JURNAL SAINS DAN SENI POMITS Vol. 1, No. 1, (2014) 1-5
1
Reaksi 4-Bromoanilina dengan 5-Bromoisatin Maupun 5-Nitroisatin Rizka Gitami Sativa, dan Mardi Santoso Jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam (FMIPA), Institut Teknologi Sepuluh Nopember (ITS) Jl. Arief Rahman Hakim, Surabaya 60111 Indonesia e-mail:
[email protected] Abstrak— Senyawa-senyawa antikanker telah dikembangkan dari reaksi senyawa-senyawa aldehida dengan senyawa-senyawa oksindola. Reaksi isatin dengan 2,5-dimetoksianilina (perbandingan 1:1) telah dikaji untuk mendapatkan 3-(2,5dimetoksifenilimino)-1,3-dihidroindol-2-on tetapi yang diperoleh berupa 3,3-bis-(4-amino-2,5-dimetoksifenil)-1,3-dihidroindol-2on. Sehubungan dengan hasil penelitian-penelitian tersebut, maka pada penelitian ini, dikaji reaksi 5-bromoisatin maupun 5nitroisatin dengan 4-bromoanilina (perbandingan 1:1) pada kondisi refluks dalam pelarut etanol yang mengandung katalis asam asetat glasial. Reaksi 5-bromoisatin dengan 4-bromoanilina diperoleh endapan hasil reaksi berupa 5-bromo-3-(4bromofenilimino)-1,3-dihidroindol-2-on dengan rendemen 71% (refluks selama tujuh hari) dan 94% (refluks selama 30 menit). Reaksi 5-nitroisatin dengan 4-bromoanilina diperoleh 3-(4bromofenilimino)-5-nitro-1,3-dihidroindol-2-on sebagai endapan hasil reaksi dengan rendemen 2% (refluks selama tujuh hari), dan sebagai kristal dengan rendemen 76% (refluks selama 30 menit). Penetapan struktur hasil reaksi dilakukan menggunakan data kromatografi cair-spektrometer massa (ionisasi electrospray), dan spektrometer NMR (1H, 13C, DEPT-135).
O R1
R4 Cl
O
N R
R2
N R3
R5
A
I. PENDAHULUAN
ndreani et al. dalam rangka pengembangan senyawasenyawa anti kanker dan antioksidan baru mengkaji reaksi-reaki aldehida dengan oksindola sejak tahun 2002. Reaksi-reaksi 2-kloro-1-H-indola-3-karbaldehida (1) dengan oksindola (2) dalam metanol yang mengandung piperidina telah dikaji dan menghasilkan senyawa (3) dengan rendemen 4070%. Pengujian bioaktivitas di National Cancer Institute (NCI) menunjukkan bahwa senyawa (3) aktif sebagai anti kanker leukimia, NSCLC, kolon, CNS, melanoma, ovarium, ginjal, prostat, dan payudara. Senyawa (3e) merupakan senyawa yang paling poten sebagai anti kanker. Reaksi-reaksi 2-kloro-5metoksi-6-metil-1H-indola-3-karbaldehida (4) dengan oksindola (5) menggunakan metode yang sama dihasilkan senyawa (6) dengan rendemen 35-85%. Senyawa (6f) merupakan senyawa yang paling poten (Andreani et al., 2002, dan Andreani et al., 2007). Kajian lebih lanjut reaksi 3,4,5-trimetoksibenzaldehida dengan oksindola (7) dalam metanol yang mengandung
piperidina MeOH Refluks 3-5 jam
R4 R1 Cl R2 (3)
(2)
(1)
(3a) R, R1, R2, R3=; R4=OCH3; R5=CH3 (3b) R, R1, R2, R4, R5=H; R3=OCH3 (3c) R, R2, R3=H; R1, R4=OCH3; R5=CH3 (3d) R, R2, R4, R5=H; R1=OCH3; R3=C6H5 (3e) R, R3, R4, R5=H; R1=OCH3; R2=CH3 (3f) R, R4, R5=H; R1=OCH3; R2, R3=CH3 (3g) R, R3, R5=H; R1, R4=OCH3; R2=CH3 (3h) R, R3=H; R1, R4=OCH3; R2, R5=CH3
