REGISTRA N PROCESY řízení schvalování specifika specifika Má lk ov I, t n l tl. Ph arma onsu ti lting s. r. o

REGISTRAČNÍ Č Í PROCESY řízení schvalování, řízení, schvalování specifika Vě Máčalková, Věra Máč lk á Intl. I tl Pharma Ph C Consulting lti s. r. o. 21.10.2014

18.9.2012

REGISTRAČNÍ PROCESY REGISTRAČNÍ PROCESY REGISTRAČNÍ PROCESY řízení, schvalování, specifika  řízení, schvalování, specifika 

Úvod do problematiky registračních procesů Věra Máčalková Intl. Pharma Consulting s.r.o. 21.10.2014

Příklady nejdůležitějších regulatorních   standardů ČR standardů ČR  Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb. a novela č 70/2013 Sb  Vyhláška č 255/2013 Sb = novela vyhlášky č. 228/2008 Sb. o registraci, změnách, prodloužení, způsobu výdeje, hlášení nežádoucích účinků a použití neregistrovaného léčiva  Vyhláška č. 226/2008 Sb. o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků ů  Vyhláška č. 229/2008 Sb. o výrobě a distribuci léčiv  Zákon Zák č.500/2004 č 500/2004 Sb správní á í řád  Zákon č. 634/2004 Sb ve znění pozdějších předpisů, zákon o správních á í h poplatcích l t í h  Český lékopis,  pokyny SÚKL (REG,UST,PHV) (REG UST PHV)

Úvod do problematiky  registračního řízení g Povinnosti žadatele o registraci  žadatel (právnická/fyzická osoba) se sídlem v rozšířené EU  kvalifikovaná osoba p pro PHV musí mít sídlo v rozšířené EU  kvalifikovaná osoba výrobce, odpovědná za propouštění má sídlo v rozšířené EU, EU pokud nikoli, nikoli jde o dovoz ze třetích zemí  GMP výrobce účinné látky a léčivého přípravku musí být vydáno dá některou ěk z evropských ký h regulačních l č í h agentur  24 hod. vědecký servis (viz bod 2.4.5 žádosti)  notifikační povinnost všech lokálních kontaktů ( VOIS..)  LPO (local officer) pro PHV musí uveden v žádosti pouze na vyžádání Súkl (např černý trojúhelník)

Úvod do problematiky  registračního řízení g

Definice originálního přípravku:  nová léčivá látka, chemické či biologické povahy nebo mající povahu radiofarmaka, která není obsažena v žádném přípravku dosud registrovaném v EU  izomer , směs izomerů, komplex, derivát nebo sůl dané chemické látky obsažené v již registrovaném přípravku v rámci EU avšak mající odlišné vlastnosti s ohledem na bezpečnost a účinnost

Úvod do problematiky  registračního řízení g Definice generického přípravku:  léčivý přípravek se shodným kvalitativním a kvantitativním složením l ž í léčivé léči é látky, lá k shodnou h d lék lékovou f formou s referenčním f č í léčivým přípravkem, jehož bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem byla prokázána příslušnými studiemi biologické dostupnosti, soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za izomerů, tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi bezpečnosti, popřípadě účinnosti.

Úvod do problematiky  registračního řízení g Referenční přípravek  odkazovaný léčivý přípravek (originál) jehož DE exspirovala, je registrován v příslušném MS déle než 8/10 let, let ‐ pokud je vhodný referenční přípravek registrován v ČR, nelze se odkazovat na p přípravek p registrovaný g ý v jjiném členském státě ‐ v případě registrace RP není možné předložit WEU žádost EU referenční přípravek y odkazu na registraci g originálu g kdekoli v EU,, p pokud  využití tento není registrován v příslušném MS, kde je žádost podávána, nejčastěji se využije EU RP z RMS

Úvod do problematiky  registračního řízení g Průkaz zásadní podobnosti s referenčním přípravkem   iin vitro ( Modul 2 a 3) ‐ i ( M d l 2 3) disoluční di l č í profily fil ‐ profily nečistot in vivo (Modul 5)           (Modul 5) ‐ bioekvivalenční studie  in vivo ‐ terapeutická studie(terapeutický ekvivalent)  farmaceutická data (Modul 3) jsou vždy vlastní BES  průkaz shody základních farmakokinetických parametrů  porovnání rychlosti a rozsahu vstřebání účinné látky do systémové cirkulace – originál versus vyvíjený ekvivalent Terapeutický ekvivalent  objektivní metoda pro srovnání účinnosti originálu a vyvíjeného ekvivalentu  porovnání odpovědi organizmu pacientů, léčených originálním  porovnání odpovědi organizmu pacientů léčených originálním přípravkem a vyvíjeným ekvivalentem 

