Psychiatrie. Jiří Raboch, Pavel Pavlovský a kolektiv. Univerzita Karlova v Praze Nakladatelství Karolinum PSYCHIATRIE.indd

Psychiatrie

Jiří Raboch, Pavel Pavlovský a kolektiv

Univerzita Karlova v Praze Nakladatelství Karolinum 2012

PSYCHIATRIE.indd 5

10.4.12 10:57

Recenzenti: doc. MUDr. Jiří Beran, CSc. prof. MUDr. Eva Češková, CSc

© Univerzita Karlova v Praze, 2012 ISBN 978-80-246-1985-9

PSYCHIATRIE.indd 6

10.4.12 10:57

Vedoucí kolektivu spoluautorů: prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. doc. MUDr. Pavel Pavlovský, CSc.

Kolektiv autorů: MUDr. Martin Anders, Ph.D. MUDr. Pavel Doubek doc. RNDr. Zdeněk Fišar, CSc. PhDr. PaedDr. Pavel Harsa, Ph.D. MUDr. Pavla Hellerová doc. MUDr. Karel Hynek, CSc. MUDr. Dana Janotová, CSc. doc. MUDr. Roman Jirák, CSc. MUDr. Eva Kitzlerová, Ph.D. PhDr. Pavel Král, Ph.D.1 doc. MUDr. Ivo Paclt, CSc. prof. MUDr. Hana Papežová, CSc. PhDr. Josef Pavlát doc. MUDr. Pavel Pavlovský, CSc. MUDr. Petr Popov MUDr. Ladislav Procházka prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. MUDr. Miroslav Sekot doc. RNDr. Pavel Stopka, Ph.D.2 prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc.3 Marek Šusta, MA, Ph.D., MBA MUDr. Vlastimil Tichý1 MUDr. Petra Uhlíková MUDr. Tereza Uhrová doc. MUDr. Jan Vevera, Ph.D. MUDr. Irena Zrzavecká prof. MUDr. Petr Zvolský, DrSc. doc. MUDr. Ilja Žukov, CSc.

PSYCHIATRIE.indd 7

10.4.12 10:57

Pracoviště autorů Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha 1 Ústřední vojenská nemocnice, Praha 2 Přírodovědecká fakulta, katedra zoologie, Univerzita Karlova v Praze 3 Neurologická klinika, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

PSYCHIATRIE.indd 8

10.4.12 10:57

Obsah

1.

Obecná část  /11

1.1 Psychiatrie jako jeden ze základních lékařských oborů – historický vývoj  /13 1.2 Ontogeneze lidské psychiky  /20 1.3 Genetika v psychiatrii  /29 1.4 Neurobiologie v psychiatrii  /44 1.5 Neurochemie  /55 1.6 Psychiatrické vyšetření  /70 1.7 Psychologické vyšetřovací metody  /76 1.8 Komunikace s pacientem  /86 1.9 Elektroencefalografie  /93 1.10 Zobrazovací metody v psychiatrii  /100 1.11 Obecná psychopatologie  /106 1.11.1 Vědomí a jeho poruchy  /106 1.11.2 Myšlení a jeho poruchy  /107 1.11.3 Jednání a vůle a jejich poruchy  /117 1.11.4 Emoce a jejich poruchy  /119 1.11.5 Vnímání a jeho poruchy  /127 1.11.6 Pudy a instinkty a jejich poruchy  /130 1.11.7 Paměť a její poruchy  /132 1.11.8 Osobnost a její poruchy  /136 1.12 Agrese a násilí  /139

2. Speciální část  /161 2.1 2.2 2.2.1 2.2.2 2.3

PSYCHIATRIE.indd 9

Klasifikační systémy v psychiatrii  /163 Organicky podmíněné a symptomatické psychické poruchy  /170 Demence  /170 Lehká porucha poznávacích funkcí  /186 Epilepsie  /192