N R
(3i) R, R4, R5= H; R1=OCH3; R2=CH3; R3=C6H5 (3j) R1, R2, R3= H; R1, R5=CH3; R4=OCH3 (3k) R1, R2, R3, R4, R5= H; R=C6H5 (3l) R1, R2, R3, R5= H; R=C6H5; R4=OCH3 (3m) R1, R2, R3= H; R=C6H5; R4=OCH3; R5=CH3 (3n) R, R2, R3, R4; R5= H; R2=OH (3o) R, R3, R4, R5= H; R2=OH; R2=OCH3
R4 R3 R2 O
Cl R3 O
(6a) R, R1, R3, R4=H; R2=F (6b) R1, R2, R3, R4=H; R=CH3 (6c) R2, R3, R4=H; R=CH3; R1=Cl (6d) R1, R3, R4=H; R=CH3; R2=Cl (6e) R1, R3, R4=H; R=CH3; R2=F (6f) R1, R3, R4=H; R=CH3; R2=OH (6g) R1, R4=H; R, R3=CH3; R2=OH (6h) R=Bn; R1, R3, R4=H; R2=F
R4 (5)
R N O
R1
R N
MeO
(4)
Kata kunci : 5-Bromoisatin, 5-nitroisatin, 4-bromoanilina
R3 N
R5
O
N R
piperidina MeOH Refluks 3-5 jam
R2 R1 Cl
MeO N R (6)
(6i) R2, R3, R4=H; R=Cl-Bn; R1=Cl (6j) R1, R3, R4=H; R=4Cl-Bn; R2=Cl (6k) R1, R3, R4=H; R=4Cl-Bn; R2=OH (6l) R1, R4=H; R=Cl-Bn; R2=OH; R3=CH3 (6m) R, R1, R2=H; R3, R4=CBR (6n) R=CH3; R1, R2=H; R3, R4=CBR (6o) R=Bn; R1, R2=H; R3, R4=CBR (6p) R=Cl-Bn; R1, R2=H; R3, R4=CBR
*Bn=Benzil, CBR=Cincin Benzena Terkondensasi
piperidina dihasilkan senyawa (8) dengan rendemen 45-90%. Senyawa (8) aktif sebagai anti kanker leukimia, NSCLC, kolon, CNS, melanoma, ovarium, ginjal, prostat, dan payudara. Senyawa (8h) paling poten sebagai anti kanker (Andreani et al., 2006). Sedangkan reaksi-reaksi aldehida (9) dengan oksindola (10) pada kondisi yang sama dihasilkan senyawa (11) dengan rendemen 45-55%. Hasil uji bioaktivitas senyawa (11) di National Cancer Institute (NCI) terhadap anti kanker leukimia, NSCLC, kolon, CNS, melanoma, ovarium, ginjal, prostat, dan payudara menunjukkan bahwa senyawa (11v) terbukti paling poten sebagai anti kanker (Andreani et al., 2008). Hasil-hasil penelitian tersebut di atas diperoleh senyawa dengan unit C-3 oksindola berikatan rangkap dengan karbon
JURNAL SAINS DAN SENI POMITS Vol. 1, No. 1, (2014) 1-5 Tabel 1. 2 Aktivitas antimikroba isatin (12), 5-bromoisatin (15), dan 5-
R N
R3
2
nitroisatin (16)
O R1
O
R2
MeO
H
O N R
R3
R2
MeO OMe
R1
piperidina MeOH Refluks 3-5 jam
MeO MeO (8)
(7)
OMe
O
O O R
N R1
N
piperidina MeOH Refluks 3-5 jam
(11a) x-y:CH=CH; R:CH3; R1:H; R2:F (11b) x-y:CH3=CH; R:CH3; R1:H; R2:COOH (11c) x-y:CH3=CH; R:CH3, R1:CH3; R2:H (11d) x-y:CH3=CH; R:CH3; R1:CH3; R4:Cl (11e) x-y:CH3=CH; R:CH3; R1:CH3; R4:OH (11f) x-y:CH3=CH; R:2,5-DMPh; R1:H; R2:OCH3 (11g) x-y:CH3=CH; R:2,5-DMPh; R1:H; R2:Cl (11h) x-y:CH3=CH; R:2,5-DMPh; R1:H; R2:OH (11i) x-y:CH3=CH; R:2,5-DMPh; R1:CH3; R2:OCH3 (11j) x-y:CH3=CH; R:4-Tol; R1:H; R2:OCH3 (11k) x-y:CH3=CH; R:4-Tol; R1:H; R2:Cl (11l) x-y:CH3=CH; R:4-Tol; R1:H; R2:OH (11m) x-y:CH3=CH; R:4-CPh; R1:H; R2:H
NH2
MeO H2N
(12)
y x S
N R N (11)
