“Egyebekben ható -ereje és különösségei mián neveztetik pantagruelion nak. Mert valamint ható-ereje pantagruelionnak. Pantagruel ideája és példája vala minden vig tökéletességnek, ...... a pantagruelion ban is pantagruelionban annyi ható -erőt, annyi energiát, annyi tökéletességet, annyi csodálatos hatást ható-erőt, esmérek...” “El sem mondom, hogy ennek leve, kifacsarva és a fülbe csepegtet ve, miképpen öl meg csepegtetve, minden fajta férget, ... hasonlóképpen minden állatot, amelly od a béhatolt... Gyökere oda pedig, vízben megf őzetvén, meglágyítja a máj -okozta podagrát, a bogos köszvényt. megfőzetvén, máj-okozta Forrázást vagy égetést ha gyorsan akarsz gyógyítani, tégy rá pantagrueloin pantagruelointt nyersen...” “Nélküle nem hordana a molnár gabonát a malomba és nem hozna onn an lisztet. Nélküle onnan hogyan jutnának a prókátorok beszédjei a törvény házába? ... Né lküle hogyan huznánk Nélküle fel a vizet a kutból?... Nem veszne el a könyvnyomtatásnak neme s mestersége? Miként nemes szóllaltatnák meg a harangokat?... B éfedezi a seregeket,... Béfedi a theatrumokat ... a Béfedezi hévség ellen... É s miként ha szent növ evény volna, ... a meghalt embernek testét És növevény nélküle nem földelik el.” “...segítségével, a leveg ő áradatjának béfogásával, elindittatnak kiköt őikből a nagy levegő kikötőikből dereglyék, a b őséges, pompás mulatozó -hajók...” bőséges, mulatozó-hajók...”
Rabelais, F.: Gargantua és Pantagruel (1538 -1552) (1538-1552) Fordította: Benedek Marcell. Szépirodalmi Könyvkiadó, Budapest 11954. 954.
A Cannabis sativa ): A kender kender ((Cannabis sativa): gyarapodó gyarapodó ismeretek, ismeretek, változó változó vélemények vélemények Ujv áry István Ujváry István
2004
La cucaracha, la cucaracha, Ya no puede caminar, Porque no tiene, Porque le falta Marihuana que fumar.
The cucaracha, the cucaracha, Doesn't want to travel on Because she hasn't, Oh, no, she hasn't, Marijuana for to smoke.
Pancho -16) Pancho Villa Villa csapatainak csapatainak dala dala aa mexikói mexikói forradalomban forradalomban (1912 (1912-16)
V áltozatos és Változatos és változó változó vélemények vélemények „„A A tiszta és elővigyázattal használt indiai kender az egyik legér tékesebb legértékesebb gyógyszerünk. ” gyógyszerünk.” Dr któria angol királynő háziorvosa ((Lancet, Lancet, 1890 Dr.. J. Russell Reynolds Reynolds,, Vi Viktória 1890))
„„A A kannabisz egy rendkívül ártalmas drog, igazán rászolgált a civ ilizált világ civilizált kárhozatára. ” kárhozatára.” Az egyiptomi kormány éves kábítószerjelentéséből (1944)
„„ … nincs bizony ítékunk arra annabisz maradandó …nincs bizonyítékunk arra vonatkozóan, vonatkozóan, hogy hogy aa kkannabisz maradandó egészségkárosodást ítja az ktív vagy egészségkárosodást okoz okoz,, … … módos módosítja az agy agy szerkezetét szerkezetét,, … … addi addiktív vagy keménydrog …” keménydrog használathoz használathoz vezet vezet…” Az SA Nemzeti udományos Akadémiája yógyászati Intéze tének jelentése Az U USA Nemzeti TTudományos Akadémiája G Gyógyászati Intézetének jelentése (1982) (1982)
„„A A kannabisz -szívás még hosszú távon sem egészségkáros ító.” kannabisz-szívás egészségkárosító.” Szerkesztői állásfoglalás ((Lancet, Lancet, 11995) 995)
„„Az Az 1995. óta végzett kutatások alapján most arra következtettünk következtettünk,, hogy a kannabiszhasználat megnövelheti a pszichés megbetegedések kockáz atát.” kockázatát.” Szerkesztői állásfoglalás ((Lancet, Lancet, 2007) - folyt. köv.? -
Néhány ztése //termelése Néhány fontosabb fontosabb drog drog termes termesztése termelése KANNABISZ
42.000 tonna (2006)
ÓPIUM
6.610 tonna (ca. 610 t heroin) (2006)
KOKAIN
984 tonna (2006)
METAMFETAMIN
278 tonna (2005)
MDMA
113 tonna (2005)
MORFIN (gyógyszer)
316 tonna (2006)
DOHÁNY
7.000.000 tonna (2002)
KÁVÉ
6.600.000 tonna (2005)
(Becsült adatok!)