10.4.12 10:57

10 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29

Delirium  /197 Návykové nemoci  /208 Schizofrenie  /244 Schizofrenii příbuzné stavy  /257 Afektivní poruchy  /260 Neurotické poruchy  /274 Poruchy příjmu potravy  /286 Psychosomatika a somatoformní poruchy  /296 Poruchy spánku a bdění  /301 Sexuální dysfunkce  /309 Poruchy pohlavní identity, poruchy sexuální preference a psychické a behaviorální poruchy spojené se sexuálním vývojem a orientací  /315 Poruchy osobnosti  /325 Mentální retardace  /343 Dětská a dorostová psychiatrie  /351 Klinická psychofarmakologie  /378 Psychiatrická farmakogenomika  /402 Psychoterapie  /409 Biologické terapie  /417 První pomoc v psychiatrii  /425 Manželství a rodina  /428 Transkulturální psychiatrie  /430 Sociální psychiatrie  /437 Vojenská psychiatrie  /440 Psychiatrická péče ve světle právních norem a soudní psychiatrie  /445 Další právní normy aplikované v psychiatrii  /455 Humanizace psychiatrie, etické normy  /457

Literatura – nejdůležitější prameny  /459 Seznam používaných zkratek  /461 Rejstřík  /463

PSYCHIATRIE.indd 10

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie Z. Fišar

Neuropsychiatrická onemocnění jsou způsobena nebo provázena změnami v přenosu nervového signálu v mozku, tj. změnami ve vzniku a šíření akčních potenciálů a především jejich převodu přes chemické synapse. Na buněčné úrovni může docházet při těchto onemocněních k atrofii nebo smrti neuronů v určitých oblastech mozku. Na molekulární úrovni dochází k  narušení neurotransmise zprostředkované především acetylcholinem, monoaminovými a aminokyselinovými neurotransmitery a jejich re­ ceptory, přenašeči, syntetizujícími či katabolizujícími enzymy a nitrobuněčnými signálními cestami souvisejícími s aktivací receptorů pro neurotransmitery nebo růstové faktory.

Mezibuněčný přenos nervových signálů Na neurochemii mezibuněčného přenosu v centrálním nervovém systému (CNS) se podílí především neurotransmitery, růstové faktory, jejich přenašeče a  receptorové systémy.

Neurotransmitery Neurotransmitery jsou látky uložené v synaptických váčcích, které po uvolnění z presynaptické části neuronu do synaptické štěrbiny ovlivňují aktivitu (excitovatelnost) pouze jedné nebo několika prostorově blízkých buněk a  zajišťují tak mezibuněčný přenos nervového signálu. Z chemického hlediska se jedná především o monoaminy, aminokyseliny a  peptidy. Kritéria pro identifikaci klasických a  neuropeptidových neurotransmiterů jsou uvedena v tabulce 1.5. Mezi neurotransmitery jsou řazeny také Tab. 1.5.  Kritéria pro identifikaci klasických a neuropeptidových neurotransmiterů n  výskyt ve vysokých koncentracích v presynaptických nervových zakončeních n  syntéza v presynaptickém neuronu n  uvolňování v dostatečném množství z neuronu při depolarizaci membrány a existence mechanismu pro ukončení jeho působení n  indukce fyziologických účinků odpovídajících normální synaptické transmisi i při exogenní aplikaci n  existence specifického receptoru pro neurotransmiter