Úvod do problematiky  registračního řízení g Předkládaná dokumentace   vyplněná žádost ve trojím vyhotovení (originál +2x kopie)  CD s dokumentací Modulu 1‐5   doklad o zaplacení příslušných poplatků  originál plné moci (s ověřeným podpisem)  obsah dokumentace je definován pokynem NoA , nebo reg.  vyhláškou 255/2013, Příloha I  formát NeeS /eCTD viz Vyhláška 255/2013 + REG 84  možnost podání přes portál CESP v elektronické podobě  pro hromadné podávání žádostí v rámci EU, vyvinut a  provozován Irish Medicine Board (předložení plné moci v  originálu, pokud podání přes CESP) 

REGISTRAČNÍ PROCESY řízení schvalování specifika řízení, schvalování, specifika 

Typy registračních procedur

Typy evropských  registračních procedur registračních procedur

CP

Evropské MA validní pro všechny š h členské čl ké státy á

MRP

Národní MA validní pro vybrané členské státy EU

DCP

Národní MA validní pro vybrané členské státy EU

Centralizovaná procedura  (CP)  R Rozhodnutí o registraci  je platné pro všechny státy  unie,  h d tí it i j l t é š h tát i vydáváno výborem (CHMP) evropské registrační agentury  (EMA)  Londýn; přípravek povinně musí mít: ‐ shodný brand ‐ identické texty SmPC PIL a labeling ve všech jazykových mutacích  mutacích ‐ rozdíly v národní verzi obalu umístit do blue box Závazná pro nové účinné látky:  high technology (biotechnologie)  určité terapeutické indikace (CNS, onkologie, léčba HIV, antidiabetika, atd.)  přípravky ří k pro vzácná á á onemocnění ě í (orphan ( h drugs) d )

Centralizovaná procedura  (CP) Pre submission meeting Pre submission meeting (6 měs. před podáním žádosti (6 měs před podáním žádosti) • předložení návrhu očekávaného data podání • definice typu žádosti definice typu žádosti • předložení draftu SPC, včetně počtu sil, lék forem a velikosti  balení • navržení klasifikace výdeje • zdůvodnění podání CP zdůvodnění podání CP • návrh názvu léč. přípravku shodného pro všechny státy EU • podrobnosti o navrhované výrobě léč.přípravku a výrobě  API podrobnosti o navrhované výrobě léč přípravku a výrobě API • člen CHMP (vedoucí projektu) je odpovědný za koordinaci  celé procedury včetně pre submission fáze celé procedury včetně pre submission fáze

Centralizovaná procedura  (CP) Průběh a náležitosti CP Průběh a náležitosti CP  hodnotící zpráva vypracovaná do dne 210  ukončení reg. řízení a konečná verze  evropského AR  je  ukončení reg řízení a konečná verze evropského AR je vydána do 300 dnů   účastníci řízení ‐ vedoucí projektu (člen CHMP), zpravodaj  p j ( ), p j Rapporteur)  a spolupravodaj (Co‐Raporteur obyčejně z MS  žadatele) jsou vybíráni z veřejné databáze expertů  EMA  Moduly 1 a 2 musí být předloženy v každém oficiálním jazyce  EU  ve formátu  eCTD  stav reg řízení dostupný na web EMA  na lokální úrovni se řeší pouze překlady textů a údaje v blu  boxu

Procedura vzájemného  uznávání (MRP) uznávání  (MRP) Principy MRP Principy MRP  existující rozhodnutí o registraci (MA) v době podání v CMS  MS (CMS) vzájemně uznají rozhodnutí z jednoho státu = RMS akceptováním již vydaného AR a textů SPC,PIL a obalů  MAH požádá MS o vedení MRP  vydání AR v průběhu 90 dnů  stanovení dne 0 = zahájení MRP procedury, MA jje nejprve jp vydáno y národně v RMS a následně do 150 dnů uznáno CMS (přidání dalšího CMS= Repeat Use procedura během 90 dnů )

