Pszichológia és genetika Beszélgetés Sasvári Máriával és Veres-Székely Annával „Közismert, hogy a kor előrehaladtával romlanak egyes kognitív funkciók, például lassul a reakció, gyengül a memória. A szakirodalom elsősorban a kóros elváltozásokkal (pl. Alzheimer-kór) foglalkozik, pedig napjainkban az egészséges öregedés folyamatának megértése egyre inkább előtérbe kerül, így kulcsfontosságú a kognitív változások öröklött tényezőinek megismerése is. Hipotézisünk szerint a korfüggő változások jelentős egyedi variabilitása hozzásegíthet a kognitív funkciók genetikai hátterének jobb megismeréséhez, ezért célul tűztük ki 700, széles korcsoportba tartozó, klinikai kezelés alatt nem álló személy pszichogenetikai vizsgálatát” – írja nyertes pályázatában Sasvári Mária, a Semmelweis Egyetem professzora, akivel az Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézetben találkoztunk. Beszélgetésünkbe bekapcsolódott az interdiszciplináris projekt pszichológusa, Veres-Székely Anna is.
Hogyan fonódnak össze a pszichológiai és genetikai vizsgálatok? Sasvári Mária: Munkacsoportom kezdetben ritka, monogénes öröklődésű betegségek genetikai diagnózisának kidolgozásával foglalkozott, de hamarosan áttértünk a poligénes, komplex öröklődésű jellegek vizsgálatára. Ennek elindítója Gervai Judit barátnőm és kolléganőm volt, aki kérte, hogy „szálljunk be” egy olyan témába, amelyben a gyermekpszichológia és a genetika összekapcsolódik. Akkor ez újdonságnak számított, s a kezdeti nehézségek leküzdése után nagyon jó eredményeket értünk el, cikkeink rangos folyóiratokban jelenhettek meg. Ezzel a munkával indultak el ma is folyó pszichogenetikai kutatásaink. A pszichiátriai genetika egy interdiszciplináris tudomány, melyben olyan szakemberek (genetikusok, pszichiáterek és pszichológusok) szoros együttműködésére van szükség, akik meglehetősen különböző szakzsargont használnak, eltérő a kutatási stratégiájuk is, így eleinte nehéz volt a közös munka. Az évek során azonban összerázódtunk, és ebben sokat segítettek fiatal munkatársaim, akik kialakították a közös nyelvet és módszertant. Az egyik fő kollaborátorunk jelenleg a lányom, Veres-Székely Anna pszichológus, ő a genetikát „otthonról” hozta magával… Veres-Székely Anna: A közös vasárnapi ebédeken is megy az együttes tervezgetés, de a legfontosabb, hogy rendszeresen tartunk olyan megbeszéléseket, amelyekre a pszichológus és a genetikus csoport doktoranduszai és diákjai is eljönnek, és ott tanuljuk egymás szakmáját. A pszichológusoknak igenis meg kell tanulniuk a genetikai alapfogalmakat, és mi is próbáljuk úgy megfogalmazni a pszichológiai gondolatokat, összefüggéseket, hogy megmutassuk a mérhetőségre, reprodukálhatóságra való törekvésünket. A most induló OTKA-projekt fő témája a kognitív pszichogenetika. A „kognitív” fogalmán – leegyszerűsítve – azt értjük, hogy valaki hogyan old meg feladatokat, hogyan reagál egy-egy helyzetben. Úgy tűnik, hogy a különböző feladatokra adott válasz gyorsasága (reakcióidő) egy jól mérhető kognitív faktor, mely öröklött alapokra építkezik. Az a sebesség, amellyel a reakcióidő-feladatban a résztvevők válaszolgatnak, mondjuk, a számítógép által adott feladatokra, összefügg az agyi ingerület átvitelben szerepet játszó génekkel. Sasvári Mária: A D4-es dopamin receptor gén sikertörténetet írt a szakirodalomban. Ennek a génnek van „hosszú” és „rövid változata”, és a hosszú változatot 1996-ban összekapcsolták az újdonságkereső attitűddel. A sajtó is felkapta: „kaland gén” néven vált ismertté. Mi sokféle génnel dolgozunk, de eddig a dopamin D4-es „hosszú” változat (allél) hozta a legizgalmasabb eredményeket.