World Drug Report 2007. UNODC, Vienna International Narcotics Control Board, Vienna, 2007 Mackay J & Eriksen M: The Tobacco Atlas. WHO, Geneva, 2002 Annual Review 2005/2006. International Coffee Organization, London
A A kannabisz kannabisz nemzetközi nemzetközi szabályozása szabályozása kannabisz
¾ Népszövetség - Második Nemzetközi Ópiumegyezmény - Genf, 1925 ¾ ENSZ - Egységes Kábítószer Egyezmény - New York, 1961 nincs gyógyászati értéke, visszaélésre alkalmas
Δ9--tetrahidrokannabinol tetrahidrokannabinol ((Δ Δ9--THC, THC, dronabinol)
¾ ENSZ - Pszichotrop Anyagokra vonatkozó Egyezmény - Bécs, 1971 142/2004. (IV. 29.) Kormányrendelet a kábítószerekkel és pszichotróp anyagokkal végezhető tevékenységekről ... kannabisz - a kannabisz növény bármilyen elnevezéssel jelölt virágzó vagy termő ágvégződései, amelyekből a gyantát még nem vonták ki. Kivéve a magokat és az ágvégződés nélküli leveleket kannabisz növény - minden kender, azaz Cannabis genushoz tartozó növény
A ábítószer-fogyasztás aa 15 -64 évesekre * vonatkozó A kkábítószer-fogyasztás 15-64 évesekre* vonatkozó globális vi prevalenciák 5/2006) globális éévi prevalenciák tükrében tükrében (200 (2005/2006)
Tiltott Tiltott drogot drogot NEM NEMfogyasztók fogyasztók:: előző évben ~~3.977 3.977 milli óan NEM NEM használtak használtak az az „„előző évben”” millióan
95, 2% 95,2%
Valamilyen Valamilyen tiltott tiltott drogot drogot fogyasztók fogyasztók:: ~~200 200 milli óan káb ítószert az előző évben” millióan kábítószert az „„előző évben” eebből bből ~ 159 milli óan marihuánát ~159 millióan marihuánát
4, 8% 4,8% 33,8% ,8%
,6 milli óan Ecstasy -t) ~3 0 milli óan „„amfetaminokat” amfetaminokat” (8 ~30 millióan (8,6 millióan Ecstasy-t) ~1 6 milli óan opiátokat nagyrészt heroint ~16 millióan opiátokat ((nagyrészt heroint))
00,8% ,8%
~14 óan kokaint ~14 milli millióan kokaint
0, 3% 0,3%
0, 4% 0,4%
*A 6.475 millió össznépességből 4.177 millió esik ebbe a korosztályba World Drug Report 2007. UN Office on Drugs & Crime. Vienna, 2007.
A marihu ánahasználat előző évi prevalenciája marihuánahasználat prevalenciája** USA Kanada Ausztrália UK Franciao. Svájc Németo. Hollandia Norvégia Finno. Svédo. Cseho. Szlovénia Szlovákia Lengyelo. Magyaro. Magyaro.#
12.6 16.8 13.3 8.7 8.6 9.6 6.9 6.1 4.6 2.9 2 9.3 6.2 4.1 2.4 3.9 2.7
0
1
2
3
% 4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17
* A 15-64. éves korosztályra. In: World Drug Report 2007. UNODC, Vienna, 2007. # Hazai adatok (Paksi B., 2003).
Ecstasy -, kokain Ecstasy-, kokain-- és és marihuánahasználat marihuánahasználat trendje trendje,, USA USA 18 -25 évesek előző havi -2006 18-25 évesek „„előző havi”” használata,1974 használata,1974-2006
1975 Monitoring the
40
%
Future Survey on Drug Use
1986 ”Just Say No” No” kampány
1996 „medical marijuana” marijuana” AZ & CA
35 30 25
marihuána
kokain
Ecstasy
20 15 10 5 0 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 • Substance Abuse. The Nation’s Number One Health Problem. Brandeis University, 2001 • Office of Applied Studies. http://oas.samsha.gov (1998-2006)
„Elmúlt havi” droghasználat alakulása 1987-2001 közt Amszterdamban 9.0
% Marihuána
8.0
Kokain
Ecstasy
Ópiátok
8.1
7.8
7.2
7.0 6.1
6.0
5.6
5.0 4.2
4.0 3.0 2.0 1.2
1.1
1.0
0.7
0.6
0.0 1987
1990
1994
1997
2001
Abraham MD et al ((2003) 2003) Licit and illicit drugs in Amsterdam. CEDRO, Amsterdam
A marihuánahasználat alakulása életkor szerint Amszterdamban („elmúlt havi” prevalencia,1987-2001) % 22.0 21
20.0
2001
18.0
1997
16.0
1994
14.0
1990 13.5
12.0
1987
10.0 8.0 6.0 4.0
3.1
2.0 0.0
0.6
12-15
16-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-49
50-59
60-69
>70
Abraham MD et al ((2003) 2003) Licit and illicit drugs in Amsterdam. CEDRO, Amsterdam
Marihuánával Marihuánával és és heroinnal heroinnal kapcsolatos kapcsolatos egészségügyi egészségügyi problémák problémák miatt miatt újonnan újonnan kezelést kezelést igénylők igénylők számaránya számaránya 33 EU EU országban országban 2005 -ben hazánkban ítószerproblémákkal szakellátásban et kezeltek. 2005-ben hazánkban káb kábítószerproblémákkal szakellátásban 6319 6319 új új beteg beteget kezeltek. incidencia az adott évben: összes új kezeltek %-a 60
marihuána:
Cseho.