PSYCHIATRIE.indd 55

10.4.12 10:57

56 endokanabinoidy, oxid dusnatý a oxid uhelnatý, které nejsou ukládány do zásobních váčků a mohou vznikat a být uvolňovány i z postsynaptické části synapse. Zvláštní skupinu látek podílejících se na mezibuněčném přenosu signálu tvoří růstové faktory, které stimulují proliferaci buněk a podporují jejich přežití. Syntéza neurotransmiterů spočívá v enzymové úpravě jednoduchých prekurzorů, které se do neuronů dostávají obvykle ve spolupráci s gliovými buňkami. Nově syntetizované nebo zpětně vychytané neurotransmitery jsou uloženy do synaptických váčků (1000 až 100 000 molekul na váček), kde jsou chráněny před metabolizujícími enzymy. Klasické neurotransmitery jsou lokálně syntetizované hlavně v  nervových zakončeních, neuropeptidové neurotransmitery v buněčném těle neuronu. Jednotlivé neurony mohou obsahovat a  uvolňovat více než jeden neurotransmiter – klasický neurotransmiter může mít i několik kotransmiterů (obvykle neuropeptidů). Acetylcholin byl první látkou rozpoznanou jako neurotransmiter. Je vytvářen v nervových zakončeních reakcí cholinu a acetylkoenzymu A (acetyl-CoA) katalyzovanou cholinacetyltransferázou. Acetylcholin je specifickým nízkoafinním přenašečem ukládán do synaptických váčků, které jsou při pozorování v elektronovém mikroskopu kulovité, průhledné a homogenní (agranulární váčky; typ I Grayových synapsí). Množství acetylcholinu ve váčcích je různé, v CNS je to kolem 2000 molekul na váček. Část acetylcholinu zůstává volná v cytoplazmě. Po uvolnění do synaptické štěrbiny je nenavázaný acetylcholin velmi rychle hydrolyzován acetylcholinesterázami na acetát a cholin. Většina cholinu je poté přenesena vysokoafinním přenosovým systémem závislým na Na+ zpět do presynaptické části a použita při syntéze acetylcholinu. V  mozkové kůře a  limbickém laloku mají cholinergní spojení základní úlohu v učení, paměti a intelektuální aktivitě; v corpus striatum způsobuje přílišná aktivace cholinergních interneuronů nebo nerovnováha mezi těmito neurony a dopaminergním systémem neurologické symptomy (tremor, katalepsie, stereotypní pohyby); poruchy cholinergních prvků v limbickém systému mají úlohu v agresivním chování. Deficit v cholinergním systému byl zjištěn při fyziologickém stárnutí a cholinergní hypofunkce byla pozorována při demenci (zvláště u Alzheimerovy choroby). Hlavními katecholaminy v CNS jsou adrenalin (syn. epinephrin), noradrenalin (syn. norepinephrin, levarterenol) a dopamin. Většina adrenergních synapsí využívá jako neurotransmiter noradrenalin, v malém množství byl v CNS zjištěn také adrenalin (hlavně v mozkovém kmeni). Biosyntéza katecholaminů začíná hydroxylací tyrosinu. Enzymem limitujícím rychlost syntézy katecholaminů je právě tyrosinhydroxyláza. Přeměna tyrosinu na 3,4-dihydroxy-L-phenylalanin (DOPA) a  DOPA na dopamin probíhá v cytosolu, dopamin je potom přenesen do zásobních váčků. Váčky v noradrenergních neuronech obsahují enzym dopamin-β-hydroxylázu, který umožňuje vznik noradrenalinu. V adrenálních žlázách a v malých skupinách neuronů v mozkovém kmeni se v cytoplazmě nachází enzym fenylethanolamin-N-methyltransferáza, který přenáší methylovou skupinu z S-adenosylmethioninu na noradrenalin za vzniku adrenalinu. Katecholaminy jsou ze synaptické štěrbiny odstraňovány difuzí a zpětným vychytáváním (reuptake) pomocí specifických přenašečů. Za inaktivaci těchto neurotransmite-