Základní kroky MRP 1. Registrace v RMS (národní fáze ) 1 Registrace v RMS (národní fáze )  výběr budoucího referenčního státu  podání žádosti v prvním členském státě (procedura běží jako národní s výhledem MRP‐uvede se v žádosti)  validační fáze, fáze posouzení formální kompletnosti a potvrzení akceptace žádosti do 30 dnů od podání žádosti  připomínky autority lze očekávat cca ke dni 60  doplnění dokumentace, posouzení odpovědi žadatele a vypracování hodnotící zprávy včetně lokálních textů do dne 120  vydání národního MA do 150 (210 dnů)

Základní kroky MRP 2. Požadavek na RMS o vedení MRP dle REG 80

 podání žádosti o přidělení MRP čísla (emailem)  podání žádosti (REG 80) o vedení MRP s uvedením MRP čísla v RMS posouzení dokumentace, RMS, dokumentace agentura vypracuje draft hodnotící zprávy (AR), předání žadateli, doplňování žadatelem a potvrzení AR žadatelem do 180 dnů od podání žádosti), vzájemné odsouhlasení AR, definování dne 0 agenturou a následné zahájení MRP 3 podání žádosti v dotčených CMS 3. podání žádosti v dotčených CMS  předložení aktualizované konsolidované dokumentace (zapracování všech připomínek z registračního řízení, včetně schválených měn a anglických překladů schválené verze textů v RMS)  RMS poskytne do CMS AR, AR anglické texty SPC, SPC PIL a obalů a otevřením databáze Eudratrack zahájí proceduru MRP

Základní kroky MRP 3. podání žádosti v CMS a zahájení MRP ‐ 3 podání žádosti v CMS a zahájení MRP ‐ harmonogram  Den ‐7‐10 validační fáze (potvrzení +platby)  Den 50 rozeslání připomínek z CMS k AR do RMS včetně MAA  Den 60 zaslání odpovědi žadatele „Consolidated Applicants Response Response“  Den 60‐68 konsultace k odpovědi žadatele mezi RMS a CMS  Den 70 RMS rozešle aktualizovaný finální AR do CMS  Den 75 CMS zašlou případné připomínky nebo potvrdí AR  Den 85 akceptace finálního AR, anglických textů z CMS připomínky k AR po dni 85, 85 pouze formou následných změn  Den 90 uzavření MRP  Den 95 p předložení aktualizovaných ý textů SPC,, PIL a obalů v lokálním jazyce v dotčených CMS

Základní kroky MRP 4. Schválení v CMS : Schválení v CMS :

 po dni 90 běží národní část MRP ve všech CMS  předložení ř dl ž í textů ů do d dne d 95 9  schválení finálního SPC, PI a OM v národním jazyce (30‐120 dnů) MA je vydáno do dne 150 s národní platností v jednotlivých MS Pokud došlo ke změně textů schválených NP je potřeba tyto zharmonizovat s MRP podáním národní změny v RMS  MRP první použití (First Wave) ve vybraných MS  MRP opakované použití (Repeat Use v dalších MS)  Multiple Applications následné podání v dalších CMS z již definovaného RMS

MRP ‐ opakované podání  (Repeat Use) (Repeat Use) Repeat use  konzultace s RMS o opakovaném podání v dalších CMS a definice dne 0  den‐14 podání aktualizované dokumentace v nových dotčených CMS(zapracovány musí být všechny změny podané po ukončení MRP a získání MA)  den 0 zahájení procedury RMS zašle aktuální AR a texty SPC, PIL a OM do nového CMS a otevře databázi Eudratrack  den 0‐60 posouzení dokumentace a akceptace AR ze strany CMS a uzavření procedury v RMS  den 61‐90 národní fáze, schválení textů SPC, PIL a obalů a vydání MA ke dni 90 Repeat Use

Decentralizovaná procedura  (DCP) Principy Decentralizované procedury py p y  neexistující MA při podání žádosti  souběžné podání žádostí a průběh DCP v členských státech, státech možnost přidání CMS před dnem 105  pokud je AR akceptován v prvním kole, MA vydáno do 150 dnů (ve druhém do 180, eventuálně 240 až 300 dnů)  draft AR a textů je diskutován mezi RMS, CMS a žadatelem a nikoli akceptován po jeho vydání v RMS, RMS ještě před zahájením procedury  žádost o vedení DCP dle REG 85 potvrzení DCP (přidělení DCP čísla) a předběžný termín (slot) zahájení DCP v CZ

Základní kroky DCP Harmonogram DCP g  submission fáze den ‐ 28 až ‐14,   validační fáze  den ‐14 až 0  assessment step I den  0 až 120  asessment step II den 120 až 150 / 210  předložení národních textů SPC,PIL a obalů den /125/155/215  vydání MA do dne 150/180/240/  nebo zahájení  Referral 1.Submission fáze  podání v jednotlivých MS 2.Validační fáze formální posouzení úplnosti žádosti  (GMP, PoE, PoA ..)