Veres-Székely
Anna:
Ez
az
érdekes
allél
összefüggésbe
hozható
például
a
személyiségjegyekkel, ezen belül – saját eredményeink szerint – a kitartással. Ha valakiben a hosszú változat van jelen, kevésbé lesz kitartó, főleg, ha férfi – legalábbis egy kérdőíves felmérés alapján. Ezen érdemes elgondolkodni, mert lehet, hogy a nők kevésbé vallják be, ha nem elég kitartóak… Épp ezért egzaktabb, komputeres tesztekkel folytattuk ezt a munkát, ahol már nem lehet „csalni”. Újabb eredményeink szerint a hosszú génváltozattal rendelkező férfiak és nők a komputeres reakcióidő-feladatokban egyaránt lassabbak, talán kevésbé tudnak kitartóan koncentrálni. Pici ez a különbség, alig észrevehető. A hétköznapokban fel sem tűnik, de ha sok száz embernek megvizsgálom az adatait, azt látom, hogy akik a hosszú (7-es) változatot hordozzák, azok egy hangyabokányival lassabban reagálnak valamennyi eddig használt tesztben. Ezután felmerült a kérdés, hogy például a reakcióidő időskori lassulása összefügghet-e ezzel a génnel. Az évek során módosulhat az ember génállománya? Veres-Székely Anna: Nem, csak azt gondoljuk, hogy a 7-es alléllal született, korosodó emberek esetében fokozódhat az említett genetikai hatás. Vagyis egy adott génvariáns hatása a fiataloknál csak icipici különbséget ad, de hipotézisünk szerint ezek a különbségek a korral nőnek. Így van esélye annak, hogy az idősek pszichogenetikai vizsgálatával jobban tetten érhetők a genetikai hatások. Sasvári Mária A genetikai kutatások legújabb irányvonalának, az egyedi humán genom programnak éppen az a lényege, hogy bár két ember között jelentős genetikai különbségek vannak, ezek legtöbbször - apróságokban nyilvánulnak meg. Ugyanez a genetikai hatás azonban bizonyos körülmények hatására – mint például öregedés, stressz vagy betegség során – fölerősödhet, és hajlamosíthat valamilyen kóros elváltozásra, vagy csupán a kognitív sebesség gyorsabb csökkenésére, esetleg a gondolkodási kontroll fokozottabb romlására. Veres-Székely Anna: Mostanában azt is hangsúlyozzák, hogy nem foghatunk mindent a genetikára: nem arról van szó, hogy egy géntől biztosan drogosok leszünk, hanem ha valakiben van egy hajlamosító genetikai faktor, és olyan környezetbe kerül, amelyik segíti ennek az érvényre jutását, akkor az illető nagyobb veszélynek van kitéve, mint az, aki más géneket örökölt. A pszichiátriai rendellenességekre hajlamosító géneket ma már kiterjedten kutatják. Kevés azonban az olyan vizsgálat, mely az egészséges populáció variabilitását vizsgálja, és azok is nagyrészt a könnyen elérhető egyetemista populációt vizsgálják. Így nemzetközi szinten is
újdonságnak számít a most induló OTKA projektünk, melyben az egészséges öregedés során bekövetkező kognitív lassulást és a gondolkodás rugalmasságának csökkenését kívánjuk vizsgálni pszichológiai és genetikai eszközökkel.
KÉK
A képen a vizsgálatokhoz programozott Stroop feladat egy képkockája látható, melyen a személy éppen helyesen választja ki a szó színét, figyelmen kívül hagyva annak jelentését. Ezek a válaszok tipikusan hosszabbak mint amikor a felirat és a szín egybevág. kártyaválogatási teszt egy mozzanatát ábrázolja, melyben a személy a fekete nyíllal éppen a formai egyezés szabálya alapján dönt, ami eddig helyes válaszokat eredményezett. A következő másodpercben a gép vissza fog jelezni A Stroop-feladat például segít a gondolkodás rugalmasságának felmérésében. Ebben a feladatban a számítógép képernyőjén írunk ki különböző színekkel színneveket. A vizsgált személynek csak az a feladata, hogy a színnevektől elvonatkoztatva azt a színt nevezze meg, amelyikkel a név ki van írva. Ha például pirossal van írva a kék, akkor gyakran óhatatlanul kiolvassuk, hogy „kék”, pedig a piros a helyes válasz. Az, hogy valaki mennyire tudja gátolni annak a kimondását, amit nem kellene kimondania, nagyon jó mércéje a rugalmasságnak. Ez időskorban egyértelműen csökken, de nem mindenkinél egyformán. A mi célunk éppen az, hogy azonosítsunk olyan géneket, melyek szerepet játszanak abban, hogy valakinek a gondolkodása idős korban is rugalmas marad.
