Radioizotópos sebészeti lehetőségek a korai emlőrák kezelésében. Doktori (PhD) értekezés

Radioizotópos sebészeti lehetőségek a korai emlőrák kezelésében Doktori (PhD) értekezés Péley Gábor dr. Országos Onkológiai Intézet, Általános-és Mellkassebészeti Osztály 2005 Témavezető: Prof. Dr. Kopper László Semmelweis Egyetem, I. sz. Patológiai és Kisérleti Rákkutattó Intézet Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Patológiai tudományok (Multidiszciplináris orvostudományok) – Onkológia Programvezető: Prof. Dr. Kopper László Semmelweis Egyetem, I. sz. Patológiai és Kisérleti Rákkutattó Intézet A szigorlati bizottság tagjai: Elnök: Dr. Járay Jenő, egyetemi tanár, az orvotudományok doktora Tagok: Dr. Kulka Janina, egyetemi docens, PhD Dr. Cserni Gábor, osztályvezető főorvos, az orvostudományok doktora Opponensek: Dr. Kulka Janina, egyetemi docens, PhD Dr. Cserni Gábor, osztályvezető főorvos, az orvostudományok doktora

1

TARTALOMJEGYZÉK

BEVEZETÉS

3

CÉLKITŰZÉSEK

17

BETEGEK ÉS MÓDSZER

20

EREDMÉNYEK

35

MEGBESZÉLÉS

52

KÖVETKEZTETÉSEK

68

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

71

IRODALOMJEGYZÉK

72

SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE

90

ÖSSZEFOGLALÓ

94

SUMMARY

95

FÜGGELÉK

96

Táblázatok

96

Ábrák

125

2

BEVEZETÉS A radioizotópos sebészet fejlődésének történeti áttekintése A radioizotópok műtét közbeni alkalmazásának története több mint 50 éves múltra tekint vissza. Selverstone B (1) 1949-ben számolt be agydaganatok műtéteinél radioizotóp (32P) alkalmazásáról. Harris CC (2) 1956-ban, majd Morris AC (3) 1971ben pajzsmirigyműtéteknél alkalmazott radioizotópokat (131I és

125

I). Harvey WC (4)

1981-ben csontdaganatok műtéteinél használt izotópot (99mTc). Ezeknél a műtéteknél különböző, általában házilag előállított radioaktivitásmérő eszközöket, kezdetben kisméretű Geiger-Müller számlálókat, majd később szcintillációs detektorokat (CsI) használtak az izotópot felvevő szövetek lokalizálására. A modern radioizotópos sebészi technika jelentős fejlődését először alapvetően négy dolognak köszönhette. Az első a kézi gamma detektorok, az úgynevezett gammaszondák kereskedelmi forgalomba kerülése, a második a monoklonális antitestekkel való jelölés módszerének kidolgozása volt. Ezekről az eredményekről először Aitken DR (5) számolt be az irodalomban 1984-ben. A harmadik, az előzőeknél is jelentősebb lépés az izotópos jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopszia technikájának kidolgozása volt, amelyről Alex J (6) számolt be először 1993-ban. A negyedik lépést az elváltozások képalkotók által vezérelt, illetve endoszkópos direkt radioizotópos jelölése jelentette, amelyről Luini A (7) számolt be először 1998-ban, majd Rezzo S (8) 2002-ben. A fentiek alapján a radioizotópok által vezérelt sebészeti eljárásokat jelenleg az alábbi módon csoportosíthatjuk: I. Indirekt lokalizáció, amelynek lényege, hogy a radioizotópot nem közvetlenül az eltávolítani kívánt szövetbe adjuk, hanem 1) szisztémásan (intravénásan) a) antigén-antitest kötődésen alapuló módszer, radioimmun vezérelt sebészet (Radioimmunoguided Surgery – RIGS) b) egyéb, nem antigén-antitest kötődésen alapuló módszerek (pl.: receptor-ligand kötődés) 2) a daganatba vagy a daganatos szervbe a nyirokelvezetés és az őrszemnyirokcsomó meghatározása céljából.

3

II. Direkt elváltozás lokalizáció, amelynek lényege, hogy a nem tapintható elváltozásba adjuk a radioizotópot képalkotók vezérlésével (Radioguided Occult Lesion Localization – ROLL) vagy endoszkóposan (Radioguided Occult Colonic Lesion Identification – ROCLI). Ezek a módszerek egyben alkalmasak lehetnek az őrszemnyirokcsomó-biopszia egyidejű elvégzésére is. Az indirekt lokalizációs technikáknál a leggyakrabban alkalmazott radioizotópok a következők:

125

I,

131

I,

111

In,

99m

Tc. Őrszemnyirokcsomó-biopszia és direkt elváltozás

jelölés esetén az alkalmazott izotóp kizárólag a 99mTc. Az antigén-antitest kötődésen alapuló módszert a daganat kiterjedésének műtét közbeni meghatározására („staging”) alkalmazzák. Segítségével nem tapintható daganatos szövetek (microdisseminatio) azonosíthatók, és a resectio kiterjesztése pontosítható. Speciális alkalmazási területe lehet intraoperativ radioterápia esetén a besugarazni kívánt céltérfogat pontos meghatározása (9). Egy további alkalmazási lehetőséget az jelenheti, hogy a RIGS során eltávolított, antitest által megjelölt nyirokcsomókból

limfocitákat

izolálnak,

amelyeket

megfelelő

módszerekkel

szelektálnak, és tenyésztenek, majd visszaadják a betegnek (adoptiv immunkezelés) (10). A RIGS-et legkiterjedtebben primer és recidiv colo-rectalis daganatok esetén használják

(11-19),

de

beszámoltak

alkalmazásáról

gyomorrákban

(20,

21),

hasnyálmirigyrákban (22), emlőrákban (23-25), medullaris pajzsmirigyrákban (26), a bőr laphámrákjában (27), tüdőrákban (28), petefészekrákban (29, 30), prostata carcinomában (31) és peritonealis carcinomatosisban (32). Az irodalomban közölt kedvező tapasztalatok ellenére a RIGS nem terjedt el széles körben, néhány onkológiai centrumot kivéve rutinszerűen nem alkalmazzák. Ennek több oka is lehet: 1. A módszer alkalmazása technikai és szervezési szempontokból is meglehetősen körülményes. 2. Egyetlen daganattípus esetén sem ismert olyan antigén, amely minden daganatban, illetve

daganatos

sejtben

jelen

lenne

(a

daganatok

genetikailag

heterogén

sejtpopulációk), ezért a technika nem minden esetben működik. 3. A kis áttétes gócok sok esetben nem azonosíthatók. 4. A jelölésre használt monoklonális antitestek és az izotópok (kivéve a 99mTc-t) meglehetősen drágák. A nem antigén-antitest kötésen alapuló radioizotópos technika egyik alkalmazási területe a neuroendocrin daganatok műtét közbeni lokalizálása. A módszer lényege, hogy a neuroendocrin tumorok jelentős része fokozottan expresszálja a somatostatin

4

receptort, ezért radioizotóppal (111In) jelzett somatostatin analóggal (octreotid) kimutathatók, és műtét közben lokalizálhatók. A módszer alkalmazását az irodalomban sikerrel ismertették (33, 34). A sarcomák egy jelentős része is (kivéve a chondrosarcomát) expresszálja a somatostatin receptort, így ezeknél a daganatoknál is alkalmazható a fenti technika (35). A mellékpajzsmirigy adenomák intraoperativ lokalizálásáról a

99m

Tc-sestamibi jelölést követően szintén kedvező tapasztalatokról

számoltak be (36, 37). A nem antigén-antitest kötődésen alapuló radioizotópos sebészi eljárást alkalmazzák még pajzsmirigydaganatok műtéténél (131I) a mirigy eltávolítása teljességének ellenőrzésére, valamint a nyirokcsomó áttétek lokalizálására (38). További alkalmazási lehetőségek még a nem tapintható csontelváltozások jelölése (99mTcfoszfonát) (39-41), illetve melléklép lokalizálása (99mTc-vel jelölt hőkezelt vörösvértest) visszatérő idiopathiás thrombocytopeniás purpurában (42). Az őrszemnyirokcsomó és a direkt tumor lokalizáció kérdésével még később részletesen foglalkozom, azonban előtte néhány szót szükséges ejteni a jelenleg használt gamma-szondákról. A radioizotópos sebészet egyik legfontosabb technikai alapfeltétele a műtét közben alalmazható kézi gamma detektor, az úgynevezett gamma-szonda (1. ábra). A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő gamma-szondáknak alapvetően két típusa van. Az egyik a szcintillációs detektor, amelynek anyaga a NaI vagy a CsI. A másik típus a félvezető detektor, amelynek anyaga CdZnTe vagy gyakrabban a CdTe. A gyakorlatban leggyakrabban használt radioizotópok (99mTc és

125

I) esetén a félvezető detektorok igen

jól alkalmazhatók. Műtéteink során mi kizárólag félvezető szondákat alkalmazunk. Előnyük, hogy a szonda fejének átmérője kisebb, így pontosabb lokalizálást tesz lehetővé. A szondák lehetnek szögletesek vagy egyenesek. A szögletes szondák előnyösek a felszíni nyirokrégiókban (axilla, inguinalis régió) történő műtéteknél, de használhatók a nyaki nyirokcsomó régiókban is. Az egyenes szondákat leginkább a fejnyaki és a testüregi (mellkas, has, kismedence) régiókban alkalmazzuk. Az újabb típusú eszközök már rendelkeznek laparo-, illetve torakoszkópos szondákkal is, amelyeknek szintén két típusa van attól függően, hogy a detektor a szonda végén vagy az oldalán helyezkedik el (előretekintő vagy oldalra tekintő szondák).

5

A regionális nyirokcsomók sebészetének jelentősége Ebben

a

részben

a

regionális

nyirokcsomók

sebészetének

kérdéseit

általánosságban tekintem át, illetve az emlőrákot kivéve néhány szerv daganatának kezelésében betöltött klinikai szerepét tárgyalom röviden. A solid rosszindulatú daganatok többségében az elvezető nyirokcsomórégió műtéti eltávolítása, az úgynevezett regionális nyirokcsomó blokkdisszekció vagy lymphadenectomia a sebészi kezelés fontos része volt, és maradt még napjainkban is. Moynihan BGA (43) 1908-ban a rosszindulatú daganatok sebészeti kezelésénél elengedhetetlennek tartotta az elvezető régió nyirokcsomóinak eltávolítását is a gyógyulás érdekében. Ebben az időszakban azonban az adjuváns onkológiai kezelési lehetőségek (sugárkezelés, kemoterápia, endokrin kezelés, stb.) lényegében még nem léteztek. Napjainkban a beavatkozást egyrészt a lokoregionális kontroll biztosítása céljából végezzük, másrészt viszont az elvezető nyirokcsomók daganatos státuszának ismerete lényegében minden solid tumor esetén az egyik legfontosabb független prognosztikai tényező, és egyben az adjuváns szisztémás kezelés szükségességének egyik meghatározója is, bár ezt a szerepét az utóbbi években fokozatosan kezdi elveszteni (44, 45). A regionális lymphadenectomiának a regiótól és a disszekció mértékétől függően különböző súlyosságú szövődményei, illetve a beteg életminőségét jelentősen és kedvezőtlenül befolyásoló következményei is lehetnek. Ez különösen kedvezőtlen azoknál a betegeknél, akiknek az eltávolított nyirokcsomói a szövettani vizsgálat során áttétmentesnek bizonyulnak, így ők a beavatkozásnak csak a szövődményeit

és

kedvezőtlen

hatásait

kénytelenek

elviselni

anélkül,

hogy

életkilátásaik javulnának. Az elektív (klinikailag negatív nyirokcsomók esetén végzett műtét) és ezen belül is különösképpen a kiterjesztett regionális nyirokcsomó blokkdisszekciónak szerepe a betegek túlélésére több prospektív randomizált tanulmány szerint sincs. Ezt igazolták melanoma malignum (46-52), nyelőcsőrák (53), tüdőrák (54), gyomorrák (55, 56), hasnyálmirigyrák (57), vastag-végbélrák (58) és anus carcinoma (59, 60) esetén is. Az eltávolított nyirokcsomók rutin szövettani feldolgozása során a patológiai nyirokcsomó negatív kategóriába sorolt betegek nem elhanyagolható részében a betegség a későbbiekben disszeminálódik. Ennek a jelenségnek az egyik lehetséges oka

6

a szövettani regionális „staging” elégtelensége. A másik ok lehet, hogy az áttét kihagyja a nyirokcsomót és közvetlenül hematogén disszeminációként jelentkezik. A regionális lymphadenectomia során eltávolított nyirokcsomók részletes patológiai feldolgozása munka- és költségigényessége miatt a klinikai gyakorlatban nem megoldható feladat. Az előbbiek alapján felmerült az igény újabb a betegeket kevésbé megterhelő és ugyanakkor érzékenyebb sebészi-patológiai regionális „staging” módszer kidolgozására. Ennek egyik célja az, hogy a szövettanilag nyirokcsomó negatív betegeket megkíméljük a nyirokrégió kezelésének (blokkdisszekció vagy sugárkezelés) szövődményeitől és kellemetlenségeitől, ugyanakkor a nyirokcsomó pozitív betegek viszont megkapják a régió szükséges kezelését. A második cél pedig a pontosabb regionális kategóriába sorolás, és ebből következően a prognózis és a szisztémás adjuváns kezelés pontosabb meghatározása. Az őrszemnyirokcsomó elmélete. Történeti áttekintés. A módszer klinikai és daganatkutatási jelentősége A nyirokcsomó áttétek keletkezésének és a daganatok nyirokelvezetésének vizsgálata már a múlt század első évtizedeiben megkezdődött. A század első felében egyértelműen tisztázták, hogy a nyirokcsomó metastasisok a daganatból leszakadó tumorsejt embolusokból alakulnak ki, amelyek a nyirokutakon keresztül érik el a nyirokcsomókat (61, 62). Az 1950-es és 60-as években a vitális festékes és a radioizotópos (limfoszcintigráfia) technikák alkalmazása jelentős fejlődést hozott a daganatok regionális nyirokelvezetésének vizsgálatában. Leginkább az emlőt vizsgálták (63-66), de a gyomor (67), a tüdő (68) és a bőr nyirokkeringését is többen tanulmányozták. Ezek a technikák és az eredmények később a funkcionális anatómiai őrszemnyirokcsomó elmélet megalkotása szempontjából váltak alapvető jelentőségűvé. Az őrszemmirigy (glands sentinel) kifejezést Braithwaite LR (69) használta először 1923-ban, aki az ileocoecalis terület nyirokelvezetését vizsgálta gyulladásos folyamatokban. Gould EA (70) 1960-ban közölte 28 parotisdaganatos beteg műtétével kapcsolatos eredményeit, és megállapította, hogy az elülső és a hátsó facialis vena közötti szögletben található, úgynevezett angularis nyirokcsomó szövettani lelete jelzi a regionális nyirokcsomók daganatos státuszát. Ezt a nyirokcsomót őrszemcsomónak

7

(sentinel node) nevezte el, és javasolta ennek eltávolítását és intraoperativ szövettani vizsgálatát a radikális nyaki blokkdisszekció szükségességének eldöntésére. Ez az elmélet azonban nem funkcionális, hanem anatómiai alapokon nyugszik, ezért nem tekinthető a modern őrszemnyirokcsomó elmélet első leírásának. A mai értelemben vett funkcionális őrszemnyirokcsomó elmélet kidolgozása, illetve az őrszemnyirokcsomó (sentinel lymph node) elnevezés Cabanas RM (71) nevéhez fűződik, aki 1977-ben közölte peniscarcinomás betegein végzett röntgen limfangiográfiás vizsgálatainak eredményeit, és megállapította, hogy létezik egy meghatározható nyirokcsomó, az őrszemnyirokcsomó, amely a regionális áttétképződés első helye. Javasolta ennek a nyirokcsomónak az eltávolítását (sentinel lymph node biopsy) és szövettani vizsgálatát az ilio-inguinalis blokkdisszekció szükségességének meghatározása céljából. Morton DL munkacsoportjából Wong JH (72) 1991-ben a bőr nyirokkeringésének állatkísérletes vizsgálata alapján igazolta az őrszemnyirokcsomó elmélet helyességét. Morton DL (73) 1992-ben melanomás betegeken végzett limfoszcintigráfia és kék festékkel végzett intraoperativ nyirokrendszer feltérképezés és biopszia eredményeit ismertette. Kísérletes és klinikai eredményeik alapján pontosan definiálták az őrszemnyirokcsomó fogalmát. Ez a két tanulmány jelentős lökést adott a módszer további fejlődésének. Azóta többszáz őrszemnyirokcsomóval kapcsolatos közlemény jelent meg az irodalomban, megalakult a nemzetközi őrszemnyirokcsomó társaság, és napjainkig már négy őrszemnyirokcsomó világkongresszust is rendeztek. Az őrszemnyirokcsomó elmélet lényege, hogy a daganatok nyirokelvezetése nem véletlenszerű, hanem szekvenciális és előre meghatározható. A daganat nyirokelvezetésének első állomását nevezzük őrszemnyirokcsomónak (2. ábra). Az őrszemnyirokcsomó részletes szövettani feldolgozásának eredménye érzékenyen mutatja a regionális nyirokcsomó státuszt. Ennek a nyirokcsomónak az áttétmentessége nagy pontossággal jelzi a régio többi nyirokcsomójának daganatmentességét. Az elmélet egyik legfontosabb pontja, hogy az őrszemnyirokcsomó különböző funkcionális vizsgálatokkal meghatározható. A meghatározás elvi alapja, hogy a vizsgálandó daganatos szervbe (területbe) olyan anyagot fecskendezünk, amely döntően a nyirokrendszeren keresztül vezetődik el, és műtét közben a nyirokutakban és/vagy a nyirokcsomókban kimutatható. Napjainkra két alapvető technika, illetve ezek kombinációja terjedt el. Az egyik lehetőség a Morton DL által ismertetett vitális

8

festékes eljárás. Ebben az esetben a daganatos szervbe olyan festéket fecskendezünk, amely a nyirokutakat és a nyirokcsomókat festi meg (3. ábra). Festékként leggyakrabban az úgynevezett kék festékeket (patent-kék, izoszulfán-kék) használják, de történtek próbálkozások más anyagokkal is, például fluoreszceinnel. A kimutatás másik lehetősége az Alex J (6) által 1993-ban ismertetett radioizotóppal jelzett kolloid és intraoperativ gamma-szonda által vezérelt módszer (4. ábra). Az eljárás lényege, hogy a daganatos szervbe gammasugárzó izotóppal jelölt kolloidot fecskendezünk, amely a nyirokutakon keresztül vándorolva eljut az első, az őrszemnyirokcsomó(k)ig, ott fagocitálódik, és hosszabb ideig tárolódik. Jelölő anyagként a

99m

Tc lágy

gammasugárzó (140 keV), hat órás felezési idejű izotópot használjuk, amelyet kolloidhoz kötünk. A használt kolloidokról később, az emlőrák kapcsán fogok majd írni. Krag DN (74) 1995-ben közölte az úgynevezett kettős jelöléses eljárást, amely egyesíti az előbb említett két technikát, és az eddigi vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a legtöbb daganat esetén ez a leginkább célravezető módszer. A kék festék használata megkönnyíti a preparálást azzal, hogy a módszert a hagyományos sebészi gondolkodásmódhoz

közelíti,

az

izotóp

alkalmazása

pedig

pontosabbá

és

ellenőrizhetőbbé teszi a beavatkozást, illetve lehetővé teszi a biopsziát akkor is, amikor a kék festék áramlását nem észleljük. Az izotóp használata célzott, kisebb feltárást tesz lehetővé,

így

a

szövetek

műtéti

károsodása

is

jelentősen

csökken.

Az

őrszemnyirokcsomó-biopszia technikája jelenleg még nem teljesen egyezményes, néhány technikai részlete még nem egyértelműen tisztázott. Az őrszemnyirokcsomó elmélet ugyan a peniscarcinoma kapcsán került kidolgozásra, azonban az eljárás ugrásszerű elterjedése a klinikai gyakorlatban a melanoma malignumban való alkalmazással indult meg. Ezt rövidesen követte az emlőrákos betegeken történő alkalmazás, azonban ezt a kérdéskört majd csak a későbbiekben fogom részletesen ismertetni. Ebben a két daganattípusban az őrszemnyirokcsomó-biopszia napjainkra lényegében rutin eljárássá vált (75-84). Azóta a módszer alkalmazhatóságát, pontosságát és klinikai jelentőségét kiterjedten vizsgálták tápcsatornai daganatokban (85-102), de beszámoltak már használatáról Merkel-sejtes bőrdaganatokban (103), tűdőrákban (104-106), fej-nyaki(107-110), urológiai- (111-113) és nőgyógyászati (114-116) tumorokban is.

9

Az őrszemnyirokcsomó-biopszia tehát egy minimálisan invasiv sebészi regionális „staging” beavatkozás. Az eljárás klinikai jelentőségét az egyes daganat lokalizációkban részletesen nem tárgyalom. Általánosságban az őrszemnyirokcsomóbiopszia klinikai jelentősége az alábbiakban foglalható össze: 1. Pontos és költséghatékony stádiumbesorolási lehetőséget nyújt azáltal, hogy a patológus számára biztosítja az áttétképződés szempontjából első nyirokcsomót részletes szövettani vizsgálat céljára. A pontosabb „staging” a prognózis és a szisztémás adjuváns onkológiai kezelés szempontjából döntő jelentőségű. 2. Kimutatja a nyirokelvezetés egyéni variációit, ezáltal módosíthatja a műtéti és a lokoregionális kezelési tervet. 3. Lehetővé teszi a régió szelektív kezelését (őrszemnyirokcsomó pozitív esetben kezelés, negatívban szoros megfigyelés), így a nyirokcsomó negatív betegek elkerülhetik a kezelés kellemetlenségeit és szövődményeit. Testüregi nyirokelvezetés esetén természetesen, egyes speciális eseteket kivéve (korai gyomorrák és Barrett carcinoma esetén végzett laparoszkópos őrszemnyirokcsomó-biopszia), ez a lehetőség jelenleg még nem jön szóba, ugyanis egy második ülésben végzett komplettáló lymphadenectomia műtéti kockázata aránytalanul magas. Ezen a helyzeten a jövőben a laparo-és torakoszkópos technikák, illetve a részletes intraoperativ szövettani eljárások fejlődése változtathat. Az indikációval kapcsolatosan általánosságban elmondható, hogy az eljárás azokban a korai esetekben javasolható, amikor a regionális és a távoli áttétek kockázata még kicsi. A patológiai feldolgozás kérdésével az emlőrák kapcsán később fogok foglalkozni,

bevezetőül

csak

annyit

érdemes

megjegyezni,

hogy

az

őrszemnyirokcsomókat mindenképpen a rutin szövettani feldolgozásnál részletesebb vizsgálatnak kell alávetni. A módszer alkalmazhatóságának és megbízhatóságának két legfontosabb jellemzője a sikerességi és a téves negatív arány. Sikerességi arányon a sikeres beavatkozások arányát értjük az összes biopszia kísérlethez viszonyítva. Téves negatív arányon a biopsziával tévesen negatívnak minősített esetek arányát értjük az összes nyirokcsomó pozitív betegre vonatkoztatva. Ez az utóbbi arány természetesen csak akkor adható meg pontosan, ha elvégezzük a komplettáló regionális blokkdisszekciót minden esetben a megbízhatósági tanulmány keretén belül (például emlőrák), illetve a

10

későbbiekben sem tervezzük annak elhagyását (például tápcsatornai daganatok). Azokban az esetekben, amikor komplettáló lymphadenectomiát szövettanilag negatív őrszemnyirokcsomó esetén még a tanulási fázisban sem végzünk (például melanoma malignum, pajzsmirigyrák, anus daganatok), csak a klinikai követés adataiból (regionális recidiva) következtethetünk erre az arányra. A téves negatív biopsziáknak több oka lehet: jelölés- vagy sebésztechnikai hiba, a patológiai feldolgozás hibája, illetve valódi átugró (skip) metastasis. Saját tapasztalataink szerint a leggyakoribb ok a daganatos nyirokelzáródás jelensége (62). Ez azt jelenti, hogy a daganatos nyirokcsomó elzáródik, amelynek következtében a nyirokkeringés iránya megváltozik, és a biopszia során

tévesen

egy

másik,

még

nem

áttétes

nyirokcsomót

azonosítunk

őrszemnyirokcsomóként. Ennek a lehetőségét a megfelelően kritikus indikáció alkalmazásával a minimálisra csökkenthetjük. A téves negatív biopsziákkal az érzékenyebb „staging” lehetősége állítható szembe a módszer értékére vonatkozóan. A részletes patológiai vizsgálattal felismert úgynevezett micrometastasisok klinikai jelentősége ma még nem teljesen tisztázott, bár több tanulmány szerint ezek az áttétek kedvezőtlen prognosztikai tényezőnek tekinthetők, és módosíthatják az eddigi onkológiai kezelési gyakorlatot. Ezt a kérdést az emlőrák vonatkozásában még részletesebben fogom tárgyalni. A fenti klinikai jelentőségen kívül az őrszemnyirokcsomó-biopszia a daganatkutatásban is egyre fontosabb szerepet kap. Az 1960-as évek óta a daganatok aktív specifikus immunkezelési lehetőségeit kiterjedten vizsgálják, különösen a kemoterápiára nem érzékeny tumorok (például melanoma malignum) esetén. Az őrszemnyirokcsomó nemcsak a regionális áttétképződés, hanem a daganatellenes immunválasz szempontjából is első állomásnak tekinthető. Ebben a nyirokcsomóban kialakuló immunológiai folyamatok tanulmányozásának a jövőben feltehetően nagy hatása lesz az egyre hatékonyabb immunkezelési lehetőségek kidolgozására. Kísérletes körülmények között az őrszemnyirokcsomó-biopszia technikája lehetőséget teremt a daganat vaccinát draináló nyirokcsomók meghatározására, célzott eltávolítására és részletes tanulmányozására is (117-126). Az axillaris blokkdisszekció jelentősége emlőrákban

11

Az emlőrák kezelése az utóbbi évtizedekben jelentősen változott. A változás egyik oka, hogy a betegek egyre koraibb stádiumban jelentkeznek. Ez a mammográfiás szűrés elterjedésével párhuzamosan még szembetűnőbbé vált. A másik ok, hogy a daganat terjedésének korábbi szekvenciális elképzelését (Halsted) (127) a biológiai szemlélet (Fisher) (128, 129) váltotta fel, amely szerint az emlőrák már kialakulásának pillanatában szisztémás betegségnek tekinthető, ezért a lokális kezelés radikalitása nem befolyásolja a túlélést. Ennek a szemléletnek a hatásaként az utóbbi időben egyre több emlőrákos beteg részesül szisztémás onkológiai kezelésben, illetve megfelelő indikációval egyre több beteget kezelünk emlőmegtartó műtéttel és irradiációval. Annak ellenére, hogy a biológiai szemlélet a lokoregionális kezelést másodlagos fontosságúnak tekinti, a daganat lokoregionális kontrollja a betegség kezelésének alapvető része maradt, és az utóbbi időben egyre több adat szól amellett, hogy a helyi-környéki kiújulások nemcsak indikátorai, hanem okai is lehetnek a rossz prognózisnak (130-134). Másrészt viszont az a tény, hogy a korai stádiumú emlőrákos betegek jelentős része megfelelő lokoregionális ellátással szisztémás kezelés nélkül is meggyógyulhat, a biológiai szemlélet módosításához vezetett (spektrum teória, Harris) (135). Az elmélet szerint az emlőrák kialakulásának kezdetén még döntően lokális vagy lokoregionális betegség, és csak kisebb részük tekinthető szisztémás folyamatnak. A regionális nyirokcsomók daganatos érintettsége azonban az okkult távoli áttétek vonatkozásában mindenképpen kockázati tényező. Ezt a klinikai tapasztalat és a csontvelőminták vizsgálatainak eredményei is alátámasztják, amelyek igazolták, hogy pozitív axillaris nyirokcsomó státusz mellett a klinikailag okkult áttétek (minimális residualis betegség) gyakorisága jelentősen magasabb, mint negatív nyirokcsomók esetén (136). Az emlőrák regionális kezelésével kapcsolatban szólnunk kell még a parasternalis nyirokelvezetésről, amelynek klinikai jelentősége még napjainkban is vitatott. A korábbi prospektiv randomizált klinikai vizsgálatok nem igazoltak túlélési előnyt a parasternalis lymphadenectomián (kiterjesztett radikális mastectomia) átesett betegeknél. Ráadásul ez a beavatkozás jelentősen növeli a műtét nagyságát és kockázatát, ezért a klinikai gyakorlatban soha nem terjedt el (137-142). A hónalji nyirokcsomók daganatos érintettsége jelenlegi ismereteink szerint az emlőrák legfontosabb önálló prognosztikai faktora (130, 132), és az esetek egy részében (különösen a 2 cm-nél kisebb és alacsony szövettani malignitású daganatok esetén)

12

döntő jelentősége van az adjuváns szisztémás onkológiai kezelés javallatának felállításában (143). A daganatosan érintett hónalji nyirokcsomókat a lokoregionális kontroll szempontjából kezelni kell (130-132, 134, 144). Korábbi klinikai vizsgálatok igazolták, hogy ha klinikailag negatív régiót kezelés nélkül hagyunk, akkor a túlélés ugyan nem változik, de 20-25%-ban később regionális recidiva alakul ki (145), és ezek nem elhanyagolható része kontrollálhatatlan. Ha a régiót sebészileg vagy irradiációval kezeljük, akkor a regionális recidivák kockázata 5% alatt van (130, 132). A jelenleg rendelkezésre álló nem invasiv vizsgálómódszerek (130, 132), illetve a primer tumor szövettani jellemzői valamint a klinikai adatok alapján kalkulált prediktiv modellek (146) érzékenysége és fajlagossága nem kielégítő az axillaris státusz meghatározására, ezért nem mondhatunk le a hónalji nyirokcsomók sebészi eltávolításáról és szövettani feldolgozásáról. Az utóbbi években kiterjedten vizsgálták a pozitron emissziós tomográfia (PET) prediktív értékét emlőrák esetében a szövettani regionális státusz vonatkozásában, azonban jelenleg még ennek a módszernek az érzékenysége sem éri el a kielégítő szintet (147, 148). A regionális kontroll szempontjából klinikailag hónalji nyirokcsomó negatív esetekben az axilla irradiációja mint választható kezelés szóba jöhetne, azonban ebben az esetben egyrészt lemondunk a szövettani regionális „staging” lehetőségéről, amely különösen az alacsony malignitású és kisméretű daganatok esetén a szisztémás kezelés javallata szempontjából döntő jelentőségű, másrészt a betegek 50-80%-át (szövettanilag is negatív axilla) feleslegesen tesszük ki a besugárzás kellemetlenségeinek és szövődményeinek (149-156). Ezért az utóbbi évtizedig a hónalji nyirokcsomólánc eltávolítása, az axillaris blokkdisszekció maradt a rutineljárás. Azonban ez a műtét maga is szövődmények és kellemetlen következmények forrása lehet (paraesthesia, mozgásbeszűkülés, fájdalom, elhúzódó seroma képződés, infectio, cellulitis a felső végtagon és az emlőben, lymphoedema, Stewart-Treves syndroma). Irodalmi adatok szerint szinte az összes axillaris blokkdisszekción átesett betegnek vannak enyhébb-súlyosabb panaszai, ami az esetek több mint egyharmadában a mindennapi tevékenységet is jelentősen korlátozza (130, 132). A korai emlőrákos esetek több mint kétharmad részében ugyanakkor a hónalji nyirokcsomók a rutin szövettani feldolgozás során áttétmentesnek bizonyulnak. Daganatmentes hónalji nyirokcsomók eltávolítása viszont sem a betegek túlélését, sem a

13

betegség lokoregionális kontrollját nem befolyásolja, csak a postoperativ morbiditást növeli. A fenti okok miatt az 1980-as években jelentős vizsgálatok folytak kevésbé invasiv regionális „staging” eljárások kidolgozására. Az egyik ilyen lehetőség az úgynevezett nyirokcsomó mintavétel (sampling) volt. Attól függően, hogy hány nyirokcsomót távolítanak el, beszélünk egy-, két-, három-, négy- és öt nyirokcsomós mintavételről. Leginkább a négy nyirokcsomós „sampling” terjedt el, amely az Egyesült Királyság sok intézményében klinikai rutineljárássá is vált. Széleskörben azonban nem terjedt el, ugyanis nem célzott, hanem random mintavételről van szó, és a kielégítő pontosságú staging érdekében a teljes hónalji régiót szükséges explorálni, valamint mindenképpen több nyirokcsomót kell eltávolítani (legalább 4-et), az érzékenység és a beavatkozás minimális invasivitása így megkérdőjelezhető (157-161). Az őrszemnyirokcsomó-biopszia emlőrákban Az 1950-es, 60-as és 70-es években az emlő nyirokelvezetését kiterjedten tanulmányozták (63-66). Kidolgozták a vitális festéses eljárást és a limfoszcintigráfiát. Ezek az eredmények és a minimálisan invasiv regionális „staging” igénye vezettek végül emlrőrákban is az őrszemnyirokcsomó-biopszia gyakorlatának kidolgozásához és elterjedéséhez. Emlőrák vonatkozásában először a radioizotópos eljárásról számoltak be a nemzetközi irodalomban, Krag DN munkacsoportja (162) 1993-ban. Giuliano AE (163) 1994-ben közölte eredményeit a vitális festéses eljárásról, majd 1996-ban Albertini JJ munkacsoportja (164) számolt be a két módszer együttes alkalmazásáról, az úgynevezett kettős jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopsziáról. Az őrszemnyirokcsomó meghatározásának alapja, hogy az emlőbe a nyirokutakon keresztül vándorló anyagot adunk. Ez az anyag lehet valamilyen festék, például kék festék (patent-kék vagy izoszulfán-kék), radioizotóppal (99mTc) jelzett kolloid (leggyakrabban kolloidális humán szérum albumin vagy kénkolloid), illetve mindkettő. Mivel az emlőbe adott jelölő anyagok ugyanazt az utat teszik meg, amelyet a nyirokkeringésbe került daganatsejtek, ezért ezek követésével a gyakorlatban is meghatározható és eltávolítható az áttétképződés szempontjából első regionális nyirokcsomó (őrszem).