Hollandia
Magyaro.
heroin : heroin:
Cseho.
Hollandia
Magyaro.
50
40
30
20
10
0 1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Annual Report 2007. EMCDDA, Lisbon
A Cannabis sativa A kender kender ((Cannabis sativa L.) L.) hím hím és és női női szárvégei szárvégei aa pszichoakt ív kész ítmények forrása pszichoaktív készítmények forrása Cannabaceae: kenderfélék családja Cannabis sativa alfajai ill. változatai Humulus (komló) fajok; pl. H. lupulus, sörkomló
♂
♀
gyantatermelő trichóma
sinsemilla - a női egyedek beporzásának kétlaki növény, ujjasan összetett levelekkel Közép-Ázsia / Altáj, Tien-san hegység
mag nélküli
elkerülése a nagyobb gyanta gyanta-termés céljából
R.E. Schultes és P.M. Zsukovszkij szerint 3 faj faj:: C. sativa, C. indica ill. C. ruderalis kivadult kender, azaz „vadkender”: C. sativa ssp. spontanea
Kenderkronol ógia Kenderkronológia
1990
1961
1964 1860 1839
THC
1992
anandamid
450 BC 1200 BC 1804
2750 BC
morfin
1975
enkefalin
A A kender kender és és aa kannabisz kannabisz etimológiája etimológiája
KÍNA (Kr.e. 2750)
- Sen Nung - ma
INDIA (Kr.e. 2000)
- szent árja iratok (Védák) - bang
ASSZÍRIA (Kr.e. 800) - sumér - qunnabu - the drug that takes away the GÖRÖG
κανναβιζ
INDIA
bhang < ganzsa < csarasz
É.-AFRIKA, Közel-Kelet hasis,* csira, kif, kamonga, takuri D.-AMERIKA
dagga, makonha
É.- AMERIKA
grass, joint, pot, reefer, weed
MAGYAR
kender [kendir], fű, spangli, haska, csoki, rakéta
* hasis -- assassin
mind
Néhány Néhány kenderből kenderből készülő készülő „hagyományos” „hagyományos” termék termék + doh ány dohány
marihu ána marihuána
kendermag
kendermagolaj
kendertinktúra hasis Nem hasisolaj !
A könyvben (1871) A kender kender az az első első Magyar Magyar Gyógyszer Gyógyszerkönyvben (1871)
Lásd még: Grynaeus T. (2005) A kender a középkori és mai magyarság gyógyít ó és növényismeretében gyógyító Addiktológia 44(1): (1): 43 -49. 43-49.
A A Cannabis Cannabis sativa sativa kémiai kémiai alkotói alkotói Kannabinoidok Nitrogénvegyületek Aminósavak Fehérjék, enzimek, stb. Szénhidrátok* Egyszerű alifás vegyületek Zsírsavak, észterek Szteroidok Terpének Fenolok Flavonoidok Vitamin Festékanyagok *Cellul óz! *Cellulóz!
70 ~20 18 ~10
Nem alkaloidok!
>35 >100 ~25 11 120 (pl. α /β-pinén, β-kariofillén) 16 21 1 2 Turner, CE et al. (1980): J. Nat. Prod. 43, 169-234 ElSohly, MA & Slade, D (2005): Life Sci 78, 539-548
A A marihuána marihuána fő fő pszichoaktív pszichoaktív komponense komponense 11 (metabolizmus helye)
9 8
H
OH
Δ9-THC dronabinol Marinol ®
H O
logPHPLC = 6,97
fenolos terpén (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-(6ar,10at)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c] benzo kromén-1-ol kromén (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d] pirán-1-ol dibenzo pirán
Sztereokémia! Gaoni, Y. & Mechoulam, R. (1964): Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Am. Chem. Soc. 86, 1646-1647.