A gondolkodás megértése már régóta izgatja az embereket. Sasvári Mária: Igen, és szerencsére rengeteg fiatalt vonz ez a téma. Kilenc PhD-hallgató és több tucat egyetemista dolgozik velünk. Hajlandók az elemzésekhez szükséges több százezer adatot fölvenni, bepötyögni a gépbe és feldolgozni. Például hiába vannak a komputeres tesztek, az idősebbek nem tudnak bánni az egérrel, ezért sok kéz kell ahhoz, hogy a feladatokat elvégeztessük, az eredményeket komputerbe vigyük, feldolgozuk. Nyáron – mint minden kutatóhely – gyönyörű, új épületünk is eléggé kiürül, de nálunk nyüzsögnek az tudományos diákkörös egyetemisták, pszichológusok, biológusok és medikusok, hiszen most van idejük segíteni és belepillantani egymás munkájába. Milyen fázisai vannak a mostani munkának? Veres-Székely Anna: Az első lépés annak a pszichológiai battériának (tesztcsomagnak) a kidolgozása, amelyik egyrészt hatékony, tehát jól méri azt, amit mérni szeretnénk, másrészt gyors. Fontos, hogy a résztvevőink ne unják, sőt szeressék, a teszteket, amiket csinálunk, hogy kellő mennyiségű adatot vehessünk fel, hiszen itt egy-egy cikkhez 300-600 személyt kell tesztelni, ezt pedig győzni kell emberi erővel. Régen 280 tételes volt egy személyiségteszt, ma 60, 30 vagy akár 20 tételes. Mi azt a célt tűztük ki, hogy ülő helyzetben ne töltsön fél óránál többet az illető, de most például 3 igen rövid (5 perces) nagyon egyszerű számítógépes feladattal és egy tízperces kérdőívvel dolgozunk. Ez nem megterhelő, DNSmintavétellel, visszajelzéssel együtt belefér egy órába. Milyen teszteket használnak most? Veres-Székely Anna: Már említettük a színmegnevezéses Stroop-feladatot. Van egy nagyon érdekes másik feladatunk is, a képmegnevezés. A személy fekete-fehér tárgyakat ábrázoló képeket lát. (Legtöbbször tárgyakat használunk, mert a cselekményeket kicsit nehezebb megnevezni.) A feladat az, hogy a lehető leggyorsabban kimondja a tárgy nevét, pl. asztal, szék, lámpa, banán, elefánt stb. A gyorsaságot, azaz a reakcióidőt komputerhez kapcsolt mikrofonnal mérjük. Ez a teszt egy 7 nyelvre standardizált, nemzetközileg elfogadott reakcióidő mérési feladat, melyet a San-Diego-i Kaliforniai Egyetemen (UCSD) dolgoztak ki, ebben a munkában én is részt vettem. A teszttel korábban a nyelv-feldolgozás kulturális különbségeit vizsgáltuk, és nagyon érdekes eredményeket publikáltunk ebben a témában, de pszichogenetikai vizsgálatokra először mi használtuk, itthon az első közleményt éppen most fogadták el egy rangos folyóiratban. Kedvenc képem az üllő, ennek a tárgynak a leglassabb az átlagos megnevezési sebessége.
Ez a fiatalokra is jellemző? Veres-Székely Anna: Igen. Általában mindenki felismeri, pontosan tudják, hogy mi az, mire való, de az „üllő” szó a világért nem jön a nyelvükre. Egyszer egy résztvevőnk hosszas kivárás után mégis előállt egy igen eredeti válasszal. Azt mondta „egyengető pad”. Ez nekünk nagyon hasznos, mert mérni tudjuk, milyen nehezen, mennyi idő alatt szedik elő a memóriájukból a nevet. Időseknél a reakcióidő egyértelműen hosszabbodik. Az „üllő”-nek az idősek esetében könnyebben elő kellene jönnie. Veres-Székely Anna: Igen, az üllő esetében fordított is lehet a helyzet. Más képeknél a kulturális hatások is igen erősek lehetnek. Ezek belejátszhatnak a mérési eredménybe. Veres-Székely Anna: Ez így van, ezért mi nem egyetlen kép, hanem egy szigorúan standardizált képsorozat átlagos reakcióidejét mérjük.
A kép a kártyaválogatási tesztünk egy mozzanatát ábrázolja, melyben a személy a fekete nyíllal éppen a formai egyezés szabálya alapján dönt. A következő másodpercben a gép vissza fog jelezni, hogy a döntés helytelen, mivel a szabályt a gép közben megváltoztatta. Kérdés, hogy a személy hány újabb próba alatt tudja kitalálni, és alkalmazni az új szabályt.