Základní kroky DCP 3. Assessment step I 3. Assessment step I  Den ‐14 podání žádosti v RMS a CMS  Den 0 potvrzení validity žádosti v RMS a všech CMS  Den 70 RMS odešle preliminary AR(PAR), texty SPC,PIL a obalů do CMS a žadateli, komunikace mezi RMS a CMS k PAR  Den 100, CMS odešlou připomínky k PAR do RMS a žadateli  Den 100 až 105, konsultace odpovědi mezi RMS,CMS a žadatelem, příprava CAR (Consolidated Applicants Responses) Stop‐clock den 105‐106 může být několik měsíců) vypracování draftu odpovědi žadatele, komunikace odpovědi žadatele s RMS  Day 106 podání odpovědi žadatele (CAR)

Základní kroky DCP 4. Assessment step I pokračování    

den 106‐120 RMS aktualizuje a rozešle  AR a CMS  potvrdí AR  RMS RMS uzavře proceduru ke dni 120 ř d k d i 120 den 120 až 150 národní fáze DCP schválení lokálních textů d 150 vydání den dá í MA v MS (RMS a CMS)

Assessment step II pokud není dosaženo společného konsensu ke dni 120, nastává  opět den 0 a CMS připomínkují draft AR zaslaného ke dni 120 opět den 0  a CMS připomínkují draft AR zaslaného ke dni 120  den 145 (25) CMS zašlou připomínky RMS a žadateli  den 150 RMS uzavře DCP, DCP pokud všechny CMS souhlasí s AR

Základní kroky DCP 5 Assessment step II pokračování 5. Assessment step II  den 150 až 180 schvalování lokálních textů a vydání národních MA MS ( RMS, CMS)  pokud opět není dosaženo konsensu ke dni 150‐ 180, RMS k komunikuje k d l ě í dokumentace doplnění d k s žadatelem ž d l a koordinační k d č í skupinou CMD, řešení otevřených otázek rozeslání DAR den 180 den d 205 dosažení d ž í konsensu k mezii RMS, RMS CMS a žadatelem ž d t l den 210 schválení AR všemi CMS a ukončení DCP z RMS d 215 předložení den ř dl ž í lokálních l kál í h textů t tů SPC,PI SPC PI a obalů b lů den 240 vydání národních MA v MS (RMS a CMS)

Základní kroky DCP

Pokud není dosaženo konsensu ani ke dni 210, CHMP vydá pozitivní či negativní závěr v průběhu 60 dnů. Rozhodnutí je zasláno lá žadateli ž d t li a do d RMS, RMS je j závazné á é pro všechny š h MS. MS Pokud P k d CHMP potvrdí stanovisko žadatele, MA je vydáno ke dni 300. V případě negativního negati ního stanoviska stano iska CHMP, CHMP je vyvolán olán referral a pokud je negativní stanovisko potvrzeno, žadatel je povinen stáhnout žádost o registraci. registraci Zamítnutí v některém CMS a refferal:  stažení v pouze v jediném daném CMS od implementace směrnice 27/2004 EC není již možné  arbitráž – zahrnuje RMS a všechny CMS

Procedura vzájemného  uznávání (MRP) uznávání  (MRP) MRP a DCP je závazná pro:  nové účinné látky, pro které není povinná centralizovaná procedura  fixní kombinace známých účinných látek  generické přípravky (využívaná nejvíce)  rostlinné léčivé přípravky  line extensions (rozšíření o další sílu či lék. formu)  bibliografické žádosti (WEU)

REGISTRAČNÍ PROCESY řízení schvalování řízení, schvalování,  specifika Typy žádostí  o registraci

Typy žádostí   samostatná žádost čl.8.3  ‐ nová léčivá látka ‐ známá léčivá látka  žádost založená na informovaném souhlasu čl.10 (c)  literární žádost čl.10 (a)   žádost s odkazem generická žádost čl.10(1)  žádost s odkazem hybridní žádost čl.10(3)  žádost o registraci  biosimilar přípravku čl. 10(4)  žádost o fixní kombinaci čl.10 (b)  žádost o registraci tradičního rostlinného přípravku čl.16a viz kapitola 1.4 žádosti o registaci