A THC-karbonsav bioszintézise A ΔΔ99--THC-karbonsav bioszintézise OH
OH 3-
OP22O663-
+ HO
geranil-difoszfát
CO22H
CO22H HO
C55H11 11
olivetolsav
C55H11 11
kannabigerolsav
3 x malonil-CoA Δ9--THCA-szintáz THCA-szintáz (dehidrogenáz)
O CoAS
hexano hexanoil-CoA il-CoA OH
OH
CO22H O
C55H11 11
kannabinolsav bomlástermék
OH CO22H
O
C55H11 11
Δ99-THC-karbonsav
CO22H HO
C55H11 11
kannabidiolsav
A kannabinoidok ökológiai szerepe nem tisztázott! GM-kender: Δ9-THCA-szintáz „knockout”
A ioszintézise A főbb főbb fitokannabinoidok fitokannabinoidok bbioszintézise GERANIL-DIFOSZFÁT
IPP DMAPP
+ OLIVETOLSAV
malonil-CoA hexano hexanoil-CoA il-CoA
CANNABIGEROLSAV
KANNABIKROMÉNSAV
KANNABIDIOLSAV
CBC
CBD
Δ9--THCA-szintáz THCA-szintáz
KANNABINOLSAV
Δ99--THC-KARBONSAV THC-KARBONSAV
CBN
Δ9--THC THC
Fellermeier M et al: Eur J Biochem 268 268,, 1596 (2001); Taura F et al al:: FEBS Letters 581 581,, 2929 (2007)
Egy -profilja Egy hasisminta hasisminta jellegzetes jellegzetes HPLC HPLC-profilja
1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9
THC
0.8 A220 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
CBDA CBD belső std
THCA CBN
0
4
8
CBNA 12
16
20
24
28
32
36
40
retenciós idő (perc) retenciós
Kovar, K-A & Linder, H (1991) Arch Pharm 324, 329-333
Hasismint ák kannabinoidtartalma Hasisminták kannabinoidtartalma gázkromatográfiás gázkromatográfiás mérések mérések alapján alapján CBD: kannabidiol (nem pszichoaktív), CBN: kannabinol (?), THC: Δ9-tetrahidrokannabinol (pszichoaktív)
CBDA+CBD
14
CBNA+CBN
THCA+THC
12 10 8 6 4 2 0 1. minta
2. minta
3. minta
4. minta
5. minta
Kovar, K-A & Linder, H (1991) Arch Pharm 324, 329-333
Nőivarú romatogramja Nőivarú kendervirágzat kendervirágzat kivonatának kivonatának gázk gázkromatogramja ((Indiából Indiából származó származó Cannabis Cannabis indica indica fajta fajta)) oldószer
THC
CBDV THCV CBD CBC CBGM THC CBG
= = = = = = =
kannabidivarin tetrahidrokannabivarin kannabidiol kannabikromén kannabigerol monometil éter Δ9-tetrahidrokannabinol kannabigerol
n-eicosane : analitikai belső standard
ipari ipari kender: kender: THC THC tartalom tartalom << 0,2 0,2 % %
-975 Hillig KW & Mahlberg PG (2004) Am J Bot 91 91:: 966 966-975
Lefoglalt kannabiszmint ák THC -tartalmának változása kannabiszminták THC-tartalmának USA (1980 -2006) (1980-2006) 99 8.5 8.5
77 66 55 44 33 22 11 1.24 1.24 00 19 80 19 81 19 82 19 8 3 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 1 99 5 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06
THC tartalom, % (GC)
88
ElSohly MA et al: J Forensic Sci 45, 24-30 (2000); National Drug Intelligence Center, Oct 2006
Lefoglalt kannabiszmint ák THC -tartalmának változása kannabiszminták THC-tartalmának USA (1989 -2006) (1989-2006)
50%
ElSohly MA et al: UM Marihuana Potency Monitoring Project, April 2007
Kannabiszmint ák THC -tartalmának változása és Kannabiszminták THC-tartalmának grammonkénti ára holland coffee shop okban (1999 /2005) shopokban (1999/2005)
THC tartalom ( GC ) %
25 25
holland holland marihuána marihuána import import marihuána marihuána import import hasis hasis
20 20
16 16
€ 7,3
15 15
13 13
€ 7,7
11 11
10 10
55
99
55
66
€ 4,3
00 1999/2000 1999/2000 2000/2001 2000/2001 2001/2002 2001/2002 2002/2003 2002/2003 2003/2004 2003/2004 2004/2005 2004/2005 2005/2006 2005/2006 2006/2007 2006/2007
Trimbos-instituut (2007) THC-concentraties in wiet, nederwiet an hasj…, 2006-2007
Kiktől Kiktől vásárolják vásárolják aa fiatalok fiatalok aa marihuánát marihuánát Hollandiában? Hollandiában? ((2003, 2003, 12 -18 éves * 12-18 éves korosztály) korosztály)* A megemlített források gyakorisága (%): barátok 67 coffee shop 35 díler 12 egyéb forrás 9
A 16-17 éves fiúk 57%-a coffeeshopban vásárolt. Holott a korhatár 18 év!!
A coffeeshop (1972) működési szabályai AHOJ-G ¾ tilos a reklám ¾ tilos a „keménydrog” ¾ tilos a rendzavarás ¾ kiskorúak nem szolgálhatók ki ¾ csak kis mennyiség (max. 5 g) adható el ~735
és csak max. 500 g tárolható a boltban
*Nationale Drug Monitor, REITOX (2006) The Netherlands Drug Situation 2006. Report to the EMCDDA
A A THC THC metabolizmusa metabolizmusa
a lipofil vegyület a zsírszövetekben zsírszövetekben raktározódik lebomlás főként főként a májban májban (oxidatív (oxidatív folyamatok); folyamatok); >100 metabolit
11
CH3
CH2OH OH
8
COOH OH
CYP450 O
C5H11
THC pszichoaktív pszichoaktív lipofil
OH
CYP450 O
11-OH-THC 11 -OH-THC pszichoaktív pszichoakt ív lipofil
C5H11
O
C5H11
11-nor-COOH-THC 11 -nor-COOH-THC nem pszichoaktív pszichoaktív glükuronidja vízoldható vízoldható A gyorstesztek ezt mutatják ki!