14

Az őrszemnyirokcsomó-biopszia technikája és az indikáció emlőrákban még jelenleg sem egységes (165-167). További megválaszolandó kérdések, hogy elhagyhatóe a komplettáló axillaris blokkdisszekció szövettanilag negatív őrszemnyirokcsomó esetén, illetve szükséges-e minden őrszemnyirokcsomó pozitív esetben elvégezni az axillaris blokkdisszekciót (165, 166), vagy az axilla sugárkezelése esetleg kezelés nélkül hagyása is elégséges lehet (165, 168-171). Mivel az értekezés tárgyát is ezek a kérdések képezik, ezért a részletekkel saját eredményeink ismeretének tükrében a Megbeszélés fejezetben fogok foglalkozni. A nem tapintható emlőelváltozások jelölése radiokolloiddal A szervezett mammográfiás emlőrák szűrési programok következtében jelentősen nő az emlődaganatok száma, miközben jelentősen, körülbelül 30-40%-kal csökken a betegség abszolút halálozása (172). Ennek oka, hogy a szűréssel felismert daganatok döntő többsége nem tapintható, nem invasiv (in situ) vagy korai stádiumú invasiv emlőrák (173). A nem tapintható emlőelváltozások kezelése kapcsán alapvető klinikai kérdések merülnek fel. A legfontosabb technikai probléma az elváltozás műtét előtti és közbeni lokalizálása. A nem tapintható emlőelváltozások diagnosztikus vagy terápiás célú eltávolítása előtti jelölésére számos módszert dolgoztak ki, és alkalmaztak már napjainkig (jelölés a bőrfelszínen; festékes jelölés; jelölés egyenes, merev tűvel; jelölés dróthurokkal; és intraoperatív ultrahang) (174-178). A bőrfelszínen történő jelölés pontatlan, csak a felületesen (bőrhöz közel) elhelyezkedő elváltozásoknál alkalmazható elfogadható eredménnyel. A festék nagyon gyorsan diffundál a szövetek közé (kivétel a szénszuszpenzió, amely akár egy hónapig is a beadás helyén maradhat), ezért a műtétet a jelölés után azonnal el kell végezni. A műtét technikailag is nagyon körülményes, jelentős szövetkárosítással jár. A merev eszköz a beteg számára nagyon kényelmetlen, ráadásul nagyon könnyen elvándorolhat a szövetekben, így félrevezetheti a sebészt a műtét közben. A fentiek miatt a dróthurkos jelöléses módszer terjedt el legszélesebb körben a rutin klinikai gyakorlatban (179). Ennek a módszernek is vannak azonban hátrányai. A kiálló drótvég a beteg számára kényelmetlen. Tömött, fibroticus emlő esetén a jelölés dróthurokkal komoly nehézségekbe ütközhet, mert a drótot a szövetek

15

eltéríthetik bevezetés közben. Zsíros involutioban lévő emlők esetén viszont a drót nagyon könnyen elvándorolhat. További nehézséget jelent, hogy a drót bevezetési helye a bőrön sokszor távol esik az elváltozástól, jelentős műtét közbeni szövetkárosítást okozva

ezzel.

A

dróthurkos

jelöléssel

kapcsolatos

tapasztalatainkról

már

munkacsoportunk is beszámolt a hazai irodalomban (180). Az őrszemnyirokcsomó-biopszia során az intraoperativ gamma-szondával szerzett tapasztalataik alapján Luini A munkacsoportja 1998-ban (7) közölte eredményeit egy új jelölési és műtéti technikáról (radioizotópos nem tapintható elváltozás lokalizálás - Radioguided Occult Lesion Localization - ROLL), amely lehetővé teszi a nem tapintható emlő elváltozások egyszerű, gyors és pontos eltávolítását. Radioizotópos jelöléses emlő excisiot azoknál a nőbetegeknél végzünk, akiknél mammográfiás és/vagy ultrahang vizsgálattal, nem tapintható, malignitásra gyanús emlőelváltozást észlelünk. A legtöbb esetben a műtét előtt citológiai és/vagy „core” biopsziás vizsgálat történik, amelyek szintén malignitás lehetőségét vetik fel, vagy igazolják. Egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopsziát azoknál a betegeknél végzünk, akiknél a preoperativ vizsgálatok egyértelműen rosszindulatú elváltozást igazolnak (C4, C5, vagy a „core” biopszia carcinomát igazol), és hónalji nyirokcsomó áttét gyanúja klinikailag nem merül fel.

16

CÉLKITŰZÉSEK Munkám célja a radioizotópos sebészi lehetőségek vizsgálata volt különböző típusú daganatokban (emlőrák, melanoma malignum, tápcsatornai daganatok). Az értekezésben

csak

az

emlőrákkal

kapcsolatos

kérdésekkel

foglalkoztam.

A

vizsgálatsorozat 3 szakaszra osztható: 1. szakasz: Technikai alkalmazhatósági és megbízhatósági tanulmánysorozat (a célkitűzések 1-6. pontjai). 2. szakasz: Prospektív nem randomizált klinikai vizsgálat (7. pont). 3. szakasz: Prospektív randomizált klinikai vizsgálat (8. pont). Az 1. szakasz lényegében lezárult, bár az in situ ductalis carcinoma és a neoadjuváns kezelés esetén végzett őrszemnyirokcsomó-biopszia klinikai jelentőségével kapcsolatban még további vizsgálatokat tervezünk. A 2. szakaszban operált betegek követését a továbbiakban is folytatjuk. A 3. szakasz jelenleg folyamatban van, a betegek besorolását még nem fejeztük be. 1. (Technikai tanulmány) Ebben a tanulmányban vizsgáltuk a limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopszia sebészi alkalmazhatóságát valamint a módszer érzékenységét és pontosságát a hónalji nyirokcsomó áttétek felismerésében. Vizsgáltuk a tanulási folyamat, különböző szemcsenagyságú kolloidok, jelölő anyag beadási helyek, a daganat jellemzőinek, illetve a műtét időpontjának hatását a módszer érzékenységére

és

pontosságára.

Célul

tűztük

ki

könnyen

reprodukálható,

egységesíthető és sugárvédelmi szempontból biztonságos technika kidolgozását. 2. (Patológiai tanulmány) Ebben

a

fejezetben

az

őrszemnyirokcsomók

különböző

szövettani

feldolgozásának hatását vizsgáltuk a módszer érzékenységére. Emellett tanulmányoztuk egy molekuláris biológiai módszer (RT-PCR) alkalmazhatóságát és pontosságát az őrszemnyirokcsomó áttétek felismerésében. Összehasonlítottuk 4 szóba jöhető sebészipatológiai

„staging”

lehetőség

érzékenységét

vonatkozásában.

17

a

hónalji

nyirokcsomó

státusz

3. (ROLL tanulmány) Ennek a tanulmánynak a célkitűzése kettős, vizsgáltuk: a) a nem tapintható emlő daganatok radioizotópos jelöléses eltávolításának technikai alkalmazhatóságát; b) az egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégezhetőségének lehetőségét. Továbbá vizsgáltuk a módszer alkalmazásának lehetőségét többgócú nem tapintható emlőrák esetén is. 4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) Ebben a részben az őrszemnyirokcsomó-biopszia klinikai jelentőségét vizsgáltuk ductalis in situ emlőrák esetén. Meghatároztuk az őrszemnyirokcsomó áttét kockázatát különböző klinikai és szövettani jellemzők függvényében. 5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) Ennek

a

fejezetnek

a

célkitűzése

az

őrszemnyirokcsomó-biopszia

alkalmazhatóságának, pontosságának és klinikai jelentőségének vizsgálata volt neoadjuváns kemoterápia után. 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) Ebben a tanulmányban vizsgáltuk a negatív axillaris limfoszcintigráfia prediktív értékét a patológiai hónalji nyirokcsomó státusz előrejelzésében a gyakorlatunkban alkalmazott két különböző radiokolloid beadási hely (subareolaris és intratumoralis) függvényében. 7. (Követéses tanulmány) Az

őrszemnyirokcsomó-biopszia

utáni

rutinszerű

komplettáló

axillaris

blokkdisszekciót intézetünkben a nemzetközi és saját kedvező tapasztalataink, illetve az Egerben (1999) megrendezett 1. Nemzeti Emlőrák Konszenzus Konferencia állásfoglalása

alapján

blokkdisszekciót

csak

2000 az

márciusában

elhagytuk.

őrszemnyirokcsomó

Ettől

pozitív

kezdve

betegeknél

axillaris

végeztünk,

őrszemnyirokcsomó negatív betegeinket pedig az axilla vonatkozásában megfigyeltük. Ebben a követéses tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy biztonsággal elhagyható-e az axilla további kezelése őrszemnyirokcsomó negatív betegeknél. 8. (Prospektív randomizált tanulmány) Ennek a prospektív randomizált klinikai vizsgálatnak több célkitűzése is van. a) Az emlőrákos betegeknek az őrszemnyirokcsomó szövettani eredményére alapozott kezelésének bevezetése.

18

b) Az axillaris blokkdisszekció szövődményeinek és következményeinek elkerülése a kezelés eredményességének megőrzése (esetleg javítása) mellett őrszemnyirokcsomó negatív betegekben. c)

A

régió

legoptimálisabb

kezelési

taktikájának

meghatározása

őrszemnyirokcsomó pozitív betegekben. d) Az életminőség javítása a kezelés eredményességének megőrzése, illetve a pontosabb stádium-besorolásból adódóan esetleg javítása mellett őrszemnyirokcsomó pozitív betegekben. e) A fenti célok elérése az emlőrákos betegek kezelési költségeinek szinten tartása (esetleg csökkentése) mellett. f) Prognosztikai tanulmány, új prognosztikai index kidolgozása. Ez a tanulmány jelenleg is folyamatban van, az eddigi eredmények részletes ismertetése nem célja az értekezésnek. A vizsgálatsorozat teljességének bemutatása céljából a protokollt részletesen ismertetem, az eddigi eredményekről viszont csak néhány mondatban számolok be.

19

BETEGEK ÉS MÓDSZER 1. (Technikai tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézet Általános-és Mellkassebészeti Osztályán 1997 decembere és 2000 márciusa között 110 primer, klinikailag nyirokcsomó negatív emlőrákos nőbetegen végzünk limfoszcintigráfiával kiegészített intraoperatív gammaszonda által vezérelt kettős jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopsziát technikaialkalmazhatósági tanulmány keretében. A betegséget az őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzése előtt aspirációs citológiai vagy a „core”, illetve excisionalis biopszia szövettani vizsgálatával igazoltuk. A tanulmányban résztvevő betegek a beavatkozás lényegéről szóbeli felvilágosítást kaptak, és a műtét elvégzéséhez hozzájárultak. A limfoszcintigráfiás vizsgálathoz az értekezésben szereplő összes betegnél 99m

Tc-pertechnetáttal jelölt humán kolloidális szérum albumint használtunk, az első 32

betegnél a 30-80 nm-es szemcsenagyságú NANO-ALBUMON-t (Medi-Radiopharma Kft, Érd), majd a további 78 betegnél a 200-600 nm-es szemcsenagyságú SENTISCINT-et (Medi-Radiopharma Kft, Érd). A beadott aktivitás 30 MBq volt. A kolloidot minden esetben kis térfogatban (0,4 ml) adtuk (5. ábra). A statikus limfoszcintigráfiás vizsgálat az izotóppal jelölt kolloid beadása után 2 órával (első 32 beteg), illetve 18-21 órával (utolsó 78 beteg) történt meg (6-9. ábrák). A vizsgálathoz TOSHIBA GCA7100A (Toshiba Corp., Shimoishigami, Japán) gamma-kamerát használtunk LEHR (low energy high resolution) kollimátorral. Kétirányú (antero-posterior és lateralis) statikus felvételeket készítettünk (10. ábra), illetve a kamera oszcilloszkóp képének segítségével az őrszemnyirokcsomók vetületét a bőrön szintén két irányból (antero-posterior és lateralis) megjelöltük. Az őrszemnyirokcsomó-biopsziát a radiokolloid beadásának napján (első 32 beteg), illetve másnap (utolsó 78 beteg) végeztük el. Kék festékként minden esetben patent-kéket (PATENTBLAU V 2,5%, Byk Gulden Konstanz, Németország) használtunk, amelyet 2 ml térfogatban a műtét kezdete előtt 10 perccel adtunk be (11. ábra). A kolloidot az első 67 betegnél peritumoralisan, illetve a megelőző kimetszés hege köré adtuk 3-4 depót képezve, majd az utolsó 43 betegnél subareolarisan fecskendeztük be. A patent-kéket az első 32 betegnél periareolarisan adtuk intracutan,

20

majd a további 78 betegnél peritumoralisan, illetve a megelőző kimetszés helye köré injektáltuk 3-4 depót képezve. Műtéteink során 70 esetben a NEOPROBE 1000 (Neoprobe Corp. Dublin, OH, Amerikai Egyesült Államok), 31 esetben a NAVIGATOR GPS (USSC Norwalk, CO, Amerikai Egyesült Államok), illetve 9 esetben a EUROPROBE (Eurorad, Strasbourg, Franciaország) típusú kézi sugárdetektorokat (gamma-szonda) használtuk. A kettős jelöléses módszer technikája: Az izotópos módszer technikáját külön nem ismertetem, ugyanis alapjaiban nem tér el a kettős jelöléses módszertől. Mindössze annyiban különbözik, hogy a műtét során a kékre festődő nyirokutak észlelésének a nyirokcsomó lokalizálását jelentősen segítő szerepe ennél a módszernél nem érvényesül, így a műtét során kizárólag a gammaszondára vagyunk utalva. Ez a helyzet egyébként azokban az esetekben is, amikor a kék festék áramlását nem észleljük műtét során. Az izotópos és a kettős jelöléses módszer alkalmazásának alapfeltétele az intraoperative használható (sterilen izolálható) kézi gammasugárzást érzékelő készülék, az úgynevezett gamma-szonda. A

műtét

előtt

a

gamma-szonda

segítségével

meghatároztuk

az

őrszemnyirokcsomó vetületét a bőrön, majd itt kis bőrmetszést ejtettünk. Az őrszemnyirokcsomót a kékre festődő nyirokutak megkeresésével és az első nyirokcsomóig

való

követésével

és/vagy

az

izotópot

halmozó

nyirokcsomó

meghatározásával (gamma-szonda segítségével) azonosítottuk. Az őrszemnyirokcsomó eltávolítása után ellenőriztük a régióban a maradék háttéraktivitást, és az izotópot halmozó nyirokcsomók ( a kékre festődéstől függetlenül) eltávolítását addig folytattuk, amíg a háttéraktivitás egyenletesen lecsökkent, és a legmagasabb aktivitású nyirokcsomó ex vivo mért aktivitásának 10%-ánál magasabb fokális aktivitást nem észleltünk. Nagyon ritkán előfordult, hogy az aktív, de kékre nem festődött nyirokcsomó mellett kékre festődött, de nem aktív nyirokcsomót is találtunk. Ilyenkor mindkét nyirokcsomót eltávolítottuk, és őrszemnyirokcsomónak tekintettük. Ezután elvégeztük az emlőműtétet (87 emlőmegtartó műtét és 23 mastectomia). Emlőmegtartó műtét után a tumorágyat 3-5 fémklippel jelöltük a műtét utáni sugárkezelés tervezése céljából. A beavatkozást formális axillaris blokkdisszekcióval fejeztük be. A műtét végén gamma-szondával ellenőriztük az axillaris sebüreget és a műtéti speciment.

21

A kék festékes módszer technikája: Bár nem tartozik szorosan az értekezésnek ehhez a pontjához, mégis itt tartottam logikailag célszerűnek ismertetni ennek a módszernek a technikáját is, amelyre a későbbi pontokban még hivatkozni fogok. A festék beadása után (subareolaris vagy peritumoralis, esetleg a korábbi kimetszés hege köré) 5-10 perccel (a várakozási időben a festék áramlásának elősegítésére az emlőt óvatosan masszírozzuk) ívelt metszésből feltárjuk az axillát. Óvatos preparálással megkeressük a kékre festődő nyirokuta(ka)t, majd

azokat

követjük

az

első

kékre

festődő

nyirokcsomó(k)ig,

az

őrszemnyirokcsomó(k)ig, amelyeket eltávolítunk. A nyirokutakat retrográd irányban is szükséges követni az emlőállomány széléig, hogy meggyőződjünk minden kétséget kizáróan arról, hogy az eltávolított nyirokcsomó valóban a nyirokelvezetés irányába eső első nyirokcsomó. Az eltávolított őrszemnyirokcsomókat egyenként, külön jelzéssel ellátva küldtük szövettani vizsgálatra. Az őrszemnyirokcsomók feldolgozása sorozatmetszetekben (2 mm-es szintenként) rutin hematoxilin-eozin (HE) festéssel történt. A nem őrszemnyirokcsomókat az intézeti rutin szerint vizsgáltuk (1-3 szint, HE festés). A módszer szenzitivitását, specificitását, pozitív és negatív prediktív értékét, a téves negatív arányt és a pontosságot Krag DN (181) szerint számítottuk ki. A téves negatív prediktív értéket Abramson LR (182) meghatározása alapján adtuk meg. A sikerességi, a téves negatív és a kék festékáramlási arányok összehasonlítására a chinégyzet és a Fisher exakt próbákat alkalmaztuk. 2. (Patológiai tanulmány) Az előzőleg ismertetett betegcsoportból az utolsó 69 beteg (B és C csoport) közül kiválasztottuk további vizsgálatra azt a 68-at, akiknél az őrszemnyirokcsomóbiopszia sikeres volt. A műtéti technikát korábban már részletesen ismertettük. A radiokolloidot 38 betegnél subareolarisan, 30 betegnél pedig peritumoralisan adtuk. Azoknak a betegeknek az őrszemnyirokcsomóit vizsgáltuk tovább, akiknél az előzőekben ismertetett szövettani vizsgálattal (2 mm-es szintek, HE festés) az őrszemnyirokcsomóban nem mutattunk ki áttétet (47 beteg). A kiegészítő HE és

22

citokeratin (AE1/AE3) immunhisztokémiai vizsgálatot 250 μm-es szinteken végeztük el a teljes nyirokcsomót feldolgozva. A 68 beteg közül 14 esetben az őrszemnyirokcsomó(k) felét a fent ismertetett szövettani protokoll szerint, míg a másik felét molekuláris biológiai módszerrel (CK20 mRNS RT-PCR) vizsgáltuk. Az RT-PCR vizsgálat protokollja a következő volt: Az őrszemnyirokcsomó(k) felét TRI REAGENT (Sigma, St. Louis, MO, Amerikai Egyesült Államok) tartalmú csövekben tároltuk –80°C-on az RNS izolálásáig. A teljes RNS-t egylépcsős TRI REAGENT-et használó módszerrel izoláltuk. Az RNS tisztaságát ultraibolya spektrofotometriával határoztuk meg. A komplementáris DNS (cDNS) létrehozása madár myeloblastosis vírus reverz-transzkriptáz (Promega, Madison, WI, Amerikai Egyesült Államok) felhasználásával történt, amelyet a gyártó által megadott protokoll szerint alkalmaztunk. A polimeráz láncreakciót 25 μl-es reakció oldatban végeztük, amely 2 μl cDNS templátot, 1,5 mM MgCl2-t, mindegyik deoxinukleotid trifoszfátból 0,8 mM-t, 0,2 μM CK20 primert és 1 egység RED TAQ POLYMERASE-t (Sigma, St. Louis, MO, Amerikai Egyesült Államok) tartalmazott. A CK20 cDNS meghatározására a következő primert használtuk: „sense” 5’-TCTTTGATGACCTAACCCTAC „anti-sense” 5’-CTACTTCTTGCACGACTGTCTTA. A ciklusok jellemzői a következők voltak: bevezető denaturáció 94 °C-on 5 percig, 45 ciklus (mindegyik ciklus 94 °C-on 1 perc, 58 °C-on 1 perc és 72 °C-on 1 perc), végül 72 °C-on 7 percig. A láncreakció termékből 5 μl-t 2%-os agaróz gélen elektroforetizáltunk, és etidium bromiddal megfestettük. A módszer szenzitivitását, specificitását, pozitív és negatív prediktív értékét, a téves negatív arányt, a pontosságot és a téves negatív prediktív értéket a korábban idézettek alapján határoztuk meg. Az adatok statisztikai vizsgálatára a chi-négyzet próbát alkalmaztuk. 3. (ROLL tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézet Általános-és Mellkassebészeti Osztályán 2000 októbere és 2003 októbere között 208 nőbetegnél terveztünk radioizotópos jelöléses emlő excisiot (ROLL) egyidejű őrszemnyirokcsomó eltávolítással nem tapintható,

23

citológiai vagy „core” biopsziás vizsgálattal igazolt, klinikailag nyirokcsomó negatív emlőrák miatt. Összesen 211 emlőn végeztük el a beavatkozást, mivel 3 betegnek szinkron bilateralis emlőrákja volt. Az emlő elváltozásba képalkotó (ultrahang vagy mammográfia) vezérléssel radioiokolloidot adtunk (12. ábra), a 30-80 nm-es szemcsenagyságú NANOALBUMONT (Medi-Radiopharma Kft, Érd) vagy a 200-600 nm-es szemcsenagyságú SENTI-SCINT-et (Medi-Radiopharma Kft, Érd) 0,4 ml térfogatban. A beadott aktivitás 30 MBq volt. A korábbi közleményben (7) leírt egymásra filmezéses mammográfiás vizsgálatot egyáltalán nem végeztünk. Az anyag beadását a műtét előtti napon végeztük el. Az ultrahangos lokalizálást részesítettük előnyben, ez alól csak a parenchyma elváltozás nélküli microcalcificatiók, illetve az ultrahanggal nem észlelhető parenchyma laesiók voltak a kivételek. A műtét napján reggel statikus limfoszcintigráfiát végeztünk két irányból (antero-posterior és oldalirány) (13-14. ábrák). Az őrszemnyirokcsomók vetületét a bőrön szintén két irányból megjelöltük. A műtét megkezdése előtt 5-10 perccel subareolarisan 2 ml patent-kéket (PATENTBLAU V 2,5%, Guerbet, Roissy CdG cedex, Franciaország) is adtunk második jelölő anyagként. A műtétre a jelölő anyag beadása után 20-24 óra múlva került sor. Műtét során gamma-szondával (EUROPROBE, Eurorad, Strasbourg, Franciaország) meghatároztuk az aktivitás csúcspontját (15. ábra), és egy kis metszésből (16. ábra) a preoperatív képalkotó vizsgálatok

eredményeit

figyelembe

véve

megfelelő

átmérőjű

szövethengert

távolítottunk el (17. ábra). A kimetszést a pectoralis fascia szintjéig végeztük. (Ha az izotópos jelöléses excisiot diagnosztikus célból végeztük, akkor a lehető legkisebb szövetmennyiséget próbáltuk meg eltávolítani.) Műtét közben a gamma-szondát folyamatosan használtuk az excisio nagyságának meghatározására. A műtéti preparátumot egyezményesen fonalakkal orientáltuk. A sebüreget gamma-szondával ellenőriztük (18. ábra). A háttéraktivitás a beavatkozás végén nulla közeli értékre esett vissza, és fokális aktivitás sem volt észlelhető. Az excisio végén fokális aktivitás abban az esetben maradhatott vissza, ha külső-felső negyedben elhelyezkedő elváltozás esetén az excisiot az őrszemnyirokcsomó eltávolítása előtt végeztük el (a zavaró háttéraktivitás kiküszöbölése céljából). Ilyenkor a hónalj irányában néha észlelhető volt az őrszemnyirokcsomó aktivitása. Előfordult, hogy a radiokolloid beadása során jelentős anyagmennyiség került a pectoralis izom fasciájára vagy az alá. Ilyenkor a fascián

24

jelentős maradék aktivitás volt észlelhető az excisio végén. Az excisio teljességét specimen radiográfiával ellenőriztük (19. ábra). A kimetszés széleit a patológiai feldolgozás előtt tintával megfestettük. Intraoperativ szövettani vizsgálatot nem végeztünk. Ha a specimen radiográfia inkomplett excisiot vagy keskeny ép szélt igazolt, akkor a megfelelő irány(ok)ban további kimetszés(eke)t végeztünk. Az excisio után visszamaradt sebüreg széleit 3-5 fémklippel jelöltük a műtét utáni sugárkezelés tervezése céljából. Az őrszemnyirokcsomó-biopsziát a korábban ismertetett kettős jelöléses módszerrel végeztük el. Negatív axillaris limfoszcintigráfia esetén a már szintén ismertetett kék festék által vezérelt technikával távolítottuk el az őrszemnyirokcsomót. Parasternalis őrszemnyirokcsomó-biopsziát nem végeztünk. Többgócú elváltozások esetén a jelölési technika módosult (20. ábra). Ha az elváltozások az emlőben egymástól távol (> 3 cm) helyezkedtek el, akkor a jelölő anyag mennyiségét elosztottuk, és külön-külön jelöltük azokat (3 beteg). Egymáshoz közel elhelyezkedő kicsi elváltozásokat az elváltozások közé adott kolloiddal jelöltünk (4 beteg), nagy elváltozások esetén pedig a tervezett kimetszés széleit jelöltük 2-4 ponton a jelölő anyagot elosztva (2 beteg) (ugyanezt a megoldást alkalmaztuk nagykiterjedésű (> 3 cm) egygócú elváltozások (pl. microcalcificatiok) jelölésére is). Az eltávolított őrszemnyirokcsomó(k)ból műtét közben lenyomati citológiai vizsgálatot végeztünk rutin fixálással és festéssel. Pozitív esetben egy ülésben elvégeztük a komplettáló axillaris blokkdisszekciót. Az őrszemnyirokcsomó(k)at fixálás és beágyazás után 0,5-1 mm-es szinteken rutin HE festéssel vizsgáltuk. A blokkdisszekcióval eltávolított nyirokcsomókat nagyságuktól függően 1-3 szinten vizsgáltuk rutin HE festéssel. Az egyes csoportok statisztikai összehasonlítására a chi-négyzet és a kétmintás tpróbákat alkalmaztuk.

4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézet Általános-és Mellkassebészeti Osztályán 2001 januárja és 2004 márciusa között 36 nőbetegnél végeztünk őrszemnyirokcsomó-

25

biopsziát in situ ductalis emlőrák miatt. A vizsgálat szempontjából a microinvasio kizáró tényező volt, csak az úgynevezett tiszta in situ ductalis carcinomákat elemeztük. A limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses módszert alkalmaztuk. A radiokolloidot (30 MBq, 30-80 vagy 200-600 nm, 0,4 ml) a műtét előtti napon adtuk be intratumoralisan (35 beteg, 97%) képalkotó vezérléssel (ROLL) vagy subareolarisan (1 beteg, 3%). Subareolaris beadást abban az esetben alkalmaztunk, amikor primeren mastectomiát terveztünk. A műtét napján reggel limfoszcintigráfiás vizsgálat történt a korábban már ismertetett módszerrel, és az őrszemnyirokcsomók vetületét a bőrön két irányból megjelöltük. A műtét előtt 10 perccel 2 ml patent-kéket adtunk subareolarisan. A műtéti technika azonos a korábban ismertetettel. Műtéteink során minden esetben az EUROPROBE

(Eurorad,

Strasbourg,

Franciaország)

típusú

gamma-szondát

alkalmaztuk. Negatív axillaris limfoszcintigráfia esetén a már korábban szintén ismertetett

kék

festék

által

vezérelt

technikával

távolítottuk

el

az

őrszemnyirokcsomó(ka)t. Parasternalis őrszemnyirokcsomó-biopsziát nem végeztünk. Az őrszemnyirokcsomó eltávolítása után elvégeztük az emlőműtétet, komplettáló axillaris blokkdisszekciót nem végeztünk. Emlőmegtartó műtét után a tumorágyat 3-5 fémklippel jelöltük a műtét utáni sugárkezelés tervezése céljából. Az őrszemnyirokcsomókat rutin HE festéssel vizsgáltuk 0,5-1 mm-es szinteken. Vizsgáltuk az őrszemnyirokcsomóban az áttét kockázatát különböző alcsoportok szerint.

Statisztikai

próbákat

nem

végeztünk

tekintettel

az

igen

kisszámú

őrszemnyirokcsomó pozitív betegre. 5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézet Általános-és Mellkassebészeti Osztályán 2004 áprilisa és 2005 augusztusa között 17 nőbetegnél terveztünk őrszemnyirokcsomóbiopsziát neoadjuváns kemoterápia után. A neoadjuváns kemoterápia javallata gyakorlatunkban a következő: klinikailag 3 cm-nél nagyobb primer daganat és/vagy klinikai, illetve citológiai vizsgálatokkal igazolt hónalji nyirokcsomó áttétek. A daganat nagyságát képalkotó vizsgálatokkal (mammográfia, ultrahang, MR vizsgálat) határoztuk meg, és a kezelés eredményességét is ezzel ellenőriztük. Őrszemnyirokcsomó-biopsziát azoknál a betegeknél terveztünk, akiknél a daganat a neoadjuváns kezelés után klinikailag 3 cm-nél kisebb és nyirokcsomó negatív lett.

26

A limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses módszert alkalmaztuk. A radiokolloidot (30 MBq, 200-600 nm, 0,4 ml) a műtét előtti napon adtuk be subareolarisan (13 beteg), illetve képalkotó vezérléssel intratumoralisan (4 beteg) azokban az esetekben, akiknél a daganat a kezelés után tapinthatatlanná vált, és emlőmegtartó műtétet (ROLL) terveztünk. A műtét napján reggel limfoszcintigráfiás vizsgálat történt a korábban már ismertetett módszerrel, és az őrszemnyirokcsomók vetületét a bőrön két irányból megjelöltük. A műtét előtt 10 perccel 2 ml patent-kéket adtunk subareolarisan. A műtéti technika azonos a korábban ismertetettel. Műtéteink során minden esetben az EUROPROBE (Eurorad, Strasbourg, Franciaország) típusú gamma-szondát alkalmaztuk. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia után elvégeztük az emlőműtétet, majd a beavatkozást formális axillaris blokkdisszekcióval fejeztük be. Emlőmegtartó műtét után a tumorágyat 3-5 fémklippel jelöltük a műtét utáni sugárkezelés tervezése céljából. Az őrszemnyirokcsomókat 0,5 mm-es szinteken vizsgáltuk HE festéssel. A nem őrszemnyirokcsomókat az intézeti rutin szerint vizsgáltuk (1-3 szint, HE festés). Meghatároztuk a sikerességi, a téves negatív és a nyirokcsomó pozitív arányokat, illetve ezeket vizsgáltuk különböző klinikai és szövettani tényezők függvényében. Tekintettel a kisszámú betegcsoportra statisztikai próbákat (chi-négyzet és egymintás t-próbák) csak akkor végeztünk, amikor az összehasonlítandó alcsoportokban elégséges számú beteg fordult elő. 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézet Általános-és Mellkassebészeti Osztályán 2000 márciusa és 2002 augusztusa között 328 primer invasiv, klinikailag 3 cm-nél kisebb és nyirokcsomó negatív emlőrák esetén végeztünk subareolaris radiokolloid beadási technikával limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses őrszemnyirokcsomóbiopsziát, illetve 2000 októbere és 2003 októbere között 211 primer nem tapintható klinikailag

nyirokcsomó

negatív

emlőráknál

radioizotópos

jelöléses

excisiot

(intratumoralis radiokolloid beadás) egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopsziával. A módszereket

korábban

már

részletesen

ismertettük.

Komplettáló

axillaris

blokkdisszekciót csak őrszemnyirokcsomó pozitív esetekben végeztünk. Sikertelen őrszemnyirokcsomó-biopszia esetén elvégeztük az elektív axillaris blokkdisszekciót.

27

Az őrszemnyirokcsomókat HE festéssel vizsgáltuk, 2002 augusztusáig 1 mm-es szinteken utána 0,5 mm-es szinteken. A nem őrszemnyirokcsomókat szintén HE festéssel vizsgáltuk 1-3 szinten. A két betegcsoportot az alábbi szempontok szerint hasonlítottuk össze: negatív limfoszcintigráfia aránya negatív axillaris limfoszcintigráfia aránya parasternalis nyirokelvezetés aránya az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességi aránya pozitív őrszemnyirokcsomó-biopsziák aránya patológiailag pozitív axillák aránya. A statisztikai vizsgálatokhoz a chi-négyzet próbát alkalmaztuk. 7. (Követéses tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézet Általános-és Mellkassebészeti Osztályán 2000 márciusa és 2002 augusztusa között 323 primer invasiv klinikailag 3 cm-nél kisebb és nyirokcsomó negatív emlőrákos nőbetegnél (328 emlő, 5 betegnek szinkron bilateralis emlőrákja

volt)

végeztünk

limfoszcintigráfiával

kiegészített

kettős

jelöléses

őrszemnyirokcsomó-biopsziát. A radiokolloidot minden esetben subareolarisan adtuk be. A technikát korábban már részletesen ismertettük. Nem tapinható daganatok esetén a dróthurkos jelölést alkalmaztuk, vagy megelőző diagnoszitkus emlő excisio történt radioizotópos vagy dróthurkos jelöléssel. Emlőmegtartó műtét után a tumorágyat 3-5 fémklippel jelöltük a műtét utáni sugárkezelés tervezése céljából. Komplettáló axillaris blokkdisszekciót csak őrszemnyirokcsomó pozitív betegeknél végeztünk. Őrszemnyirokcsomó negatív betegeknél a régiót nem kezeltük. Negatív axillaris limfoszcintigráfia és technikailag sikertelen őrszemnyirokcsomóbiopszia esetén elektív axillaris blokkdisszekciót végeztünk. Az őrszemnyirokcsomókat HE festéssel vizsgáltuk 1 mm-es szinteken. A nem őrszemnyirokcsomókat szintén HE festéssel vizsgáltuk 1-3 szinten. A betegek adjuváns onkológiai kezelése és követése az intézeti protokoll szerint történt. A vizsgálat elsődleges végpontja az axillaris recidiva volt. Másodlagos végpontok az axillán kívüli (supraclavicularis, parasternalis) nyirokcsomó recidivák, a helyi és a távoli kiújulások voltak.