Samostatná žádost ‐ čl.8.3   (žádost 1 4 1 ) (žádost 1.4.1.) Článek 8.3 –úplná žádost, (úplná dokumentace s vlastními administrativními, farmaceutickými, preklinickými a klinickými daty  nová léčivá látka účinná látka přípravku dosud nebyla registrována příslušným orgánem nebo Společenstvím (CP)  známá léčivá látka (Line Extentions originálního přípravku) již byla registrována příslušným orgánem nebo Společenstvím, u rozšíření registrace (Line Extention) podložené úplnou dokumentací, odkaz pouze na preklinická a klinická data předložená s vlastní původní dokumentací

Literární žádost (WEU)  ‐ čl.10(a) (žádost 1.4.5)

Článekk 10(a) Člá ( )  10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití ži í  je nutné předložit celou literaturu, nikoli pouze rešerše  literární lit á í data d t musíí být prokazatelně k t l ě spjata j t s přípravkem ří k podávaným k registraci, dostupné literární zdroje jsou vázány k molekule, l k l nikoli ik li k přípravku, ří k problematický bl ti ký průkaz ůk vazby b mezi předkládanými literárními údaji a příslušným přípravkem  pokud existuje RP není možné podat WEU žádost

Žádost o fixní kombinaci  ‐ čl.10 (b) (žádost 1.4.6) ( ) Článek 10(b)  nový přípravek obsahující známé léčivé látky, které dosud nebyly yyp použityy v kombinaci  předkládá se úplná dokumentace Modul 1‐5  úplná p farmaceutická data, p preklinická a klinická data p pouze pro kombinaci, nikoli ve vazbě na jednotlivé účinné látky obsažené v kombinaci  průkaz účinnosti kombinace s vyloučením, že kombinace účinných látek navzájem neinteraguje

Žádost založená na informovaném  souhlasu čl 10 (c) (žádost 1 4 7 ) souhlasu čl.10 (c) (žádost 1.4.7.) Článek 10(c) Žádost pro přípravek v zásadě podobný již registrovanému přípravku, se souhlasem původního držitele rozhodnutí o registraci s využitím jeho dat na podporu žádosti ‐ předložena jsou úplná administrativní spolu se souhlasem k využití farmaceutických, preklinických a klinických dat (Modul 1) registrovaný přípravek a přípravek, pro který se podává žádost založená na informovaném souhlasu, mohou mít stejného nebo odlišného držitele rozhodnutí o registraci.

Žádost s odkazem ‐ čl.10 (1)(3)  (žádost 1 4 2+1 4 3) (žádost 1.4.2+1.4.3) ( ) ((3)) Článek 10(1)  “generická žádost” (první odstavec § 24 odst. 6 písm. c) žádost o registraci přípravku, v zásadě podobnému tzv. referenčnímu přípravku, úplná administrativní, farmaceutická a případně klinická data (průkaz zásadní podobnosti)  „hybridní žádost“ poslední odstavec § 24 odst. 7 žádost o registraci přípravku odkazujícího se na originální přípravek (např. odlišná léková forma, odlišné terapeutické použití, atd.), úplná administrativní a farmaceutická data, příslušná preklinická a klinická data nad rámec zásadní podobnosti

Biowaiver registrace s odkazem bez předložení BES registrace s odkazem bez předložení BES Biowaver charakterizováno povahou API, Biowaver‐ API na základě: BCS (Biopharmaceuticals Clasification System) ‐vycházející z vlastností úč. látky (rozpustnosti, permeability a terapeutického rozmezí, např i lineární farmakokinetika) ‐BES se nepředkládá, nahrazena in vitro studiemi s definováním risku bio‐unequivalence q a objasněním j BSC p přístupu p ke ggenerické žádosti, dle pokyn‐BCS‐CPMP/EW/QWP/21335/2007) ‐předloží předloží se jako registrace s odkazem a vysvětlí se nepřítomnost BES v dokumentaci (např Bisoprolol)

PROCEDURY REGISTRACE‐ PROCEDURY REGISTRACE‐ SCHVALOVACÍ ŘÍZENÍ  A JEJICH SPECIFIKA Kritéria  determinující  úspěšnou registraci Věra Máčalková Intl. Pharma Consulting s.r.o. 21.10.2014