(11n) x-y:CH3C=CH; R:4-CPh; R1:H; R2:OCH3 (11o) x-y:CH3C=CH; R:4-CPh; R1:H; R2:Cl (11p) x-y:CH3C=CH; R:4-CPh; R1:H; R2:OH (11q) x-y:CH=CH; R:2,5-DMPh; R1:H; R2:Cl (11r) x-y:CH=CH; R:2,5-DMPh; R1:H; R2:OH (11s) x-y:CH=CH; R:2,5-DMPh; R1:CH3; R2:H (11t) x-y:CH=CH; R:2,5-DMPh; R1:CH3; R2:OCH3 (11u) x-y:CH3C=N; R:CH3; R1:H; R2:H (11v) x-y:CH3C=N; R:CH3; R1:H; R2:OCH3 (11w) x-y:CH3C=N; R:CH3; R1:H; R2:Cl (11x) x-y:CH3C=N; R:CH3; R1:H; R2:OH (11y) x-y:CH3C=N; R:CH3; R1:CH3; R2:OCH3 (11z) x-y:CH3C=N; R:4-CPh; R1:H; R2:H
O
O
Br
OMe OMe (14) H N O N
MeO OMe
Vine et al., (2007) melaporkan bahwa isatin (12), 5bromoisatin (15), dan 5-nitroisatin (16) menunjukkan aktivitas terhadap sel kanker leukimia U937. Data sitotoksisitas sebagaimana dapat dilihat pada Tabel 1.1 menunjukkan bahwa keberadaan gugus pensubstitusi berupa bromo maupun nitro pada posisi C-5 dapat meningkatkan bioaktivitas isatin (12), gugus bromo lebih meningkatkan sitotoksisitas dari pada gugus nitro. Gugus nitro dan bromo pada posisi C-5 isatin (12) juga dapat meningkatkan aktivitas antimikroba sebagaimana dapat dilihat pada Tabel 1.2 (Patel et al., 2006; Nathani et al., 2011). O2N O
(13)
II. URAIAN PENELITIAN A. Alat dan Bahan Peralatan yang digunakan dalam penelitian antara lain peralatan gelas, neraca analitik CP 224S Sartorius, hotplate stirrer Cimarec, pengaduk magnetik, seperangkat alat refluks, termometer, plat KLT silika gel 60 F254 (Merck, 1.05554), kertas whatman No. 41, lampu ultraviolet dengan λ 254 dan 366 nm, rotary evaporator Buchi R-11, desikator, seperangkat alat kolom kromatografi gravitasi (KKG), alat uji titik leleh Melting Point Apparatus Fischer John, seperangkat alat kromatografi cair spektroskopi massa ionisasi electrospray (LC-MS(ESI)) Hitachi L 6200 dengan kolom C18 (RP 18) Phenomenex, dan spektrometer NMR DELTA2_NMR JEOL RESONANCE 400MHz. Bahan yang digunakan dalam penelitian adalah 5bromoisatin (15) (Aldrich, 476994), 5-nitroisatin (16) (Aldrich, N17807), 4-bromoanilina (Aldrich, 100900), etanol (Merck, 1.000983), asam asetat glacial (Merck, 1.00063), kloroform (Merck, 1.02445), etil asetat (Merck, 1.09623), aquades, metanol (Analar Normapur, 20847.360), metanol (Merck, 106007), DMSO-d6 (Merck, 1.03424), silika gel 60 (Merck, 1.07734), dan silika gel GF254 (Merck, 1.07730).
O
N H (15)
N H (16)
Tabel 1. 1 Sitotoksisitas isatin (12), 5-bromoisatin (15), dan 5-nitroisatin (16) pada sel kanker leukimia U937
Senyawa (12) (15) (16)
N H
OMe
MeO
R2
(10)
(9)
O
O
R2
S
C. albican 10 ± 0,66 12 ± 0,66 12 ± 0,66
R1 N
R5 y N
O
NH2
B. subtillis Tidak aktif 13 ± 0,66 12 ± 0,66
OMe
yang menghubungkan dengan unit yang lain. Sebagai kelanjutan penelitian tersebut, maka dikaji reaksi isatin (12) dengan 2,5-dimetoksianilina (dengan perbandingan 1:1) yang bertujuan untuk mendapatkan 3-(2,5-dimetoksifenilimino)-1,3dihidroindol-2-on (13), tetapi diperoleh 3,3-bis-(4-amino-2,5dimetoksifenil)-1,3-dihidroindol-2-on (14) yang memiliki aktivitas antioksidan (Andreani et al., 2010).