28

8. (Prospektív randomizált tanulmány) Az Országos Onkológiai Intézetben az intézeti Emlőrák Terápiás Bizottság és az intézeti Etikai Bizottság beleegyezésével és engedélyezésével 2002 augusztusában aktiváltuk az alábbiakban ismertetésre kerülő prospektív randomizált klinikai vizsgálatot. A vizsgálat címe: Az axilla optimális kezelése (blokkdisszekció vagy sugárkezelés) hónalji őrszemnyirokcsomó eltávolítás után korai invasiv (St. I-II.) emlőrákban (előretekintő, véletlen besorolású klinikai tanulmány). A

vizsgálat

vezetője

és

felelőse:

Dr.

Péley

Gábor

(Általános-

és

Mellkassebészeti Osztály). A tanulmányban résztvevő osztályok: Általános-és Mellkassebészeti Osztály Nukleáris Medicina Osztály Patológiai Osztály Sugárterápiás Osztály Radiológiai Diagnosztikai Osztály Kemoterápiás B Osztály Klinikai Laboratóriumi Osztály Pszichoonkológia - Gyógytorna – Mozgásterápia. Betegek: T1-2 (<=3 cm) N0 M0 klinikai stádiumú primer, invasiv, unilateralis emlőrákos nőbetegek. Kizáró tényezők: 75 év feletti életkor, illetve rossz általános állapot, a várható élettartam daganatmentes esetben sem több mint 5 év Rosszindulatú invasiv daganat az anamnézisben Terhesség Megelőző kiterjesztett műtét az emlőn vagy az axillában Negatív limfoszcintigráfia, illetve axillaris nyirokelvezetés hiánya (csak subareolaris radiokolloid beadás esetén) Sikertelen őrszemnyirokcsomó-biopszia Műtét előtti vizsgálatok:

29

Fizikális vizsgálat Emlő triplet vizsgálat Mellkas röntgen vizsgálat Az axilla ultrahang vizsgálata, szükség szerint célzott citológiai vizsgálat Szükség szerint kiegészítő képalkotó vizsgálatok (célzott röntgenfelvétel, CT, MRI, PET) Rutin haematológiai és vérkémiai vizsgálat Szérum tumor marker vizsgálatok (CA 15. 3, CEA, TPA-M) immunkémiai módszerekkel. Sebészi kezelés: Primer tumor: Az elváltozás elhelyezkedésétől, illetve a beteg kérésétől függően emlőmegtartó műtét vagy mastectomia. Három cm-nél kisebb daganatok esetén a tumor mérete önmagában nem jelenti az emlőmegtartó műtét ellenjavallatát, de retroareolaris elhelyezkedés, illetve kis volumenű emlő esetén a várhatóan nagyon szerény esztétikai eredmény, illetve a beteg kérése esetén mastectomia végzendő. Emlőmegtartó műtét esetén a műtéti preparátumot egyezményesen fonalakkal, a tumorágyat pedig fémklipekkel jelölni kell. Nem tapintható elváltozás eltávolítása esetén specimen radiográfia is szükséges. Őrszemnyirokcsomó meghatározás és eltávolítás: Limfoszcintigráfiával kombinált kettős jelöléses módszer (radioizotóppal jelölt kolloid és kék festék). A beavatkozás excisionalis biopszia után is elvégezhető. Megelőző széles excisio után egyedi elbírálás alapján az őrszemnyirokcsomó meghatározás és eltávolítás elvégezhető. Az alkalmazott technika: A betegek a műtét előtti napon maximum 30 MBq, 200-600 nm szemcsenagyságú humán kolloidális szérum albumint kapnak 0,4 ml térfogatban. Statikus

limfoszcintigráfiás

vizsgálat

a

műtét

napján

reggel

történik.

Az

őrszemnyirokcsomó(k) vetületét a bőrön jelöljük. A műtét előtt 10 perccel 2 ml patentkéket adunk második jelölő anyagként. Műtét során az őrszemnyirokcsomó(ka)t gamma-szondával, illetve a kékre festődő nyirokutak követésével azonosítjuk. A beavatkozást addig folytatjuk, amíg a háttér aktivitás egyenletesen alacsonnyá válik (a legaktívabb nyirokcsomó ex vivo mért aktivitásának 10%-át meghaladó fokális aktivitást nem észlelünk). A műtét időpontjában a beteg az alkalmazott 99mTc izotóp hat órás felezési idejének legkevesebb háromszorosán túl van, így a betegben az aktivitás

30

nem több mint 3,75 MBq, ami jelentősen a szabad szint (10 MBq) alatt van. A patentkék festéket minden esetben subareolarisan adjuk. Az izotóppal jelölt kolloid beadási helye tapintható és nem tapintható elváltozások esetén különbözhet. Tapintható elváltozás esetén a radiokolloidot szintén subareolarisan adjuk. Nem tapintható elváltozások esetén két módszer közül választhatunk. Egyik esetben a jelölő anyagot szintén subareolarisan adjuk, és az elváltozást dróthurokkal jelöljük. A másik esetben a nem tapintható elváltozásba adjuk az anyagot képalkotó vezérléssel (ultrahang vagy mammográfia). Ebben az esetben az elváltozás eltávolítása is gamma-szonda segítségével történik (ROLL). Megelőző emlő excisio esetén, ha az az emlő külső-felső negyedéből történt, akkor a radiokolloidot a heg köré adjuk 2-4 részre elosztva. Negatív limfoszcintigráfia (ez csak subareolaris radiokolloid beadásra vonatkozik, intratumoralis esetben ilyenkor a kék festékes technika alkalmazhatató vagy az őrszemnyirokcsomóbiopsziát a végleges szövettani eredmény ismerete után második ülésben végezzük el subareolaris esetleg heg köré adott radiokolloiddal), illetve technikailag sikertelen őrszemnyirokcsomó meghatározás esetén elektív blokkdisszekció végzendő. Pozitív őrszemnyirokcsomó esetén az „A” karon axillaris blokkdisszekciót végzünk azonnal, ha a műtét közben elvégzett imprint citológiai vizsgálat igazolja az áttétet, az összes többi esetben második ülésben. A primer tumor szövettani vizsgálata, meghatározandó prognosztikai tényezők: Patológiai tumor méret mm-ben A legkisebb ép szél távolsága mm-ben Szövettani típus Szöveti grade Mitotikus aktivitási index Lymphaticus, vascularis invasio Intraductalis komponens %-ban Necrosis %-ban Ösztrogén receptor státusz Progeszteron receptor státusz c-erbB2/HER2 státusz. Az eltávolított őrszemnyirokcsomók patológiai feldolgozása: Műtét közbeni vizsgálat imprint citológiával

31

Végleges szövettani vizsgálat 0,5 mm-es szinteken HE festéssel, illetve szükség esetén verifikáció céljából immunhisztokémiai vizsgálattal (anticitokeratin) kiegészítve. Az őrszemnyirokcsomót csak akkor tekintjük pozitívnak, ha az áttét nagysága nagyobb mint 0,2 mm. Műtét utáni sugárkezelés: A maradék emlőállomány, illetve a mellkasfal sugárkezelése az intézetben alkalmazott protokoll szerint. Az „A” karon (teljes axillaris blokkdisszekció után) regionális sugárkezelést nem végzünk. A „B” karon 50 Gy (2 Gy/nap) 6-9 MV foton vagy telecobalt irradiáció 10-15 fokkal kifelé döntött, antero-posterior supraclavicularis-axillaris mezőből, 3-5 cm gócmélységre dozírozva. Szisztémás adjuváns onkológiai kezelés: A betegség stádiumának megfelelően az intézetben alkalmazott protokoll szerint. Követés: Az Intézetben alkalmazott követési protokoll szerint, kiegészítve a „B” karon félévente axillaris ultrahang vizsgálattal. Randomizáció: A Zelen féle (randomized consent design) randomizációs minta szerint. A módszer lényege röviden: Előrandomizációt végzünk. Ha a beteg a jelenleg elfogadott kezelési karra kerül, akkor a rutin felvilágosítást kapja a további kezelésről, és dönt, hogy elfogadja azt, vagy alternatív kezelést választ. Ha a beteg a tanulmányozni kívánt karra kerül, akkor részletes felvilágosítást kap a tanulmány lényegéről, és dönt, hogy elfogadja a tanulmányozott kezelést, vagy a jelenleg rutinszerűen alkalmazott kezelést választja. Pozitív őrszemnyirokcsomó esetén két karra 1:1 arányú randomizáció. „A” kar regionális nyirokcsomó blokkdisszekció, „B” kar a régió irradiációja. Negatív őrszemnyirokcsomó esetén a régió observatioja. Stratificatio: Menopausalis státusz (pre, post) Primer tumor T kategóriája (T1 vs T2 (<=3 cm)). Elsődleges végpont: Axillaris recidiva.

32

Másodlagos végpontok: Túlélés Daganatmentes túlélés Távoli áttétmentes túlélés Szövődmények: Sebészi: vérzés-haematoma (reoperációt igénylő) sebfertőzés-bőrnecrosis seroma (punkciót igénylő) Általános: pulmonalis embolia mélyvénás thrombosis kardiális történés agyi vascularis történés pneumonia uroinfectio anaemia (transfusiot igénylő) Lymphoedema Mozgásbeszűkülés Neurológiai tünetek Kozmetikai eredmények Életminőség (European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 és BR-23 kérdőíveinek magyar nyelvű változatait alkalmazzuk) Költségelemzés. Adatfelvétel és rögzítés módszere: Számítógépes feldolgozásra alkalmas besorolási adatlapon. Tervezett betegszám: Null hipotézis: Az axillaris blokkdisszekció a regionális irradiációhoz képest nem javítja az őrszemnyirokcsomó pozitív betegek regionális kontrollját. I. típusú (alfa) hiba: 5%, szignifikancia szint: 0,05 II. típusú (béta) hiba: 20% „power”: 1-béta = 80%.

33

Várható eseményszám (regionális recidiva) 5 éven belül az „A” karon (jelenlegi rutin kezelés) körülbelül 1 %.

Klinikailag 5%-os különbséget tartunk

jelentősnek. Betegszám karonként = (sikerességi arány x kudarc arány az „A” karon) + (sikerességi arány x kudarc arány a „B” karon) osztva a két kar közötti sikerességi arány különbségének négyzetével, az egész szorozva 7,84-dal Számított betegszám karonként: 208 Számított betegszám összesen: 208x2 = 416 Tervezett betegszám (számított betegszám plusz 10%): 416x1,1 = 458 A becsült körülbelül 25%-os őrszemnyirokcsomó pozitív arányt tekintetbe véve a tervezett előrandomizált betegszám: 458:0,25 = 1832. Tervezett betegtoborzási idő: maximum 5 év. Tervezett követési idő: Interim analízis 3 éves medián követési idő után (egyenletes besorolást feltételezve ez a besorolás lezárása után 1 évvel lehetséges). Végleges analízis 5, illetve 10 éves medián követési idő után.

34

EREDMÉNYEK 1. (Technikai tanulmány) Betegeinket a radiokolloid szemcsenagysága, a kolloid és a kék festék beadásának helye, és a műtét időpontja (aznapi vagy másnapi) szerint 3 egymást követő technikai csoportba soroltuk: A csoport: 30-80 nm szemcsenagyság, peritumoralis kolloid és periareolaris kék festék, aznapi műtét (32 beteg) B csoport: 200-600 nm szemcsenagyság, peritumoralis kolloid és kék festék, másnapi műtét (35 beteg) C csoport: 200-600 nm szemcsenagyság, subareolaris kolloid és peritumoralis kék festék, másnapi műtét (43 beteg). A 110 beteg közül 5 esetben (4,5%) (1 az A, 3 a B és 1 a C csoportban) nem észleltünk nyirokáramlást (negatív limfoszcintigráfia). Őrszemnyirokcsomót gammaszondával műtét során sem találtunk. Három esetben kék festékkel sikerült őrszemnyirokcsomót meghatározni. Az őrszem- és nem őrszemnyirokcsomók szövettani vizsgálata mind az 5 esetben áttétes nyirokcsomókat igazolt. Öt esetben (4,5%) (1 a B és 4 a C csoportban) a daganat végleges szövettani vizsgálata in situ ductalis carcinomát igazolt. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia mind az 5 esetben negatív és prediktív volt az axillaris nyirokcsomó státusz vonatkozásában. A fenti 10 beteget a végleges vizsgálatból kizártuk. A kizárás után az A csoportban 31 (31%), a B csoportban 31 (31%) és a C csoportban 38 beteg (38%) maradt. Betegeink átlagéletkora 59 év volt (24-80 év). Megelőző excisiós emlő-biopszia 7 betegnél (8%) történt, mind a 7 esetben pT1 kategóriájú daganat miatt. Huszonkét beteg (22%) volt fiatalabb, 78 (78%) pedig idősebb mint 50 év. Hatvanöt betegnek (65%) pT1-es, míg 35-nek (35%) pT2-es daganata volt. A tumor 65 betegnél (65%) a külső negyedekben, 20-nál (20%) a belső negyedekben és 15-nél (15%) centrálisan helyezkedett el. Ductalis invasiv carcinomája 85 betegnek (85%) volt, lobularis invasiv carcinomája pedig 15-nek (15%). Az őrszemnyirokcsomó-biopszia a 100 beteg közül 94 esetben volt sikeres. A sikerességi arány tehát a teljes betegcsoportban 94% volt. A 6 technikailag sikertelen biopszia közül a szövettani vizsgálat 2 esetben (33%) igazolt a hónaljban áttétet. Az

35

őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességét nem befolyásolták szignifikánsan a beteg kora, a daganat elhelyezkedése, pT kategóriája, szövettani típusa, illetve az hogy megelőző emlő excisio történt vagy nem (1. táblázat). A C csoport sikerességi aránya (100%) szignifikánsan (p<0,05) jobb volt mint az A csoporté (84%). Ezt a különbséget azonban a tanulási folyamatnak tulajdonítjuk. Ezt az elképzelésünket támaszthatja alá az is, hogy az első 25 betegnél a sikerességi arány 80 % volt, míg a további 75-nél 99%. Ez a különbség szintén lényeges (p<0,01). A radiokolloid beadási helye is lényegesen befolyásolta a beavatkozás sikerességét, a peritumoralis csoportban (62 beteg, az A és B csoport együtt) 90%, a subareolaris csoportban (38 beteg, C csoport) 100 % volt (p<0,05) (2. táblázat). Ezt a különbséget is részben a tanulási folyamatnak tulajdoníthatjuk. Összesen 168 őrszem- (betegenként átlag 1,8) és 954 nem őrszem- (betegenként átlag 10,1) nyirokcsomót távolítottunk el. Az őrszemnyirokcsomók 26%-a, míg a nem őrszemnyirokcsomóknak csak 6%-a volt áttétes (p<0,01) (3. táblázat). Ez az eredmény egyben az őrszemnyirokcsomó elmélet indirekt bizonyítékaként is felfogható. Nem találtunk jelentős különbséget az eltávolított őrszemnyirokcsomók betegenkénti átlagaiban a három technikai csoport között, A csoport 1,8, B csoport 1,7 és C csoport 1,8. Szintén nem észleltünk lényeges különbséget az eltávolított őrszemnyirokcsomók számának megoszlásában az egyes csoportok között (4. táblázat). A teljes betegcsoportot tekintve a betegek 80%-nál 1 vagy 2 őrszemnyirokcsomót távolítottunk el, míg 4-nél többet csak 4 esetben (5%). A kék festék áramlását a régió (axilla) irányába összesen 85%-ban (80/94) észleltük. A festék beadásának helye nem befolyásolta statisztikailag jelentősen az eredményt, periareolaris beadás esetén 77% (20/26), peritumoralis beadás esetén pedig 88% (60/68) volt. Kizárólagos parasternalis elvezetést nem észleltünk, és összesen 5 betegnél (5%) (mind az 5 peritumoralis radiokolloid beadás után (8%)) mutattunk ki az axillaris elvezetés mellett parasternalisat is. Parasternalis őrszemnyirokcsomó-biopsziát nem végeztünk. Az axillaris nyirokcsomó státusz mind az 5 betegnél negatív lett szövettanilag. Intramammaris őrszemnyirokcsomókat (2 db) 1 betegnél (C csoport) találtunk, a szövettani vizsgálat negatív nyirokcsomó státuszt igazolt. A kék festék és a kolloid áramlása közötti teljes eltérést (a kék nyirokcsomó nem volt aktív, az aktív nyirokcsomó pedig nem volt kék) 1 betegnél észleltünk a C csoportban, mindkét

36

őrszem- és a többi axillaris nyirokcsomó is szövettani vizsgálattal negatívnak bizonyult. További 3 esetben (3%) (1 a B és 2 a C csoportban) részleges eltérést észleltünk (a kék és aktív nyirokcsomók mellett további aktív, de nem kék nyirokcsomók) a jelölő anyagok áramlása között. Ezekben az esetekben az összes aktív nyirokcsomót őrszemnyirokcsomónak tekintettük. Mind a 3 esetben az őrszem- és nem őrszemnyirokcsomók szövettanilag áttétmentesek voltak. Az 5. táblázatban az őrszemnyirokcsomó és az axillaris nyirokcsomó státusz összefüggését tüntettük fel a teljes betegcsoportra (94 sikeres őrszemnyirokcsomóbiopszia)

vonatkozóan.

A

táblázat

adatai

alapján

kiszámítottuk

a

módszer

megbízhatóságára vonatkozó jellemzőket. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia specificitása és pozitív prediktív értéke a definícióból következően 100%. Az érzékenység 86,5%, a negatív prediktív érték pedig 92%, a téves negatív arány 13,5%, a téves negatív prediktív érték pedig 8% volt. Összességében a módszer pontossága a hónalji nyirokcsomó áttétek észlelésében 95%-nak adódott. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia pontossága, amelyet a téves negatív aránnyal jellemeztem, nem mutatott jelentős összefüggést egyetlen vizsgált klinikai, patológiai vagy technikai tényezővel, illetve a tanulási folyamattal sem (6. táblázat). A pT1-es és pT2-es daganatok közötti látszólag nagy különbség statisztikailag nem szignifikáns. A pT1-es és pT2-es tumorok között viszont az axilla pozitív esetek aránya (28% és 61%) jelentős (p<0,01) eltérést mutatott. Az őrszemnyirokcsomó-biopsziával közvetlenül összefüggő szövődményt nem észleltünk, azonban ennek pontos megítélésére nem volt lehetőségünk, mivel az alkalmazhatósági tanulmány keretében az axillaris blokkdisszekciót az összes betegnél elvégeztük. 2. (Patológiai tanulmány) A 68 beteg átlagéletkora 58 év volt (24-80 év). Negyvennyolc betegnek (71%) pT1-es és 20-nak (39%) pT2-es daganata volt. Ductalis invasiv carcinomája 57 betegnek (84%), lobularis invasiv carcinomája pedig 11-nek (16%) volt. Emlőmegtartó műtét 58 (85%), mastectomia 10 betegnél (15%) történt. A daganat 45 betegnél (66%) a külső negyedekben, 23-nál (34%) pedig a belső negyedekben vagy centrálisan helyezkedett el.

37

Összesen 821 nyirokcsomót távolítottunk el (betegenként átlag 12; 8-26), 120 őrszemnyirokcsomót (betegenként átlag 1,8; 1-5) és 701 nem őrszemnyirokcsomót (betegenként átlag 10,3; 6-23). Az őrszemnyirokcsomók közül 29-ben (24%) a nem őrszemnyirokcsomók közül 22-ben (3%) találtunk áttétet HE festéssel. A különbség statisztikailag lényegesnek (<0,01) bizonyult. HE festéssel 2 mm-es szinteken vizsgálva az őrszemnyirokcsomókat 21 betegnek (31%) volt legalább egy pozitív őrszemnyirokcsomója. Az áttétek macrometastasisok (>2 mm) voltak. Az eredményeket a 7. táblázatban mutatjuk be, amelynek alapján kiszámítottuk a módszer diagnosztikus értékének jellemző mutatóit. A specificitás és a pozitív prediktív érték az őrszemnyirokcsomó elméletből adódóan 100%. Az érzékenység 91% (21/23), a pontosság 97% (66/68), a negatív prediktív érték 96% (45/47), a téves negatív arány 8,7% (2/23) és a téves negatív prediktív érték 4,3% (2/47) volt. Összesen 47 beteg 78, 2 mm-es szinteken HE vizsgálattal negatív őrszemnyirokcsomóját vizsgáltuk tovább 250 μm-es szinteken anticitokeratin immunhisztokémiával is kiegészítve. Hét betegnél 1-1 nyirokcsomóban találtunk áttétet. Az áttétek nagysága minden esetben kisebb volt 2 mm-nél (micrometastasis), de nagyobb volt mint 0,2 mm (submicrometastasis). A pozitív-negatív konverziós arány az őrszemnyirokcsomókra vonatkoztatva 9%, betegekre vonatkoztatva 15% volt. Az áttétes őrszemnyirokcsomók

aránya

így

24%-ról

30%-ra

(36

a

120-ból),

az

őrszemnyirokcsomó pozitív betegek aránya pedig 31%-ról 41%-ra (28 a 68-ból) emelkedett. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia részletes szövettani vizsgálattal (250 μmes szintek immunhisztokémiai vizsgálattal kiegészítve) kiegészített eredményeit a 8. táblázatban ismertetjük. Az előzőek szerint meghatároztuk a módszer diagnosztikus értékének jellemzőit. Az érzékenység 97%-ra (28/29), a pontosság 98,5%-ra (67/68), a negatív prediktív érték 97,5%-ra (39/40) emelkedett, míg a téves negatív arány 3,4%-ra (1/29) és a téves negatív prediktív érték 2,5%-ra (1/40) csökkent. A következőkben vizsgáltuk a részletes szövettani vizsgálat hatását a nyirokcsomó státuszra a pT kategóriák szerint (9. táblázat). A pT1-es daganatoknál mind az őrszemnyirokcsomó mind a nyirokcsomó pozitív arány 10%-kal nőtt (25%-ról 35%-ra), mivel ebben a csoportban HE festéssel sem észleltünk téves negatív esetet. A pT2-es csoportban az őrszemnyirokcsomó pozitív arány 45%-ról 55%-ra, a

38

nyirokcsomó pozitív arány 55%-ról 60%-ra emelkedett, míg a téves negatív arány 18%ról 8,3%-ra csökkent. A pT1 és pT2 csoportok összehasonlítása során csak a HE festéssel

megállapított

nyirokcsomó

pozitív

arányok

különbsége

bizonyult

statisztikailag szignifikánsnak (p<0,05), a többi különbség nem. Vizsgáltuk

pozitív

őrszemnyirokcsomó-biopszia

után

a

nem

őrszemnyirokcsomókban kimutatható áttétek valószínűségét az őrszemnyirokcsomó szövettani feldolgozásának és a tumor pT kategóriájának függvényében (10. táblázat). HE festés után pT1-es daganatoknál ez a kockázat 25%, pT2-es tumoroknál 44% volt. Részletes szövettani feldolgozás után pT1-es daganatoknál az arány 18%-ra, pT2-es tumoroknál pedig 45%-ra változott. Ha a csak részletes vizsgálattal őrszemnyirokcsomó pozitív (micrometastasis) daganatokat tekintjük, akkor pT1-es daganatoknál a további nyirokcsomókban az áttét kockázata 0%, pT2-es tumoroknál 50%, a két alcsoportban együtt pedig 14% volt. A 14 beteg őrszemnyirokcsomói közül RT-PCR vizsgálattal 10 betegben (71%) mutattuk ki a CK20 mRNS-t, míg szövettani vizsgálat során csak 3 beteg (21%, 1 beteg csak részletes vizsgálattal) bizonyult őrszemnyirokcsomó pozitívnak. A különbség statisztikailag szignifikáns (p<0,01). A szövettani és az RT-PCR vizsgálatok eredménye mindössze 3 esetben (21%) egyezett meg, és a 3 szövettanilag pozitív beteg közül 2-nél (67%) az RT-PCR eredménye negatív volt (11. táblázat). Végül összehasonlítottuk 4 sebészi-patológiai „staging” vizsgálat érzékenységét (12. táblázat): A – axillaris blokkdisszekció rutin szövettani vizsgálattal (jelen esetben kiegészítve

az

őrszemnyirokcsomók

2

mm-es

szinteken

HE

festéssel

való

vizsgálatával), B – őrszemnyirokcsomó-biopszia HE festéssel 2 mm-es szinteket vizsgálva,

C

–

őrszemnyirokcsomó-biopszia

részletes

szövettani

vizsgálattal

kiegészítve, D – a C módszer komplettáló axillaris blokkdisszekcióval. A pT1 és pT2 daganatos betegcsoportokat külön is elemeztük. A teljes betegcsoportban a B módszer érzékenysége (91%) kisebb volt mint a viszonyítási alapként is szolgáló blokkdisszekcióé (A módszer) (100%). A C módszer érzékenysége (121%) lényegesen magasabb volt mint az A és a B módszeré, és ezen a komplettáló blokkdisszekció (D módszer) már nem sokat tudott javítani (125%). Az alcsoportok elemzése során látható, hogy a pT1-es daganatoknál az A és a B módszer érzékenysége egyaránt 100%. Az őrszemnyirokcsomók részletes szövettani vizsgálata (C módszer) itt még jelentősebben

39

fokozta az érzékenységet (140%), amelyen a komplettáló blokkdisszekció elvégzése (D módszer) már nem javított (140%). A pT2-es tumorok esetén viszont az B módszer érzékenysége (82%) jelentősen kisebb volt mint az A módszeré (100%). Az őrszemnyirokcsomók részletes szövettani feldolgozása (C módszer) ebben az alcsoportban is jelentősen növelte az érzékenységet (100%) a B módszerhez képest, és így elérte a blokkdisszekció (A módszer) érzékenységét. A komplettáló axillaris lymphadenectomia hozzáadása a C módszerhez (D módszer) tovább javított az érzékenységen (109%). 3. (ROLL tanulmány) A 208 beteg átlagéletkora 57,5 év volt (34-82 év). Összesen 211 emlőt operáltunk (3 betegnek szinkron bilateralis carcinomája volt). A jelölt elváltozások száma 221 volt, mivel 9 betegnél többgócú daganat miatt történt a műtét (8-nak kétgócú, 1-nek háromgócú tumora volt). Parenchyma elváltozás 168 (76%), izolált microcalcificatio pedig 53 (24%) esetben fordult elő. Az eltávolított elváltozások szövettani átlagos átmérője 13,8 mm volt (3-60 mm). A microcalcificatiok átmérője (18,8 mm, 4-60 mm) szignifikánsan (p<0,01) nagyobb volt mint a parenchyma elváltozásoké (11,5 mm, 3-30 mm). A jelölést 150 esetben (68%) ultrahanggal 71-ben (32%) mammográfiával végeztük. A radioizotópos excisio minden esetben sikeres volt, a jelölt elváltozás került eltávolításra. A 211 emlő közül 186-ban (88%) invasiv, 25-ben (12%) pedig in situ carcinomát igazolt a szövettani vizsgálat. Az invasiv rákok közül 11 microinvasiv (pT1mic) (6%), 155 (83,5%) pT1-es (12 (6,5%) pT1a, 65 (35%) pT1b és 78 (42%) pT1c), 19 (10%) pT2-es és 1 (0,5%) pT3-as kategóriájú volt. A műtét közbeni specimen radiográfia 12 esetben (5,7%) igazolta az elváltozás inkomplett eltávolítását, minden betegnél azonnali reexcisio történt, és a szövettani vizsgálat már komplett excisiot igazolt. A szövettani vizsgálat 9 esetben (4,3%) igazolt daganatosan érintett kimetszési szélt annak ellenére, hogy a specimen radiográfia negatív volt. A 186 invasiv rák közül 4-ben (2,1%), míg a 25 in situ carcinoma közül 5-ben (20%), amely különbség statisztikailag is jelentős (p<0,01). Mind a 9 betegnél később mastectomiát végeztünk. A szövettani ép szél a többi 202 eset közül 72-ben (36%) kisebb volt mint 5 mm, míg 130-ban (64%) 5 mm-nél nagyobb volt.

40

A limfoszcintigráfia 30 esetben (14%) nem mutatott axillaris elvezetést, mind a 30 esetben invasiv carcinomáról volt szó. Parasternalis elvezetést 34 esetben (16%) észleltünk (28-at az invasiv és 6-ot az in situ daganatos csoportban). A 34 esetből csak 2 (1%) volt kizárólagos parasternalis elvezetés. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia 196 (93%) esetben volt sikeres. A sikerességi arány in situ tumoroknál 100%, invasivaknál 92% volt (13. táblázat). Negatív axillaris limfoszcintigráfiánál a sikerességi arány 73% volt, míg pozitívnál 96%, a különbség statisztikailag jelentős (p<0,01). A

sikertelen

őrszemnyirokcsomó-biopsziák

esetén

elvégzett

axillaris

blokkdisszekciók közül 2-nél (2/15=13,3%) találtunk pozitív nyirokcsomó(ka)t, 1-nél a negatív limfoszcintigráfiás (1/8=12,5%), 1-nél pedig a technikailag sikertelen (1/7=14,3%) csoportban. Összesen 274 őrszemnyirokcsomót távolítottunk el, a betegenkénti átlag 1,4 volt (1-3). Szövettanilag áttétesnek 28 őrszemnyirokcsomó (10,2%), illetve 23 beteg (12%) bizonyult. A pozitív őrszemnyirokcsomók betegenkénti átlaga 1,2 volt (1-2). Az in situ tumoros csoportban egyetlen betegnél sem találtunk szövettanilag pozitív nyirokcsomót, így a nyirokcsomó pozitív arány az invasiv carcinomás csoportban 13,5%-nak adódott. Micrometastasisa 4 betegnek (2,3%), macrometastasisa pedig 19-nek (11,2%) volt. Az őrszemnyirokcsomók intraoperativ lenyomati citológiai vizsgálata 17 betegnél

igazolt

áttétet,

amely

esetekben

azonnal

elvégeztük

az

axillaris

blokkdisszekciót. Közülük 2 betegnél a végleges szövettani vizsgálat sem az őrszemnyirokcsomókban sem az axillaris blokk nyirokcsomóiban nem igazolt áttétet (téves pozitív arány, 8,7%). A többi 15 betegnél a végleges szövettani vizsgálat is igazolta a metastasist. A 4 micrometastasis közül a citológiai vizsgálat egynél sem volt pozitív, míg a 19 macrometastasis közül 15-nél igazolta az áttétet. Macrometastasisokra vonatkoztatva tehát az intraoperativ citológiai vizsgálat érzékenysége 79%, a teljes csoportra vonatkoztatva pedig 65% volt (14. táblázat). A beavatkozásokkal kapcsolatos jelentős (reoperációt igénylő) sebészi szövődményt nem észleltünk. 4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) A 36 beteg közül egy 73 éves nőbeteget, akinek anamnézisében ellenoldali invasiv tubularis carcinoma miatti műtét szerepelt, és akit in situ ductalis carcinoma (2

41

mm-es, nem magas fokozatú necrosis nélkül, 10 mm-es ép szél, VNPI 3, módosított VNPI 4) és ellenoldali helyi kiújulás miatt operáltunk, kizártunk a végső feldolgozásból. Ennek a betegnek az őrszemnyirokcsomójában egy 4 mm-es macrometastasist találtunk, amely azonban szövettanilag a korábbi ellenoldali invasiv tubularis emlőrák áttétének bizonyult. A 35 értékelhető beteg átlagéletkora 54,2 év volt (28-66 év). Hatvan évnél idősebb volt 10 beteg (29%), 40 és 60 év között 24 beteg (68%) és 40 évnél fiatalabb 1 beteg (3%). Premenopausalis volt 12 beteg (34%), postmenopausalis 23 (66%). A daganat 22 betegnél (63%) a külső negyedekben, 9 betegnél (26%) a belső negyedekben vagy centrálisan helyezkedett el, 4 betegnél (11%) pedig kiterjedt volt, az emlő több területét is érintette. Egygócú daganata 30 betegnek (86%) volt, többgócú pedig 5-nek (14%). Egyetlen daganat sem volt tapintható. Reoperációt 11 betegnél (32%) kellett végezni, 1 esetben reexcisiot és 10-ben mastectomiát (1 betegnél azonnali rekonstrukcióval együtt). Az őrszemnyirokcsomó-biopsziát minden esetben az első műtét során végeztük el. Összességében (a reoperációkat is figyelembe véve) mastectomiát 11 esetben (32%) végeztünk (2-ben primer rekonstrukcióval), míg emlőmegtartó műtétet 24-ben (68%). A daganatok átlagos szövettani átmérője 27 mm volt (5-90 mm). Tizenkét betegnek (34%) volt 15 mm-nél kisebb vagy egyenlő átmérőjű daganata, 16-nak (46%) 15 és 40 mm közötti, és 7-nek (20%) 40 mm-nél nagyobb. Szövettani fokozat szerint csoportosítva betegeinket 4-nek (11%) volt nem magas fokozatú (non high grade) daganata necrosis nélkül, 14-nek (40%) nem magas fokozatú necrosissal és 17-nek (49%) magas fokozatú (high grade) daganata necrosissal vagy nélküle. Az átlagos szövettani ép szél 3,9 mm volt (érintettől 13 mm-ig), 7 betegnél (21%) >=10 mm, 14nél (41%) 1-9 mm és 13-nál (38%) <1 mm. A Van Nuys prognosztikai index (VNPI) (183) átlaga 6 volt (4-9). A VNPI kategóriák szerint 5 beteg (15%) tartozott a helyi kiújulás szempontjából alacsony kockázatú, 17 (50%) a közepes kockázatú és 12 (35%) a magas kockázatú csoportba. A korral módosított VNPI (184) átlaga 8 volt (6-11). A módosított VNPI kategóriák szerinti megoszlás a következőképpen alakult: alacsony kockázatú 8 beteg (24%), közepes kockázatú 16 (47%) és magas kockázatú 10 (29%). Az ép szél, a VNPI és a módosított VNPI meghatározásánál mind a 34 elsődlegesen

42

emlőmegtartó műtéten átesett beteg adatait figyelembe vettük függetlenül attól, hogy komplettáló második műtét történt vagy nem. Limfoszcintigráfiás vizsgálat során 2 betegnél (6%) nem észleltünk axillaris nyirokelvezetést, ezekben az esetekben parasternalis elvezetés sem volt kimutatható. Mindkét beteg az intratumoralis radiokolloid beadási csoportba tartozott, az őrszemnyirokcsomó-biopsziát mindkét esetben a kék festékes módszerrel végeztük el, és az eltávolított őrszemnyirokcsomók áttétmentesek voltak. Kizárólagos parasternalis elvezetést tehát nem észleltünk, axillaris nyirokelvezetés mellett 6 (18%) esetben mutattunk ki parasternalis elvezetést is. Mind a 6 betegnél intratumoralisan történt a radiokolloid beadása, 4 beteg daganata a külső negyedekben, 2-é pedig a belsőkben vagy centralisan helyezkedett el. Az axillaris őrszemnyirokcsomók mind a 6 betegnél negatívak voltak. Parasternalis őrszemnyirokcsomó-biopsziát nem végeztünk. Az excisio elvégzése után mind a 6 betegnél jelentős maradék aktivitást észleltünk a pectoralis fascián. Összesen a 35 betegből 58 őrszemnyirokcsomót (betegenként átlag 1,7; 1-4) távolítottunk el. Két betegnél (5,7%) találtunk 1-1 őrszemnyirokcsomóban áttétet, így az áttétes és az eltávolított őrszemnyirokcsomók aránya 3,4%. Macrometastasist (>2 mm) nem észleltünk. Az áttét 1 esetben (2,8%) micrometastasis (0,3 mm) és 1-ben (2,8%) submicrometastasis (0,2 mm) volt. Komplettáló axillaris blokkdisszekciót egy betegnél sem végeztünk. A 15-17. táblázatokban az őrszemnyirokcsomó áttét kockázatát ismertetjük különböző klinikai és szövettani kategóriák szerint. A táblázatból látható, hogy áttét csak a premenopausalis betegek, a kiterjedt, a többgócú, a 40 mm-nél nagyobb és a magas fokozatú (high grade) daganatok, valamint a magas kockázatú VNPI csoportban fordult elő. Ebből következik, hogy axillaris metastasist csak a véglegesen mastectomiával kezelt betegeknél találtunk. Ha a fenti 35 beteghez hozzáadjuk a korábban, az alkalmazhatósági tanulmány során in situ ductalis carcinoma miatt operált 5 beteget, akkor a 40 betegre vonatkoztatva az axillaris áttét kockázata 5% (2/40), amelyből 1 micrometastasis (2,5%) és 1 submicrometastasis (2,5%). A beavatkozással kapcsolatos reoperációt igénylő sebészi szövődményt nem észleltünk.

