Dr. Sasvári Mária
Purin ása Purin nukleotidok nukleotidok bont bontása
24
1
Purin ása Purin nukleotidok nukleotidok bont bontása B
AMP
r -p 5’nukleotidáz
Pi
B
adenozin (6-amino) H2O ADA adenozin deamináz
GMP Pi
r
guanozin
NH3
inozin (6-oxo) Pi
PNP purin nukleozid foszforiláz
ri-1-P hipoxantin
B
24
Pi
ri-1-P guanin
2
Enzim ák: Enzim deficienci deficienciák:
ADA / PNP / (ADA + PNP)
Tünet: Immunodeficiencia Ok:
“NON-HIV AIDS”
T sejt hiány
Mechanizmus: adenozin ↑ → dATP (ATP) ↑ dATP → ribonukleotid reduktáz gátlása → DNS szintézis gátása → sejtosztódás gátlása Kezelés: PEG - ADA enzimterápia, 24
génterápia 3
mentő reakciók
O
NH2
N
N H
N
N
N
HN
hipoxantin (6-oxo)
guanin (2-oxo-6-amino)
O
N H
N H
H2O
K H2O + O2 i ü H2O2 r Xantin oxidáz ü l é s
guanáz
xantin (2,6-dioxo) H N H2O + O2
O
NH3
O N N H
N H
H2O2
húgysav (urát) (2,6,8-trioxopurin) 24 VIZELET
O NH
HN O
N H
N H
O 4
H úgysavtúltermelés ((köszvény) köszvény) Húgysavtúltermelés Tünetek:
♦ Húgysav kristályok a pelenkán (Lesh-Nyan) ♦ Na-urát kristályok → vesekő ♦ izületi fájdalmak (torzulások)
Akut köszvényes artritisz krónikus köszvényes artritisz Ok:
Húgysav rosszul oldódik (főképp savanyú közegben)
24
5
A öszvény gy ógyszere az A kköszvény gyógyszere az allopurinol allopurinol
O
O
N
HN N
N H
O
hypoxantin
N H
N H
xantin
Xantin oxidáz
allopurinol
oxopurinol O
O HN
Kompetitív gátlószerek N
N
HN
N H
N
HN
O
N H
N H
N
Húgysav helyett hypoxantin és xantin ürül ki (jobban oldódik) 24
6
A A hiperuricaemia hiperuricaemia okai okai 1. PRPP túltermelés • PRPP szintetáz nem gátolható (allosztérikus hely mutációja) • ribóz-5-P túltermelés Pl. gl-6-foszfatáz hiány (Von Gierke kór) Gl- 6-P ↑ → fr- 6-P ↑ → ri- 5-P ↑ →
gl-6-P PFC fr-6-P ri-5-P
PRPP 24
7
A A hiperuricaemia hiperuricaemia okai okai 2. A purin mentő reakciók hiánya Pl. HPRT deficiencia adenin, guanin újrafelhasználás csökken ↓ kiürítés nő
24
8
A A hiperuricaemia hiperuricaemia okai okai 3. Alacsony ATP szint , ATP metabolizmus zavarai • erős izommunka • fruktóz intolerancia (foszfát csapda)
24
9
A A hiperuricaemia hiperuricaemia okai okai 4. Másodlagos purin töblet • szöveti károsodás • sejtszétesés
24
10
Dezoxinukleozidok Dezoxinukleozidok anyagcser éje anyagcseréje P-P-O-H2C
B
O 3’
24
2’
11
A áz reakci ó (RR) A ribonukleotid ribonukleotid redukt reduktáz reakció (RR) NDP: UDP/ADP/GDP/CDP
dNDP H2O
NDP SH
RR TR: Tiredoxin (vagy lehet: glutation)
TR
SH SH
S
RR TR
SH
FADH2 24 NADPH+ H+
S S S
FAD
NADP+12
RR RR enzimszerkezet enzimszerkezet Homodimer (B1 és B2 alegységek) Aktív centrumában tirozin szabad gyök
B1
SH
2’
3’
H
SH H
OH
OH
Tyr - O•
B2 24
13
Hat ásmechanizmus Hatásmechanizmus Homodimer (B1 és B2 alegységek) Aktív centrumában tirozin szabad gyök
SH
2’
3’
H
H
OH
OH
Tyr - O
SH
• 24
14
Hat ásmechanizmus Hatásmechanizmus Homodimer (B1 és B2 alegységek) Aktív centrumában tirozin szabad gyök
SH
•
S2’
3’
H
H OH
OH
Tyr - O H 24
15
Hat ásmechanizmus Hatásmechanizmus Homodimer (B1 és B2 alegységek) Aktív centrumában tirozin szabad gyök
SH
•
S2’
3’
+
OH
H
H2O
Tyr - O H 24
16
Hat ásmechanizmus Hatásmechanizmus Homodimer (B1 és B2 alegységek) Aktív centrumában tirozin szabad gyök
S
2’
3’
H
H
H
OH
Tyr - O
S
• 24
17
Alloszt érikus SZAB ÁLYOZÁS Allosztérikus SZABÁLYOZÁS 1. dATP: teljes gátlás 2. Arány-szabályozás: Termékek:
Szubsztrátok:
CDP
dCTP
UDP
dTTP
+
GDP ADP
dGTP
+
dATP 24
18
A át szint áz reakci ó (TMP A timidil timidilát szintáz reakció (TMP S) S)
TMP S
dUMP
dTMP H2F
5N10NmetilénH F 4 5N-metil-H F 4
B12
5F-dUMP (vastagbélrák)
Ser,Gly
Dihidrofolát reduktáz
H4F
NADPH+ H+ NADP+ Fólsav antagonisták pl. metotrexát tumor terápia 24
19
55-FU, -FU, aa timidil át-szintáz ggátlószere átlószere timidilát-szintáz
5-fluoro-uracil (5-FU) a timinszintézis gátlószere – MIÉRT?? szolid tumorok kezelése (pancreas, tüdő, colon)
24
20
O
O
5F -uracil metabolimus 5F-uracil metabolimus
F
HN N H
Pirimidin katabolizmus hatástalanítás
uridin/timidin foszforiláz
5-F-uracil
5-F-uridin 5-F-UMP
Pi
ri-5-P
Deficiencia: 5-F-uracil TOXICITÁS!
5-F-UDP 5-F-dUDP 5-F-dUTP 5-F-dUMP TMP szintáz gátlás
5-F-UTP RNS szintézis gátlás
24 DNS szintézis gátlás
21
A át-szintézis ggátlása: átlása: antiba kteriális hat ás A fol folát-szintézis antibakteriális hatás A fólsav az ember számára vitamin A baktériumok foláttermelése szelektíven gátolható
fólsav
O H2N
S
N
O
H
R
szulfonamidok (Sumetrolim) 24
22
A ólsav éés s aa BB1212 szerepe ézisében A ffólsav szerepeaaDNS DNS szint szintézisében Trp His Gly Ser
H4F
↑HomoCys
adenozin
SAH
CHO-H4F↓
-CH3
B12
CH2-H4F↓
↓ ↓ ↓
CH3-H4F↑
Met↓
SAM
dUMP → dTMP purin szintézis “metil csapda” 24 hiány: vészes vérszegénység 23 B12/fólsav sejtosztódás
FFólsav ólsav vagy ány –– megaloblasztos vagy BB1212 hi hiány megaloblasztos anaemia anaemia
24
24