A ő metabolit jai A marihuána marihuána farmakokinetikája: farmakokinetikája: aa THC THC és és ffő metabolitjai aadagolás: dagolás: marihuána -cigaretta; aanalízis: nalízis: GC -MS marihuána-cigaretta; GC-MS Plazma-koncentráció, ng/ml
100
THC 11-OH-THC
80
11-nor-COOH-THC
60
40
20
0 0
20 40 60 80 105 125 145 165 185 205 225 245 265 285 305 325 345 365 385 idő (perc)
Perez-Reyes M et al (1982): Clin Pharmacol Therap 31, 617; Huestis MA et al (1992): J Anal Toxicol 16, 276
Orális ívott THC Orális és és sz szívott THC farmakokinetikája farmakokinetikája és és pszichoaktivitása -13) pszichoaktivitása (dózis: (dózis: 16,9 16,9 mg mg THC THC;; nn == 12 12-13) „süti”
70 70
Plazma-koncentráció (ng/ml)
60 60
cigaretta THC THC koncentráció koncentráció
THC THC koncentráció koncentráció
"High" "High" fokozat fokozat
"High" "High" fokozat fokozat
70 70
60 60
50 50
50 50
40 40
40 40
30 30
30 30
20 20
20 20
10 10
10 10
00
00 00
30 30
60 60
90 90 120 120 150 150 180 180 210 210 240 240 270 270 300 300 00
30 30
60 60
„High” (6 ténryzős VAS skálán)
Adagolás:
90 90 120 120 150 150 180 180 210 210 240 240 270 270 300 300
idő (perc) Wachtel, SR et al (2002) Psychopharmacology 161, 331-339
A A “marihuána” “marihuána” akut akut toxicitása toxicitása 1 marihuána cigaretta 50 - 100 mg kannabinoidot tartalmaz
Vegyület Adagolás Δ9-THC
LD50 (mg/kg)
patkány, p.o.: “
730 (nőstény)
patkány, i.g.:
661
egér, p.o.:
482
patkány, inhal.:
100
patkány, i.v.: i.v. Rhesus m. i.v.: i.v. Δ8-THC
1270 (hím)
egér, i.v.: i.v.
30-40 128 28
kannabidiol Rhesus m. i.v.: i.v.
212
kannabikromén “
i.v.: i.v.
270
egér, i.v.: majom, i.v.:
2-7 22
nikotin MDMA
K rónikus toxicit ás: lassú íz... Krónikus toxicitás: lassú vvíz... Dohányzás: Dohányzás 1929 - F. Lickint (statisztikai öszefüggés a dohányzás és a tüdőrák közt) 1939 - F.H. Müller (az első kontrollált epidemiológiai vizsgálat) 1943 - E. Schairer & E. Schöniger (a dohányzás tüdőrákot okoz) 1950 - R. Doll & A.B. Hill (a dohányzás és a tüdőrák kapcsolata)
Marihuána: Marihuána Tekintettel a csekély akut toxicitásra, a jól észlelhető akut pszichotikus és egyéb tünetektől eltérő jellegű krónikus toxicitás tünetei csak több évig tartó, rendszeres használatot követően jelentkez (het)nek. jelentkez(het)nek. Épp az „„alattomos alattomos toxicitás” lehetősége miatt kell ezzel a kérdéssel foglalkozni. De -15 évre visszatekintő humán adatok, 10-15 De:: jelenleg alig állnak rendelkezésre 10 melyek tudományos alapossággal elemezhetők lennének.
A A marihuána marihuána-- és és aa dohánycigaretta dohánycigaretta füstalkotóinak füstalkotóinak aránya aránya (a ívott füst -MS anal ízise alapján) (a besz beszívott füst GC GC-MS analízise alapján) benzpirén
koncentrációarány marihuána/dohány
fenantrén naftalin benzol fenol hidrokinon akrolein aceton formaldehid 4-aminobifenil 2-naftilamin akrilnitril piridin izoprén NO HCN CO
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
Moir, D et al (2008) Chem Res Toxicol 21, 494-502
A A marihuána marihuána élettani, élettani, mentális mentális és és pszichés pszichés hatása hatásaii dózisfüggőek (vérplazma THC-koncentrációjával arányos) - bifázisos ÁLLATOKBAN
EMBERBEN
nyugtató és izgató hatás elegye szedatívum hiperreflexió hiperstimuláció catalepsia hipotermia ataxia petefészek működési zavarok
relaxáltság, idegnyugtató hatás jókedv, eufória, nevetés, „high” álomszerű állapot szellemi teljesítmény csökken érzékelés kifinomul, időérzék torzul pulzuszám növekedés (akár 150-ig) (vérnyomás nem változik; fel állás!) állás! felállás!) szemerek (sclera & conjunctiva) tágulnak étvágyjavulás, szájszárazság aggresszió csökken hányinger
Továbbá: érzéki csalódások, hallucinációk, pánikreakciók, paranoia személyiségi zavarok, deperszonalizáció dezorientáció, koordinációs zavarok immunválasz-zavarok, nemi hormontermelés zavarai
!
A annabinoid (CB) k és A kkannabinoid (CB) receptoro receptorok és endogén endogén ligandumaik ligandumaik felfedezése felfedezése Corpora Corpora non non agunt agunt nisi nisi fixata. fixata.