43

Követés során regionális kiújulás eddig nem fordult elő (követési idő: 18-57 hónap volt). 5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) Betegeink átlagéletkora 57,9 év volt (44-72 év). Szövettani típus szerint ductalis invasiv carcinomája 12 (71%), lobularis invasiv carcinomája 3 (18%) és egyéb típusú invasiv carcinomája (1 mucinosus és 1 micropapillaris) 2 betegnek (11%) volt. A histologiai grade megoszlása a következő volt: grade I 1 beteg (6%), grade II 5 beteg (29%) és grade III 11 beteg (65%). Hormon receptor negatív daganata 1 betegnek volt (6%), az ösztrogén receptor 16 (94%), a progeszteron receptor 11 betegnél (65%) volt pozitív. HER2 pozitív daganata 3 betegnek (18%) volt (18. táblázat). A neoadjuváns kezelés előtt az összes beteg primer daganata tapintható volt. Kezelés után a primer daganat 7 betegnél (41%) tapinthatatlanná vált, egy betegnél (6%) pedig képalkotó vizsgálatokkal sem volt már kimutatható a tumor. A daganatok klinikai átlag átmérője kezelés előtt 4,0 cm volt (2,0-7,5), amely a kezelés után 1,9 cmre (0-3,0) csökkent (p<0,01). Kezelés előtt 1 betegnek (6%) volt T1-es (T1c), 12 betegnek (71%) T2-es és 4 betegnek (23%) T3-as daganata. Kezelés után ez a megoszlás a következőképpen módosult: T0 1 beteg (6%), T1 9 beteg (53%) (T1b 1, T1c 8 beteg) és T2 7 beteg (41%). A klinikai T kategóriák kezelés előtti és utáni megoszlásai közötti különbség statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p<0,01). Kezelés előtt 6 beteg (35%) volt klinikailag hónalji nyirokcsomó negatív, míg kezelés után az összes beteg klinikailag nyirokcsomó negatívvá vált (19. táblázat). Emlőmegtartó műtétet 9 betegnél (53%) végeztünk, akik közül 4 esetben a daganat tapinthatatlanná vált a kezelés után. A többi 8 betegnél (47%) mastectomia történt. A kezelés után a visszamaradt invasiv tumorok szövettani átlag átmérője 3,1 cm volt (0-12,0 cm). A patológiai és a kezelés utáni daganatátmérők közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05), míg a patológiai és a kezelés előtti daganatátmérők között szignifikáns különbség nem volt kimutatható. Komplett patológiai választ a primer tumor vonatkozásában (nem volt invasiv daganat a kezelés után) 2 esetben (12%) észleltünk. Egy betegnél atypusos ductalis hyperplasia, egy másiknál pedig in situ ductalis carcinoma volt kimutatható. A neoadjuváns kemoterápia utáni szövettani T kategóriák megoszlása a következőképpen alakult: ypT0 1 beteg

44

(6%), ypTis 1 beteg (6%), ypT1 6 beteg (35%) (1 ypT1b és 5 ypT1c), ypT2 8 beteg (47%) és ypT3 1 beteg (6%) (19. táblázat). A szövettani és a kezelés előtti T kategóriák megoszlása között a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,01), míg a kezelés utáni és a patológiai T kategóriák megoszlása nem tért el szignifikánsan egymástól. A limfoszcintigráfiás vizsgálat nem mutatott nyirokelvezetést (negatív limfoszcintigráfia) 7 betegnél (41%). Ez az arány jóval magasabb volt a korábbi nem neoadjuváns kezelés után végzett limfoszcintigráfiák negatív arányánál (4%).

A

subareolaris és az intratumoralis beadás között nem találtunk érdemi különbséget a negatív limfoszcintigráfia vonatkozásában (13 subareolarisból 5 negatív (38%), 4 intratumoralisból 2 negatív (50%)). Műtét során egyik betegnél sem sikerült gammaszonda vagy kék festék vezérlésével őrszemnyirokcsomót eltávolítani. A 7 betegnél az axillaris blokkdisszekció során összesen 102 nyirokcsomót távolítottunk el, a betegenkénti átlag 14,6 (12-18) volt. Közülük 44 (36%) bizonyult szövettanilag pozitívnak. A 7 beteg közül 6 esetben (86%) észleltünk az axillában áttétes nyirokcsomókat. Az áttétes nyirokcsomók betegenkénti átlaga (a 6 nyirokcsomó pozitív betegre számítva) 7,3 (2-12) volt. Az

őrszemnyirokcsomó-biopszia

a

többi

10

betegnél,

akiknél

a

limfoszcintigráfia mutatott nyirokelvezetést, sikeres volt. Így a sikerességi arány 59 % volt (17 betegből 10-nél sikeres). Összesen 17 őrszemnyirokcsomót távolítottunk el, a betegenkénti átlag 1,7 (1-5) volt, és 6 esetben 1 őrszemnyirokcsomó került eltávolításra. Az eltávolított 17 őrszemnyirokcsomó közül 12 (71%) bizonyult szövettanilag áttétesnek, míg a 10 beteg közül legalább 1 pozitív őrszemnyirokcsomót 8 esetben (80%) távolítottunk el (a pozitív őrszemnyirokcsomók betegenkénti átlaga 1,5 (1-3)). A 8 őrszemnyirokcsomó pozitív beteg közül 2 esetben (25%) az axillaris blokkban már nem találtunk pozitív nyirokcsomó(ka)t. Az őrszemnyirokcsomó pozitív betegek aránya jelentősen magasabb (körülbelül háromszorosa), a csak őrszemnyirokcsomó pozitív betegek aránya pedig jelentősen alacsonyabb (körülbelül egyharmada) volt, mint a gyakorlatunkban rutinszerűen (klinikailag 3 cm-nél kisebb és nyirokcsomó negatív daganat) végzett őrszemnyirokcsomó-biopsziák esetén. A 2 őrszemnyirokcsomó negatív beteg esetében a komplettáló axillaris blokkban sem észleltünk pozitív nyirokcsomókat, így a téves negatív arány 0% volt.

45

Az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességét nem befolyásolták szignifikánsan az alábbi tényezők: a beteg kora (<= 50 év, > 50 év), a kezelés előtti, illetve utáni klinikai T kategória és nyirokcsomó státusz, a daganat kezelés utáni tapinthatósága, a tumor szövettani T kategóriája valamint a patológiai nyirokcsomó státusz (20-21. táblázat). A kezelés előtti klinikai nyirokcsomó státusz valamint a daganat tapinthatósága alapján képzett alcsoportok közötti látszólag jelentős különbség sem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az eddigi adatokból azonban tekintettel a viszonylag kisszámú betegcsoportra végleges következtetéseket nem vonhatunk le. A teljes betegcsoportra (17 beteg) vonatkoztatva a szövettani nyirokcsomó pozitív arány 82% (14 beteg). Az áttétes nyirokcsomók számának átlaga betegenként 7,1 (1-16). A nyirokcsomó pozitív betegek esetén az áttétes és összes eltávolított nyirokcsomók aránya 47% (7-100%). Ezek az értékek is jelentősen magasabbak mint a nem neoadjuváns kemoterápia után végzett őrszemnyirokcsomó-biopsziák esetén. A szövettani nyirokcsomó pozitív arány nem mutatott összefüggést az alábbi tényezőkkel: a beteg kora (<= 50 év, > 50 év), a kezelés előtti, illetve utáni klinikai T kategória és nyirokcsomó státusz, a daganat kezelés utáni tapinthatósága, a tumor szövettani T kategóriája (20-21. táblázat). Végül megvizsgáltuk a kezelés előtti és utáni klinikai nyirokcsomó státusz, illetve a negatív limfoszcintigráfia diagnosztikus pontosságát a patológiai nyirokcsomó státusz függvényében (22. táblázat). Megállapítható, hogy a kezelés utáni klinikai vizsgálat alkalmatlan a szövettani axillaris státusz előrejelzésére. A kezelés előtti klinikai vizsgálat és a negatív limfoszcintigráfia pozitív prediktív értéke magas, azonban mivel a többi diagnosztikus pontosságot jellemző érték viszonylag alacsony, ezért nem helyettesíthetik a szövettani vizsgálatot (23. táblázat). 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) A 328 subareolaris radiokolloid beadással végzett limfoszcintigráfia közül a vizsgálat 13 esetben (4%) axillaris elvezetést nem mutatott ki. A limfoszcintigráfia 12 betegnél (3,7%) teljesen negatív volt, 1-nél (0,3%) pedig izolált parasternalis elvezetést igazolt. Axillaris nyirokelvezetés mellett parasternalisat is nem észleltünk. Műtét közben

egyetlen

betegnél

sem

sikerült

őrszemnyirokcsomót azonosítani.

46

gamma-szondával

az

axillában

A 328 beavatkozás közül az axillaris őrszemnyirokcsomó-biopszia 308 esetben (94%) volt sikeres. A 315 pozitív axillaris limfoszcintigráfiás beteg közül az őrszemnyirokcsomó-biopszia 308 esetben (98%) sikeres volt. A 7 sikertelen beavatkozás közül az axillaris blokkban 2-nél (29%) találtunk szövettanilag pozitív nyirokcsomót. A 308 sikeres őrszemnyirokcsomó-biopszia közül az axilla 68 esetben (22%) bizonyult patológiailag áttétesnek. Összességében tehát a 315 beteg közül a hónalji nyirokcsomó státusz 70 esetben (22%) volt pozitív. A 13 negatív axillaris limfoszcintigráfiás beteg közül 12-nél elvégeztük az elektív blokkdisszekciót. A hónalji nyirokcsomókban 11 esetben áttétet észleltünk, 1 esetben

pedig

zsírosan

elfajult

nyirokcsomókat.

Egy

betegnél,

akinél

a

limfoszcintigráfia izolált parasternalis elvezetést igazolt, nem végeztük el az axillaris blokkdisszekciót, viszont a parasternalis őrszemnyirokcsomót eltávolítottuk, amely szövettanilag áttétmentesnek bizonyult. A beteg 17 hónappal a műtét után klinikailag igazolt hónalji áttétekkel jelentkezett. Az elvégzett vizsgálatok távoli, illetve helyi kiújulást nem igazoltak, ezért terápiás blokkdisszekciót végeztünk, és a pozitív nyirokcsomókat (5 darab) a szövettani vizsgálat is alátámasztotta. Összességében a 13 negatív axillaris limfoszcintigráfia közül a hónalji nyirokcsomó státusz 12 esetben (92%) pozitív volt. A negatív axillaris limfoszcintigráfia pozitív prediktív értéke a szövettani hónalji nyirokcsomó státusz vonatkozásában tehát 92% volt subareolaris radiokolloid beadás után. A 328 esetre vonatkoztatva az axilla pozitív arány 25% (82/328) volt. A 211 intratumoralis radiokollid beadással végzett limfoszcintigráfia 30 esetben (14%) nem mutatott axillaris elvezetést. Parasternalis elvezetést 34 esetben (16%) észleltünk, amelyből csak 2 (1%) volt kizárólagos. A limfoszcintigráfia 28 esetben (13,3%) teljesen negatív volt. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia 196 (93%) esetben volt sikeres. Negatív axillaris limfoszcintigráfiánál a sikerességi arány 73% volt (22/30), míg pozitívnál 96% (174/181), a különbség statisztikailag jelentős (p<0,01). A

sikertelen

őrszemnyirokcsomó-biopsziák

esetén

elvégzett

axillaris

blokkdisszekciók közül 2-nél (2/15=13,3%) találtunk pozitív nyirokcsomó(ka)t, 1-nél a negatív limfoszcintigráfiás (1/8=12,5%), 1-nél pedig a technikailag sikertelen (1/7=14,3%) csoportban. A sikeres őrszemnyirokcsomó-biopsziák közül 23 esetben (12%) volt pozitív a nyirokcsomó. Összességében az axilla 25 esetben (11,8%) volt

47

pozitív, a negatív axillaris limfoszcintigráfiás csoportban 13,3%-ban (4/30), a pozitívban pedig 11,6%-ban (21/181). Az intratumoralis és a subareolaris csoportokat összehasonlítva (24. táblázat) statisztikailag jelentős különbségeket találtunk a negatív limfoszcintigráfiák (p<0,01) és a parasternalis elvezetés (p<0,01) arányaiban. A sikeres őrszemnyirokcsomó-biopsziák arányaiban nem találtunk jelentős különbséget sem a két csoport között, sem akkkor, ha a két csoporton belül a pozitív axillaris limfoszcintigráfiás alcsoportokat hasonlítottuk össze. A szövettanilag pozitív axillák arányaiban szintén szignifikáns különbséget (p<0,01) észleltünk, azonban ezt több tényezővel is magyarázhatjuk. Az intratumoralis csoportban egyetlen tumor sem volt tapintható, az in situ carcinomák aránya 12% volt, a daganatok átlagos átmérője pedig 13,8 mm, míg a subareolaris csoportban csak a tumorok 26,8% volt tapinthatatlan, in situ rák nem fordult elő, és a daganatok átlagos átmérője 18,4 mm volt. Jelentős különbséget találtunk a két csoport között a negatív axillaris limfoszcintigráfia és a szövettani axillaris nyirokcsomó státusz összefüggésében (25. táblázat). A subareolaris csoportban a negatív axillaris limfoszcintigráfiás esetek 92%-a, míg az intratumoralis csoportban csak 13,3%-a bizonyult szövettanilag axilla pozitívnak. Így a negatív axillaris limfoszcintigráfia pozitív prediktív értéke a szövettani axillaris státusz vonatkozásában subareolaris radiokolloid beadás esetén 92% volt, amely szignifikánsan (p<0,01) eltért az intratumoralis csoporttól (13,3%). 7. (Követéses tanulmány) A 328 axillaris limfoszcintigráfia közül a vizsgálat 13 esetben nem mutatott axillaris elvezetést. Ezeknél a betegeknél axillaris blokkdisszekciót végeztünk. A negatív limfoszcintigráfiával az előző fejezetben foglalkoztam részletesen. A maradék 315 emlő közül az őrszemnyirokcsomó-biopszia technikailag sikertelen volt 7 betegnél, akiknél szintén axillaris blokkdisszekciót végeztünk, és 2 esetben (29%) szövettanilag pozitív nyirokcsomókat távolítottunk el. A beavatkozás sikerességi aránya tehát 98% (308/315) volt. Öt betegnek szinkron bilateralis emlőrákja (10 emlő) volt, 9-nek az anamnézisében pedig ellenoldali invasiv emlőrák szerepelt. A 19 régió közül az őrszemnyirokcsomó-biopszia 5 esetben (26%) volt pozitív. A fenti 34 beteget (39 emlőt) a végleges elemzésből kizártuk.

48

A tovább vizsgált 289 beteg átlagéletkora 55,6 év volt (28-91 év). Negyven évnél fiatalabb volt 15 beteg (5,3%), 40 és 60 között 167 (58,1%) és 60-nál idősebb 107 (36,6%). Postmenopausalis volt 204 beteg (70,5%) és premenopausalis 85 (29,5%). A daganat 183 esetben (63,4%) a külső negydekben, 79-ben (27,3%) a belsőkben és 27ben (9,3%) centrálisan helyezkedett el. A daganat 201 betegnél (69,6%) tapintható volt, míg 88-nál (30,4%) nem. Egygócú daganata 265 betegnek (91,7%) volt, többgócú pedig 24-nek (8,3%). Emlőmegtartó műtétet 257 betegnél (89%) végeztünk, míg mastectomiát 32-nél (11%). A daganatok átlagos átmérője 18,2 mm volt (5-90 mm), a tapinthatóké 19,4 mm, a nem tapinthatóké 15,4 mm. Szövettani T1-es tumora volt 223 betegnek (77%) (3-nak (1%) pT1a, 37-nek (13%) pT1b és 183-nak (63%) pT1c), pT2-es 64-nek (22%) és pT3-as 2-nek (1%). Szövettani típus szerint 213 betegnek (74%) ductalis invasiv, 32-nek (11%) lobularis invasiv és 44-nek (15%) egyéb invasiv carcinomája volt. A daganat szövettani grade I-es volt 90 esetben (31%), grade II-es 102-ben (35%), grade III-as 58-ban (20%), és 39 esetben (14%) a szövettani grade nem volt megadható. Összesen 478 őrszemnyirokcsomót távolítottunk el. A betegenkénti átlag 1,7 volt (1-5). Legalább 1 pozitív őrszemnyirokcsomót 63 betegből (22%) távolítottunk el. Összesen 87 áttétes őrszemnyirokcsomó, a 478 őrszemnyirokcsomó 18%-a, került eltávolításra. A pozitív őrszemnyirokcsomók betegenkénti átlaga 1,4 volt (1-5). A legnagyobb őrszemnyirokcsomó áttétek méreteinek átlaga 8,7 mm volt (0,3-24 mm). Az áttét 9 betegnél (3,1%) micrometastasis volt, 54-nél (18,9%) pedig macrometastasis. A 63 betegből a komplettáló axillaris blokkdisszekció során további pozitív nem őrszemnyirokcsomó(ka)t 23-nál (36,5%) távolítottunk el, összesen 79-et. Az áttétes nem őrszemnyirokcsomók betegenkénti átlaga 3,4 volt (1-15). Az eltávolított összes áttétes nyirokcsomók száma így 166, a 63 betegre vonatkoztatva az átlag 2,6 volt (1-16). A 9 őrszemnyirokcsomó micrometastasisos beteg közül csak 1-nél (11%), míg az 54 macrometastasisos közül 22-nél (41%) találtunk az axillaris blokkban további pozitív nyirokcsomó(ka)t. Az

őrszemnyirokcsomó

státusz

nem

mutatott

statisztikailag

jelentős

összefüggést a menopausalis állapottal, a daganat egy- vagy többgócúságával, a szövettani típussal és fokozattal (grade), az ösztrogén- és progeszteron receptor státusszal, illetve a daganat pT kategóriájával. Az őrszemnyirokcsomó pozitív daganatok átlagos szövettani mérete 20,4 mm volt, míg a negatívaké 17,6 mm. Az

49

egyetlen tényező, amellyel az őrszemnyirokcsomó státusz szignifikáns összefüggést mutatott, az a daganat tapinthatósága volt. Nem tapintható daganatok esetén az őrszemnyirokcsomó pozitív esetek aránya 12,5% volt, míg tapinthatóknál 25,9% (p<0,05) (26. táblázat). A nem tapintható daganatok átlagos patológiai átmérője 15,4 mm volt, a tapinthatóké pedig 19,4 mm. Őrszemnyirokcsomó-biopszia után reoperációt igénylő szövődményt nem észleltünk. A sebfertőzés is igen ritka volt, és lokális kezelésre általában gyorsan gyógyult. A leggyakoribb szövődmény az elhúzódó savózás volt, azonban a blokkdisszekcióhoz képest lényegesen ritkábban fordult elő. A vállmozgások már a műtét utáni első napon teljessé válltak, így tornakezelésre gyakorlatilag nem volt szükség. Átmeneti zsibbadást néha tapasztaltunk a műtéti területben, azonban tartósat még nem észleltünk. Lymphoedema kialakulását eddig nem észleltük. Az axillaris húr syndroma (axillary web syndrom) is ritkán előfordult, amely átmenetileg panaszt okozhatott, de minden esetben spontán, kezelés nélkül gyógyult. Adjuváns

szisztémás

kezelésben

273

beteg

(94,5%)

részesült.

Az

őrszemnyirokcsomó pozitív betegek közül 62 (98,4%) kapott adjuváns szisztémás kezelést (egy micrometastasisos beteg esetében az egyéb kedvező szövettani tényezőkre való tekintettel nem javasoltunk szisztémás kezelést), míg a negatívak közül 211 (93,4%). Kizárólagosan kemoterápiában 30 (10,4%), kizárólagosan endokrin kezelésben 173 (60%) és mindkettőben 70 beteg (24,1%) részesült. Összességében tehát kemoterápiát 100 (34,5%), endokrin kezelést pedig 243 beteg (84,1%) kapott. Az átlagos követési idő 47 hónap volt (10-66 hónap). Második primer tumor 6 betegnél (2,1%) alakult ki, ellenoldali emlőrákot a követési időben eddig nem észleltünk. Távoli kiújulás összesen 14 betegben (5%) jelent meg (14-40 hónap), 1 esetben szinkron lokális recidivával együtt (őrszemnyirokcsomó negatív beteg, a műtét után 40 hónappal). Az őrszemnyirokcsomó negatív betegek közül 12-ben (5,3%), míg a pozitívak közül 2-ben (3,2%) alakult ki távoli áttét, a különbség nem szignifikáns. Izolált helyi kiújulást 3 betegnél (1%) észleltünk (11-26 hónap), mind a 3 az őrszemnyirokcsomó negatív csoportba tartozott (1,3%). Egy őrszemnyirokcsomó pozitív betegnél (1,6%) a helyi kiújulásal egyidőben (34 hónap) supraclavicularis recidivát is észleltünk. Axillaris kiújulás 1 betegnél (0,35%) jelentkezett (23 hónap), akinek az őrszemnyirokcsomója szövettanilag negatív volt (0,44%). Összességében

50

tehát izolált lokoregionális recidiva 5 betegben (1,7%) alakult ki, akik közül 4 (1,8%) az őrszemnyirokcsomó negatív, 1 (1,6%) pedig az őrszemnyirokcsomó pozitív csoportba tartozott. 8. (Prospektív randomizált tanulmány) A vizsgálatot 2002 augusztus elején aktiváltuk, és 2005 október végéig 877 beteget soroltunk be, 446-ot (51%) az „A”, illetve 431-et (49%) a „B” karra. A tervezett betegszám 48%-át randomizáltuk a tervezett toborzási idő 65%-a alatt. A tervezett és a ténylegesen randomizált betegek között a számszerű különbség 314 beteg. Ezt az eredményt azonban kielégítőnek tartjuk, ugyanis a besorolás üteme fokozatosan növekszik, mivel mind az emlődaganatos betegek száma mind a randomizálható betegek aránya évről-évre nő.

51

MEGBESZÉLÉS A kék festékes őrszemnyirokcsomó-biopszia alkalmazásáról a magyar irodalomban először 1998-ban Török L (185) (melanoma malignum) és Cserni G (186) (emlőrák) számoltak be. A limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopsziát hazánkban munkacsoportunk alkalmazta először 1997 decemberében. Kezdetben melanoma malignum majd nem sokkal később emlőrák esetén vezettük be a módszert, amelyről a hazai irodalomban is elsőként számoltunk be (187, 188). Azóta az eljárást kipróbáltuk tápcsatornai-, tüdő-, pajzsmirigy- és heretumorok esetén is. A melanoma malignummal kapcsolatos tapasztalatainkról több hazai és nemzetközi közleményben is beszámoltunk (189-194). A módszer alkalmazásáról anus laphámrákok esetén elsők között számoltunk be a nemzetközi szakirodalomban (99). Legnagyobb tapasztalatunk azonban az emlőrákkal kapcsolatban gyűlt össze, és az értekezés témáját is ezeknek az eredményeknek az ismertetése képezi. 1. (Technikai tanulmány) A Bevezetés rész végén említettem, hogy az őrszemnyirokcsomó-biopszia technikája emlőrákban még jelenleg sem tekinthető egyezményesnek. Az első felmerülő probléma a megfelelő jelölő anyag kérdése. A kék festék bekerül a nyirokutakba, eljut az őrszemnyirokcsomóba, majd azt gyorsan elhagyja, túlfolyik azon (passzív folyamat). Az izotóppal jelölt megfelelő szemcsenagyságú kolloid szintén bekerül a nyirokutakba, eljut az őrszemnyirokcsomóig, majd ott fagocitálódik, és rövidebb-hosszabb ideig tárolódik (aktív folyamat). A kék festékes módszernek nagy előnye, hogy láthatóvá teszi a nyirokutakat és a nyirokcsomókat, így a hagyományos vizuális alapon nyugvó sebészi preparálást lehetővé teszi. Másrészről viszont ennél a módszernél az időpontok betartása nagyon kritikus kérdés, illetve az esetek egy részében a kék festék nem vándorol el a nyirokutakon keresztül. Radioizotóp kizárólagos alkalmazása esetén viszont a preparálást egy műszer által adott hang és/vagy digitális jelzés alapján kell végezni, amely kezdetben idegen a sebészi gondolkodásmódtól. Radioizotóp alkalmazásának viszont előnye, hogy célzott kis feltárást tesz lehetővé, és a szöveti károsítás is kisebb. Az eddig közölt tapasztalatok szerint a biopszia pontosságát nem befolyásolja az, hogy a festékes, a radioizotópos

52

vagy a kombinált technikát alkalmazták-e, azonban a sikerességi arány magasabb, a tanulási idő pedig rövidebb a kettős jelöléses módszer alkalmazása esetén (195-197). Az említett okok és a maximális pontosságra törekvés miatt az irodalomban egyre többen a kettős jelöléses módszert javasolják, így ebben a kérdésben viszonylag nagy az egyetértés (165-167, 197). A fentiek alapján tanulmányunk megkezdése előtt a kettős jelöléses módszer mellett döntöttünk, és végig ezt a módszert tekintettük követendőnek (198). A második probléma a jelölő anyagok kémiai minőségének kérdése. Úgy tűnik az eddigi tapasztalatok alapján, hogy sem a festék, sem pedig a kolloid kémiai összetétele az eredményeket nem befolyásolja (199). A festékek közül leggyakrabban a kék festékeket alkalmazzák. A patent-kék és az izoszulfán-kék kémiailag nagyon hasonló vegyületek, ezért a kettő között az alkalmazhatóság tekintetében semmi különbség nincs. A metilén-kék zsírnecrosist okozó hatása miatt nem javasolható. Történtek próbálkozások indocianin-zölddel és indigocarminnal is, és a tapasztalatok szerint ezek a festékek is sikerrel alkalmazhatóak (200). Úgy tűnik tehát, hogy a festék megválasztását a beszerezhetőség határozza meg. Hazai gyakorlatban a patent-kék elérhető, ezért mi is ezt alkalmazzuk. A kolloidok esetén a leggyakrabban alkalmazott anyagok a kénkolloidok (201) és a kolloidális humán szérum albumin (202). A két anyag az alkalmazhatóság tekintetében nem különbözik egymástól. Európában szinte mindenhol a humán szérum albumint használják, míg az Egyesült Államokban szinte kizárólag a kénkolloidokat. Mivel hazánkban a kolloidális humán szérum albumin könnyen és viszonylag olcsón beszerezhető (többféle szemcsenagyságban is), ezért mi ezt alkalmazzuk. A kolloid vonatkozásában felmerül egy másik fontos probléma is, a szemcsenagyság kérdése. A kisebb szemcsenagyságú (30-80 nm) kolloidok gyorsan elvezetődnek a nyirokutakon a nyirokcsomókba, azonban viszonylag rövid ideig tárolódnak azokban, ezért főleg másnapi műtét esetén már a másodlagos csomókban (nem

őrszemnyirokcsomók)

is

megjelennek.

A

mikronos

nagyságrendű

szemcsenagyságú kolloidok ( pontosabban durva diszperz rendszerek) a beadás helyén maradnak, ezért őrszemnyirokcsomó meghatározásra nem alkalmasak. Az eddigi vizsgálatok és saját tapasztalataink alapján úgy tűnik, hogy az optimális szemcsenagyság a 200-600 nm (198, 202, 203). Ezek a kolloidok jól vezetődnek a

53

nyirokutakon, és a nyirokcsomókban viszonylag hosszú ideig tárolódnak lehetővé téve ezzel a sugárvédelmi szempontból előnyös másnapi műtét elvégzését (198). A következő technikai kérdés a beadott jelölő anyagok térfogata. A kettős jelöléses módszer alkalmazása esetén a festék volumene kevésbé kritikus és viszonylag egyezményes. Általában 1-2 ml-nél nagyobb térfogatokat nem használnak. Sokkal inkább vitatott a beadott kolloid volumene. A kis volument (0,2-1 ml) javaslók (magunkat is beleértve) azzal érvelnek, hogy ez a térfogat nem zavarja számottevően a fiziológiás viszonyokat, és a háttéraktivitás úgynevezett átfedő zónája is kisebb (204, 205). A nagyobb térfogatokat (2-8 ml) alkalmazók viszont éppen ellenkezőleg a fiziológiás viszonyokat szeretnék megváltoztatni azáltal, hogy az interstitialis nyomást növelik, és így serkentik a nyirokkeringést (206). Ebben az esetben viszont a beadási hely

zavaró

hatása

lényegesen

nagyobb,

jelentősen

nehezítve

ezzel

az

őrszemnyirokcsomó műtét közbeni meghatározását (207). Egyes nézetek szerint intraparenchymalis beadás és/vagy nagy szemcsenagyságú kolloid esetén a nagyobb térfogatok, míg felületes beadás és/vagy kis szemcsenagyságú kolloid esetén a kisebb térfogatok az optimálisak (199). Saját vizsgálataink ez utóbbi nézetet nem támasztották alá, ugyanis kis volumen (0,4 ml) alkalmazása esetén az eredmények függetlenek voltak a

beadás

helyétől

(peri,-intratumoralis

vagy

subareolaris)

és

a

kolloid

szemcsenagyságától (30-80 nm vagy 200-600 nm) (198, 203). Saját gyakorlatunkban végig

kis

volument

alkalmaztunk,

és

figyelemre

méltó,

hogy

a

pozitív

limfoszcintigráfiák (elvezetés észlelhető a felvételeken) aránya nálunk magasabb, mint az irodalmi átlag. Egyesek szerint nagyobb volumenű kolloid esetén gyakoribb az extraaxillaris elvezetés (208). A két dolog között azonban szerintünk valószínűleg csak közvetett kapcsolat van, az extraaxillaris elvezetés szempontjából a beadás helye a döntő tényező. Összefoglalva elmondható azonban, hogy a beadott jelölő anyag térfogata érdemben nem befolyásolja a biopszia sikerességét és pontosságát (199). A beadott aktivitás nagysága a térfogatnál is nagyobb változatosságot mutat az irodalomban

(199).