PSYCHIATRIE.indd 56

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

57

rů jsou primárně odpovědné monoaminooxidáza (MAO) a katechol-O-methyltransferáza (COMT). MAO deaminuje katecholaminy na jejich aldehydy; je lokalizována na vnější membráně mitochondrií a  působí především na volné neurotransmitery v presynaptických zakončeních. COMT inaktivuje katecholaminy přenosem methylové skupiny z S-adenosylmethioninu; nachází se prakticky ve všech buňkách včetně vnějšího povrchu membrán neuronů. Hlavní metabolit dopaminu u člověka je kyselina homovanilová (HVA), ale měří se také kyselina 3,4-dihydroxyfenyloctová (DOPAC). Relativně selektivním metabolitem noradrenalinu v mozku je 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykol (MHPG). Mezi indolaminové neurotransmitery řadíme především serotonin (5-hydroxy­ tryptamin, 5-HT). 5-HT je za fyziologických podmínek amfifilní molekula, která neprochází snadno hematoencefalickou bariérou; je tedy syntetizován v mozku. Má podobnou chemickou strukturu jako tryptamin, melatonin, diethyltryptamin, di­ methyl­tryptamin a bufotenin (indolalkylaminy). Biosyntéza serotoninu začíná hyd­ ro­xylací L-tryptofanu. Enzymem limitujícím rychlost syntézy 5-HT je tryptofan­ hyd­roxyláza. Primárním zdrojem tryptofanu jsou potravní proteiny. Do mozku se tryptofan dostává pomocí přenašeče neutrálních aminokyselin, kdy soutěží s dalšími aminokyselinami, jako je fenylalanin, leucin a methionin. Dietou se sníženým obsahem tryptofanu a zvýšeným vstupem kompetujících aminokyselin lze snížit obsah serotoninu v mozku. Tryptofanhydroxyláza mění tryptofan na 5-hydroxytryptophan (5-HTP) a  z  něj vzniká serotonin působením dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin. Tento enzym není specifický pro serotonergní neurony, v katecholaminergních neuronech konvertuje DOPA na dopamin. Protože tato dekarboxyláza není za normálních podmínek saturovaná 5-HTP, lze koncentraci 5-HT v  mozku zvýšit také dodáním 5-HTP. Zvýšená syntéza a uvolňování neurotransmiterů při zvýšené neuronové aktivitě je v případě 5-HT zajištěna zvýšenou aktivitou fosforylované tryptofanhydroxylázy. Uvolňování 5-HT do štěrbiny nastává exocytózou váčků a jeho aktivita je ukončena zpětným vychytáváním specifickým serotoninovým transportním proteinem (SERT) lokalizovaným v plazmatické membráně. Primární katabolickou cestou pro 5-HT je deaminace pomocí MAO. Metabolity monoaminových neurotransmiterů z mozku jsou obvykle měřeny v cerebrospinálním moku, neboť jejich podíl v moči je relativně malý. V mozku je hlavním metabolitem serotoninu kyselina 5-hydroxyindoloctová (5-HIAA), v epifýze (šišince mozkové) je 5-HT konvertován na melatonin. Hlavními neurotransmiterovými aminokyselinami v CNS jsou kyselina glutamová, kyselina asparagová, glycin a kyselina γ-aminomáselná (GABA). Vzhledem k všeobecnému výskytu aminokyselin v buňkách bylo zpočátku obtížné rozpoznat jejich neurotransmiterovou funkci, zvláště pro kyselinu glutamovou a glycin, které jsou nezbytnou součástí proteinů. GABA se vyskytuje téměř výlučně v mozku, a proto byla vytipována jako neurotransmiter relativně brzy. Kyselina glutamová a asparagová jsou hlavní excitační neurotransmitery, GABA a glycin jsou hlavní inhibiční neurotransmitery v mozku. Po uvolnění do synaptické štěrbiny nejsou štěpeny enzymy, jako je tomu u acetylcholinu, ale jsou vychytávány vysokoafinními transportními (uptake) systémy