Devane, Howlett (1988) valamint Herkenham (1990): nagy affinitású [3H]-analogonnal lokalizálták a receptor(ok) anatómiai eloszlását patkányagyban (autoradiográfia)
Matsuda (1990): patkány agykéregbõl - klónozza receptorgént - a gén nagyfokú homológiát mutat a G-proteinekkel kapcsolt receptorfehérjék génjével. A mRNS eloszlása egyezést mutat a Herkenham által talált receptoreloszlással! Ergo: ez a receptor génje!
Gérard (1991): emberi receptor génje nagyrészt megegyezik a patkányból izolált génnel.
Devane, Pertwee, Mechoulam és mtsai (1992): egy endogén receptorligand, az anandamid felfedezése!
O
C5H11
N H
OH
A annabinoidreceptorok eloszlása A kkannabinoidreceptorok eloszlása patkányagyban patkányagyban szagittális adioaktív ligandum CP-55,940 szagittális metszet, metszet, autoradiográfiás autoradiográfiás kép kép;; rradioaktív ligandum:: [[33H] H]CP-55,940 (szintetikus (szintetikus kannabinoid) kannabinoid)
Herkenham, M et al (1991) J Neurosci 11, 563-583
Kannabinoidreceptorok ssűrűsége űrűsége ffőemlősök őemlősök agy ában agyában Maximum ssűrűség űrűség (SNR) % %-a -a
100 90
Rh. majom ember
80 70 60 50 40 30 20 10
WM (c c )
Po ns
Th al
Am yg
Ca ud
Hi pp
X Cin gC
ut CP
DG
Ce r
GP e
GP i
SN
R
0
Herkenham, MA (1993) In Biological Basis of Substance Abuse (Eds: Korenman, SG & Barchas, JD) Oxford University Press, New York, p. 187.
Kannabinoid -receptorok és Kannabinoid-receptorok és biológiai biológiai hatások hatások KÖZÉPAGY (szürkeállomány: substancia nigra pars reticulata) idegrendszeri gátlások felfüggesztése (dopaminerg és GABA szabályozás)
TÖRZSDÚCOK (amygdala, caudate putamen, glob. pallidus) félelmi reakciók; hányáscsökkentő hatás; mozgáskoordináció
LIMBIKUS RENDSZER (hippocampus, gyrus dentatus) fájdalom, örömérzet; külvilági ingerek feldolgozása (idő- & térérzék!) tanulás & memória; érdeklődés, emocionalitás beszűkül (amotiváció!) befolyásolhatóság; erotikus funkció fokozódik flashback
KISAGY ill. KÖZTIAGY (hypothalamus) tanulás, viselkedés szabályozása; mozgáskoordináció (autóvezetés!) hőmérsékletszabályozás ! Kevés receptor:
AGYTÖRZS (híd, formatio reticularis) - alapvető fiziológiai funkciók (pl. légzés) érintetlenek!
Rendszeres ok Rendszeres fogyasztás fogyasztás nyomán nyomán kialakuló kialakuló hatás hatások
Várhatóan Várhatóan bekövetkező bekövetkező hatások: hatások: krónikus krónikus bronchitis (hörghurut) (hörghurut) függőség függőség (megvonási (megvonási tünetek!) tünetek!) enyhe tanulási, figyelemfigyelem- és és memóriazavarok memóriazavarok enyhe tanulási, (a fogyasztás abbahagyásával abbahagyásával többnyire többnyire visszafordíthatók) visszafordíthatók) (a fogyasztás Hosszabb távon valószínűsíthető valószínűsíthető hatások: hatások: Hosszabb távon szájüregi szájüregi és és légzőszervi légzőszervi daganatok daganatok serdülőknél serdülőknél az felnőtteknél aa munkahelyi teljesítmény romlik az iskolai, iskolai, felnőtteknél munkahelyi teljesítmény romlik személyiségi személyiségi // pszichés paranoia, (szkizofrénia?) (szkizofrénia?) pszichés zavarok, zavarok, paranoia, immunválasz-zavarok, immunválasz-zavarok, nemi hormontermelés zavarai nemi hormontermelés zavarai
A receptorok típusai A kannabinoid kannabinoidreceptorok típusai és és előfordulásuk előfordulásuk
CB1 - központi és környéki idegrendszerben agy - 473 aminósavból álló receptorfehérje valamint: herék, méh, szív, tüdő, csontvelő, thymus, stb.
CB2 - immunrendszerben és az agyban(?) lép - 360 aminósavból álló receptorfehérje periferális idegvégződések? - fájdalomcsillapítás!
CB3 - GPR55 (2007) A receptorhatás jellege agonista
antagonista
pl. THC, CBD nabilone
pl. THCV rimonabant
Különleges -működés: Különleges agyi agyi kannabinoidreceptor kannabinoidreceptor-működés: retrográd retrograde endo cannabinoid signalling retrográd jelzés jelzés ((retrograde endocannabinoid signalling,, 2001) 2001) neurotranszmitter endokannabinoid
endokannabinoid bioszintézis sejtmembrán foszfolipidekből
endokannabinoid CB1-receptor
preszinaptikus neuron
elektromos jel
szinapszis & neurotranszmitterek posztszinaptikus neuron
Az ábra forrása: Dr. Nyíri Gábor (MTA KOKI)
Különböző Különböző eredetű eredetű és és szerkezetű szerkezetű kannabinoidok kannabinoidok Endokannabinoidok (állati, emberi szervezetek) OH
N H
C5H11
OH
O
O
O C5H11
anandamid (1992)
OH
2-arachidonoil-glicerin (1997) 2-arachidonoil-glicerin
stb.