Ez

a

kérdés

összefüggésben

van

a

műtét

időpontja

megválasztásának problémájával. A dózis 7-370 MBq között van. A nagyobb aktivitásoknak egyesek szerint előnye az extraaxillaris elvezetés kimutathatóságának nagyobb aránya (209). Hátránya viszont, hogy nagyobb a zavaró háttéraktivitás, és a beavatkozásban résztvevő személyzet sugárterhelése (210). Összességében tehát a

54

hátrányok messze felülmúlják az előnyöket. A nagyon kis dózisok (20 MBq-nál kevesebb) hátránya viszont, hogy másnapi műtét formájában nem alkalmazhatók biztonsággal. Saját gyakorlatunkban nagyon jól bevált a 30 MBq aktivitás beadása másnapi műtét (legalább három felezési idővel a beadás után) formájában. Ennek a technikának az alkalmazása esetén a személyzet sugárterhelése annyira kicsi, hogy speciális sugárvédelmi előírásokra már nincs szükség (198, 203). A jelölő anyag beadásának helye, az egyik legfontosabb jelöléstechnikai kérdés is tisztázatlan még (199). Az anyagot adhatjuk intratumoralisan (211), peritumoralisan (181, 212, 213) (intraparenchymalis beadás), a daganat fölé sub- vagy intracutan (213), illetve sub- vagy periareolarisan (214) (felületes beadás) (21. ábra). Az eddigi tapasztalatok szerint az elért eredmények függetlenek a beadási helytől (ezt saját tanulmányunkban

is

igazoltuk),

amelyek

az

emlő

fejlődéstanával,

illetve

nyirokrendszerének anatómiai sajátosságaival magyarázhatóak. (22. ábra). Az intraparenchymalis beadásnak előnye, hogy az extraaxillaris elvezetés kimutatása lényegében csak ezzel a módszerrel lehetséges. A felületes beadási helyek előnye, hogy könnyen reprodukálhatóak, és ezeknek a területeknek a nyirokelvezetési dinamikája kedvezőbb, mint az emlő parenchymáé. A tumor közeli beadás hátránya, hogy műtét közben külső-felső negyedben elhelyezkedő elváltozások esetén a háttéraktivitás nagyon zavaró lehet. Az axillán kívüli, parasternalis nyirokelvezetés jelentősége sem tisztázott még jelenleg (199, 209, 215-217). Korábban már említettük, hogy a prospektiv randomizált vizsgálatok nem igazolták a parasternalis lymphadenectomia előnyét. Szintén klinikai tapasztalat, hogy az izolált parasternalis kiújulások rendkívül ritkák. Az emlődaganatok ma koraibb stádiumban kerülnek felismerésre, mint az említett tanulmányok idején, és a betegek jelentős része adjuváns szisztémás onkológiai kezelésben részesül. Az eddigi adatok szerint a parasternalis őrszemnyirokcsomó-biopszia eredménye csak a betegek elenyésző hányadában változtatja meg az adjuváns kezelési programot, az eljárásnak azonban komoly szövődmény lehetőségei és kozmetikai hátrányai (az esetek jelentős részében külön műtéti heget jelent) vannak (215). A parasternalis elvezetés kimutatása biopszia nélkül, és ennek a régiónak a célzott elektiv irradiációja (216, 217) sem megalapozott döntés. Egyes beadási technikák esetén a parasternalis elvezetés nem is mutatható ki. Saját tapasztalataink szerint intratumoralis beadás (ROLL) esetén

55

leginkább akkor észlelünk parasternalis elvezetést, ha a daganat eltávolítása után a pectoralis fascián jelentős residualis aktivitás mutatható ki. Az őrszemnyirokcsomóbiopsziát megelőző időszakban parasternalis limfoszcintigráfiára a subfascialis (elülső rectus hüvely alá), míg axillaris limfoszcintigráfiára a subareolaris beadást alkalmazták. A

fentiek

alapján

mi

a

parasternalis

őrszemnyirokcsomó-biopsziát

klinikai

rutineljárásként nem végezzük, kizárólag tervezett prospektív vizsgálatok keretében tartjuk megengedhetőnek. Az

emlő

fejlődéstanilag

módosult

bőrmirigynek

tekinthető,

amely

a

serdülőkorban az emlőbimbó mögötti területből fejlődik ki. Elméleti megfontolások alapján az emlő megtartja a fejlődéstanilag meghatározott nyirokelvezetését (mint például a here is). A bőrnek és mirigyeinek viszont egy ritka kivételtől eltekintve (lumbalis régió bőre, amely ritkán direkt módon a paraaorticus nyirokcsomók irányába vezet) nincs direkt testüregi nyirokelvezetése, ezért az emlő mirigyállomány direkt parasternalis elvezetése elméleti szempontból is vitatható. A fenti fejlődéstani megfontolások valamint korábbi tanulmányok eredményei (63, 64, 218) alapján kezdődött meg a subareolaris beadási technika kidolgozása. A módszer elvi alapja, hogy az emlő és a felette lévő bőr nyirokelvezetése egységes. Függetlenül attól, hogy a jelölő anyagot az emlő melyik részébe adjuk, az mindig ugyanazt a hónalji nyirokcsomót fogja megjelölni. A daganat őrszemnyirokcsomója tehát az elmélet szerint megegyezik az emlő őrszemnyirokcsomójával. A subareolaris módszerről az első eredményeket Klimberg VS (219) és Kern KA (220) közölték az irodalomban. Az első tanulmányban (219) subareolaris radiokolloidot és peritumoralis kék festéket alkalmaztak 69 betegnél 94,2%-os sikerességi aránnyal. Mivel komplettáló axillaris blokkdisszekciót nem végeztek csak pozitív őrszemnyirokcsomó-biopszia esetén, ezért a téves negatív arány nem adható meg. A második vizsgálatban (220) 40 betegnél kizárólag subareolaris kék festéket alkalmaztak 98%-os sikerességi és 0%-os téves negatív aránnyal. Saját első tanulmányunk (198) a második volt, amely a subareolaris radiokolloid beadási technikával foglalkozott. Ebben a vizsgálatban (31 beteg) a sikerességi arány 100%, a téves negatív pedig 10% volt. A subareolaris technikával foglalkozó több technikai csoportot összehasonlító második tanulmányunk (203) közlésre leadásáig további 4 közlemény jelent meg a módszerrel

kapcsolatban

(221-224).

Smith

56

LF

(221)

tanulmányában

19

őrszemnyirokcsomó-biopsziát végeztek subareolaris és 19-et peritumoralis radiokolloid beadással. A kék festéket minden esetben peritumoralisan adták be. A subareolaris csoportban a sikerességi arány 100%, a téves negatív 0%, a peritumoralisban a sikerességi arány 95%, a téves negatív pedig 20% volt. Tuttle TM (222) közleményében 159 beavatkozást végeztek subareolaris radiokolloid és intraparenchymalis kék festékes módszerrel. A sikerességi arány 100% volt, a téves negatív nem adható meg mivel nem végeztek komplettáló blokkdisszekciót. Bauer TW (223) vizsgálatában a radiokolloidot minden esetben peritumoralisan injektálták, a kék festéket 83 betegnél peritumoralisan és 249-nél subareolarisan. Komplettáló blokkdisszekciót nem végeztek. A subareolaris csoportban 97%, a peritumoralisban 95% volt a sikerességi arány. Zavagno G (224) tanulmányában 50 beteget operáltak subdermalis radiokolloid és subareolaris kék festék beadási technikával. A kék festékre vonatkoztatva a sikerességi arány 86% volt. Az összesített sikerességi aránya a 3 vizsgálatnak (219, 221, 222), amelyben subareolaris radiokolloidot alkalmaztak 98% volt. A 2 tanulmány (220, 221) összesített téves negatív aránya, amelyben a komplettáló blokkdisszekciót is elvégezték, 0% volt. Saját vizsgálatunkban (203) a subareolaris radiokolloid és peritumoralis kék festék technikai csoportban a sikerességi arány 100%, a téves negatív pedig 6% volt. Ezek az eredmények megfelelnek a korábbi nemzetközi adatoknak. Az utóbbi években további közlemények (225-231) jelentek meg a subareolaris beadási technikával kapcsolatban. A technika előnyeit hangsúlyozza midegyik tanulmány, úgy tűnik, hogy ez a módszer egyre népszerűbbé kezd válni. Saját tapasztalataink szerint a subareolaris beadási technika az axillaris őrszemnyirokcsomó-biopszia legkönnyebben reprodukálható és egyezményesíthető módszere lehet (198, 203). További előnyei még: 1) a beadási hely és a régió közötti távolság viszonylag nagy, ezért a zavaró háttérsugárzás kicsi; 2) a subareolaris plexus nyirokelvezetési dinamikája kitűnő, ezért a sikerességi arány magas, a tanulási szakasz is lerövidíthető; 3) a módszer alkalmas többgócú daganatok esetén is az őrszemnyirokcsomó-biopszia egyszerű elvégzésére (222, 226). Végül szólnunk kell még arról, hogy a műtéti technika elsajátítása időt igényel (tanulási fázis). Saját tanulmányunkban ez volt az egyetlen tényező, amely az őrszemnyirokcsomó-biopszia

eredményét

statisztikailag

is

jelentős

mértékben

befolyásolta (198, 203). A tanulási időszakban (prospektiv alkalmazhatósági-

57

megbízhatósági tanulmány) célszerű az őrszemnyirokcsomó-biopsziát komplettáló blokkdisszekcióval kiegészíteni minden esetben. A tanulási szakasz hosszára vonatkozóan nem egységes az irodalom. Korábban azt tartották elfogadhatónak, ha 30 egymást követő betegen 90% feletti sikerességi és 5%-ot meg nem haladó téves negatív arányt dokumentált egy munkacsoport (több multicentrikus tanulmányban is ezt határozták meg a belépés feltételeként). Napjainkban azonban egyre több lehetőség van (hazánkban is) az eljárást nagy tapasztalattal és gyakorlattal rendelkező intézetekben egyéni továbbképzés formájában elsajátítani, így ezekben az esetekben el lehet térni a szabálytól. Ennek hiányában azonban a tanulási időszakot kötelezően dokumentálni kell. 2. (Patológiai tanulmány) Ismert tény, hogy a HE vizsgálattal nyirokcsomó negatív emlőrákos betegek egy jelentős részében a betegség a későbbiekben disszeminálódik (232, 233). Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy az axillaris blokk rutin szövettani feldolgozása során a nyirokcsomó pozitív betegek arányát alábecsüljük (233-237). Az axillaris nyirokcsomó státusz az adjuváns szisztémás kezelés javallata szempontjából fontos lehet különösen a kicsi (pT1) és kedvező prognosztikai tényezőkkel rendelkező daganatok esetén (143, 238). A hónalji nyirokcsomók részletes szövettani vizsgálata jelentősen javíthatja a regionális „staging” érzékenységét, amelyet az immunhisztokémia még tovább fokozhat (233-237). Az összes eltávolított hónalji nyirokcsomó részletes patológiai feldolgozása azonban rendkívül munka-és költségigényes, így a rutin klinikai gyakorlatban nem alkalmazható. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia megteremti a lehetőséget a patológus számára az áttétképződés szempontjából elsőnek tekinthető nyirokcsomó részletes feldolgozására (sorozatmetszet, immunhisztokémia, molekuláris biológiai (RT-PCR) vizsgálat) (239). Ezzel a módszerrel a nyirokcsomó pozitív esetek aránya a kontroll csoporthoz képest körülbelül 10-40%-val emelkedik, amit a felismert micrometastasisok magyaráznak (239-245). A vizsgálandó szintek optimális száma és vastagsága még nem eldöntött kérdés (242, 246-248). Számítások szerint egy 20-30 malignus ductalis sejtből álló áttét felismerése nagyon valószínű, ha a nyirokcsomó(ka)t 250 μm-es szinteken vizsgáljuk (242). Matematikailag kimutatható, hogy ezzel a feldolgozási módszerrel egy mindössze egy sejtből álló „áttét” felismerésének a valószínűsége körülbelül 16% (247,

58

248). Az így kimutatott micrometastasisok biológiai és klinikai jelentősége azonban jelenleg még erősen vitatott (249). Saját tanulmányunkon kívül (250) a nemzetközi irodalomban még 2 közleményt ismerünk, ahol az őrszemnyirokcsomókat teljes egészében feldolgozták sorozatmetszet formájában immunhisztokémiai vizsgálattal kiegészítve (242, 243). Tanulmányunkban az őrszemnyirokcsomó(k) 250 μm-es szinteken történő immunhisztokémiával kiegészített vizsgálata a nyirokcsomó pozitív arányt 26%-kal növelte (40%-kal pT1-es és 9%-kal pT2-es daganatok esetén). Az őrszemnyirokcsomó-biopszia érzékenysége részletes szövettani feldolgozás esetén pT1-es tumoroknál jelentősen felülmúlta az axillaris blokkdisszekcióét rutin patológiai feldolgozással, pT2-es daganatoknál pedig egyenértékű volt vele. Eddigi vizsgálatok szerint őrszemnyirokcsomó pozitív esetekben az áttét kockázata a nem őrszemnyirokcsomókban összefüggést mutatott a primer tumor és az őrszemnyirokcsomó áttét nagyságával (240, 251). Saját eredményeink is alátámasztják ezt a megfigyelést. Ha az őrszemnyirokcsomó csak immunhisztokémiai vizsgálattal volt pozitív, akkor pT1-es tumorok esetén a nem őrszemnyirokcsomókban további áttétet nem

találtunk.

Ezek

immunhisztokémiai

a

megfigyelések

vizsgálattal

pozitív

felvetik

azt

a

kérdést,

őrszemnyirokcsomó

státusz

hogy

csak

esetén

a

komplettáló axillaris blokdisszekció feltétlenül elvégzendő-e (168, 252). Az RT-PCR vizsgálat egy igen érzékeny módszer a daganatos sejtek kimutatására a regionális és az őrszemnyirokcsomókban emlőrák esetén (253-259). Mivel jelenleg ideális emlőrák markere nincs a vizsgálatnak, ezért több marker együttes alkalmazása jelentősen javíthatja a módszer érzékenységét (256-258). Eddig már több mRNS markerrel is próbálkoztak (255-258). A CK20 mRNS egy hámszövetre jellemző anyag, amely az áttétmentes nyirokcsomókban nincs jelen (258). Ezt a markert eredményesen használták vastagbélrák nyirokcsomó metastasisainak kimutatására (260). Az 5 általunk ismert tanulmány (255-259) közül, amelyek emlőrák őrszemnyirokcsomóinak

RT-PCR

vizsgálatával

foglalkozik,

4-ben

(256-259)

többmarkeres vizsgálatot végeztek. CK20 mRNS-t csak egyetlen tanulmányban vizsgáltak (258). Ebben a közleményben a CK20 RT-PCR pozitív és a szövettani eredménnyel megegyező arányok alacsonyabbak, a szövettani pozitív és a CK20 RT-

59

PCR téves negatív arányok pedig magasabbak voltak mint saját tanulmányunkban (250). Ezek a különbségek részben magyarázhatóak az őrszemnyirokcsomók szövettani és RT-PCR vizsgálatra történő megosztásának különbözőségével a két tanulmány között. A szövettani és az RT-PCR vizsgálatok eredményei közötti mindkét közleményben észlelt jelentős eltéréseket azzal magyarázhatjuk, hogy ugyanazt a mintát egyszerre egyik tanulmányban sem vizsgálták mindkét módszerrel. Az utóbbi időben erre már van lehetőség, ha nem is teljes mértékben ugyanazt a mintát vizsgáljuk, de 3 μm-es különbséggel lehet 2 szövetréteget mindkét módszerrel vizsgálni, amely a gyakorlatban közel azonos mintának tekinthető. Az őrszemnyirokcsomó pozitív RTPCR eredményének biológiai és klinikai jelentősége emlőrákban még teljesen tisztázatlan. 3. (ROLL tanulmány) A radioizotópos nem tapintható emlő elváltozás jelölésről az első tapasztalatokat Luini A és mtsai (7) közölték 1998-ban. Azóta erről a módszerről a szerzőktől további 4 (261-264), illetve más munkacsoportoktól további 7 (265-271) közlemény jelent meg az irodalomban. Saját kezdeti eredményeinkről beszámoló közleményünk (268) az ötödik volt a világon. Nem tapintható emlő elváltozás radioizotópos jelöléses excisiojáról egyidejű axillaris őrszemnyirokcsomó-biopsziával eddig 6 közleményben számoltak be (265-270), amelyek közül saját korábbi tanulmányunk (268) a negyedik volt. Saját jelenlegi anyagunk (208 beteg, 221 elváltozás) a radioizotópos excisio vonatkozásában a második legnagyobb, míg az egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopszia tekintetében a legnagyobb az eddigiek közül. Eredményeink minden fontos vonatkozásban (sikerességi (excisio és őrszem biopszia is), inkomplett excisio miatti reoperatio, negatív limfoszcintigráfia, extraaxillaris elvezetési arány) megfelelnek az eddig közölteknek kivéve, hogy az in situ carcinomák aránya saját anyagunkban alacsonyabb. Ez azonban nem meglepő, hiszen hazánkban még csak pár éve indult a szervezett mammográfiás emlőrák szűrés, míg az idézett centrumokban már többszöri szűrési körön átesett betegek adatait ismertetik. Többgócú elváltozások radioizotópos jelöléséről (és egyben egyidejűleg végzett őrszemnyirokcsomó-biopsziájáról) eddig az irodalomban rajtunk kívül (268) senki nem számolt be, így ennek kidolgozását sajátunknak tekinthetjük.

60

A radioizotópos és dróthurkos jelöléses excisio összehasonlításával csak 2 tanulmány (262, 271) foglalkozott eddig, amelyek közül az utóbbi (271) randomizált formában. Mindkét vizsgálat a radioizotópos jelölés előnyeit igazolta. A randomizált tanulmányból kiemelendő, hogy a jelölési és a sebészi technikai nehézségek, illetve a betegnek okozott fájdalom tekintetében a radioizotópos jelölés statisztikailag is jelentősen kedvezőbbnek bizonyult. Magunk nem végeztünk költségelemzést, azonban egy korábbi tanulmányban, amelyet absztrakt formájában ismertettek (272), megtették ezt, és azt találták, hogy a radioizotópos jelöléses excisio dologi költsége egyharmada a dróthurkosénak. A módszer sugárterhelése minimális, nem igényel speciális sugárvédelmi rendszabályokat (263). Felmerül az igény, hogy az őrszemnyirokcsomó pozitív eseteket már műtét közben észleljük, így a komplettáló blokkdisszekció egy ülésben elvégezhető lenne. Az intraoperativ patológiai vizsgálat technikája nem egyezményes. Saját anyagunkban a lenyomati citológiai vizsgálatot alkalmaztuk. A módszer a macrometastasisok észlelésében kielégítő érzékenységűnek (79%) bizonyult, a micrometastasisok közül azonban egyet sem mutatott ki műtét közben. Az 8,7%-os téves pozitív arány nem tekinthető magasnak, azonban törekedni kell ennek további javítására, a 0%-os arány elérésére. Bizonytalan esetben inkább vállalni kell egy esetleges második műtét lehetőségét,

mint

kitenni

a

beteget

egy

feleslegesen

megterhelő

axillaris

blokkdisszekciónak. Saját és az irodalomban közölt tapasztalatok alapján a nem tapintható emlő elváltozások radioizotópos jelöléses excisioját egyszerű, gyors, pontos, biztonságos, könnyen elsajátítható és költség-hatékony módszernek tarjuk, amely lehetővé teszi egyidejűleg az őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzését is. 4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) A mammográfiás szűrési programok elterjedésével párhuzamosan az in situ ductalis carcinomák száma és aránya jelentősen növekszik (273, 274). Ezek a daganatok ritka kivételtől eltekintve nem tapintható elváltozások (273, 274). Az in situ ductalis carcinoma a meghatározás szerint nem invasiv rák, ezért áttét képzésére még nem képes. Az Egyesült Államokban 2000-ben megrendezett konszenzus konferencián az a

61

javaslat került elfogadásra, hogy in situ ductalis rák esetén az axillaris blokkdisszekció elvégzése felesleges (275). Trisal V (273) tanulmányában 1983 januárja és 1996 decembere között 171 beteget operáltak in situ ductalis emlőrák miatt, akik közül 44 betegnél elvégezték az axillaris blokkdisszekciót és 15-nél az őrszemnyirokcsomó-biopsziát. Áttétet egyetlen betegnél sem találtak, az átlagos követési idő 70 hónap volt, és axillaris recidiva nem fordult elő. El-Tamer M (274) közleményében 1980 szeptembere és 1998 szeptembere között 326 beteget operáltak in situ ductalis carcinoma miatt, akiknél axillaris blokkdisszekciót is végeztek. Azt a 4 beteget (1,2%), akiknél HE festéssel áttétet találtak a hónaljban, kizárták a további vizsgálatból. A maradék 322 beteg közül 301 beteg axillaris nyirokcsomóit immunhisztokémiai módszerrel tovább vizsgálták. Közülük 18 esetben (6%) találtak a vizsgálattal áttétet a hónalji nyirokcsomókban. Sem az 5, sem a 10, sem a 15 éves túlélésben és daganatmentes túlélésben nem találtak különbséget az immunhisztokémiával nyirokcsomó negatív, illetve pozitív csoport között. Az

őrszemnyirokcsomó-biopszia

elterjedése

az

in

situ

ductalis

rák

vonatkozásában is jelentkezett. A nemzetközi irodalomban 6 közlemény jelent meg az utóbbi években az őrszemnyirokcsomó-biopszia alkalmazásáról úgynevezett tiszta (nem microinvasiv) in situ emlőrákban (276-281). Az adatokat saját eredményeinkkel kiegészítve összefoglalóan a 27. táblázatban ismertetem. Az összesen 7 tanulmány 687 beteget tartalmaz, a betegszám az egyes tanulmányokban 10 és 223 között változik, saját tanulmányunk (40 beteg) a második legkisebb. Az őrszemnyirokcsomó pozitív arány összesítve 6,7% (0-13,3%), amely egybevág saját tapasztalatunkkal is (5%). Macrometastasist azonban a 7 vizsgálat közül mindössze 3-ban (276, 277, 279) találtak, így a teljes csoportra vonatkoztatva az átlag 2,5% (0-6,7%). Saját tanulmányunkban macrometastasist szintén nem észleltünk. Saját anyagunkat áttekintve megállapíthatjuk, hogy áttétet a magasabb kockázatú, nagy kiterjedésű, mastectomiát igénylő in situ carcinomák esetén találtunk. A nemzetközi és saját tapasztalatok alapján in situ ductalis emlőrák esetén az őrszemnyirokcsomó-biopsziát

csak

mastectomiára

kerülő

betegeknél

tartjuk

elengedhetetlennek, ugyanis ha a végleges szövettani vizsgálat esetleg invasiot igazol, akkor a mastectomia után már nem végezhető őrszemnyirokcsomó-biopszia csak

62

axillaris blokkdisszekció (166, 274, 282). Az összes többi esetben a specimen végleges szövettani vizsgálata alapján, amennyiben az invasiot igazol, akkor második műtétként javasoljuk az őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzését. További kérdés, hogy in situ ductalis emlőrák esetén az őrszemnyirokcsomóban észlelt micrometastasis javallatát képezi-e a hónalji régió további kezelésének (blokkdisszekció vagy sugárkezelés), illetve esetleg szisztémás adjuváns onkológiai kezelésnek (274). Mi nem végeztünk sem komplettáló blokkdisszekciót, sem sugárkezelést, sem szisztémás kezelést a 2 őrszemnyirokcsomó micrometastasisos betegnél, és a követési időszakban eddig kiújulás nem alakult ki. A macrometastasis természetesen más elbírálás alá esik, ezeket a betegeket függetlenül attól, hogy a szövettani vizsgálat az emlőrákban nem igazol invasiot, nyirokcsomó pozitív invasiv carcinomás betegekként kell kezelni. 5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) A neoadjuváns kemoterápiát kezdetben a lokoregionálisan előrehaladott inoperábilis emlőrák kezelésében alkalmazták a sebészi kezelhetőség elérése érdekében. A későbbiekben a javallatot kiterjesztették az operábilis III. stádiumú emlőrákra is, hogy a betegséget a kezeléssel műtét előtt alacsonyabb stádiumba sorolhassák, ezáltal növelve az emlőmegtartó műtétek arányát. Manapság a primer szisztémás kezelést korai invasiv emlőrákok esetén is alkalmazni kezdték, amelynek előnye, hogy a daganat érzékenységét az alkalmazott kemoterápiás protokollra meg tudják határozni, így a későbbiekben esetleges disszemináció esetén ez segíthet a további kezelés megválasztásában (283). A neoadjuváns kemoterápia a prospektív randomizált tanulmányok szerint a túlélést nem javítja (283). Saját gyakorlatunkban a neoadjuváns kemoterápiát korai emlőrákban nem, csak operábilis vagy inoperábilis lokoregionálisan előrehaladott daganatok esetén alkalmazzuk. Jelen tanulmányunk eredményei is igazolják a neoadjuváns kemoterápia kedvező hatását a klinikai lokoregionális státusz vonatkozásában. A daganatok jelentősen kisebbek lettek, több daganat tapinthatatlanná, a klinikai axillaris státusz pedig minden esetben negatívvá vált, és jelentős arányban végeztünk emlőmegtartó műtétet. Természetesen ezek a tényezők a betegek kiválasztását is jelentették, így a teljes primer szisztémás kemoterápiában részesült betegcsoportra nem vonatkoztathatóak.

63

Mivel az axillaris nyirokcsomó státusz neoadjuváns kemoterápia után jelentős arányban klinikailag negatívvá válik, ezért felmerült az igény az őrszemnyirokcsomóbiopszia alkalmazására ebben a betegcsoportban is (166, 282, 283). Az utóbbi években több közlemény is foglalkozott a témával (284-296). Charfare H összefoglaló közleményében (283) 14 neoadjuváns kemoterápia utáni őrszemnyirokcsomóbiopsziával foglalkozó tanulmány eredményeit ismerteti. Az összesített betegszám 859 volt (15-428), és két tanulmányt kivéve a betegek száma 50 alatt maradt. A tanulmányok között jelentős különbségek voltak a neoadjuváns kezelés javallatában (koraitól a lokoregionálisan előrehaladott emlőrákig) és az őrszemnyirokcsomó-biopszia technikájában (radiokolloid, kék festék vagy kettős jelölés). Ezek részben magyarázzák az eredményekben megmutatkozó jelentős különbségeket is. A teljes csoportra vonatkoztatva a sikerességi arány 89% (82-100%), a nyirokcsomó pozitív arány 46% (19-60%), a téves negatív arány pedig 11% (0-33%) volt. A fenti eredmények tükrében jelenleg neoadjuváns kemoterápia után nem javasolható az őrszemnyirokcsomóbiopszia alkalmazása csak prospektív tanulmányok keretében (166, 282). Saját eredményünk az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességi arányát (59%) tekintve lényegesen alulmarad a nemzetközinek. Meg kell jegyezni, hogy a sikertelen esetekben a limfoszcintigráfia mindig negatív volt, a szövettani axillaris státusz pedig 86%-ban pozitív. A szövettanilag pozitív axillák aránya (82%) lényegesen magasabb volt mint a nemzetközi, amelyet a neoadjuváns kemoterápia javallatában lévő különbséggel magyarázhatunk. Gyakorlatunkban korai emlőrákot nem kezeltünk primeren szisztémásan. Téves negatív őrszemnyirokcsomó-biopszia anyagunkban nem fordult elő, ami viszont a nemzetközi átlagnál kedvezőbb eredmény. Eredményeinket összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az általunk alkalmazott neoadjuváns kemoterápia javallat mellett az őrszemnyirokcsomó-biopszia szerény sikerességi aránnyal, de pontosan elvégezhető. Tekintettel azonban az igen magas szövettani axilla pozitív arányra alkalmazásának létjogosultságát és értelmét saját gyakorlatunkban erősen megkérdőjelezzük. 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) A műtét előtti limfoszcintigráfia elvégzésének szükségességét többen is vitatják az irodalomban, mivel szerintük nem javítja a beavatkozás eredményességét, csak a

64

költségeket növeli (166). Véleményünk szerint a limfoszcintigráfia hasznos és szükséges része az őrszemnyirokcsomó eltávolításnak. Egyrészt megmutathatja az axillán kívüli, leginkább parasternalis elvezetést, bár ennek jelentőségét még pontosan nem ismerjük, így saját gyakorlatunkban rutinszerűen nem végzünk parasternalis őrszemnyirokcsomó eltávolítást. Másrészt az axillaris elvezetés hiánya fontos információt adhat a sebésznek a további teendők meghatározásához. Rossi-Brenot intradermalis

I

(297)

radiokolloid

tanulmányában

beadás

után

kombinált

9,3%-ban

intraparenchymalis

észlelt

negatív

és

axillaris

limfoszcintigráfiát. Az axilla pozitív arány kimutatható axillaris elvezetés esetén 28,5%, míg axillaris elvezetés hiánya esetén 63,3% volt. Rousseau C (298) közleményében periareolaris radiokolloid beadás mellett, amely biológiailag lényegében megfelel a subareolaris

beadásnak,

21,5%-ban

észlelt

negatív

limfoszcintigráfiát:

Az

őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességi aránya a negatív csoportban jelentősen kisebb volt (88,4%) mint a pozitívban (96,3%), illetve a macrometastasisok aránya is magasabb volt a negatív csoportban. Tanulmányunkban két különböző radiokolloid beadási csoportot (subareolaris és intratumoralis) hasonlítottunk össze. A subareolaris csoportban negatív axillaris limfoszcintigráfia 4%-ban, parasternalis elvezetés pedig 0,3%-ban fordult elő. Ezek az arányok lényegesen alacsonyabbak mint a nemzetközi irodalomból ismertek. Az intratumoralis csoportban ugyanezek az arányok 14% és 16% voltak, amelyek nem különböznek jelentősen a nemzetközi eredményektől. Subareolaris beadás és negatív axillaris

limfoszcintigráfia

esetén

axillaris

őrszemnyirokcsomót

nem

sikerült

azonosítani műtét közben, és az axilla pozitív arány 92% volt. Intratumoralis beadás és negatív

axillaris

limfoszcintigráfia

esetén

73%-ban

sikerült

axillaris

őrszemnyirokcsomót eltávolítani (ez ugyan jelentősen különbözött a pozitív axillaris limfoszcintigráfia 96%-os sikerességi arányától), amelyek 13,3%-ban voltak pozitívak. A két radiokolloid beadási csoport közötti fenti különbségek jelentősek. A negatív axillaris limfoszcintigráfiának több oka is lehet. A radiokolloid beadási helye elfedheti az őrszemnyirokcsomót. Ez a jelenség subareolaris beadás esetén, ahol a régió és a beadás helye közötti távolság viszonylag nagy szinte kizárható, intratumoralis beadás esetén ez egy reális ok lehet. Másik lehetséges ok, hogy a radiokolloid nem vezetődik el a beadás helyéről, ez szintén lényegében csak

65

intratumoralis esetekben jöhet szóba. Harmadik lehetséges ok, hogy a kolloidot a nyirokcsomó nem tudja felvenni vagy tárolni (fagocitálni), mivel az állományát vagy a daganatos folyamat foglalta el vagy valamilyen egyéb degeneratív elváltozás által érintett (például zsírosan degenerált nyirokcsomók, amelyek főleg idősebb korban fordulnak elő). Ez az utóbbi jelenség bármelyik kolloid beadási hely esetén okként szerepelhet, mégis saját eredményeink alapján azt állíthatjuk, hogy subareolaris beadás esetén szinte kizárólag ez az oka a negatív axillaris limfoszcintigráfiáknak, míg intratumoralis beadás esetén ez csak ritkán fordul elő. A fentiek alapján negatív axillaris limfoszcintigráfia esetén a két csoportot különböző taktika szerint operáljuk. Subareolaris beadás után nem próbálkozunk az őrszemnyirokcsomó-biopsziával, hanem azonnal axillaris blokkdisszekciót végzünk. Intratumoralis

esetben

gamma-szondával

megpróbálhatunk

az

axillában

őrszemnyirokcsomót azonosítani, és azt eltávolítani, amely az esetek egy nem kis részében sikerül is. Ha gamma-szondával sem sikerül őrszemnyirokcsomót azonosítani, akkor vagy próbálkozhatunk a valamivel kisebb, de még így is jelentős sikerrel kecsegtető kék festékes módszerrel, vagy első ülésben csak a daganatot távolítjuk el radioizotópos excisióval, és a végleges szövettani eredmény ismeretében, amennyiben szükséges, elvégezzük az őrszemnyirokcsomó-biopsziát subareolaris vagy a korábbi kimetszés hege köré intradermalisan adott radiokolloiddal. 7. (Követéses tanulmány) Negatív

őrszemnyirokcsomó-biopszia

után

a

komplettáló

axillaris

blokkdisszekció elhagyásáról Giuliano AE (299) számolt be először az irodalomban. Összesen 67 beteget követtek, az átlagos követési idő 39 hónap volt, és axillaris kiújulást nem észleltek. Azóta 12 további tanulmány (300-311) jelent meg őrszemnyirkcsomó negatív betegek követéséről, akiknél elhagyták a komplettáló axillaris blokkdisszekciót (300-311). A 13 tanulmány összesített eredményeit, kiegészítve saját vizsgálatunkéval, a 28. táblázatban mutatjuk be. A teljes betegszám 5537 (83-2340). Saját beteganyagunk az ötödik legnagyobb. Az átlagos követési idő 15 és 57 hónap között változott. Saját átlagos követési időnk 47 hónap volt. Az axillaris kiújulások aránya a teljes betegcsoportra vonatkoztatva 0,2% (0%-1%). A mi anyagunkban az axillaris recidivák aránya 0,4%, amely megfelel az átlagnak. Az eddigi

66

eredmények alapján tehát kijelenthető, hogy az axillaris blokkdisszekció biztonsággal elhagyható őrszemnyirokcsomó negatív betegek esetén. Saját beteganyagunkat elemezve néhány figyelemre érdemes megállapítást tehetünk. Az egyik, hogy a pozitív őrszemnyirokcsomó arányt egyedül a daganat tapinthatósága befolyásolta jelentősen. Az is megjegyzendő, hogy a tapintható daganatok átlagos átmérője jelentősen meghaladta a nem tapinthatókét. A másik, hogy az emlőrákkal összefüggő események aránya örvendetesen alacsony volt, alacsonyabb mint az irodalomban említett átlagok. Nem alakult ki a követési időben például ellenoldali emlőrák, és a távoli kiújulások aránya is csak 5% volt (a követési idő ugyan viszonylag rövid, ennek ellenére az eredmények biztatóak). Ezeknek a jó eredményeknek több magyarázata is lehet. Anyagunkban a pT1-es, a nem tapintható és a hormon receptor pozitív daganatok aránya magas. Szisztémás adjuváns onkológiai kezelésben a betegek döntő többsége részesült (94,5%) függetlenül a nyirokcsomó státusztól. A betegek jelentős része jelenleg is antiösztrogén kezelés alatt áll. Ezek a kezelések azonban az esetek jelentős részében nem akadályozzák meg a kiújulásokat, csak a tünetmentes időszakot hosszabbítják meg, ami természetesen nem lebecsülendő eredmény. Sajnos számítanunk kell a további követés során a kedvezőtlen események számának növekedésével. 8. (Prospektív randomizált tanulmány) Pozitív őrszemnyirokcsomó-biopszia után az axilla további kezelésének kérdésével (komplettáló blokkdisszekció, sugárkezelés, megfigyelés) jelenleg több prospektív randomizált részben nemzetközi multicentrikus klinikai tanulmány is foglalkozik.