PSYCHIATRIE.indd 57

10.4.12 10:57

58 závislými na Na+, přičemž významnější je transport do glií než do presynaptických zakončení. Glutamát a aspartát neprostupují hematoencefalickou bariéru (na rozdíl od tryptofanu a tyrosinu) a jsou tedy syntetizovány v mozku z glukózy a dalších prekurzorů. Enzymy pro metabolismus těchto neurotransmiterů se nacházejí v neuronech a gliových buňkách. Značná část glutamátu uvolněného do synaptické štěrbiny je vychytávána gliovými buňkami, v nichž dochází k přeměně na glutamin. Ten se dostává zpět do nervových zakončení, kde z něj vzniká glutamát nebo GABA. Hlavním prekurzorem pro vznik GABA je glukóza, v menší míře i některé aminokyseliny. GABA je katabolizována mitochondriální GABA-2-oxoglutaráttransaminázou na sukcinsemialdehyd. GABA se v gliích mění na glutamin, který se dostává zpět do neuronu a  tam je glutaminázou změněn na glutamát, z  něhož může vzniknout GABA. Nejvýznamnějším inhibičním neurotransmiterem v CNS je glycin, zvláště v míše a nižším mozkovém kmeni. Jeho prekurzorem je serin. Působení glycinu na specifické postsynaptické receptory je ukončeno zpětným vychytáváním pomocí vysokoafinního přenosového systému. Glycin může působit také jako excitační neurotransmiter, např. jako koagonista excitačních glutamátových NMDA-receptorů. Puriny mají klíčovou úlohu v energetickém metabolismu všech forem života. Jejich neurotransmiterová úloha byla ale poznána relativně pozdě. Je známo, že puriny se uvolňují i  z  neuronů a  vážou se na specifické receptory; hlavními ligandy purinergních receptorů jsou adenosin, adenosintrifosfát (ATP), uridintrifosfát a  diadenosinpolyfosfáty (se třemi až šesti fosfáty). ATP a diadenosinpolyfosfáty jsou klasické neurotransmitery – hromadí se v synaptických váčcích a jsou uvolňovány do štěrbiny v odezvě na příchod akčního potenciálu. Adenosin není v tomto smyslu klasickým neurotransmiterem, neboť se neukládá do synaptických váčků; lze jej považovat spíše za metabolického posla a neuromodulátor. Neuropeptidy jsou nejpočetnější skupinou neurotransmiterů a stále jsou objevovány další. Mnoho z nich bylo původně objeveno jako hormony (hypofyzární, gastrointestinální). Lze je rozdělit podle chemické struktury, podle funkce v organismu nebo podle tkáně, v níž převážně vznikají. Je nutno mít na paměti, že i strukturně velmi podobné neuropeptidy mohou mít velmi odlišné funkce. Vznikají z větších neaktivních prekurzorů tvořených alespoň 90 zbytky aminokyselin, jejichž zpracování je tkáňově specifické (tzn. většina prekurzorů je exprimována ve více různých tkáních a je v nich upravována různými způsoby). Neuropeptidové prekurzory jsou syntetizovány v buněčném těle (na ribosomech endoplazmatického retikula), upraveny v Golgiho aparátu, kde vznikají velké granulární váčky (large dense core vesicles), které jsou transportovány axonem do nervových zakončení. Během axonového transportu dochází ve váčcích k dalším úpravám a štěpení neuropeptidů. Neuropeptidy se uvolňují do štěrbiny exocytózou, v odezvě na relativně malé zvýšení koncentrace kalcia v cytosolu, tzn. obvykle poměrně daleko od místa vstupu kalcia do buňky, nebo může kalcium pocházet i z nitrobuněčných zásob.