x
S. aureus 10 ± 0,66 12 ± 1,33 12 ± 0,66
H N
(8f) R, R2, R3:H; R2:F (8g) R, R2, R3:H; R2:OH (8h) R, R2, R3:H; R2:OCH3 (8i) R, R1:H; R2:OCH3; R3:CH3
(8a) R, R1, R2, R3:H (8b) R1, R2, R3:H; R:CH3 (8c) R1, R2, R3:H; R:C6H5 (8d) R, R2, R3:H; R1:Cl (8e) R, R1, R3:H; R2:Cl
Senyawa (12) (15) (16)
IC50 (mM) 565 64,5 132
B. Reaksi 5-Bromoisatin (15) dengan 4-Bromoanilina Reaksi 5-bromoisatin (15) dengan 4-bromoanilina dilakukan dengan mengadaptasi prosedur reaksi isatin (12) dengan 2,5dimetoksianilina (Andreani et al., 2010). Larutan 5-bromoisatin (15) (0,23 gram; 1,02 mmol) dan 4-bromoanilina (0,17 gram; 0,99 mmol) dalam etanol (30 mL) yang mengandung katalis asam asetat glasial direfluks, dan reaksi yang berjalan dipantau dengan kromatografi lapis tipis (KLT) menggunakan eluen kloroform:etil asetat (10:1). Campuran hasil reaksi kemudian didinginkan sehingga mencapai suhu ruang. Endapan yang
JURNAL SAINS DAN SENI POMITS Vol. 1, No. 1, (2014) 1-5 terbentuk disaring, dicuci dengan air dingin, dikeringkan dalam desikator, dan ditimbang. Hasil reaksi kemudian diuji kemurnian dengan KLT menggunakan tiga eluen, diuji titik leleh, dan diidentifikasi dengan LC-MS(ESI), dan spektrometer NMR. C. Reaksi 5-Nitroisatin (16) dengan 4-Bromoanilina Reaksi 5-nitroisatin (16) dengan 4-bromoanilina dilakukan dengan mengadaptasi prosedur reaksi isatin (12) dengan 2,5dimetoksianilina (Andreani et al., 2010). Larutan 5-nitroisatin (16) (0,19 gram; 0,99 mmol) dan 4-bromoanilina (0,17 gram; 0,99 mmol) dalam etanol (30 mL) yang mengandung katalis asam asetat glasial direfluks, dan reaksi yang berjalan dipantau dengan kromatografi lapis tipis (KLT) menggunakan eluen kloroform:etil asetat (10:1). Campuran hasil reaksi kemudian didinginkan sehingga mencapai suhu ruang. Endapan yang diperoleh disaring, dicuci dengan air dingin, dikeringkan dalam desikator, dan ditimbang. Hasil reaksi kemudian dimurnikan dengan kromatografi kolom gravitasi (KKG) menggunakan eluen kloroform. Hasil pemurnian selanjutnya diuji kemurniannya dengan KLT menggunakan tiga eluen, diuji titik leleh, dan diidentifikasi dengan LC-MS(ESI) dan spektrometer NMR.