A harmadik feladat a Wisconsin kártyaválogatási teszt. Ebben vannak bizonyos szabályok, de ezeket sem a személy, sem a kísérletvezető nem tudja: a komputer találja ki őket. A személy feladata, hogy – próbálgatással – rájöjjön az aktuális szabályra, majd helyesen alkalmazza ezt. Röviddel ezután a szabály hirtelen megváltozik. A hibás válaszok alapján azt mérjük, milyen gyorsan tudja a személy az előző szabályt „feladni”, és az új szabályt használni. Ebben a feladatban is mérjük a válaszok reakcióidejét. Kérdőívekkel is mérhető sok minden, például az impulzivitás. Az impulzivitás bizonyos szempontból összefügg a válaszgátlással – az impulzív egyén kevésbé képes gátolni bizonyos
cselekvéseket
akkor
is,
ha
tudja,
hogy
ezeknek
később
kellemetlen
következményei lesznek. Ez is nagyon érdekes kutatási téma, melyen most kezdünk dolgozni. Sasvári Mária: A kérdőívek kitöltése után következik a DNS-mintavétel. A száj belső felületéről veszünk egy kis mintát, ami sejteket – tehát DNS-t tartalmaz. Lényegében a fogmosáshoz hasonlóan a résztvevők pár másodpercig egy vattapálcával törülgetik a szájukat – ebből áll a mintavétel. A szakirodalomban általában vérmintából izolálnak DNS-t, de nekünk nagyon fontos a nem-invazív, azaz a fájdalommentes mintavétel, és jól kidolgozott módszereink vannak megfelelő mennyiségű és minőségű DNS kinyerésére ezekből a szájhámsejt mintákból. Az emberek sokkal szívesebben vesznek részt olyan vizsgálatban, ami nem jár tűszúrással. Valószínű ez is jelentős tényező abban, hogy az elmúlt évek során több, mint hétezer DNS mintát sikerült összegyűjtenünk. Már folyamatban vannak azoknak az engedélyeknek a megszerzése, amelyek lehetővé teszik, hogy ezt az igen jelentős DNS-bankot nemzetközi projektekben is felhasználhassuk. A biobankba már szigorúan név nélkül érkeznek a minták. Itt elválik az embertől a DNS-e, és csak mint minta létezik, amit az azonosító szám alapján a megfelelő teszteredményekhez tudunk kapcsolni, de közben a személy identitása „elvész”, mely megfelel a személyiségvédelmi törvények előírásainak. Az adatoknak egyébként sincs személyre szólóan értelmük, hiszen csak 100, 200, 500 emberre tudunk bizonyos kijelentéseket megfogalmazni, melyek bizonyos statisztikai valószínűséggel érvényesek. Mi történik a DNS-mintákkal? Sasvári Mária: A minták a DNS izolálását követően először 96 lyukú tálcákba kerülnek, majd ezek a tálcák rakódnak össze még nagyobb tálcákká, először 364-gyé, aztán 960-ná. Minden lyukban van egy DNS minta, ez valakinek a DNS-e, amit most már csak számmal azonosítunk. A tálcák bekerülnek egy valós idejű PCR készülékbe, amely a DNS egy
darabját megsokszorozza, hogy elemzésnek vethessük alá. A fluoreszcenciás elemzés pedig eldönti, hogy az adott DNS-szakasz melyik variánsával van dolgunk. Az adatokat természetesen számítógép gyűjti össze és mind a 960 minta (ember) esetében megmutatja például, hogy a hosszú vagy a rövid változatot tartalmazza-e a variáns. Valójában ennél sokkal több adatot kapunk, mert néhány óra alatt akár 32, 64 vagy 128 génről is meg tudjuk mondani, hogy melyik változata van jelen az adott mintában, és ahogy mondtam, egyszerre 960 mintát vizsgálunk. Ezt az óriási adatmennyiséget megkapják a statisztikusok, például Anna, és a bioinformatikusok is, akikkel kollaborálunk. Tehát viszonylag rövid (de igen drága) kísérleti munka után nagyon hosszú statisztikai-informatikai analízis következik, hogy kiderítsük, melyik génvariáns melyik pszichológiai paraméterrel hozható összefüggésbe, illetve hogy ezek a génvariánsok egymással összefüggenek-e, interakcióban vannak-e. Így a hosszú adatgyűjtést rövid, de nagyon koncentrált (és drága) gépi feldolgozás, majd ismét hosszú adatbányászás követi. Az eredményektől függően aztán újrakezdjük a munkát, mert ha találunk egy érdekes gént, akkor meg kell néznünk, hogy annak