Fitokannabinoidok (kender) OH
OH
(CH2)4CH3
O
Δ9-THC (1964)
OH
C5H11
HO
kannabidiol (CBD) kannabidiol
O
kannabinol kannabin ol (CBN)
((Marinol Marinol ®)
dronabinol (Marinol ) O
O
Cl OH
H O
nabilone nabilone
stb.!
(állás során, bomlástermék)
Szintetikus kannabinoidok (lombik, reaktor) H
C5H11
N N
N H
N
Cl
(CH22)55CH33
Cl
SR 141716A
rrimonabant imonabant
((Acomplia Acomplia ®®)
stb.
A atása az éráramlására és A THC THC hhatása az agy agy vvéráramlására és energiaigényére energiaigényére
18F PET Pozitron EEmissziós missziós TTomográfiás) omográfiás) vizsgálat ; jelzőanyag: -deoxi-2-[18 ]-D-glükóz PET ((Pozitron vizsgálat; jelzőanyag: 22-deoxi-2-[ F]-D-glükóz
fokozott glükóz metabolizmus:
orbitofrontális kéreg* prefontális kéreg bazális ganglia
basalis ganglia
orbitofrontal cortex*
*dopaminerg rendszer!
csökkent glükóz metabolizmus: cerebellum
mozgáskoordináció!
Volkow, ND et al (1996) Psychiatry Res Neuroimaging 67, 29-38
Absztinens arihuánaszívó agyának -felvétele Absztinens és és m marihuánaszívó agyának SPECT SPECT-felvétele nemfogyasztó fiatal agyi vérellátása (alulnézet)
3 éven át hetente 4x fogyasztó 18 éves fiatal agyi vérellátása (alulnézet)
http://www.brainplace.com; Amen, DG & Waugh, M (1998) J Psychoactive Drugs 30, 209-214
A „kapudrog” elmélet (Kandel, 1975) 14-18 éves diákok (New York Állam, 1971. ősz - 1972. tavasz)
1. LÉPÉS
a b sz t i n e n c i a
sör / bor 0,29
2. LÉPÉS
3. LÉPÉS marihuána
sz e z ys n é töm 0,32
cig a re tta 0
cig a re tta 0
z es z s ny é töm 0,68
,08
4. LÉPÉS
,21
0,16
marihuána
más tiltott szer
0,27
0,25
marihuána 0,11
más tiltott szer 0,02
leszokás / rászokás
Marihu ánahasználat éés s --függőség függőség Kenderlandiá ban Marihuánahasználat Kenderlandiában
Függő (DSM (DSM-IV -IV ill. ICD ICD-10 -10 szerint) szerint)::
Valaha használt ~~20% 20%
Soha ~80%
valaha használók
10 %--a a
alkalmanként használók
20 -30 %--a a 20-30
Jellegzetes kannabisz-megvonási tünetek • • • • •
izgatottság
• • • • •
reszketés
ingerlékenység lehangoltság
Ugyanakkor Ugyanakkor az az absztinencia absztinencia hatására hatására:: emlékezetjavulás! emlékezetjavulás!
unalom alvászavarok izomrángások
A kellemetlen tünetek a fogyasztás újrakezdésére késztetnek!
hányinger, hányás hasmenés emésztési problémák Kettőnél Kettőnél több több tünet tünet aa vizsgált vizsgált személyek személyek 81%-ánál 81%-ánál Négynél Négynél több több tünet tünet aa vizsgált vizsgált személyek személyek 49%-ánál 49%-ánál Copersino ML et al (2006) Am J Addict 15:8-14
Alkohol-, kokain- és kannabiszfüggőség tüneteinek gyakorisága serdülőkorú bűnözőknél (USA; n = 229) kannabisz
szerhasználat megvonási tünetek enyhítésére / elkerülésére
alkohol
kokain
állandó kívánság / próbálkozás a használat abbahagyására / kontrollálására a szándékoltnál több / hosszasabb használat tolerancia (egyre nagyobb adagok használata) szociális / foglalkozási / rekreációs tevékenységek feladása megvonási tünetek jelenléte jelentős idő / aktivitás a szer megszerzésére / használatára / kijózanodásra szerhatás alatt iskolában / munkában / veszélyes tevékenység szerhasználat az okozott testi / lelki / szociális problémák ellenére
% 0
20
40
60
80
100
Crowley, TJ et al (1998) Drug Alcohol Depend 50: 27-37
A / pszichés zavarok A marihuána marihuána és és egyes egyes mentális mentális/pszichés zavarok ¾ …acute psychotic reactions, generally lasting but a few hours, but occasionally as long as a week; ¾ the reaction seemed dose-related ¾ and its main features included paranoid ideation, illusions, hallucinations, delusions, depersonalization, confusion, restlessness and excitement. J.J. Moreau de Tours (1845): Du Hachisch et de l’aliénation mentale
És a többi fitokannabinoid? Idézi: D'Souza, DC et al: The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology 29, 1558-1572 (2004)