3 114,51; 117,50; 117,84; 118,02; 123,80; 145,42; 146,77; 148,50; 149,70; 153,00; 154,85; 158,65; 163,42 ppm. Reaksi 5-bromoisatin (15) (0,23 gram; 1,02 mmol) dengan 4-bromoanilina (0,17 gram; 0,99 mmol) dalam etanol (30 mL) dengan katalis asam asetat glasial pada kondisi refluks masingmasing dihasilkan 5-bromo-3-(4-bromofenilimino)-1,3dihidroindol-2-on (18a) berupa padatan berwarna oranye sebanyak 0,27 gram (rendemen 71%, refluks tujuh hari) dan 0,36 gram (rendemen 94%, refluks 30 menit). Mekanisme reaksi pembentukan 5-bromo-3-(4-bromofenilimino)-1,3dihidroindol-2-on (18a) dan isomer (18b) disarankan seperti dapat dilihat pada Gambar 4.13, mengikuti mekanisme reaksi adisi nukleofilik keton (Carey, 2000; Solomons dan Fryhle, 2011). Reaksi diawali dengan adanya serangan pasangan elektron bebas oksigen dari 5-bromoisatin (15) pada katalis asam asetat glasial sehingga terbentuk intermediet (21). Pasangan elektron bebas nitrogen dari 4-bromoanilina kemudian menyerang intermediet (21), disertai protonasi alkohol oleh adanya katalis asam asetat glasial sehingga mengubah gugus lepas lemah hidroksi menjadi gugus lepas yang baik hidronium dan disertai pelepasan air sehingga terbentuk imina (18a) dan isomernya (18b). O H
O
III. DISKUSI DAN PEMBAHASAN A. Reaksi 5-Bromoisatin (15) dengan 4-Bromoanilina Reaksi 5-bromoisatin (15) dengan 4-bromoanilina dilakukan dengan mengadaptasi prosedur reaksi isatin (12) dengan 2,5dimetoksianilina (Andreani et al., 2010). Identifikasi hasil reaksi dengan kromatografi cair spektrometer massa ionisasi electrospray LC-MS(ESI) menunjukkan puncak dengan waktu retensi 1,9 menit. Sehubungan dengan hasil penelitian Andreani et al. (2010) maka hasil reaksi 5-bromoisatin (15) dengan 4bromoanilina diperkirakan berupa 3,3-bis-(2-amino-5bromofenil)-1,3-dihidroindol-2-on (17) dengan massa relatif 552,06 g/mol atau 5-bromo-3-(4-bromofenilimino)-1,3dihidro-indol-2-on (18a) dengan massa relatif 380,03 g/mol. Spektrum massa padatan hasil reaksi sesuai untuk 5-bromo-3(4-bromofenilimino)-1,3-dihidroindol-2-on (18a), spektrum menunjukkan puncak dasar yang merupakan puncak ion [M+H]+ pada m/z 381,19, massa ion [M+H]+ hasil perhitungan adalah 381,04. Identifikasi dengan spektrometer NMR dalam (DMSO-d6) menghasilkan spektra 1H-NMR yang menunjukkan sinyal proton-proton NH pada pergeseran kimia 11,11 dan 10,99 ppm dan sinyal-sinyal proton aromatik pada pergeseran kimia 6,41-7,65 ppm. Adanya sinyal proton-proton aromatik yang lebih dari enam dan adanya dua sinyal proton NH mengindikasikan bahwa produk yang terbentuk merupakan 5bromo-3-(4-bromofenilimino)-1,3-dihidroindol-2-on (18a) dan isomernya (18b). Data ini diperkuat dengan spektra 13C-NMR dan DEPT-135. Kedua isomer menunjukkan sinyal karbon aromatik tersier pada pergeseran kimia 113,45; 114,23; 120,30; 121,95; 125,78; 128,03; 131,72; 133,07; 137,06; 137,30 ppm dan sinyal karbon kuartener pada pergeseran kimia
Br
H OAc
OAc
O H
Br
Br O
O
O
N H
N H
N H (24)
(15) Br
OAc
H OAc HN
HN H
OH
Br
Br O N H
Br
Br N
Br
O
H O H
H N Br
Br OH O
N H
OAc
NH2
Br
N H (18a)
O N H
HOAc
H2O
Br
Br
N O N H (18b)
Gambar 4. 1 Mekanisme reaksi pembentukan 5-bromo-3-(4-bromofenilimino)1,3-dihidroindol-2-on (18a) dan isomer (18b)