Kritéria ovlivňující úspěšnou registraci 1. Definování typu reg. procedury a žádosti s ohledem na dossier a spolupráci s RMS  NP s MRP nebo DCP rizika  CP eventuelně DCP (biosimilars)  definování typu žádosti (např WEU versus generická žádost)  využití Multiple Applications, jeden dossier pro MAA/MAH (např.u generických žádostí) MAH v RMS a MAA v CMS musí být shodný  náklady a rychlost registračního řízení (národní fáze u MRP) a rychlost vstupu na trh (např první generikum)  zkušenost agentury s procedurou (ne všechny MS mají zkušenost např s DCP)

Kritéria  ovlivňující úspěšnou registraci 2. Výběr RMS ‐1  registrace

referenčního

přípravku v

RMS, využití

EU

referenčního přípravku p p  riziko sunset clause a ohrožení registrace v CMS ‐ přípravek musí být v RMS vždy obchodován registrační dokumentace musí být v RMS vždy aktualizována ‐ povinnost akceptace převzetí RMS je na agentuře, pokud je jeden CMS, tento musí roli RMS převzít automaticky (např. v NL transfer RMS nemusí být úspěšný)  komunikace mezi žadatelem a agenturou g ((domácí firma v RMS??)

Kritéria ovlivňující úspěšnou registraci 2.  Výběr RMS   ‐2:  SPC originátora (maximum indikací, rozdíly povoleny v případě patentu) , využití „multiple/duplicate application“ ‐srovnávací tabulka indikací požadována s předložením žádosti  reputace agentury ‐ typ žádosti a charakter účinné látky ‐ rychlost registračního řízení  Data D t Exklusivity E kl i it a patenty t t ‐ NP, MRP/DCP 8 let ‐ CP 10 let ‐ 10 let pro vstup léčivého přípravku na trh ‐ sunset clause počítán až od vypršení patentu

Předpoklady  úspěšné registrace Faktory ovlivňující časový  průběh vstupu lečivého  F k li ň jí í č ý ůběh l či éh přípravku  na trh přímý vliv kódu SÚKLu, na podání žádosti o cenu a úhradu a časový harmonogram pro uvedení přípravku na trh nový kód se přidělí v případě změny názvu léčivého přípravku, velikosti balení a druhu obalu a dále v případě převodu registrace, převzetí registrace a při souběžném dovozu přímý vliv kvality registrační dokumentace

Specifika registračního řízení Nejčastější úskalí registračního řízení 1 j j g GMP výrobce API a chyby v žádosti  adresa na výrobním povolení versus  adresa v žádosti (2.5.1) adresa na výrobním povolení versus adresa v žádosti (2 5 1)  validita GMP (3 roky od data inspekce, nikoli data vydání GMP)  uvést adresy všech výrobních míst  podílejících se na  výrobě a  propouštění přípravku, včetně jednotlivých úkonů propouštění  chybí uzavřená část DMF nebo originál LoA  chybí prohlášení o způsobu ověření GMP u výrobce API  chybí prohlášení o způsobu ověření GMP u výrobce API  chybí ověření ref. přípravku z pohledu DE dle žádosti (Súkl si tyto  data ověřuje separátně v rámci validace)  nejsou přiloženy anglické mock nejsou přiloženy anglické mock ups nebo prohlášení o jejich dodání  nebo prohlášení o jejich dodání v průběhu řízení  validita plné moci

Specifika registračního řízení Nejčastější úskalí registračního řízení 2  adresa MAA/MAH v žádosti se musí shodovat s  výpisem PoE / (obch rejstřík)  požadavky na doplnění stabilitních ž d k d l ě í t bilit í h dat, která jsou již k  d t kt á j již k dispozici v průběhu MRP  rozdílná stanoviska CMS k SPC rozdílná stanoviska CMS k SPC  umění komunikace mezi žadatelem RMS a CMS při zpracování  odpovědi žadatele (kompilace applicant responces) odpovědi žadatele (kompilace applicant MAH musí p provádět veškeré změnyy p potřebné k tomu,, abyy bylo y možné léčivý přípravek vyrábět a kontrolovat obecně uznávanými vědeckými metodami  tyto změny musí být na příslušném formuláři o změnách v registraci oznámeny/ohlášeny Súkl /schváleny Súklem

Děk ji za pozornostt Děkuji