PSYCHIATRIE.indd 58

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

59

Na většině synapsí se vyskytují jak klasické neurotransmitery, tak neuropeptidy. Váčky s neuropeptidy často obsahují ATP, které je potom uvolňováno spolu s nimi. Uvolnění neuropeptidů vyžaduje obvykle silnější podnět, než je tomu u klasických neurotransmiterů (pravděpodobně kvůli vzdálenosti, kterou musí Ca2+ difundovat k velkým granulárním váčkům). S frekvencí akčních potenciálů potom narůstá množství uvolňovaných peptidů, ale může snadno dojít k jejich vyčerpání, neboť nejsou tvořeny v presynaptických zakončeních a nejsou opětovně využívány vychytáváním a  inkorporací do synaptických váčků, jako je tomu u  klasických neurotransmiterů. Uvolněné peptidy jsou inaktivovány difuzí a proteolýzou. Oxid dusnatý (NO) působí jako transmiter v imunitním systému, vazomotorice i  neurotransmisi. Jako přenašeč v  CNS byl poprvé rozpoznán teprve v  roce 1988. Nejvýznamnější odlišností NO od jiných transmiterů je jeho schopnost difundovat volně a rychle přes membrány, tzn. působit na okolní buněčné elementy bez ohledu na anatomické spojení. NO je nestabilní volný radikál s poločasem několika sekund. Je možné, že působení NO je řízeno na úrovni aktivity cílových struktur. Hlavním fyziologickým receptorem pro NO v CNS i v periferii je hemový zbytek asociovaný s rozpustnou formou guanylátcyklázy. NO a cyklický guanosinmonofosfát (cGMP) jsou pravděpodobně funkčními partnery v  CNS. Úloha cGMP v  CNS dosud není dobře známa, na rozdíl od jeho účinků v hladkých svalech a krevních destičkách, kde vede k relaxaci a k inhibici agregace. V širším měřítku má NO úlohu v učení, cítění, sexuálním chování, v modulaci senzorických a motorických cest a v neurodegenerativních procesech (za patologických podmínek může pravděpodobně NO generovaný nadměrně při stimulaci glutamátových receptorů zprostředkovat buněčnou smrt). Biosyntéza NO vyžaduje enzym syntázu NO (NOS), substrát L-arginin, vzdušný kyslík a  redukovaný nikotinamidadenindinukleotidfosfát (NADPH). Aktivita NOS byla zjištěna v  mozku, míše, retině, srdci, trávicím ústrojí, nadledvinách, epifýze i jinde. Nejvyšší aktivity NOS byly zatím zjištěny v mozku, kde je tento enzym široce rozšířen – srovnatelně s glutamátem a GABA. Podobnou distribuci má i akumulace cGMP vzniklého v odezvě na NO. Na buněčné úrovni je distribuce NOS a tohoto cGMP spíše komplementární (neurony syntetizující NO jsou často odlišné od neuronů kumulujících cGMP); NO tedy zřejmě účinkuje primárně jako mezibuněčný přenašeč. Za normálních podmínek se NOS v CNS vyskytuje převážně v neuronech. Endogenní kanabinoidy jsou lipofilní signální molekuly, které splňují kritéria pro zařazení mezi neurotransmitery a které jsou uvolňovány z membránových fosfolipidů aktivovanými lipázami v odezvě na depolarizaci membrány a zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia. Nejrozšířenějším endokanabinoidem je zřejmě sn-2-arachidonoylglycerol (2-AG), nejvíce prozkoumaným endokanabinoidem je anandamid (N-arachidonoylethanolamid – AEA), ale byla identifikována řada dalších molekul, které mohou být endokanabinoidy. Jsou odvozeny od kyseliny arachidonové, která je jednou z významných nenasycených mastných kyselin vázaných v membránových fosfolipidech. Úloha esenciálních nenasycených mastných kyselin je přitom již dlouho diskutována v některých biochemických hypotézách afektivních poruch, schizofrenie a neurode-

PSYCHIATRIE.indd 59

10.4.12 10:57

60 generativních onemocnění. Endokanabinoidy jsou nitrobuněčně metabolizovány (AEA hydrolázou amidu mastných kyselin, 2-AG monoacylglycerollipázou), přičemž mechanismus jejich zpětného přenosu (uptake) do buněk není dostatečně znám.