B. Reaksi 5-Nitroisatin (16) dengan 4-Bromoanilina Reaksi 5-nitroisatin (16) dengan 4-bromoanilina dilakukan dengan mengadaptasi prosedur reaksi isatin (12) dengan 2,5dimetoksianilina (Andreani et al., 2010). Identifikasi hasil reaksi dengan kromatografi cair spektrometer massa ionisasi electrospray LC-MS(ESI) menghasilkan kromatogram sebagaimana dapat dilihat pada Gambar 4.22 yang
JURNAL SAINS DAN SENI POMITS Vol. 1, No. 1, (2014) 1-5 menunjukkan puncak utama dengan waktu retensi 1,8 menit (kemurnian 95%). Sehubungan dengan hasil penelitian Andreani et al. (2010) maka hasil reaksi 5-nitroisatin (16) dengan 4-bromoanilina diperkirakan berupa 3,3-bis-(2-amino5-nitrofenil)-1,3-dihidroindol-2-on (19) dengan massa relatif 518,16 g/mol atau 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3dihidroindol-2-on (20a) dengan massa relatif 346,14 g/mol. Spektrum massa padatan hasil reaksi sebagaimana terlihat pada Gambar 4.23 sesuai untuk 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3dihidroindol-2-on (20a), spektrum menunjukkan puncak dasar yang merupakan puncak ion [M+2H]+ pada m/z 348,24, massa ion [M+2H]+ secara perhitungan adalah 348,15. Identifikasi menunjukkan bahwa hasil reaksi 5-nitroisatin (16) dengan 4bromoanilina berupa 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3dihidroindol-2-on (20a). Identifikasi dengan spektrometer NMR dalam (DMSO-d6) menghasilkan spektra 1H-NMR yang menunjukkan bahwa terdapat sinyal proton NH pada pergeseran kimia 11,63 ppm dan sinyal-sinyal proton aromatik pada pergeseran kimia 7,03-8,35 ppm. Adanya proton-proton aromatik yang lebih dari enam mengindikasikan bahwa produk yang terbentuk merupakan 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3dihidroindol-2-on (20a) dan isomernya (20b). Data ini diperkuat dengan spektra 13C-NMR dan DEPT-135. Kedua isomer menunjukkan sinyal karbon aromatik tersier pada pergeseran kimia 111,72; 112,41; 118,36; 120,40; 120,98; 122,25; 130,65; 130,92; 131,78; 133,17 ppm, dan sinyal karbon kuartener pada pergeseran kimia 116,10; 118,44; 142,05; 143,08; 148,10; 149,31; 151,50; 152,57; 153,05; 154,36; 159,32; 164,23 ppm. Reaksi 5-nitroisatin (16) (0,19 gram; 0,99 mmol) dengan 4bromoanilina (0,17 gram; 0,99 mmol) dalam etanol (30 mL) yang mengandung katalis asam asetat glasial pada kondisi refluks dihasilkan 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3dihidroindol-2-on (20a) dan isomer (20b) berupa padatan berwarna oranye sebanyak 0,0081 gram (rendemen 2%, refluks selama tujuh hari) dan kristal berwarna merah sebanyak 0,26 gram (rendemen 76%, refluks selama 30 menit). Mekanisme reaksi pembentukan 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3dihidroindol-2-on (20a) disarankan seperti dapat dilihat pada Gambar 4.27, mengikuti mekanisme reaksi adisi nukleofilik keton (Carey, 2000; Solomons dan Fryhle, 2011). Reaksi diawali dengan adanya serangan pasangan elektron bebas oksigen dari 5-nitroisatin (16) pada katalis asam asetat glasial sehingga terbentuk intermediet (23). Pasangan elektron bebas nitrogen dari 4-bromoanilina kemudian menyerang intermediet (23), disertai protonasi alkohol oleh adanya katalis asam asetat glasial sehingga mengubah gugus lepas lemah hidroksi menjadi gugus lepas yang baik hidronium dan disertai pelepasan air sehingga terbentuk imina (20a) dan isomer (20b).