melyik része, melyik régiója felelős a molekuláris hatásért. Ez is egy fontos része a munkának, hiszen így próbáljuk megérteni, mit is csinálnak pontosan a génvariánsok, miben különböznek egymástól. A molekuláris biológiában most a mikro-RNS a sztár, jelenleg mi is elsősorban a mikro-RNS kötőhelyek variánsait vizsgáljuk. Miért olyan népszerű a mikro-RNS? Sasvári Mária: A közelmúltban fedezték fel ezt a fontos szabályozórendszert. Egy mikroRNS sok gént szabályozhat egyszerre, és a különböző mikro-RNS-ek szabályozórendszerei „keresztül-kasul” szövik egymást. Ezt a hálózatot most rengetegen vizsgálják, itt nehéz felvenni a versenyt. Épp ezért minket most nem is maguk a mikro-RNS-ek érdekelnek, hanem azok a helyek, ahová a szabályozás elvégzéséhez bekötődnek. Arra vagyunk kíváncsiak, hogy a pszichogenetikai variánsok molekuláris szinten úgy hatnak-e, hogy a vizsgált génen létrehoznak vagy megszüntetnek egy mikro-RNS kötőhelyet. Ennek részletes molekuláris analízise sejtes modelleken történik. Veres-Székely Anna: Persze, tudnunk kell, hogy amikor mi egy új tudományos felfedezést teszünk, akkor csak egy icipici részét rakjuk ki egy nagy mozaiknak. Ez számunkra fontos tudományos előrelépés, de ez nem segít annak bejóslásában, hogy például valaki a genetikai állománya alapján 60 éves korában lassú vagy gyors gondolkodású lesz-e. Azért
kell több száz személlyel részletes vizsgálatokat elvégeznünk, hogy a tendenciákat, a hajlamosító faktorokat tudjuk kimutatni, bizonyos statisztikai valószínűséggel. Sasvári Mária: Mi ennek a gyakorlati haszna? Nem arról van szó, hogy személyre szóló előrejelzést szeretnénk adni arról, hogy valakinek a kognitív teljesítménye idős korban milyen mértékben fog romlani – ez lehetetlen lenne, hiszen a gének mellett a környezeti tényezők, például az, hogy az illető rendszeres szellemi munkát végez-e, rendkívül fontos szerepet játszanak. Azt reméljük, hogy a kutatások során megérthetjük, melyek a gondolkodás mechanizmusában fontos gének és géntermékek. Ez a biológiai megközelítés elvezethet a gyógyszerfejlesztéshez is, mert megmutathatjuk, milyen pontokon „támadhatnak” – vagy inkább védhetnek - a gyógyszerek, illetve hogyan segíthet egy célzott pszichotréning vagy pszichoterápia. Veres-Székely Anna: Külön vizsgálat tárgya lehet azután, hogy az öröklött hajlamokat hogyan módosítja a környezet. A következő projektünk, amelyhez remélhetőleg elnyerjük a támogatást, kifejezetten arra koncentrál, hogy különböző szituációkban, például erősen stresszes állapotban, erősödnek vagy gyengülnek a genetikai hatások. Sasvári Mária: Egyes vizsgálatok szerint a stressz fokozhatja a genetikai hatásokat, vagy másképp fogalmazva: a stresszmentes környezet „felülkerekedhet” az öröklődésen. Tehát a gének hatását nem önmagukban kell értelmeznünk, hanem a környezeti tényezőkkel együtt. Valójában egy adott géncsoport és egy adott környezeti hatás együttesét kellene vizsgálat alá vonnunk. Veres-Székely Anna: A most elbírálás alatt álló projekt központjában valójában nem is a stressz áll – hiszen ezt túl sokan vizsgálják - hanem a motiváció. Tudjuk, hogy egy kitűzött jutalom vagy büntetés erősen befolyásolja az egyén teljesítményét. Vagyis izgalmasnak látszik megvizsgálni a fent bemutatott feladatokat motivált helyzetben is, és összehasonlítani az eredményeket az alaphelyzettel. Kérdésünk az, hogy a motiváció elmossa vagy még inkább kihozza a genetikai különbségeket? Valójában sok tényező – például az életkor, a stressz, a motiváltság, az impulzív jelleg, és persze a gének – együttes hatását lehet és érdemes nézni, hogy azt a komplex dolgot, ami az ember és az emberi viselkedés, picit jobban megértsük. Nem azt mondom, hogy teljesen tisztán fogunk látni, de azért fontos, hogy ne csak különálló fényképeket csináljunk, hanem legalább egy rövidfilmet próbáljunk meg levetíteni.