Saját

vizsgálatunkkal

mi

is

szeretnénk

hozzájárulni

a

kérdés

megválaszolásához. Ezek a tanulmányok, beleértve a sajátunkat is, még nem záródtak le, így eredményeik egyáltalán nem ismertek, nem hasonlíthatóak össze, és következtetések sem vonhatóak le belőlük, ezért a Megbeszélés és a Következtetések részben ezzel a témával a továbbiakban nem foglalkozom. A vizsgálat protokolljának részletes

ismertetésével

célom

az

őrszemnyirokcsomó-biopszia

lehetőségének a felvázolása volt.

67

jövője

egyik

KÖVETKEZTETÉSEK Az

általunk

kipróbált

radioizotópos

sebészeti

módszerek

közül

az

őrszemnyirokcsomó-biospszia melanoma malignum, elmőrák, anustumor, tápcsatornai-, tüdő-, pajzsmirigy- és heredaganatok, a direkt radioizotópos jelölés pedig a nem tapintható emlő-és lágyrész elváltozások (lágyrész elváltozások esetén különösképpen a recidivák eseteiben) műtéteinél sikerrel alkalmazható. Az alkalmazhatóság természetesen nem jelenti azt, hogy a módszernek klinikai jelentősége is van. Eddigi vizsgálataink igazolták azonban az őrszemnyirokcsomóbiopszia klinikai jelentőségét a melanoma malignum, az emlőrák és az anus daganatok kezelésében. A direkt radioizotópos jelölés pedig minden nem tapintható elváltozás eltávolításánál jelentős. 1. (Technikai tanulmány) Az

általunk

limfoszcintigráfiával

összehasonlító kiegészített

vizsgálat

kettős

keretében

jelöléses

tanulmányozott

őrszemnyirokcsomó-biopszia

subareolaris radiokolloid beadási technika, nagy szemcsenagyságú kolloid, kis volumen és aktivitás, illetve másnapi műtét formájában sikerrel és kielégítő pontossággal alkalmazható az emlőrák szövettani axillaris nyirokcsomó státuszának meghatározására. A módszer egyszerű, könnyen reprodukálható és elsajátítható, illetve szervezési és sugárvédelmi szempontokból is előnyös. 2. (Patológiai tanulmány) Az őrszemnyirokcsomók részletes szövettani feldolgozása sorozatmetszet és immunhisztokémiai vizsgálat formájában jelentősen növeli a módszer érzékenységét. A felismert

micrometastasisok

klinkai

jelenősége

még

nem

ismert,

ezért

az

immunhisztokémiai vizsgálatot rutinszerűen egyelőre nem, a sorozatmetszetben való feldolgozást viszont javasoljuk. A molekularis biológiai (RT-PCR) vizsgálat jelentősége szintén nem ismert, saját és a nemzetközi tapasztalatok alapján csak tanulmányok keretében javasoljuk alkalmazását.

68

3. (ROLL tanulmány) Nemzetközi és saját tapasztalataink szerint is a nem tapintható emlő elváltozások jelölésének az egyik leghatékonyabb (költség szempontjából is) és legkisebb kellemetlenséggel járó módszere a radioizótóppal történő lokalizálás, amely lehetővé teszi az egyidejű őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzését is. A módszer többgócú elváltozások jelölésére is alkalmas, amelyet az irodalomban elsőként közöltünk. 4. (Ductalis in situ emlőrák tanulmány) In situ ductalis emlőrák esetén az őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzése rutinszerűen nem javasolt, mivel a nyirokcsomó pozitív és a regionális recidiva arány igen alacsony. Saját tapasztalataink szerint abszolút javallatot a mastectomiára kerülő betegek jelentenek. Az összes többi esetben a műtét két szakaszra bontása javasolható. 5. (Neoadjuváns kemoterápia tanulmány) Nemzetközi

tapasztalatok

szerint

neoadjuváns

kemoterápia

után

az

őrszemnyirokcsomó-bioszia sikerrel, de jelentős téves negatív aránnyal alkalmazható. Az eredmények jelentős szórást mutatnak. Ennek egyik oka a neoadjuváns kemoterápia javallatában kereshető. Az általunk elfogadott indikáció alapján az őrszemnyirokcsomóbiopszia alacsony sikerességi arány mellett pontosan jelzi a kezelés utáni szövettani axillaris nyirokcsomó státuszt. A módszer klinikai jelentőségét az általunk alkalmazott neoadjuváns kemoterápia javallat mellett megkérdőjelezzük. 6. (Negatív axillaris limfoszcintigráfia tanulmány) A negatív axillaris limfoszcintigráfia jelentősége különböző radiokolloid beadási technikák esetén nem azonos. Subareolaris beadási módszer esetén a negatív axillaris limfoszcintigráfia nagy valószínűséggel jelzi a régió szövettani pozitivitását. Ez nem igaz az intratumoralis beadásra (ROLL). Ezért a negatív axillaris limfoszcintigráfiát a további teendők szempontjából másként kell megítélni a különböző beadási helyek szerint. Egyéb radiololloid beadási technikákról véleményt nem tudunk kialakítani, mivel ezeket nem alkalmazzuk. Saját gyakorlatunkban subareolaris beadás esetén észlelt negatív axillaris limfoszcintigráfiánál rutinszerűen axillaris blokkdisszekciót végzünk.

69

Intratumoralis beadás esetén a végleges szövettani vizsgálat eredményének ismeretében a két szakaszra bontott műtéteket tartjuk a legbiztonságosabbnak. 7. (Követéses tanulmány) A nemzetközi és saját tapasztalatok alapján függetlenül a viszonylag rövid követési időktől negatív őrszemnyirokcsomó-biopszia esetén a komplettáló axillaris blokkdisszekció biztonsággal elhagyható. Az axillaris recidivák aránya alacsony, a regionális „staging” érzékenysége nő, és a beavatkozás a betegeket kevésbé terheli meg. 8. (Prospektív randomizált tanulmány) Ezzel a tanulmánnnyal kapcsolatban következtetéseket levonni még nem tudunk.

70

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ezúton mondok köszönetet a következő személyeknek, akik munkámban támogattak, segítettek: -témavezetőmnek: dr. Kopper László professzor úrnak -dr. Sinkovics István tanár úrnak -dr. Tóth József professzor úrnak -dr. Csuka Orsolya tanár asszonynak -dr. Köves István tanár úrnak -dr. Kásler Miklós professzor úrnak -dr. Besznyák István professzor úrnak -dr. Orosz Zsolt tanár úrnak -dr. Szabó Évának és dr. Bidlek Máriának -dr. Jánoki Győző tanár úrnak -dr. Török Klárának -dr. Farkas Emilnek -dr. Rényi-Vámos Ferencnek és dr. Mátrai Zoltánnak -dr. Sulyok Zoltánnak -dr. Kovács Tibor tanár úrnak -Horváth Anikónak és Komáromy Sándornak -dr. Kralovánszky Judit tanár asszonynak -Laczik Ceciliának -és nem utolsó sorban családomnak, akiktől a többletmunkára szánt időt elraboltam. A név szerint említett személyek mellett nem feledkezhetem meg senkiről sem, akik munkájukkal, tanácsaikkal, magatartásukkal vagy bármi egyéb úton segítettek nekem. Köszönet illeti az Országos Onkológiai Intézet, különösképpen az Általános-és Mellkassebészeti-, a Nukleáris Medicina-, a Patológiai-, a Patogenetikai- és a Radiológiai Diagnosztikai Osztályok összes munkatársát! Megértésüket kérem, hogy a hely szűke miatt név szerint nem említettem őket.

71

IRODALOMJEGYZÉK 1. Selverstone B, Sweet WH, Robinson CV. The clinical use of radioactive phosphorus in the surgery of brain tumors. Ann Surg 1949; 130: 643-651. 2. Harris CC, Bigelow RR, Francis JE, et al. A CsI (TI) crystal surgical scintillation probe. Nucleonics 1956; 14: 102-108. 3. Morris AC, Barclay TR, Tanida R, et al. A miniaturised probe for detecting radioactivity at thyroid surgery. Phys Med Biol 1971; 16: 397-404. 4. Harvey WC, Lancaster JL. Technical and clinical chracteristics of a surgical biopsy probe. J Nucl Med 1981; 22: 184-186. 5. Aitken DR, Hinkle GH, Thurston MO, et al. A gamma-detecting probe for radioimmune detection of CEA-producing tumors: successful experimental use and clinical case report. Dis Colon Rectum 1984; 27: 279-282. 6. Alex J, Weaver D, Fairbank J, et al. Gamma probe guided lymph node localization in malignant melanoma. Surg Oncol 1993; 3: 303-308. 7. Luini A, Zurrida S, Galimberti V, et al. Radioguided surgery of occult breast lesions. Eur J Cancer 1998; 34: 204-205. 8. Rezzo S, Scopinaro G, Gambaro M, et al. Radioguided occult colonic lesion identification (ROCLI) during open and laparoscopic surgery. Tumori 2002; 88: S19-S22. 9. Nag S, Martinez-Monge R, Nieroda C, et al. Radioimmunoguided-intraoperative radiation therapy in colorectal carcinoma: a new technique to precisely define the clinical target volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 133-137. 10. Kim JA, Bresler HS, Martin EW Jr, et al. Cellular immunotherapy for patients with metastatic colorectal carcinoma using lymph node lymphocytes localized in vivo by radiolabeled monoclonal antibody. Cancer 1999; 86: 22-30. 11. Sickle-Santanello BJ, O’Dwyer PJ, Mojzisik C, et al. Radioimmunoguided surgery using monoclonal antibody B72.3 in colorectal tumors. Dis Colon Rectum 1987; 30: 761-764. 12. Nieroda CA, Mojzisik C, Sardi A, et al. The impact of radioimmunoguided surgery (RIGS) on surgical decision making in colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1989; 32: 651-656. 13. Dawson PM, Blair SD, Begent RH, et al. The value of radioimmunoguided surgery in first and second look laparotomy for colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1991; 34: 217-222. 14. Arnold MW, Schneebaum S, Berens A, et al. Radioimmunoguided surgery challenges traditional decision making in patients with primary colorectal cancer. Surgery 1992; 112: 624-629. 15. Bertsch DJ, Burak WE Jr, Young DC, et al. Radioimmunoguided Surgery system improves survival for patients with recurrent colorectal cancer. Surgery 1995; 118: 634-638. 16. Cote RJ, Houchens DP, Hitchcock CL, et al. Intraoperative detection of occult colon cancer micrometastases using 125 I-radiolabeled monoclonal antibody CC49. Cancer; 1996: 613-620.

72

17. Schneebaum S, Papo J, Graif M, et al. Radioimmunoguided surgery benefits for recurrent colorectal cancer. Ann Surg Oncol 1997; 4: 371-376. 18. Bakalos EA, Young DC, Martin EW Jr. Radioimmunoguided surgery for patients with liver metastases secondary to colorectal carcinoma. Ann Surg Oncol 1998; 5: 590-594. 19. Schneebaum S, Troitsa A, Haddad R, et al. Immunoguided lymph node dissection in colorectal cancer: a new challenge? World J Surg 2001; 1495-1498. 20. Xu G, Zhang M, Liu B, et al. Radioimmunoguided surgery in gastric cancer using 131-I labeled monoclonal antibody 3H11. Semin Surg Oncol 1994; 10: 88-94. 21. Lucisano E, Bertoglio S. Role of radioimmunoguided surgery using iodine-125-labeled B72.3 monoclonal antibody in gastric cancer surgery. Semin Surg Oncol 1998; 15: 212-214. 22. LaValle GJ, Martinez DA, Sobel D, et al. Assessment of disseminated pancreatic cancer: a comparison of traditional exploratory laparotomy and radioimmunoguided surgery. Surgery 1997; 122: 867-871. 23. Nieroda CA, Mojzisik C, Sardi A, et al. Staging of carcinoma of the breast using a hand-held gamma detecting probe and monoclonal antibody B72.3. Surg Gynecol Obstet 1989; 169: 35-40. 24. Percivale P, Bertoglio S, Meszaros P, et al. Radioimmunoguided surgery after primary treatment of locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 1599-1603. 25. Badellino F, Bertoglio S, Mariani G, et al. Use of radioimmunoguided surgery after induction chemotherapy in locally advanced breast cancer. Semin Surg Oncol 1998; 15: 245-248. 26. de Labriolle-Vaylet C, Cattan P, Sarfati E, et al. Successful surgical removal of occult metastases of medullary thyroid carcinoma recurrences with the help of immunoscintigraphy and radioimmunoguided surgery. Clin Cancer Res 2000; 6: 363-371. 27. Argenzio V, Rambaldi PF, Iorio G, et al. Radioimmunoguided surgery in squamous cell carcinoma. Plast Reconstr Surg 1999; 103: 749-751. 28. Grazia M, Bini A, Stella F, et al. Radioimmunoguided surgery and intraoperative lung cancer staging. Semin Surg Oncol 1998; 15: 215-219. 29. Bell J, Mojzisik C, Hinkle G Jr, et al. Intraoperative radioimmunodetection of ovarian cancer using monoclonal antibody B72.3 and a portable gamma-detcting probe. Obstet Gynecol 1990; 76: 607-611. 30. McIntosh DG, Colcher D, Seemayer T, et al. The intraoperative detection of ovarian adenocarcinoma using radiolabeled CC49 monclonal antibody and a hand-held gamma-detecting probe. Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: 287-294. 31. Badalament RA, Burgers JK, Petty LR, et al. Radioimmunoguided radical prostatectomy and lymphadenectomy. Cancer 1993; 71: 2268-2275. 32. Schneebaum S, Arnold MW, Staubus AE, et al. Peritoneal carcinomatosis and radioimmunoguided surgery. Cancer Treat Res 1996; 82: 193-209. 33. Adams S, Baum R, Hertel A, et al. Intraoperative gamma probe detection of neuroendocrin tumors. J Nucl Med 1998; 39: 1155-1160. 34. Benevento A, Dominioni L, Carcano G, et al. Intraoperative localization of gut endocrine tumors with radiolabeled somatostatin analogs and a gamma-detecting probe. Semin Surg Oncol 1998; 15: 239-244.

73

35. Giannakenas C, Kalofonos HP, Apostolopoulos D, et al. Scintigraphic imaging of sarcomatous tumors with /(111)In-DTPA-phe-1/-octreotide. Oncology 2000; 58: 18-24. 36. Norman J, Chheda H. Minimally invasive parathyroidectomy facilitated by intraoperative nuclear mapping. Surgery 1997; 122: 998-1004. 37. Angelos P. An initial experience with radioguided parathyroid surgery. Am J Surg 2000; 180: 475478. 38. Pomorski L, Narebski J, Bartos K, et al. Operative treatment of differentiated thyroid cancer with the intraoperative use of a 131I detector. Br J Surg 1997; 84: Suppl. 2: 52. (abstract). 39. Krag DN, Ford PV, Patel M, et al. A simplified technique to resect abnormal bony radiolocalizations using a gamma counter. Surg Oncol 1992; 1: 371-377. 40. Robinson LA, Preksto D, Muro-Cacho C, et al. Intraoperative gamma probe-directed biopsy of asymptomatic suspected bone metastases. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1426-1432. 41. Fernandes DS, Aye RW, Garnett DJ, et al. Target-specific rib biopsy using the gamma probe. Am J Surg 2000; 179: 389-390. 42. Finkelde DT, Hicks RJ, Wolf M, et al. Handheld gamma probe localization of accessory splenic tissue in recurrent idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch Surg 2000; 135: 1112-1113. 43. Moynihan BGA. The surgical treatment of cancer of the sigmoid flexure and rectum. Surg Gynecol Obstet 1908; 6: 463-466. 44. Gervasoni JE Jr, Taneja C, Chung MA, et al. Biologic and clinical significance of lymphadenectomy. Surg Clin North Am 2000; 80: 1631-1673. 45. Taneja C, Cady B. Decreasing role of lymphatic system surgery in surgical oncology. J Surg Oncol 2005; 89: 61-66. 46. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Inefficacy of immediate node dissection in stage I melanoma of the limbs. N Engl J Med 1977; 297: 627-630. 47. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al. A prospective randomized study of the efficacy of routine prophylactic lymphadenectomy in management of malignant melanoma: preliminary results. Cancer 1978; 41: 946-956. 48. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 1982; 49: 2420-2430. 49. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 1996; 224: 255-266. 50. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. on behalf of the WHO Melanoma Programme. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. Lancet 1998; 351: 793-796. 51. Balch CM, Soong SJ, Ross MI, et al. Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm): Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 2000; 7: 87-97. 52. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, et al. Elective lymph node dissection in patients with melanoma. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Surg 2002; 137: 458-461.

74

53. NishihiraT, Hirayama K, Mori S. A randomized trial of extended cervical and superior mediastinal lymphadenectomy for carcinoma of the thoracic esophagus. Am J Surg 1998; 175: 47-51. 54. Izbicki JR, Passlick B, Pantel K, et al. Effectiveness of radical systemic mediastinal lymphadenectomy in patients with resectable non-small cell lung cancer. Results of a prospective randomized trial. Ann Surg 1998; 227: 138-144. 55. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer. N Eng J Med; 1999; 340: 908-914. 56. Cushieri A, Weeden S, Fielding J, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer. Long term results of the MRC randomized trial. Br J Cancer 1999; 79: 1522-1530. 57. Pedrazolli S, DiCarlo V, Dionigi R, et al. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreaticoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas. Ann Surg 1998; 228: 508-517. 58. Heald RJ, Moran BJ, Ryall RDH et al. Rectal cancer. The Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg 1998; 133: 894-899. 59. Deans GT, McAleer JJA, Spence RAJ. Malignant anal tumours. Br J Surg 1994; 81: 500-508. 60. Gerard JP, Chapet O, Samiei F, et al. Management of inguinal lymph node metastases in patients with carcinoma of the anal canal. Experience in a series of 270 patients treated in Lyon and review of the literature. Cancer 2001; 92: 77-84. 61. Gray JH. The relation of lymphatic vessels to the spread of cancer. Br J Surg 1938; 26: 462-495. 62. Gilchrist RK. Fundamental factors governing lymphatic spread of carcinoma. Ann Surg 1940; 111: 630-639. 63. Grant RN, Tabah EJ, Adair FE. The surgical significance of the subareolar lymph plexus in cancer of the breast. Surgery 1953; 33: 71-78. 64. Turner-Warwick RT. The lymphatics of the breast. Br J Surg 1959; 46: 574-582. 65. Kett K, Varga G, Lukács L. Direct lymphography of the breast. Lymphology 1970; 3: 3-12. 66. Kett K, Lukács L. Diagnosis of lymph node metastases in cancer of the breast. A study of the lymphatic system of the diseased breast. Am J Surg 1974; 128: 398-401. 67. Weinberg J, Greaney EM. Identification of regional lymph nodes by means of a vital staining dye during surgery of gastric cancer. Surg Gynec Obstet 1950; 90: 561-567. 68. Weinberg JA. Identification of regional lymph nodes in the treatment of bronchiogenic carcinoma. J Thoracic Surg 1951; 22: 517-526. 69. Braithwaite LR. The flow of lymph from the ileocecal angle, and its possible bearing on the cause of duodenal and gastric ulcer. Br J Surg 1923; 11: 7-26. 70. Gould EA, Winship T, Philbin PH, et al. Observation on a ”sentinel node” in cancer of the parotid. Cancer 1960; 13: 77-78. 71. Cabanas RM. An approach for the treatment penile carcinoma. Cancer 1977; 39: 456-466. 72. Wong JH, Cagle LA, Morton DL. Lymphatic drainage of skin to a sentinel lymph node in a feline model. Ann Surg 1991; 214: 637-641.

75

73. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992; 127: 392-399. 74. Krag DN, Meijer SJ, Weaver DL, et al. Minimal-access surgery for staging of malignant melanoma. Arch Surg 1995; 130: 654-658. 75. O’Brien CJ, Uren RF, Thompson JF, et al. Prediction of potential metastatic sites in cutaneous head and neck melanoma using lymphoscintigraphy. Am J Surg 1995; 170: 461-466. 76. Gershenwald JF, Colome MI, Lee JE, et al. Patterns of recurrence following a negative sentinel lymph node biopsy in 243 patients with stage I or II melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: 2253-2260. 77. Shivers SC, Wang X, Li W, et al. Molecular staging of malignant melanoma. Correlation with clinical outcome. JAMA 1998; 280: 1410-1415. 78. Morton DL, Thompson JF, Essner R, et al. Validation of the accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage melanoma. A multicenter trial. Ann Surg 1999; 230: 453-465. 79. Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, et al. Sentinel lymph node biopsy in the management of patients with primary cutaneous melanoma: review of a large single-institutional experience with an emphasis on recurrence. Ann Surg 2001; 233: 250-258. 80. Starz H, Balda BR, Krämer KU, et al. A micromorphometry-based concept for routine classification of sentinel lymph node metastases and its clinical relevance for patients with melanoma. Cancer 2001; 91: 2110-2120. 81. Statius Muller MG, van Leeuwen PAM, de Lange-de Klerk ESM, et al. The sentinel lymph node status is an important factor for predicitng clinical outcome in patients with stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001; 91: 2401-2408. 82. Acland KM, Healy C, Calonje E, et al. Comparison of positron emission tomography scanning and sentinel node biopsy in the detection of micrometastases of primary cutaneous malignant melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 2674-2678. 83. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-3648. 84. Cserni G. Melanoma malignumos betegek sentinel nyirokcsomóinak patológiai vizsgálata. Magyar Onkológia 2003; 47: 51-59. 85. Wood TF, Saha S, Morton DL, et al. Validation of lymphatic mapping in colorectal cancer: in vivo, ex vivo, and laparoscopic techniques. Ann Surg Oncol 2001; 8: 150-157. 86. Bilchik AJ, Nora D, Tollenaar RA, et al. Ultrastaging of early colorectal cancer using lymphatic mapping and molecular analysis. Eur J Cancer 2002; 38: 977-985. 87. Cserni G. Nodal staging of colorectal carcinomas and sentinel nodes. J Clin Pathol 2003; 56: 327-335. 88. Saha S, Dan AG, Berman B, et al. Lymphazurin 1% versus 99mTc sulfur colloid for lymphatic mapping in colorectal tumors: a comparative analysis. Ann Surg Oncol 2004; 11: 21-26. 89. Saha S, Dan AG, Viehl CT, et al. Sentinel lymph node mapping in colon and rectal cancer: its impact on staging, limitations, and pitfalls. Cancer Treat Res 2005; 127: 105-122.

76

90. Hiratsuka M, Miyashiro I, Ishikawa O, et al. Application of sentinel lymph node biopsy to gastric cancer surgery. Surgery 2001; 129: 335-340. 91. Aikou T, Higashi H, Natsugoe S, et al. Can sentinel node navigation surgery reduce the extent of lymph node dissection in gastric cancer? Ann Surg Oncol 2001; 8: 90S-93S. 92. Kitagawa Y, Fujii H, Mukai M, et al. Radio-guided sentinel node detection for gastric cancer. Br J Surg 2002; 89: 604-608. 93. Burian M, Stein HJ, Sendler A, et al. Sentinel node detection in Barrett’s and cardia cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11: 255S-258S. 94. Kitagawa Y, Kitajima M. Laparoscopic sentinel lymph node mapping for early gastric cancer. World J Surg 2005; 29: 416-417. 95. Kitagawa Y, Fujii H, Mukai M, et al. Sentinel lymph node mapping in esophageal and gastric cancer. Cancer Treat Res 2005; 127: 123-139. 96. Kato H, Miyazaki T, Nakajima M, et al. Sentinel lymph nodes with technetium-99m colloidal rhenium sulfide in patients with esophageal carcinoma. Cancer 2003; 98: 932-939. 97. Lamb PJ, Griffin SM, Burt AD, et al. Sentinel node biopsy to evaluate the metastatic dissemination of oesophageal adenocarcinoma. Br J Surg 2005; 92: 60-67. 98. Keshtgar MRS, Amin A, Taylor I, et al. The sentinel node in anal carcinoma. Eur J Surg Oncol 2001; 27: 113-114. 99. Péley G, Farkas E, Sinkovics I, et al. Inguinal sentinel lymph node biopsy for staging anal cancer. Scand J Surg 2002; 91: 336-338. 100. Mistrangelo M, Mobiglia A, Mussa B, et al. The sentinel node in anal carcinoma. Tumori 2002; 88: S51-52. 101. Rabbitt P, Pathma-Nathan N, Collinson T, et al. Sentinel lymph node biopsy for squamous cell carcinoma of the anal canal. ANZ J Surg 2002; 72: 651-654. 102. Ulmer C, Bembenek A, Gretschel S, et al. Refined staging by sentinel lymph node biopsy to individualize therapy in anal cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11: 259S-262S. 103. Hill AD, Brady MS, Coit DG. Intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy for Merkel cell carcinoma. Br J Surg 1999; 85: 518-521. 104. Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, et al. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-smallcell lung cancer improves detection of micrometastases. J Clin Oncol 2002; 20: 1984-1988. 105. Sugi K, Kaneda Y, Sudoh M, et al. Effect of radioisotope sentinel node mapping in patients with cT1 N0 M0 lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 568-573. 106. Liptay MJ. Sentinel lymph node mapping in lung cancer. Cancer Treat Res 2005; 127: 141-150. 107. Kelemen PR, Van Herle AJ, Giuliano AE. Sentinel lymphadenectomy in thyroid malignant neoplasms. Arch Surg 1998; 133: 288-292. 108. Fukui Y, Yamakawa T, Taniki T, et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with papillary thyroid carcinoma. Cancer 2001; 92: 2868-2874.

77

109. Ross GL, Soutar DS, Shoaib T, et al. The ability of lymphoscintigraphy to direct sentinel node biopsy in the clinically N0 neck for patients with head and neck squamous cell carcinoma. Br J Radiol 2002; 75: 950-958. 110. Balkissoon J, Rasgon BM, Schweitzer L. Lymphatic mapping for staging of head and neck cancer. Semin Oncol 2004; 31: 382-393. 111. Senthil-Kurnar MP, Ananthakrishnan N, Prema V. Predicting regional lymph node metastasis in carcinoma of the penis. A comparison between fine-needle aspiration cytology, sentinel lymph node biopsy, and medial lymph node biopsy. Br J Urol 1998; 81: 453-458. 112. Wawroschek F, Vogt H, Weckermann D, et al. The sentinel lymph node concept in prostate cancer. First results of gamma-probe guided sentinel lymph node identification. Eur Urol 1999; 36: 595-600. 113. Satoh M, Ito A, Kaiho Y, et al. Intraoperative, radio-guided sentinel lymph node mapping in laparoscopic lymph node dissection for Stage I testicular carcinoma. Cancer 2005; 103: 2067-2072. 114. De Hullu JA, Hollemo H, Piers DA, et al. Sentinel lymph node procedure is highly accurate in squamous cell carcinoma of the vulva. J Clin Oncol 2000; 18: 2811-2816. 115. Levenback C, Coleman RL, Burke TW, et al. Lymphatic mapping and sentinel node identification in patients with cervix cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy. J Clin Oncol 2002; 20: 688-693. 116. Burke TW, Levenback C, Tornos C, et al. Intraabdominal lymphatic mapping to direct selective pelvic and para-aortic lymphadenectomy in women with high-risk endometrial cancer. Results of a pilot study. Gynecol Oncol 1996; 62: 169-173. 117. Vetto JT, Lum S, Morris A, et al. Presence of the T-cell activation marker OX-40 on tumor infiltrating lymphocytes and draining lymph node cells from patients with melanoma and head and neck cancers. Am J Surg 1997; 174: 258-265. 118. Chu Y, Hu HM, Winter H, et al. Examining the immune response in sentinel lymph nodes of mice and men. Eur J Nucl Med 1999; 26: S50-55. 119. Ramstad T, Lawnicki L, Vetto J, et al. Immunohistochemical analysis of primary breast tumors and tumor-draining lymph nodes by means of the T-cell costimulatory molecule OX-40. Am J Surg 2000; 179: 400-406. 120. Cochran AJ, Morton DL, Stern S, et al. Sentinel lymph nodes show profound downregulation of antigen-presenting cells of the paracortex: implications for tumor biology and treatment. Mod Pathol 2001; 14: 604-608. 121. Leong SPL, Peng M, Zhou YM, et al. Cytokine profiles of sentinel lymph nodes draining the primary melanoma. Ann Surg Oncol 2002; 9: 82-87. 122. Chin CS, Bear HD. Sentinel node mapping identifies vaccine-draining lymph nodes with tumorspecific immunological activity. Ann Surg Oncol 2002; 9: 94-103. 123. Schrama D, Eggert AAO, Bröcker EB, et al. Immunological consequences of the sentinel lymphnode biopsy – lessons from a melanoma patient. Lancet Oncol 2003; 4: 446-447. 124. Poindexter NJ, Sahin A, Hunt KK, et al. Analysis of dendritic cells in tumor-free and tumorcontaining sentinel lymph nodes from patients with breast cancer. Breast Cancer Res 2004; 6: 408-415.

78

125.

Vuylsteke

RJCLM,

Molenkamp

BG,

Gietema

HA,

et

al.

Local

administration

of

granulocyte/macrophage colony-stimulating factor increases the number and activation state of dendritic cells in the sentinel lymph node of early-stage melanoma. Cancer Res 2004; 64: 8456-8460. 126. Lee JH, Torisu-Itakara H, Cochran AJ et al. Quantitative analysis of melanoma-induced cytokinemediated immunosupression in melanoma sentinel nodes. Clin Cancer Res 2005; 11: 107-112. 127. Halsted WS. The results of radical operations for the cure of carcinoma of the breast. Ann Surg 1907; 46: 1-9. 128. Fisher B, Fisher ER. Interrelationship of hematogenous and lymphatic tumor cell dissemination. Surg Gynecol Obstet 1966; 122: 791-798. 129. Fisher B, Fisher ER. Transmigration of lymph nodes by tumor cells. Science 1966; 152: 1397-1398. 130. Recht A, Houlihan MJ. Axillary lymph nodes and breast cancer. A review. Cancer 1995; 76: 14911512. 131. Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival – A Bayesian meta-analysis. Ann Surg Oncol 1999; 6: 109-116. 132. Fodor J, Polgár C, Péley G, et al. Az axilla kezelése emlőrákban: evidenciák és vitatott kérdések. Orv Hetil 2001; 142: 1941-1950. 133. Bland KI. Failure of routine axillary nodal sampling to predict survival outcomes in lymph node negative (N0) breast cancer. Ann Surg 2003; 137: 168-170. 134. Joslyn SA, Konety BR. Effect of axillary lymphadenectomy on breast cancer survival. Breast Cancer Res Treat 2005; 91: 11-18. 135. Harris JR, Hellman S. Natural history of breast cancer. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, et al (eds). Diseases of the Breast. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996. 136. Dubecz S Jr, Csuka O, Török K, et al. Az emlőtumor csontvelő mikrometsztázisának klinikai jelentősége. Magyar Sebészet 2003; 56: 108-112. 137. Urban JA, Baker HW. Radical mastectomy in continuity with en bloc resection of the internal mammary lymph-node chain. A new procedure for primary operable cancer of the breast. Cancer 1952; 5: 992-1008. 138. Urban JA. Clinical experience and results of excision of the internal mammary lymph node chain in primary operable breast cancer. Cancer 1959; 12: 14-22. 139. Lacour J, Bugalossi P, Cagers E, et al. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection. Five-year results of an international cooperative study. Cancer 1976; 37: 206-214. 140. Veronesi U, Cascinelli N, Greco M, et al. Prognosis of breast cancer patients after mastectomy and dissection of internal mammary nodes. Ann Surg 1985; 202: 702-707. 141. Lacour J, Le MG, Hill C, et al. Is it useful to remove internal mammary nodes in operable breast cancer? Eur J Surg Oncol 1987; 13: 309-314. 142. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, et al. The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients. 30-year results of a randomised trial. Eur J Cancer 1999; 35: 1320-1325.