4
H OAc
OAc
O H
O H
O O2N
O2N
O2N
O
O
O
N H
N H
N H
(25)
(16) Br
OAc
H OAc HN
HN H
OH
O2N
NH2
Br
O2N
Br OH
O
O
N H
N H
Br OAc
Br N
O2N
O
H O H
H N O2N
N H (20a)
O N H
HOAc
Br
H2O
N
O2N
O N H (20b)
Gambar 4. 2 Mekanisme reaksi pembentukan 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro1,3-dihidroindol-2-on (20a) dan isomer (20b)
IV. KESIMPULAN/RINGKASAN Sehubungan dengan penelitian yang telah dilakukan, maka dapat disimpulkan bahwa : 1. Hasil reaksi 5-bromoisatin (15) dengan 4-bromoanilina berupa 5-bromo-3-(4-bromofenilimino)-1,3-dihidroindol-2on (18a) dengan rendemen 71% (metoda A, dengan waktu reaksi tujuh hari) dan 94% (metoda B, dengan waktu reaksi 30 menit). 2. Hasil reaksi 5-nitroisatin (16) dengan 4-bromoanilina berupa 3-(4-bromofenilimino)-5-nitro-1,3-dihidroindol-2on (20a) dengan rendemen 2% (metoda A, dengan waktu reaksi tujuh hari) dan 76% (metoda B, dengan waktu reaksi 30 menit). UCAPAN TERIMA KASIH Terima kasih kepada Prof. Dr. Mardi Santoso selaku dosen pembimbing atas kesabarannya dalam membimbing dan mendampingi selama pengerjaan Tugas Akhir. DAFTAR PUSTAKA [1]
[2]
Aboul Fadl T., Mohammed Abdel-Hamid T. and Abdel-Saboor Hassan E (2003) Synthesis, antitubercular activity and pharmacokinetic studies of some Schiff Bases derived from 1-Alkilisatin and Isotonic Acid Hydrazide (INH) . Archive Pharmacal Research 26(10), 778–784. Andreani, A., Burnelli, S., Granaiola, M., Leoni, A., Locatelli, A., Morigi, R., Rambaldi, M., Varoli, L., Calonghi, N., Cappadone, C., Farruggia, G., Zini, M., Stefanelli, C., Masotti, L., 2007. Substitued E-3(2-Chloro-3-indolylmethylene)1,3-dihydroindol-2-ones with Antitumor
JURNAL SAINS DAN SENI POMITS Vol. 1, No. 1, (2014) 1-5 Activity. Effect on the Cell Cycle and Apoptosis. Journal of Medicinal Chemistry 50, 3167–3172. [3] Andreani, A., Burnelli, S., Granaiola, M., Leoni, A., Locatelli, A., Morigi, R., Rambaldi, M., Varoli, L., Calonghi, N., Cappadone, C., Voltattorni, M., Zini, M., Stefanelli, C., Masotti, L., Shoemaker, R.H., 2008. Antitumor Activity of New Substitued 3-(5-Imidazol[2,1b]thiazolylmethylene)-2-indolinones and 3-(5-Imidazol[2,1b]thiodazolylmethylene)-2-indolinones: Selectivity against Colon Tumor Cells and Effect on Cell Cycle-Related Events. Journal of Medicinal Chemistry 51, 7508–7513. [4] Andreani, A., Burnelli, S., Granaiola, M., Leoni, A., Locatelli, A., Morigi, R., Rambaldi, M., Varoli, L., Cremonini, M.A., Placucci, G., Cervellati, R., Greco, E., 2010. New isatin derivatives with antioxidant activity. European Journal of Medicinal Chemistry 45, 1374–1378. [5] Andreani, A., Burnelli, S., Granaiola, M., Leoni, A., Locatelli, A., Morigi, R., Rambaldi, M., Varoli, L., Kunkel, M.W., 2006. Antitumor Activity of Substitued E-3-(3,4,5-Trimethoxybenzylidene)-1,3dihydroindol-2-ones. Journal of Medicinal Chemistry 49, 6922–6924. [6] Andreani, A., Granaiola, M., Leoni, A., Locatelli, A., Morigi, R., Rambaldi, M., Garaliene, V., 2002. Synthesis and Antitumor Activity of 1,5,6-Substitued E-3(2-Chloro-3-indolylmethylene)-1,3-dihydroindol-2ones. Journal of Medicinal Chemistry 45, 2666–2669. [7] Carey, F.A., 2000. Organic Chemistry, Forth Edition. Mc Graw-Hill Higher Education, United States of America. [8] Nathani, B.R., Pandya, K.S., Jeni, M.M., Patel, M.R., 2011. Synthesis and antimicrobial activity of some new isatins derivatives. Der Pharma Chemica 3, 367–372. [9] Patel, A., Bari, S., Talele, G., Patel, J., Sarangapani, M., 2006. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New Isatin Derivatives. Iranian Journal of Pharmaceutical Research 4, 249–254. [10] Solomons, T.W.G., Fryhle, C.B., 2011. Organic Chemistry, Tenth Edition. John Wiley & Sons, USA. [11] Nathani B.R., Pandya K.S., Jeni M.M., and Patel M.R. (2011) Synthesis and antimicrobial activity of some new isatins derivatives . Scholar Research Library 3(4), 367-372. [12] Vine, K.L., Locke, J.M., Ranson, M., Pyne, S.G., Bremner, J.B., 2007. In Vitro Cytotoxicity Evaluation of Some Substitued Isatin Derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15, 931–938.
5