A A kannabiszhasználat kannabiszhasználat és és aa pszichózisok pszichózisok kapcsolata kapcsolata ország
USA Svédország
létszám
4.494
kockázat követési időtartam növekedés1
--
vizsgált népesség
2,4
mintanépesség
50.053
25 év
2,1
besorozottak
Hollandia
4.045
3 év
2,8
mintanépesség
Izrael
9.724 4-15 év
2,0
mintanépesség
Új-Zéland2
1.265
3 év
1,8
korosztály
Új-Zéland3
1.253
15 év
3,1
korosztály
Hollandia
1.580
14 év
2,8
mintanépesség
Németország
2.436
4 év
1,7
mintanépesség
Egyesült Királyság
8.580
1,5 év
1,5
mintanépesség
1A
A marihuánafogyasztók és a nemfogyasztók körében észlelt pszichotikus megbetegedések előfordulási valószínűségeinek aránya (kockázati arány, „odds ratio”) 2Christchurch; 3Dunedin
Murray, RM et al (2007) Nature Rev Neurosci 8, 885-895 Vandlik E & Németh A (2005) Addiktológia 4, 341-348
A marihuána és egyes pszichotikus problémák kapcsolata
PSZICHOTIKUS ZAVAROK
MARIHUÁNAFOGYASZTÁS
depresszió szorongás
GENETIKAI BIOLÓGIAI
KÖRNYEZETI családi környezet nevelés drogfogyasztás
NIDA uána-cigaretta, mint NIDA marih marihuána-cigaretta, mint „gyógyszer”? „gyógyszer”? A A Cannabis Cannabis,, mint mint gyógynövény? gyógynövény? Nil nocere...
Megoldás: - vaporizátor: Volcano (Storz & Bickel)? vagy - szublingvális aeroszol: Sativex (GW, Bayer)
„Gyógymarihuána” „Gyógymarihuána” vagy vagy kannabinoid kannabinoid gyógyszer? gyógyszer? k linikai kkísérletekben ísérletekben bizony ított gy ógyhatások klinikai bizonyított gyógyhatások Marinol), nabilon ((Cesamet), Cesamet), ányáscsillapítás: THC, dronabinol ((Marinol), hhányáscsillapítás: levonantradol
tvágynövelő hat ás, pl. AIDS -betegeknél: THC, dronabinol, nabilon éétvágynövelő hatás, AIDS-betegeknél: ájdalomcsillapítás szkler ózis multiplexben szenved őknél ffájdalomcsillapítás szklerózis szenvedőknél
vagy rrákos ákos betegekn él: THC, dronabinol, Sativex betegeknél: Sativex,, levonantradol kr ónikus neurop átiás ffájdalmak ájdalmak kezel ése: THC, dronabinol, kannabidiol, krónikus neuropátiás kezelése: Sativex Sativex,, levonantradol anekdotikus ill. klinikailag nem kellően bizony bizonyított ított hatások: • glaukóma kezelése • fájdalomcsillapítóként (CB2) és migrén ellen • asztmás betegek bronchiális görcseinek kezelése • antiepileptikum • mozgási zavarok (pl. ataxia, gerincvelő gerincvelő sérülés) • Huntington-kór Huntington-kór • a antioxidáns ntioxidáns / neuroprotektiv (oxidatív stressz); “szélütés” (kannabidiol?) (kannabidiol?)
K öszönöm a figyelmet! Köszönöm
Gyógyszer rog vagy ítószer? Gyógyszer,, ddrog vagy káb kábítószer?
GYÓGYSZER: betegséget vagy nemk ívánt egészségi állapotot megelőző ill. nemkívánt megszüntető szer ((életminőség életminőség jav ítása !? javítása !?)) DR OG: DROG: a z ember viselked ését, hangulat át é s tudat állapotát befoly ásoló az viselkedését, hangulatát és tudatállapotát befolyásoló pszichoakt ív k émiai anyag pszichoaktív kémiai K ÁBÍTÓSZER: KÁBÍTÓSZER: nemzetk özi egyezm ények alapj án meghat ározott, tiltott DROG nemzetközi egyezmények alapján meghatározott, ((ENSZ ENSZ Egyezmények 1961, 1971 & 1988) „A különbség nem az anyagok között, hanem használatuk célja és módja között van.” Bayer I.: Drogok és emberek. MGyT, Budapest. 2005., 18. old.
A holland belt éri ((indoor) indoor) kendertermesztés jellemzői beltéri (2001; 77 terem terem;; rendőrségi adatok alapján alapján)) helyiségek száma 25
ÁTLAGOS termesztőhelyiség 259 növény 15 növény / m2 510 W / m2
20 15
Termés: 33,7 g növényenként azaz 505 g / m2
10 5
Az 1990-es években az átlagtermés 15-20 g kannabisz per tő volt. >1 0 00
901 -10 0 0
8 01 -900
70 1 -80 0
60 1 - 700
5 01 -6 00
40 1 -50 0
30 1 - 40 0
201 300
1 01 -20 0
1-1 00
0
helyiségenkénti növényszám Toonen, M et al (2006) J Forensic Sci 51, 1050-1054