79

143. Dees EC, Shulman LN, Souba WW, et al. Does information from the axillary dissection change treatment in clinically node-negative patients with breast cancer? An algorithm for assessment of impact of axillary dissection. Ann Surg 1997; 226: 279-287. 144. Moore MP, Kinne DW. Axillary lymphadenectomy: A diagnostic and therapeutic procedure. J Surg Oncol 1997; 66: 2-6. 145. Fisher B, Redmond C, Fisher ER, et al. Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312: 674-681. 146. Ravdin PM, De Laurentis M, Vendely T, et al. Prediction of axillary lymph node status in breast cancer patients by use of prognostic indicators. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1771-1775. 147. Wahl RL, Siegel BA, Coleman E, et al. Prospective multicenter study of axillary nodal staging by positron emission tomography in breast cancer: A report of the Staging Breast Cancer With PET Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 277-285. 148. Lovrics PJ, Chen V, Coates G, et al. A prospective evaluation of positron emission tomography scanning, sentinel lymph node biopsy, and standard axillary dissection for axillary staging in patients with early stage breast cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11: 846-853. 149. Recht A, Pierce SM, Abner A, et al. Regional nodal failure after conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol 1991; 9: 988-996. 150. Haffty BG, McKhann C, Beinfield M, et al. Breast conservation therapy without axillary dissection. A rational treatment strategy in selected patients. Arch Surg 1993; 128: 315-319. 151. Recht A. Should irradiation replace dissection for patients with breast cancer with clinically negative axillary lymph nodes? J Surg Oncol 1999; 72: 184-192. 152. Chetty U, Jack W, Prescott RJ, et al. Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. Br J Surg 2000; 87: 163-169. 153. Hoebers FJP, Borger JH, Hart AAM, et al. Primary axillary radiotherapy as axillary treatment in breast-conserving therapy for patients with breast carcinoma and clinically negative axillary lymph nodes. Cancer 2000; 88: 1633-1642. 154. Zurrida S, Orecchia R, Galimberti V, et al. Axillary radiotherapy instead of axillary dissection: A randomized trial. Ann Surg Oncol 2002; 9: 156-160. 155. Louis-Sylvestre C, Clough K, Asselain B, et al. Axillary treatment in conservative management of operable breast cancer: dissection or radiotherapy? Results of a randomized study with 15 years of follow-up. J Clin Oncol 2004; 22: 97-101. 156. Fujimoto N, Amemiya A, Kondo M, et al. Treatment of breast carcinoma in patients with clinically negative axillary lymph nodes using radiotherapy versus axillary dissection. Cancer 2004; 101: 21552163. 157. Steele RJC, Forrest APM, Gibson T et al. The efficacy of lower axillary sampling in obtaining lymph node status in breast cancer: a controlled randomized trial. Br J Surg 1985; 368-369. 158. Du Toit RS, Locker AP, Ellis IO, et al. Evaluation of the prognostic value of triple node biopsy in early breast cancer. Br J Surg 1990; 77: 163-167.

80

159. Forrest APM, Everington D, McDonald CC, et al. The Edinburgh randomized trial of axillary sampling or clearence after mastectomy. Br J Surg 1995; 82: 1504-1508. 160. Ahlgren J, Holmberg L, Bergh J, et al. Five-node biopsy of the axilla: an alternative to axillary dissection of levels I-II in operable breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 97-102. 161. Agarwal T, Kakkos SK, Cunningham DA, et al. Sentinel lymph node biopsy can replace four-node sampling in staging early breast cancer. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 122-127. 162. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, et al. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2: 335-339. 163. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther M, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220: 391-401. 164. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 1996; 276: 1818-1822. 165. Kelley MC, Hansen N, McMaster K. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Am J Surg 2004; 188: 49-61. 166. Noguchi M. Current controversies concerning sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004; 84: 261-271. 167. Tuttle TM. Technical advances in sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Am Surg 2004; 70: 407-413. 168. Chu KU, Turner RR, Hansen NM, et al. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection? Ann Surg 1999; 229: 536-541. 169. Galper S, Recht A, Silver B, et al. Is radiation alone adequate treatment to the axilla for patients with limited axillary surgery? Implications for treatment after a positive sentinel node biopsy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 125-132. 170. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-553. 171. White RL, Wilke LG. Update on the NSABP and ACOSOG breast cancer sentinel node trials. Am Surg 2004; 70; 420-424. 172. Kerlikowske K, Grady D, Rubin SM, et al. Efficacy of screening mammography. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 149-154. 173. Cady B, Stone MD, Schuler JG et al. The new era in breast cancer. Invasion, size and nodal involvement dramatically decreasing as a result of mammographic screening. Arch Surg 1996; 131: 301308. 174. Hall FM, Frank HA. Preoperative localization of nonpalpable breast lesions. AJR 1979; 132: 101105. 175. Homer MJ. Nonpalpable breast lesion localization using a curved-end retractable wire. Radiology 1985; 157: 259-260. 176. Silverstein MJ, Gamagami P, Rosser RJ, et al. Hooked-wire-directed breast biopsy and overpenetrated mammography. Cancer 1987; 59: 715-722.

81

177. Czarnecki DJ, Feider HK, Splittgerber GF. Toluidine blue dye as a breast localization marker. AJR 1989; 153: 261-263. 178. Canavese G, Catturich A, Vecchio C, et al. Pre-operative localization of non-palpable lesions in breast cancer by charcoal suspension. Eur J Surg Oncol 1995; 21: 47-49. 179. Burrell HC, Murphy CA, Wilson ARM, et al. Wire localization biopsies of non-palpable breast lesions: the use of the Nottingham localization device. The Breast 1997; 6: 79-83. 180. Dubecz S, Petri K, Szabó É, et al. A nem tapintható emlőtumor miatt operált eseteink retrospektív értékelése. Magyar Sebészet 2001; 54: 203-207. 181. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al. The sentinel lymph node in breast cancer. A multicenter validation study. N Engl J Med 1998; 339: 941-946. 182. Abramson LR. Correspondence. Sentinel-lymph node biopsy. N Engl J Med 1999; 340: 317-318. 183. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 1996; 77: 2267-2274. 184. Silverstein MJ. The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Am J Surg 2003; 186: 337-343. 185. Török L, Mari B, Fórizs A, et al. A szentinel nyirokcsomó vizsgálatának jelentősége melanoma malignumban. Orv Hetil 1998; 139: 1339-1341. 186. Cserni G, Boross G, Baltás B. Az őrszem (sentinel) nyirokcsomó szövettani vizsgálatának jelentősége emlőrákban. Első tapasztalatok. Orv Hetil 1998; 139: 1899-1903. 187. Sinkovics I, Téglás M, Péley G, et al. Limfoszcintigráfiával kimutatott sentinel (őrszem) nyirokcsomó-eltávolítás emlőtumoros betegekben. Magyar Onkológia 1999; 43: 63-67. 188. Péley G, Sinkovics I, Liszkay G, et al. Az intraoperatív gamma-próba által vezérelt őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége a melanoma malignum és az emlőrák kezelésében. Orv Hetil 1999; 140: 2331-2338. 189. Farkas E, Liszkay G, Péley G, et al. Melanoma malignum sentinel nyirokcsomójának eltávolításában szerzett kezdeti tapasztalataink. Magyar Sebészet 2000; 53: 61-66. 190. Liszkay G, Farkas E, Péley G, et al. Preoperatív limfoszcintigráfiával végrehajtott sentinel nyirokcsomó műtétek melanoma malignumban. Magyar Onkológia 2000; 44: 141-143. 191. Péley G, Köves I, Sinkovics I, et al. Az őrszem nyirokcsomó-biopsia jelentősége a daganatsebészetben. LAM 2002; 12: 18-26. 192. Liszkay G, Péley G, Sinkovics I, et al. Sentinel nyirokcsomó-biopszia melanomában. Klinikai tapasztalatok az Országos Onkológiai Intézetben. Magyar Onkológia 2003; 47: 79-83. 193. Liszkay G, Péley G, Sinkovics I, et al. Clinical significance of sentinel lymph node involvement in malignant melanoma. Pathol Oncol Res 2003; 9: 184-187. 194. Liszkay G, Orosz Z, Péley G, et al. Relationship between sentinel lymph node status and regression of primary malignant melanoma. Melanoma Research 2005; 15. 509-513. 195. Morrow M, Rademaker A, Bethke KP, et al. Learning sentinel node biopsy: Results of a prospective randomized trial of two techniques. Surgery 1999; 126: 714-722.

82

196. Canavese G, Gipponi M, Catturich A, et al. Sentinel lymph node mapping in early-stage breast cancer: Technical issues and results with vital blue dye mapping and radioguided surgery. J Surg Oncol 2000; 74: 61-68. 197. Motomura K, Inaji H, Komoike Y, et al. Combination technique is superior to dye alone in identification of the sentinel node in breast cancer patients. J Surg Oncol 2001; 76: 95-99. 198. Péley G, Farkas E, Téglás M, et al. A kettős jelöléses őrszem nyirokcsomó-biopszia sebészi alkalmazhatósága és pontossága emlőrákban. Magyar Sebészet 2000; 53: 241-247. 199. Noguchi M. Sentinel lymph node biopsy and breast cancer. Br J Surg 2002; 89: 21-34. 200. Noguchi M, Motomura K, Imoto S, et al. A multicenter validation study of sentinel lymph node biopsy by the Japanese Breast Cancer Society. Breast Cancer Res Treat 2000; 63: 31-41. 201. Linehan DC, Hill ADK, Tran KN, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: unfiltered radioisotope is superior to filtered. J Am Coll Surg 1999; 188: 377-381. 202. Paganelli G, De Cicco C, Cremonesi M, et al. Optimized sentinel node scintigraphy in breast cancer. Q J Nucl Med 1998; 42: 49-53. 203. Péley G, Sinkovics I, Tóth J, et al. Subareolar injection of radioactive colloid for sentinel lymph node identification in breast cancer patients. Am Surg 2004; 70: 625-629. 204. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 368-373. 205. Leong SP, Morita ET, Treseler PA, et al. Multidisciplinary approach to selective sentinel lymph node mapping in breast cancer. Breast Cancer 2000; 7: 105-113. 206. Krag DN, Ashikaga T, Harlow SP, et al. Development of sentinel node targeting technique in breast cancer patients. Breast J 1998; 4: 67-74. 207. Moffat FL, Gulec SA, Sittler SY, et al. Unfiltered sulfur colloid and sentinel node biopsy for breast cancer: technical and kinetic considerations. Ann Surg Oncol 1999; 6: 746-755. 208. Harlow S, Krag D, Weaver D, et al. Extra-axillary sentinel lymph nodes in breast cancer. Breast Cancer 1999; 6: 159-165. 209. van der Ent FWC, Kengen RAM, van der Pol HAG, et al. Halsted revisited: internal mammary sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg 2001; 234: 79-84. 210. Linehan DC, Hill AD, Akhurst T, et al. Intradermal radiocolloid and intraparenchymal blue dye injection optimize sentinel node identification in breast cancer patients. Ann Surg Oncol 1999; 6: 450454. 211. Doting MHE, Jansen L, Nieweg OE, et al. Lymphatic mapping with intralesional tracer administration in breast carcinoma patients. Cancer 2000; 88: 2546-2552. 212. McMasters KM, Tuttle TM, Carlson DJ, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: A suitable alternative to routine axillary dissection in multiinstitutional practice when optimal technique is used. J Clin Oncol 2000; 18: 2560-2566. 213. McMasters KM, Wong SL, Martin II RCG, et al. Dermal injection of radioactive colloid is superior to peritumoral injection for breast cancer sentinel lymph node biopsy: Results of a multiinstitutional study. Ann Surg 2001; 233: 676-687.

83

214. Borgstein PJ, Meijer S, Pijpers RJ, et al. Functional lymphatic anatomy for sentinel node biopsy in breast cancer. Echoes from the past and the periareolar blue method. Ann Surg 2000; 232: 81-89. 215. Fabry HFJ, Mutsaers PGNJ, Meijer S, et al. Clinical relevance of parasternal uptake in sentinel lymph node procedure for breast cancer. J Surg Oncol 2004; 87: 13-18. 216. Dupont EL, Salud CJ, Peltz ES, et al. Clinical relevance of internal mammary node mapping as a guide to radiation therapy. Am J Surg 2001; 182: 321-324. 217. Farrús B, Vidal-Sicart S, Velasco M, et al. Incidence of internal mammary node metastases after a sentinel lymph node technique in breast cancer and its implication in the radiotherapy plan. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2004; 60: 715-721. 218. Mazzeo F, Accurso A, Petrella G, et al. Pre-operative axillary lymphoscintigraphy in breast cancer: experience with sub-areolar injection of 99Tcm-nanocolloidal albumin. Nucl Med Commun 1986; 7: 5-16. 219. Klimberg VS, Rubio IT, Henry R, et al. Subareolar versus peritumoral injection for location of the sentinel lymph node. Ann Surg 1999; 229: 860-865. 220. Kern KA. Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 1999; 189: 539-545. 221. Smith LF, Cross MJ, Klimberg VS. Subareolar injection is a better technique for sentinel lymph node biopsy. Am J Surg 2000; 180: 434-438. 222. Tuttle TM, Colbert M, Christensen R, et al. Subareolar injection of

99m

Tc facilitates sentinel lymph

node identification. Ann Surg Oncol 2002; 9: 77-81. 223. Bauer TW, Spitz FR, Callans LS, et al. Subareolar and peritumoral injection identify similar sentinel nodes for breast cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9: 169-176. 224. Zavagno G, Meggiolaro F, Rossi CR, et al. Subareolar injection for sentinel lymph node location in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 701-704. 225. D’Eredita G, Ferrarese F, Cecere V, et al. Subareolar injection may be more accurate than other techniques for sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 942-947. 226. Layeeque R, Henry-Tillman R, Korourian S, et al. Subareolar sentinel node biopsy for multiple breast cancers. Am J Surg 2003; 186: 730-736. 227. Zogakis TG, Wetherille RE, Christensen RD, et al. Intraoperative subareolar injection of

99m

Tc-

labeled sulfur colloid results in consistent sentinel lymph node identification. Ann Surg Oncol 2005; 12: 167-172. 228. Layeeque R, Kepple J, Henry-Tillman RS, et al. Intraoperative subareolar radioisotope injection for immediate sentinel lymph node biopsy. Ann Surg 2004; 239: 841-848. 229. Gray RJ, Pockaj BA. A concordance study of subareolar and subdermal injections for breast cancer sentinel lymph node mapping. Am J Surg 2004; 188: 423-425. 230. Chagpar A, Martin III RC, Chao C, et al. Validation of subareolar and periareolar injection techniques for breast sentinel lymph node biopsy. Arch Surg 2004; 139: 614-620. 231. Shimazu K, Tamaki Y, Taguchi T, et al. Sentinel lymph node biopsy using periareolar injection of radiocolloid for patients with neoadjuvant chemotherapy-treated breast carcinoma. Cancer 2004; 100: 2555-2561.

84

232. Fisher B, Bauer M, Wickerham DL, et al. Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer. Cancer 1983; 52: 1551-1557. 233. Dowlatshahi K, Fan M, Snider HC, et al. Lymph node micrometastases from breast carcinoma. Reviewing the dilemma. Cancer 1997; 80: 1188-1197. 234. Fisher ER, Swamidoss S, Lee CH, et al. Detection and significance of occult axillary node metastases in patients with invasive breast cancer. Cancer 1978; 42: 2025-2031. 235. Hainsworth PJ, Tjandra JJ, Stillwell RG, et al. Detection and significance of occult metastases in node-negative breast cancer. Br J Surg 1993; 80: 459-463. 236. McGuckin MA, Cummings MC, Walsh MD, et al. Occult axillary node metastases in breast cancer: their detection and prognostic significance. Br J Cancer 1996; 73: 88-95. 237. Cote RJ, Peterson HF, Chaiwun B, et al. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer. Lancet 1999; 354: 896-900. 238. Kollias J, Murphy CA, Elston CW, et al. The prognosis of small primary breast cancers. Eur J Cancer 1999; 35: 908-912. 239. Giuliano AE, Dale PS, Turner RR, et al. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy. Ann Surg 1995; 222: 394-401. 240. Czerniecki BJ, Scheff AM, Callans LS, et al. Immunohistochemistry with pancytokeratins improves the sensitivity of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma. Cancer 1999; 85: 10981103. 241. Pendas S, Dauway E, Cox CE, et al. Sentinel node biopsy and cytokeratin staining for the accurate staging of 478 breast cancer patients. Am Surg 1999; 65: 500-505. 242. Dowlatshahi K, Fan M, Bloom KJ, et al. Occult metastases in the sentinel lymph nodes of patients with early stage breast carcinoma. A preliminary study. Cancer 1999; 86: 990-996. 243. Cserni G. Metastases in axillary sentinel lymph nodes in breast cancer as detected by intensive histopathological work up. J Clin Pathol 1999; 52: 922-924. 244. Weaver D, Krag DN, Ashikaga T, et al. Pathologic analysis of sentinel and nonsentinel lymph nodes in breast carcinoma. A multicentric study. Cancer 2000; 88: 1099-1107. 245. Liu LH, Siziopikou KP, Gabram S, et al. Evaluation of axillary sentinel lymph node biopsy by immunohistochemistry and multilevel sectioning in patients with breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1670-1673. 246. Liberman L. Pathologic analysis of sentinel lymph nodes in breast carcinoma. Cancer 2000; 88. 971977. 247. Meyer JS. Sentinel lymph node biopsy: strategies for pathologic examination of the specimen. J Surg Oncol 1998; 69: 212-218. 248. Farshid G, Pradhan M, Kollias J, et al. Computer simulations of lymph node metastasis for optimizing the pathologic examination of sentinel lymph nodes in patients with breast carcinoma. Cancer 2000; 89: 2527-2537. 249. Allred DC, Elledge RM. Caution concerning micrometastatic breast carcinoma in sentinel lymph nodes. Cancer 1999; 86: 905-907.

85

250. Péley G, Tóth J, Csuka O, et al. Immunohistochemistry and reverse transcriptase polymerase-chain reaction on sentinel lymph nodes can improve the accuracy of nodal staging in breast cancer patients. Int J Biol Markers 2001; 16: 227-232. 251. Turner RR, Chu KU, Qi K, et al. Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastases in patients with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node. Cancer 2000; 89: 574581. 252. Teng S, Dupont E, McCann C, et al. Do cytokeratin-positive-only sentinel lymph nodes warrant complete axillary lymph node dissection in patients with invasive breast cancer? Am Surg 2000; 66: 574578. 253. Noguchi S, Aihara T, Motomura K, et al. Detection of micrometastases in axillary lymph nodes by means of reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Comparison between MUC1 mRNA and Keratin 19 mRNA amplification. Am J Pathol 1996; 148: 649-656. 254. Merrie AEH, Yun K, Gunn J, et al. Analysis of potential markers for detection of submicroscopic lymph node metastases in breast cancer. Br J Cancer 1999; 80: 2019-2024. 255. Hoon DSB, Sarantou T, Doi F, et al. Detection of metastatic breast cancer by β-hCG polymerase chain reaction. Int J Cancer (Pred Oncol) 1996; 69: 369-374. 256. Bostick PJ, Huynh KT, Sarantou T, et al. Detection of metastases in sentinel lymph nodes of breast cancer patients by multiple-marker RT-PCR. Int J Cancer (Pred Oncol) 1998; 79: 645-651. 257. Min CJ, Tafra L, Verbanac KM. Identification of superior markers for polymerase chain reaction of breast cancer metastases in sentinel lymph nodes. Cancer Research 1998; 58: 4581-4584. 258. Bostick PJ, Chatterjee S, Chi DD, et al. Limitations of specific reverse-transcriptase polymerase chain reaction markers in the detection of metastases in the lymph nodes and blood of breast cancer patients. J Clin Oncol 1998; 16: 2632-2640. 259. Kataoka A, Mori M, Sadanaga N, et al. RT-PCR detection of breast cancer cells in sentinel lymph nodes. Int J Oncol 2000; 16: 1147-1152. 260. Futamura M, Takagi Y, Koumura H, et al. Spread of colorectal cancer micrometastases in regional lymph nodes by reverse transcriptase-polymerase chain reactions for carcinoembryonic antigen and cytokeratin 20. J Surg Oncol 1998; 68: 34-40. 261. Zurrida S, Galimberti V, Monti S, et al. Radioguided localization of occult breast lesions. The Breast 1998; 7: 11-13. 262. Luini A, Zurrida S, Paganelli G, et al. Comparison of radioguided excision with wire localization of occult breast lesions. Br J Surg 1999; 86: 522-525. 263. Gennari R, Galimberti V, De Cicco C, et al. Use of technetium-99m-labeled colloid albumin for preoperative and intraoperative localization of nonpalpable breast lesions. J Am Coll Surg 2000; 190: 692-699. 264. De Cicco C, Pizzamiglio M, Trifiro G, et al. Radioguided occult lesion localisation (ROLL) and surgical biopsy in breast cancer. Technical aspects. Q J Nucl Med 2002; 46: 145-151.

86

265. Feggi L, Basaglia E, Corcione S, et al. An original approach in the diagnosis of early breast cancer: use of the same radiopharmaceutical for non-palpable lesions and sentinel node localisation. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1589-1596. 266. Tanis PJ, Deurloo EE, Valdés Olmos RA, et al. Single intralesional tracer dose for radio-guided excision of clinically occult breast cancer and sentinel node. Ann Surg Oncol 2001; 8: 850-855. 267. Buonomo O, Cabassi A, Guadagni F, et al. Radioguided-surgery of early breast lesions. Anticancer Res 2001; 21: 2091-2098. 268. Rényi-Vámos F, Péley G, Bidlek M, et al. Nem tapintható emlőelváltozások radioizotópos jelöléses eltávolítása egyidejű őrszem nyirokcsomó-biopsziával. Magyar Sebészet 2003; 56: 9-15. 269. Rönka R, Krogerus L, Leppanen E, et al. Radio-guided occult lesion localization in patients undergoing breast-conserving surgery and sentinel node biopsy. Am J Surg 2004; 187: 491-496. 270. Patel A, Pain SJ, Britton P, et al. Radioguided occult lesion localisation (ROLL) and sentinel node biopsy for impalpable invasive breast cancer. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 918-923. 271. Rampaul RS, Bagnall M, Burrell H, et al. Randomized clinical trial comparing radioisotope occult lesion localization and wire-guided excision for biopsy of occult breast lesions. Br J Surg 2004; 91: 15751577. 272. Stepp K, El Gammal M, Paterson AG, et al. Isotope localisation of impalpable breast lesions in a general district hospital. Abstract. Eur J Cancer 2000; 36: S129. 273. Trisal V, Qian D, Wagman LD. Axillary recurrence in DCIS: Is axillary lymphadenectomy warranted? Am Surg 2004; 70: 876-880. 274. El-Tamer M, Chun J, Gill M, et al. Incidence and clinical significance of lymph node metastasis detected by cytokeratin immunohistochemical staining in ductal carcinoma in situ. Ann Surg Oncol 2005; 12: 254-259. 275. Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA, et al. Consensus conference on the treatment of in situ ductal carcinoma of the breast. Cancer 2000; 88: 946-954. 276. Klauber-DeMore N, Tan LK, Liberman L, et al. Sentinel lymph node biopsy: Is it indicated in patients with high-risk ductal carcinoma-in-situ and ductal carcinoma-in-situ with microinvasion? Ann Surg Oncol 2000; 7: 636-642. 277. Cox CE, Nguyen K, Gray RJ, et al. Importance of lymphatic mapping in ductal carcinoma in situ (DCIS): Why map DCIS? Am Surg 2001; 67: 513-519. 278. Cserni G. Sentinel lymph node biopsy as a tool for the staging of ductal carcinoma in situ in patients with breast carcinoma. Surg Today 2002; 32: 1-5. 279. Intra M, Veronesi P, Mazzarol G, et al. Axillary sentinel lymph node biopsy in patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast. Arch Surg 2003; 138: 309-313. 280. Farkas EA, Stolier AJ, Teng SC, et al. An argument against routine sentinel node mapping for DCIS. Am Surg 2004; 70: 13-17. 281. Yen TWF, Hunt KK, Ross MI, et al. Predictors of invasive breast cancer in patients with an initial diagnosis of ductal carcinoma in situ: a guide to selective use of sentinel lymph node biopsy in management of ductal carcinoma in situ. J Am Coll Surg 2005; 200: 516-526.

87

282. Kuerer HM, Newman LA. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy for breast cancer: developments and resolving controversies. J Clin Oncol 2005; 23: 1698-1705. 283. Charfare H, Limongelli S, Purushotham AD. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Br J Surg 2005; 92: 14-23. 284. Breslin TM, Cohen L, Sahin A, et al. Sentinel lymph node biopsy is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3480-3486. 285. Nason KS, Anderson BO, Byrd DR, et al. Increased false negative sentinel lymph node biopsy rates after preoperative chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer 2000; 89: 2187-2194. 286. Tafra L, Verbanac KM, Lannin DR. Preoperative chemotherapy and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Am J Surg 2001; 182: 312-315. 287. Haid A, Tausch C, Lang A, et al. Is sentinel lymph node biopsy reliable and indicated after preoperative chemotherapy in patients with breast carcinoma? Cancer 2001; 92: 1080-1084. 288. Miller AR, Thomason VE, Yeh I-T, et al. Analysis of sentinel lymph node mapping with immediate pathologic reviewin patients receiving preoperative chemotherapy for breast carcinoma. Ann Surg Oncol 2002; 9: 243-247. 289. Stearns V, Ewing A, Slack R, et al. Sentinel lymphadenectomy after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer may reliably represent the axilla except for inflammatory breast cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9: 235-242. 290. Reitsamer R, Peintinger F, Rettenbacher L, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. J Surg Oncol 2003; 84: 63-67. 291. Piato JRM, Barros ACSD, Pincerato KM, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. A pilot study. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 118-120. 292. Balch GC, Mithani SK, Richards KR, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy after preoperative therapy for stage II and III breast cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 616-621. 293. Aihara T, Munakata S, Morino H, et al. Feasibility of sentinel node biopsy for breast cancer after neoadjuvant endocrine therapy: a pilot study. J Surg Oncol 2004; 85: 77-81. 294. Patel NA, Piper G, Patel JA, et al. Accurate axillary nodal staging can be achieved after neoadjuvant therapy for locally advanced breast cancer. Am Surg 2004; 70: 696-699. 295. Kang SH, Kim S-K, Kwon Y, et al. Decreased identification rate of sentinel lymph node after neoadjuvant chemotherapy. World J Surg 2004; 28: 1019-1024. 296. Mamounas EP, Brown A, Anderson S, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from National Surgical Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2005; 23: 2694-2702. 297. Brenot-Rossi I, Houvenaeghel G, Jacquemier J, et al. Nonvisualization of axillary sentinel node during lymphoscintigraphy: is there a pathologic significance in breast cancer? J Nucl Med 2003; 44: 1232-1237. 298. Rousseau C, Classe M, Campion L, et al. The impact of nonvisualization of sentinel nodes on lymphoscintigraphy in breast cancer. Ann Surg Oncol 2005; 12: 533-538.

88

299. Giuliano AE, Haigh PI, Brennan MB, et al. Prospective observational study of sentinel lymphadenectomy without further axillary dissection in patients with sentinel node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2553-2559. 300. Schrenk P, Hatzl-Griesenhofer M, Shamiyeh A, et al. Follow-up of sentinel node negative breast cancer patients without axillary node dissection. J Surg Oncol 2001; 77: 165-170. 301. Roumen RMH, Kuijt GP, Liem IH, et al. Treatment of 100 patients with sentinel node-negative breast cancer without further axillary dissection. Br J Surg 2001; 88: 1639-1643. 302. Hansen N, Grube BJ, Giuliano AE. The time has come to change the algorithm for the surgical management of early breast cancer. Arch Surg 2002; 137: 1131-1135. 303. Ponzone R, Biglia N, Maggiorotto F, et al. Sentinel node dissection as definitive treatment for node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 703-706. 304. Reitsamer R, Peintinger F, Prokop E, et al. Sentinel lymph node biopsy alone without axillary lymph node dissection-follow up of sentinel lymph node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 221-223. 305. van der Vegt B, Doting MHE, Jager PL, et al. Axillary recurrence after sentinel lymph node biopsy. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 715-720. 306. Torrenga H, Fabry H, van der Sijp JRM, et al. Omitting axillary lymph node dissection in sentinel node negative breast cancer patients is safe: a long term follow-up analysis. J Surg Oncol 2004; 88: 4-8. 307. Naik AM, Fey J, Gemignani M, et al. The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection. A follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg 2004; 240: 462-471. 308. Smidt ML, Janssen CMM, Kuster DM, et al. Axillary recurrence after a negative sentinel node biopsy for breast cancer: incidence and clinical significance. Ann Surg Oncol 2005; 12: 29-33. 309. Jeruss JS, Winchester DJ, Sener SF, et al. Axillary recurrence after sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2005; 12: 34-40. 310. Langer I, Marti WR, Guller U, et al. Axillary recurrence rate in breast cancer patients with negative sentinel lymph node (SLN) or SLN micrometastases. Prospective analysis of 150 patients after SLN biopsy. Ann Surg 2005; 241: 152-158. 311. Veronesi U, Galimberti V, Mariani L, et al. Sentinel node biopsy in breast cancer: early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary dissection. Eur J Cancer 2005; 41: 231237.

89

SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Az értekezés témájával összefüggő közlemények 1. Sinkovics I, Téglás M, Péley G, Jánoki G, Tóth J, Keresztes S, Füzy M. Limfoszcintigráfiával kimutatott sentinel (őrszem) nyirokcsomó-eltávolítás emlőtumoros betegekben. Magyar Onkológia 1999; 43: 63-67. 2. Péley G, Sinkovics I, Liszkay G, Tóth J, Péter I, Farkas E, Téglás M, Hrívó Á, Füzy M, Gilde K, Köves I. Az intraoperatív gamma-próba által vezérelt őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége a melanoma malignum és az emlőrák kezelésében. Orv Hetil 1999; 140: 2331-2338. 3. Péley G, Farkas E, Téglás M, Orosz Z, Andócs G. A kettős jelöléses őrszem nyirokcsomóbiopszia sebészi alkalmazhatósága és pontossága emlőrákban. Magyar Sebészet 2000; 53: 241247. 4. Fodor J, Polgár C, Péley G, Németh G. Az axilla kezelése emlőrákban: evidenciák és vitatott kérdések. Orv Hetil 2001; 142: 1941-1950. 5. Péley G, Tóth J, Csuka O, Sinkovics I, Farkas E, Köves I. Immunohistochemistry and reverse transcriptase polymerase-chain reaction on sentinel lymph nodes can improve the accuracy of nodal staging in breast cancer patients. Int J Biol Markers 2001; 16: 227-232. IF: 1,467 6. Péley G, Köves I, Sinkovics I, Farkas E, Dubecz S, Kovács T, Keresztes S, Vámosi-Nagy I . Az őrszem nyirokcsomó-biopsia jelentősége a daganatsebészetben. LAM 2002; 12: 18-26. 7. Rényi-Vámos F, Péley G, Bidlek M, Sinkovics I, Szabó É, Keresztes S, Farkas E, Orosz Z, Köves I. Nem tapintható emlőelváltozások radioizotópos jelöléses eltávolítása egyidejű őrszem nyirokcsomó-biopsziával. Magyar Sebészet 2003; 56: 9-15. 8. Péley G, Sinkovics I, Tóth J, Farkas E, Keresztes S, Köves I. Subareolar injection of radioactive colloid for sentinel lymph node identification in breast cancer patients. Am Surg 2004; 70: 625-629. IF: 1,148

Az értekezés témájával nem összefüggő közlemények 9. Péley G, Besznyák I. Sikeresen operált pulmonalis arteriovenosus aneurysma. Magyar Sebészet 1993; 46: 221-225. 10. Péley G, Dzsinich C, Papp Z, Turbók E, Hüttl K. Súlyos ischaemiás bélszövődmények aortaműtétek után. Magyar Sebészet 1997; 50: 165-168.

90

11. Rahóty P, Besznyák I, Erdélyi-Tóth V, Sulyok Z, Péley G. Surgical chemotherapy in the management of melanoblastoma of the lower extremities. Acta Chirurgica Hungarica 1997; 36: 282-283. 12. Hrívó Á, Péter I, Bánkúti B, Péley G, Baska F, Besznyák I. Az amyloid golyváról. Orv Hetil 1999; 140: 653-657. 13. Péley G, Bezzegh A, Besznyák I, Doleschall Z, Csuka O, Péter I, Tóth J, Számel I, Schumann B, Ottó S. Correlation of biochemical tumor markers with conventional pathologic features in primary breast cancer. Int J Biol Markers 1999; 14: 49-51. IF: 0,729 14. Farkas E, Liszkay G, Péley G, Téglás M, Köves I. Melanoma malignum sentinel nyirokcsomójának eltávolításában szerzett kezdeti tapasztalataink. Magyar Sebészet 2000; 53: 61-66. 15. Csuka O, Péley G, Dubecz S, Hargitai Á, Tóth K, Kámory E, Köves I, Doleschall Z, Péter I, Tóth J. Emlődaganatok prognosztikai faktorai. Magyar Onkológia 2000; 44: 53-60. 16. Liszkay G, Farkas E, Péley G, Sinkovics I, Péter I, Bánfalvi T, Fejős Z, Gilde K. Preoperatív limfoszcintigráfiával végrehajtott sentinel nyirokcsomó műtétek melanoma malignumban. Magyar Onkológia 2000; 44: 141-144. 17. Dubecz S, Petri K, Szabó É, Riedl E, Péley G, Rahóty P, Bak M, Köves I. A nem tapintható emlőtumor miatt operált eseteink retrospektív értékelése. Magyar Sebészet 2001; 54: 203-207. 18. Péley G, Farkas E, Sinkovics I, Kovács T, Keresztes S, Orosz Z, Köves I. Inguinal sentinel lymph node biopsy for staging anal cancer. Scand J Surg 2002; 91: 336-338. IF: 0,259 19. Péley G, Farkas E, Mátrai Z, Rényi-Vámos F, Kovács T, Köves I. A sebészet szerepe a melanoma malignum kezelésében. Magyar Onkológia 2003; 47: 69-77. 20. Liszkay G, Péley G, Sinkovics I, Péter I, Fejős Z, Horváth B, Bánfalvi T, Gilde K, Köves I. Sentinel nyirokcsomó-biopszia melanomában. Klinikai tapasztalatok az Országos Onkológiai Intézetben. Magyar Onkológia 2003; 47: 79-83. 21. Liszkay G, Péley G, Sinkovics I, Péter I, Orosz Z, Fejős Z, Horváth B, Köves I, Gilde K, Kásler M. Clinical significance of sentinel lymph node involvement in malignant melanoma. Pathology Oncology Research 2003; 9: 184-187. 22. Dubecz S, Csuka O, Török K, Vasas N, Péley G, Doleschal Z, Sulyok Z, Láng I, Köves I. Az emlőtumor csontvelő mikrometasztázisának klinikai jelentősége. Magyar Sebészet 2003; 56: 108-112.

91

23. Dubecz S, Fehér I, Török K, Vasas N, Péley G, Monostori Z, Búza N, Köves I. Másodlagos májdaganatok sebészi kezelése rádiófrekvenciás daganatroncsolással. Nőgyógyászati Onkológia 2003; 8: 225-229. 24. Péter I, Számel I, Péley G. Az ösztrogénreceptor-béta expressziója invazív emlőtumorokban. Magyar Onkológia 2004; 48: 63-69. 25. Mátrai Z, Péley G, Rényi-Vámos F, Farkas E, Kovács T, Köves I. A sebgyógyulás és a tumorprogresszió mechanizmusának közös lépései. Irodalmi áttekintés egy kutyaharapás sebében kialakult colonadenocarcinoma metasztázis esete kapcsán. Orv Hetil 2005; 146: 99109. 26. Mátrai Z, Fehér I, Péley G, Rényi-Vámos F, Farkas E, Sulyok Z, Kovács T, Köves I. Experience with radiofrequency ablation in the treatment of unresectable pelvic recurrence of rectal cancer. Magyar Sebészet 58. 21-27. 2005. 27. Farkas E, Péley G, Mátrai Z, Rényi-Vámos F, Köves I. A Clexane 4000E/0,4 ml (40 mg) injekció alkalmazásának nyomonkövetése vénás thromboemboliás szövődmény profilaxisa során onkológiai műtéten átesett betegek esetében. Magyar Sebészet 2005; 58: 197-200. 28. Liszkay G, Orosz Z, Péley G, Csuka O, Plótár V, Sinkovics I, Bánfalvi T, Fejős Z, Gilde K, Kásler M. Relationship between sentinel lymph node status and regression of primary malignant melanoma. Melanoma Research 2005; 15: 509-513. IF: 1,735

Könyvek és könyvfejezetek 1. Péley G, Cserni G, Sinkovics I. Az őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége az emlőrák kezelésében. 106-115. Az emlőrák aktuális kérdései. Szerk.: Tóth J, Péter I Springer Tudományos Kiadó Kft. 2002. 2. Köves I, Péley G. Bevezetés. 11-19. 3. Péley G, Köves I. Az eljárás klinikai jelentősége és a daganatkutatási következmények. 6569. 4. Péley G, Farkas E, Köves I. Őrszemnyirokcsomó-biopszia az emlősebészetben. 69-87.

92

5. Liszkay G, Péley G, Farkas E. Őrszemnyirokcsomó-biopszia a bőrdaganatok sebészetében. 87-99. 6. Péley G, Köves I, Farkas E. Anus. 118-125. 7. Péley G, Bidlek M, Szabó É, Sinkovics I, Rényi-Vámos F. Direkt tumorlokalizáció radioizotóppal. 267-275. 8. Kovács T, Péley G, Köves I, Sinkovics I. Tumoráttét-lokalizáció izotóppal jelölt immunreakcióval (RIGS). 275-278. Intraoperatív izotópdiagnosztika a daganatsebészetben Szerk.: Köves I, Péley G Springer Tudományos Kiadó Kft. 2003.

93

ÖSSZEFOGLALÓ Az emlőrák kezelésében a radioizotópos sebészeti módszereket az 1990-es évektől

kezdődően

egyre

szélesebb

körben

alkalmazzák.

Kezdetben

az

őrszemnyirokcsomó-biopszia majd később a nem tapintható emlő elváltozások radioizotópos jelöléses excisiojának technikája került kidolgozásra. Munkámban mindkét módszer alkalmazhatóságát és klinikai jelentőségét vizsgáltam. Megállapítottuk, hogy a limfoszcintigráfiával kiegészített kettős jelöléses őrszemnyirokcsomó-biopszia megfelelően kidolgozott és begyakorlott technikával legalább olyan pontosan jelzi a szövettani nyirokcsomó státuszt mint az axillaris blokkdisszekció. Az őrszemnyirokcsomók részletes patológiai feldolgozásával az érzékenység még jelentősen fokozható is, amelynek azonban a klinikai jelentősége még nem ismert. A molekuláris biológiai technikát nem tartjuk megfelelőnek az őrszemnyirokcsomók

vizsgálatára.

Ductalis

in

situ

carcinomáknál

az

őrszemnyirokcsomó-biopsziát csak mastectomiára kerülő betegeknél tartjuk klinikailag jelentősnek. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia alkalmazható neoadjuváns kemoterápia után, azonban ennek semmiféle klinikai hasznát nem észleltük. Az általunk alkalmazott subareolaris

radiokolloid

beadás

esetén

az

axillaris

elvezetés

hiánya

a

limfoszcintigráfiás vizsgálat során nagy valószínűséggel jelzi a régió daganatos érintettségét, ezért ezekben az esetekben axillaris blokkdisszekciót végzünk. Ez a megállapítás nem feltétlenül igaz egyéb radiokolloid beadási helyekre, például az intratumoralisra. A radioizotópos jelölési technika kitűnően alkalmazható a nem tapintható

emlőrák

műtéteinél,

és

egyben

lehetőséget

nyújt

az

egyidejű

őrszemnyirokcsomó-biopszia elvégzésére is. A módszer többgócú nem tapintható elváltozások esetén is sikerrel alkalmazható. Prospektív követéses tanulmányunk eredményei alapján úgy tűnik, hogy negatív őrszemnyirokcsomó

esetén

a

beteg

életminőségét

kedvezőtlenül

befolyásoló

komplettáló axillaris blokkdisszekció biztonsággal elhagyható. Jelenleg egy prospektív randomizált klinikai vizsgálatot folytatunk annak a kérdésnek a megválaszolására, hogy pozitív őrszemnyirokcsomó esetén a komplettáló axillaris blokkdisszekció vagy az axilla irradiációja a kedvezőbb kezelési módszer.

94

SUMMARY Radioisotope-guided surgical techniques for the treatment of early breast cancer Radioisotope guided surgery has been increasingly used for the treatment of breast cancer since 1990. After introducing the technique of sentinel lymph node biopsy the radioguided occult breast lesion localization has been developed for treating nonpalpable breast cancer. The feasibility and clinical significance of both techniques has been examined in this study. It has been found that the dual agent guided sentinel lymph node biopsy with preoperative lymphoscintigraphy and with adequetely prepared and practised technique is at least as an accurate method for staging the axilla as formal axillary lymph node dissection. The staging sensitivity can be significantly improved by the intensive histological work-up of the sentinel lymph nodes but the clinical significance of this improved sensitivity has not yet been known. We do not consider molecular biological techniques appropriate for examining the sentinel lymph nodes. Sentinel lymph node biopsy for staging ductal carcinoma in situ is clinically significant only in patients undergoing mastectomy. Sentinel lymph node biopsy is feasible after neoadjuvant chemotherapy but we had not detected any clinical benefit of using this method. Negative axillary lymphoscintigraphy after subareolar radiocolloid administration most likely predicts histologically positive axillary nodes and for this we perform formal axillary lymph node dissection in these patients. This statement may not be valid for other sites of radiocolloid injection for example for the intratumoral radiocolloid administration technique. The radioguided occult breast lesion localization technique can be used successfully for excising non-palpable breast cancer and simultaneous sentinel lymph node biopsy can also be performed with a high identification rate. We also used this technique successfully for multifocal non-palpable breast cancer. The results of our prospective observational study has shown that completion axillary lymph node dissection can safely be omitted in patients with negative sentinel lymph node. We are now conducting a prospective randomized clinical trial for determining the optimal treatment of the axilla (completion axillary lymph node dissection versus axillary irradiation) in patients with positive sentinel lymph node.

95

FÜGGELÉK Táblázatok 1. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességi aránya különböző klinikai és szövettani tényezők függvényében Kategóriák Betegszám Sikeres biopsziák száma (%) ______________________________________________________________________ <=50 év >50 év

22 78

22 (100) 72 (92)

Külső negyedek Belső negyedek Centrális

65 20 15

62 (95) 18 (90) 14 (93)

Megelőző excisio történt Megelőző excisio nem történt

7 93

7 (100) 87 (94)

pT1 pT2

65 35

61 (94) 33 (94)

Ductalis invasiv Lobularis invasiv

85 15

80 (94) 14 (93)

Összes beteg 100 94 (94) ______________________________________________________________________

96

2. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességi aránya különböző technikai csoportokban és a tanulási folyamat függvényében Kategóriák Betegszám Sikeres biopsziák száma (%) ______________________________________________________________________ A csoport B csoport C csoport

31 31 38

26 (84) 30 (97) 38 (100)

Peritumoralis radiokolloid Subareolaris radiokolloid

62 38

56 (90) 38 (100)

1-25. beteg

25

20 (80)

26-50. beteg 51-75. beteg 76-100. beteg

25 25 25

25 (100) 24 (96) 25 (100)

26-100. beteg

75

74 (99)

Összes beteg 100 94 (94) ______________________________________________________________________

97

3. táblázat Az eltávolított nyirokcsomók megoszlása Nyirokcsomó típusa

Örszem Nem őrszem Összes

Eltávolított nyirokcsomók száma (betegenként átlag) (min-max) (betegek száma)

168 (1,8) (1-6) (94) 954 (10,1) (4-23) (94) 1122 (11,9) (5-26) (94)

98

Daganatos nyirokcsomók száma (%) (betegenként átlag) (min-max) (betegek száma)

43 (26) (1,3) (1-3) (32) 59 (6) (3,1) (1-11) (19) 102 (9) (2,8) (1-12) (37)

4. táblázat Az eltávolított őrszemnyirokcsomók számának megoszlása az egyes technikai csoportokban Csoportok (betegszám)

Betegszám (%) Eltávolított őrszemnyirokcsomók száma 1 2 3 4 5

A csoport (26) B csoport (30) C csoport (38)

13 (50) 9 (35) 18 (60) 5 (17) 20 (53) 11 (28)

2 (7) 5 (17) 4 (11)

Összes beteg (94)

51 (54) 25 (26)

11 (12)

99

1 (3) 1 (3) 2 (2)

1 (4) 1(3) 2 (5) 4 (5)

6

1 (4) 1 (1)

5. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia pontossága emlőrákban Őrszemnyirokcsomó

Axillaris nyirokcsomók (őrszem és nem őrszem együtt) ___________________________________________________________________ Pozitív Pozitív

Negatív

32

0

Összes 32

Negatív 5 57 62 __________________________________________________________________ Összes 37 57 94 __________________________________________________________________

100

6. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia pontossága a különböző klinikai, patológiai és technikai tényezők függvényében Betegszám (%) Sikeres őrszemAxilla Téves nyirokcsomó-biopszia pozitív negatív ______________________________________________________________________ Kategóriák

<=50 év >50 év

22 72

9 (41) 28 (39)

0 5 (18)

Külső negyedek Belső negyedek Centrális

62 18 14

22 (35) 6 (33) 9 (64)

4 (18) 1 (17) 0

Megelőző excisio történt Megelőző excisio nem történt

7 87

1 (14) 36 (41)

0 5 (14)

17 (28) 20 (61)

1 (6) 4 (20)

pT1 pT2

61 33

Ductalis invasiv Lobularis invasiv

80 14

30 (38) 7 (50)

5 (17) 0

A csoport B csoport C csoport

26 30 38

14 (54) 7 (23) 16 (42)

3 (21) 1 (14) 1 (6)

1-25. beteg 26-100. beteg

20 74

12 (60) 25 (34)

2 (17) 3 (12)

Összes beteg 94 37 (39) 5 (13,5) ______________________________________________________________________

101

7. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia pontossága emlőrákban (2 mm-es szintek, HE festés) Őrszemnyirokcsomó

Axillaris nyirokcsomók (őrszem és nem őrszem együtt) ___________________________________________________________________ Pozitív Pozitív

Negatív

21

0

Összes 21

Negatív 2 45 47 __________________________________________________________________ Összes 23 45 68 __________________________________________________________________

102

8. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia pontossága emlőrákban (250 μm-es szintek, anticitokeratin immunhisztokémia) Őrszemnyirokcsomó

Axillaris nyirokcsomók (őrszem és nem őrszem együtt) ___________________________________________________________________ Pozitív Pozitív

Negatív

28

0

Összes 28

Negatív 1 39 40 __________________________________________________________________ Összes 29 39 68 __________________________________________________________________

103

9. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia eredményei a pT katagóriák és a szövettani feldolgozás függvényében Betegszám (%) ŐrszemNyirokcsomó Téves negatív/ nyirokcsomó pozitív/ pozitív/ összes összes összes ______________________________________________________________________ pT1 HE HE vagy IHC pT2 HE HE vagy IHC

12/48 (25) 17/48 (35) 9/20 (45) 11/20 (55)

12/48 (25) 17/48 (35)

0/12 (0) 0/17 (0)

11/20 (55) 12/20 (60)

2/11 (18) 1/12 (8,3)

Összes HE 21/68 (31) 23/68 (34) 2/23 (8,7) HE vagy IHC 28/68 (41) 29/68 (43) 1/29 (3,4) ______________________________________________________________________ IHC: immunhisztokémia

104

10. táblázat Áttétek kockázata a nem őrszemnyirokcsomókban a pT kategóriák és az őrszemnyirokcsomók szövettani feldolgozása függvényében Betegszám (%) Nem őrszemnyirokcsomó pozitív/őrszemnyirokcsomó pozitív ______________________________________________________________________ Összes beteg HE Csak IHC HE vagy IHC

7/21 (33) 1/7 (14) 8/28 (29)

pT1 HE Csak IHC HE vagy IHC

3/12 (25) 0/5 (0) 3/17 (18)

pT2 HE 4/9 (44) Csak IHC 1/2 (50) HE vagy IHC 5/11 (45) ______________________________________________________________________ IHC: immunhisztokémia

105

11. táblázat CK20 mRNS RT-PCR és a szövettani vizsgálat összefüggése (14 beteg) Betegek száma Szövettan RT-PCR Pozitív Negatív Összes _____________________________________________________________________ Pozitív 1 2 3 Negatív 9 2 11 Összes 10 4 14 ______________________________________________________________________

106

12. táblázat Négy lehetséges regionális „staging” módszer diagnosztikus értékének összehasonlítása Nyirokcsomó pozitív betegek/összes beteg (%) (érzékenység %-ban, az A módszert tekintve összehasonlítási alapnak) A B C D ______________________________________________________________________ pT1 12/48 (25) (100) 12/48 (25) (100) 17/48 (35) (140) 17/48 (35) (140) pT2 11/20 (55) (100) 9/20 (45) (82) 11/20 (35) (100) 12/20 (60) (109) Összes 23/68 (34) (100) 21/68 (31) (91) 28/68 (41) (121) 29/68 (43) (126) ______________________________________________________________________ A: Axillaris blokkdisszekció (jelen tanulmányban kiegészítve az őrszemnyirokcsomók HE vizsgálatával 2 mm-es szinteken) B: Őrszemnyirokcsomó-biopszia az őrszemnyirokcsomók HE vizsgálatával 2 mm-es szinteken C: Őrszemnyirokcsomó-biopszia az őrszemnyirokcsomók részletes szövettani feldolgozásával (immunhisztokémia, 250 μm-es szintek) D: C kiegészítve komplettáló axillaris blokkdisszekcióval

107

13. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességi aránya a daganat szövettani típusa és az axillaris limfoszcintigráfia függvényében Kategóriák Betegszám Sikeres biopsziák száma (%) ______________________________________________________________________ In situ carcinoma Invasiv carcinoma

25 186

25 (100) 171 (92)

Pozitív axillaris limfoszcintigráfia Negatív axillaris limfoszcintigráfia

181 30

174 (96) 22 (73)

Összes beteg 211 196 (93) ______________________________________________________________________

108

14. táblázat Az őrszemnyirokcsomó intraoperativ imprint citológiai vizsgálatának összefüggése a végleges szövettani eredménnyel Intraoperativ imprint Szövettani vizsgálat eredménye citológiai vizsgálat eredménye ___________________________________________________________________ Pozitív Pozitív

Negatív

15

2

Összes 17

Negatív 8 171 179 __________________________________________________________________ Összes 23 173 196 __________________________________________________________________

109

15. táblázat Az őrszemnyirokcsomó áttét kockázatának megoszlása különböző klinikai kategóriák szerint Betegszám (%) Kategóriák Összes Pozitív ______________________________________________________________________ Korcsoport <=40 év 40-60 év >60 év

1 (3) 24 (68) 10 (29)

0 2 (8) 0

Menopausalis státusz pre post

12 (34) 23 (66)

2 (17) 0

Emlő negyed külső belső vagy centralis kiterjedt

22 (63) 9 (26) 4 (11)

0 0 2 (50)

Gócok száma egygócú többgócú

30 (86) 5 (14)

0 2 (40)

Emlőműtét típusa emlőmegtartó mastectomia

24 (68) 11 (32)

0 2 (18)

Összes beteg 35 (100) 2 (5,7) ______________________________________________________________________

110

16. táblázat Az őrszemnyirokcsomó áttét kockázatának megoszlása különböző szövettani kategóriák szerint Betegszám (%) Kategóriák Összes Pozitív _____________________________________________________________________ Tumor mérete <=15 mm 15-40 mm >40 mm

12 (34) 16 (46) 7 (49)

0 0 2 (29)

non high necrosis nélkül 4 (11) non high necrosissal 14 (40) high necrosissal vagy nélküle 17 (49)

0 0 2 (12)

Grade

Összes beteg 35 (100) 2 (5,7) ______________________________________________________________________

111

17. táblázat Az őrszemnyirokcsomó áttét kockázatának megoszlása az ép szél, a Van Nuys prognosztikai index (VNPI) és a korral módosított VNPI (VNPIM) kategóriák szerint Betegszám (%) Kategóriák Összes Pozitív ______________________________________________________________________ Ép szél >=10 mm 1-9 mm <1 mm

7 (21) 14 (41) 13 (38)

0 1 (7) 0

VNPI alacsony (3-4) közepes (5-7) magas (8-9) VNPIM alacsony (4-6) közepes (7-9) magas (10-12)

5 (15) 17 (50) 12 (35) 8 (24) 16 (47) 10 (29)

0 0 1 (8) 0 0 1 (10)

Összes beteg 34 (100) 1(3) _____________________________________________________________________

112

18. táblázat A daganatok szövettani jellemzői Ductalis invasiv carcinoma Lobularis invasiv carcinoma Egyéb invasiv carcinoma Histologiai grade I II III

12 beteg (70%) 3 beteg (18%) 2 beteg (12%).

1 beteg (6%) 5 beteg (29%) 11 beteg (65%).

Ösztrogén receptor pozitív Progeszteron receptor pozitív HER2 pozitív

16 beteg (94%) 11 beteg (65%) 3 beteg (18%).

113

19. táblázat A daganatok klinikai jellemzőinek összehasonlítása kemoterápia előtt és után, illetve a szövettani vizsgálat eredményével Kezelés előtt Kezelés után Szövettani eredmény ______________________________________________________________________ A daganatok átlagos átmérője (cm)

4,0 (2,0-7,5)

1,9 (0-3,0)

3,1 (0-12,0)

Betegek száma (%) ______________________________________________________________________ Tapintható Nem tapintható T0 Tis T1 T2 T3

17 (100) 0 ----1 (6) 12 (71) 4 (23)

10 (59) 7 (41)

-----

1 (6) --9 (53) 7 (41) 0

1 (6) 1 (6) 6 (35) 8 (47) 1 (6)

Axilla negatív 6 (35) 17 (100) 3 (18) Axilla pozitív 11 (65) 0 14 (82) ______________________________________________________________________

114

20. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességének és a szövettani axillaris státusznak az összefüggése a különböző klinikai tényezőkkel Betegek száma (%) Kategóriák Összes Sikeres Axilla pozitív ___________________________________________________________________ Kor <=50 év >50 év

3 (18) 14 (82)

1 (33) 9 (64)

2 (67) 12 (86)

Klinikai T kategóriák (kezelés előtt) T1 T2 T3

1 (6) 12 (71) 4 (23)

1 (100) 7 (58) 2 (50)

1 (100) 9 (75) 4 (100)

Klinikai T kategóriák (kezelés után) T0 T1 T2

1 (6) 9 (53) 7 (41)

0 6 (67) 4 (57)

1 (100) 7 (78) 6 (86)

Klinikai hónalji nyirokcsomó státusz (kezelés előtt) pozitív negatív

11 (65) 6 (35)

5 (45) 5 (83)

10 (91) 4 (67)

Klinikai hónalji nyirokcsomó státusz (kezelés után) pozitív negatív

0 17 (100)

10 (59)

14 (82)

Kezelés előtt a daganat tapintható nem tapintható

17 (100) 0

10 (59) -

14 (82) -

Kezelés után a daganat tapintható 10 (59) 7 (70) 8 (80) nem tapintható 7 (41) 3 (43) 6 (86) ______________________________________________________________________

115

21. táblázat Az őrszemnyirokcsomó-biopszia sikerességének és a szövettani axillaris státusznak az összefüggése a különböző patológiai tényezőkkel Betegek száma (%) Kategóriák Összes Sikeres Axilla pozitív ______________________________________________________________________ Szövettani T kategóriák T0-Tis T1 T2 T3

2 (12) 6 (35) 8 (47) 1 (6)

0 5 (83) 5 (63) 0

1 (50) 5 (83) 7 (88) 1 (100)

Axilla szövettani eredménye negatív 3 (18) 2 (67) pozitív 14 (82) 8 (57) ______________________________________________________________________

116

22. táblázat A kezelés előtti és után klinikai axillaris nyirokcsomó státusz valamint a negatív limfoszcintigráfia prediktív értéke a patológiai axillaris nyirokcsomó státusz vonatkozásában Szövettani axillaris nyirokcsomó státusz negatív pozitív Betegek száma ______________________________________________________________________ Kezelés előtti klinikai axillaris nyirokcsomó státusz negatív pozitív

2 1

4 10

Kezelés utáni klinikai axillaris nyirokcsomó státusz negatív pozitív

3 0

14 0

Negatív limfoszcintigráfia igen 1 6 nem 2 8 ______________________________________________________________________

117

23. táblázat Az előző táblázat alapján meghatározhatók az alábbi jellemzők Érzékenység Specificitás Pontosság Negatív Pozitív prediktív érték % ______________________________________________________________________ Kezelés előtti klinikai axillaris nyirokcsomó státusz

79

50

71

33

91

Kezelés utáni klinikai axillaris nyirokcsomó státusz

0

18

18

18

0

Negatív limfoszcintigráfia 43 30 47 20 86 ______________________________________________________________________

118

24. táblázat A negatív limfoszcintigráfia, a parasternalis elvezetés és egyéb klinikai és szövettani tényezők arányainak megoszlása a subareolaris és az intratumoralis radiokollloid beadási csoportokban Kategóriák Subareolaris Intratumoralis ____________________________________________________________________ A daganatok átlagos átmérője

18,4 mm

13,8 mm

Betegszám (%) _____________________________________________________________________ Összes In situ carcinoma

328 (100) 0

Nem tapintható tumor

88 (26,8)

Negatív axillaris limfoszcintigráfia

13 (4)

Parasternalis elvezetés

211 (100) 25 (12) 211 (100) 30 (14)

1 (0,3)

34 (16)

Sikeres őrszemnyirokcsomó-biopszia

308 (94)

196 (93)

Sikeres őrszemnyirokcsomó-biopszia pozitív axillaris limfoszcintigráfia esetén

308 (98)

174 (96)

Szövettanilag pozitív axilla 82 (25) 25 (11,8) ______________________________________________________________________

119

25. táblázat A negatív axillaris limfoszcintigráfia és a szövettani axillaris nyirokcsomó státusz összefüggése a subareolaris és az intratumoralis radiokolloid beadási csoportokban Betegszám (%) Radiokolloid beadási helye Axilla pozitív Axilla negatív Összes ______________________________________________________________________ Subareolaris

12 (92)

1 (8)

13 (100)

Intratumoralis 4 (13,3) 26 (86,7) 30 (100) ______________________________________________________________________

120

26. táblázat Az őrszemnyirokcsomó szövettani státuszának összefüggése különböző klinikai és patológiai tényezőkkel Kategóriák Összes Őrszemnyirokcsomó pozitív ______________________________________________________________________ A daganatok átlagos szövettani átmérője

18,2 mm

20,4 mm

Betegszám (%) ______________________________________________________________________ Menopausalis státusz pre post

85 (29,5) 204 (70,5)

24 (28) 39 (19)

A daganat tapinthatósága tapintható nem tapintható

201 (69,6) 88 (30,4)

52 (25,9) 11 (12,5)

A daganatos gócok száma egygócú többgócú

265 (91,7) 24 (8,3)

55 (20,8) 8 (33,3)

Szövettani típus ductalis invasiv lobularis invasiv egyéb invasiv

213 (74) 32 (11) 44 (15)

48 (22,5) 7 (22) 8 (18)

Szövettani grade I II III nem meghatározható

90 (31) 102 (35) 58 (20) 39 (14)

17 (19) 29 (28) 13 (22) 4 (10)

Szövettani T kategória T1 T2 T3 Ösztrogén receptor státusz pozitív negatív Progeszteron receptor státusz pozitív negatív

223 (77) 64 (22) 2 (1)

44 (19,7) 18 (28,1) 1 (50)

243 (84) 46 (16)

50 (20,6) 13 (28,3)

215 (74,4) 74 (25,6)

121

42 (19,5) 21 (28,4)

27. táblázat Nemzetközi eredmények összefoglalása Szerző (folyóirat, megjelenés éve) Összes beteg

SN pozitív macrometastasis (%) ______________________________________________________________________ Klauber-DeMore N (Ann Surg Oncol, 2000) Cox CE (Am Surg, 2001) Cserni G (Surg Today, 2002)

74 195

SN pozitív (%)

7 (9)

2 (3)

26 (13,3)

13 (6,7)∗

10∗∗

1 (10)

0

Intra M (Arch Surg, 2003)

223

7 (3,1)∗∗∗

2 (0,9)

Farkas EA (Am Surg, 2004)

46

0

0

Yen TWF (J Am Coll Surg, 2005)

99

3 (3)

0

Jelen tanulmány (2005) 40∗∗∗∗ 2 (5) 0 ______________________________________________________________________ Összesen

687

46 (6,7)

17 (2,5)

∗ A közleményben nem kategorizálják az áttéteket macro-vagy micrometastasisra, hanem hematoxilin-eozin vagy immunhisztokémia alapján felismertre. ∗∗ 6 betegnél komplettáló axillaris blokkdisszekció is történt negatív eredménnyel. ∗∗∗ 6 betegnél történt komplettáló axillaris blokkdisszekció negatív eredménnyel. ∗∗∗∗5 betegnél komplettáló axillaris blokdisszekció is történt negatív eredménnyel.

122

28. táblázat Nemzetközi követési eredmények (negatív őrszemnyirokcsomó-biopszia komplettáló axillaris blokkdisszekció nélkül)

Szerző (folyóirat, megjelenés éve)

Betegszám Technika Szövettani Átlag Axillaris (tumorméret)∗ módszer követési recidiva (%)∗∗ idő (hónap) ______________________________________________________________________ Giuliano AE∗∗∗ (J Clin Oncol, 2000)

67 (<=4 cm)

Schrenk P (J Surg Oncol, 2001)

83 (<=4 cm)

F (pt)

HE+IHC

39

0

I (pt)+F (pt) HE+IHC

22

0

I (pt)+F (pa) HE+IHC

24

1 (1)

38,9

0

Roumen RMH (Br J Surg, 2001)

100 (<=3 cm)

Hansen NM∗∗∗ (Arch Surg, 2002)

208 (<=5 cm)

F (pt)

HE+IHC

Ponzone R (Eur J Surg Oncol, 2003)

150 (<=3 cm)

I (sc)

HE+(IHC) 15

Reitsamer R (Eur J Surg Oncol, 2003)

116 I (pt)+F (sa) HE+IHC (<=4,5 cm)

22

0

van der Vegt B (Eur J Surg Oncol, 2004)

104 I (pt)+F (pt) (<=5 cm)

HE+IHC

35

1 (1)

Torrenga H (J Surg Oncol, 2004)

104 (<=5 cm)

I (pt)+F (pa) HE+IHC

57

1 (1)

Naik AM (0,09) (Ann Surg, 2004)

2340

I (ic)+F(sc,pt) HE+IHC

31

2

(T1-T3)

Smidt ML (Ann Surg Oncol, 2005)

439 (<=5 cm)

I+F

26

2 (0,46)

Jeruss JS (0,17) (Ann Surg Oncol, 2005)

592

I (pt)

27,4

1

(T1-T3)

Langer I

122

42

1 (0,8)

I (pt+sc)+

123

HE+IHC HE

HE+IHC

0

(Ann Surg, 2005)

(<=3 cm)

F (pt+sc)

Veronesi U (Eur J Cancer, 2005)

953 (<=3 cm)

I (sc)

HE+IHC

38

2 (0,2)

Jelen tanulmány

226 I (sa)+F (sa) HE 47 1 (0,4) (<=3 cm) ______________________________________________________________________ Összesen

5537 változó változó 15-57 12 (0,2) (T1-T3) ______________________________________________________________________

∗Klinikai tumorméret. ∗∗Izolált, egyidejű távoli áttét nélküli axillaris recidiva. ∗∗∗A két közlemény beteganyaga fedi egymást, ezért az összesítésnél csak a 2002-es közlemény adatait vettük figyelembe.

Rövidítések: F – festék HE – hematoxilin-eozin I – izotóp IHC – immunhisztokémia ic - intracutan pa – periareolaris pt – peritumoralis sa – subareolaris sc – subcutan

124

Ábrák

125

Ábrák

1. ábra. Intraoperativ gamma-szonda

126

2. ábra. A regionális nyirokelvezetés felépítése az őrszem nyirokcsomó elmélet tükrében

127

3. ábra. Kékfestékes nyirokút térképezés (műtéti fotó)

128

4. ábra. Az intraoperativ gamma-szonda használata (műtéti fotó)

129

5. ábra. Bal oldali emlőtumor. Az izotóp beadása (0,4 ml-30 MBq) egyetlen subareolaris-periareolaris injekcióban történik

130

6. ábra. Bal oldali emlőtumor. Az izotóp subareolaris beadásának helyétől (IS) jól látható nyiroktút vezet a bal axillaris régióban elhelyezkedő őrszem nyirokcsomóhoz (SN). (18 órás felvétel)

131

7-9. ábra. Axillaris nyirokelvezetés kimutatása limfoszcintigráfiával

132

10. ábra. Jobb oldali emlőtumor. A beadási hely (IS) aktivitása a-p felvételen „elfedi” az őrszem nyirokcsomót. Oldalirányú felvétel azonban segít az őrszem nyirokcsomó (SN) azonosításában

133

11. ábra. A patent-kék festék beadása subareolarisan

134

12. ábra. Nem tapintható elváltozás stereotaxiás jelölése radioizotóppal

135

13. ábra. A jobb oldali kóros emlőelváltozás centrumába ultrahang vezérléssel adtuk be az izotópot. A 18 órás statikus felvételen a beadási hely (IS) mellett jól látható az őrszem nyirokcsomó a jobb oldali axillaris és parasternalis régióban (SN)

136

14. ábra. Parasteranlis nyirokelvezetés kimutatása limfosztcintigráfiával

137

15. ábra. A legnagyobb aktivitású pont meghatározása a bőrön gamma-szondával

138

16. ábra. Bőrmetszés

139

17. ábra. A specimen orientálása fonalakkal

140

18. ábra. A sebüreg ellenőrzése gamma-szondával

141

19. ábra. Specimen radiográfia

142

20. ábra. Kétgócú elváltozás jelölése radioizotóppal (egyidejű axillaris és parasternalis nyirokelvezetés)

143

21. ábra. A jelölőanyagok beadásának lehetséges helyei: a. peritumoralis b. intratumoralis c. periareolaris d. retromamillaris e. subcutan f. intracutan

144

22. ábra. Az emlő nyirokelvezetésének sémája

145