Růstové faktory Peptidové růstové faktory jsou proteiny, které stimulují proliferaci buněk a podporují jejich přežití. Mechanismus účinků růstových faktorů spočívá v  jejich uvolnění do mezibuněčného prostoru a následné aktivaci specifických receptorů lokalizovaných na plazmatické membráně téže buňky nebo na membránách okolních buněk. To vede k aktivaci kaskády proteinkináz buď přes komplex přenosových dějů, nebo přes vlastní proteinkinázovou aktivitu receptorů. Růstové faktory působící v nervovém systému lze rozdělit do několika skupin, přičemž některé působí téměř výhradně v nervovém systému (např. neurotrofiny), jiné působí i na řadu dalších typů buněk. Neurotrofiny jsou regulační faktory, které zprostředkují diferenciaci a přežití neuronů, modulaci synaptické transmise a synaptické plasticity. Zvláště mozkový neurotrofní faktor (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) je účinný fyziologický faktor přežívání zahrnutý do různých patofyziologických podmínek. Buněčné účinky BDNF jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů: 1. vysokoafinním receptorem trkB (tropomyosin-related kinase B) a 2. nízkoafinním receptorem p75 (pan-neurotrophin). BDNF patří do rodiny nervových růstových faktorů, které zahrnují nervový růstový faktor, neurotrofin 3 a neurotrofin 4/5. BDNF je nejhojněji se vyskytující neurotrofní faktor, který zajišťuje růst a vývoj nevyzrálých neuronů a zvyšuje přežívání a funkci zralých neuronů. Z hlediska poznání patofyziologie duševních poruch a molekulárních mechanismů účinků psychofarmak je věnována pozornost BDNF. Zdá se, že stres snižuje a léčba antidepresivy zvyšuje expresi BDNF a  jeho receptoru trkB v  hipokampu. Rovněž exprese transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšení hladin cyklického adenosinmonofosfátu (CREB), který pozitivně reguluje BDNF, je po podávání antidepresiv zvýšena. Studium specifického působení BDNF komplikuje skutečnost, že receptory trkB jsou aktivovány také neurotrofinem 4/5. Změny v  koncentracích BDNF byly pozorovány u  řady psychiatrických poruch a neurodegenerativních onemocnění, např. u deprese, epilepsie, bipolární poruchy, závislosti na návykových látkách, Alzheimerovy, Parkinsonovy a Huntingtonovy nemoci. Antidepresiva, elektrokonvulzivní terapie, fyzická aktivita a strava vykazují neurotrofní účinky a pozitivně modulují koncentrace BDNF v určitých oblastech mozku. BDNF prochází hematoencefalickou bariérou a  lze jej měřit v  CNS i  v  periferii. Zdrojem cirkulujícího plazmatického BDNF jsou vaskulární endoteliální buňky i mozek. Byla nalezena vysoká pozitivní korelace mezi sérovými a mozkovými koncentracemi BDNF; plazmatické koncentrace BDNF proto mohou být použity jako vhodný marker pro koncentrace BDNF v mozku.

PSYCHIATRIE.indd 60

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

61

Iontové kanály a přenašeče pro neurotransmitery Mnoho základních buněčných procesů, včetně zpracování informací souvisejících s  nitrobuněčným nebo mezibuněčným přenosem signálu, se odehrává v  plazmatických membránách nebo jiných membránových strukturách. Pro přenos nervového signálu je klíčovým procesem membránový transport. Jedná se: 1. o pasivní transport látek rozpustných v lipidech, 2. o usnadněnou difuzi molekul přenášených ve směru svého koncentračního gradientu a 3. o aktivní transport, při němž dochází k pohybu určitých molekul proti jejich koncentračnímu gradientu. Pro přenos nervového vzruchu jsou zvláště důležité ionofory, které mění propustnost membrány pro různé ionty. Ionofory jsou dvojího typu: 1. přenašeče, které vážou určitý ion na jedné straně membrány a uvolňují jej na straně druhé, a 2. iontové kanály, které překlenují membránu a obsahují hydrofilní póry, jimiž mohou ionty difundovat ve směru svých elektrochemických gradientů. Membránové přenašeče (transportní proteiny, transportéry, bílkovinné nosiče, „carriers“) umožňují jednak usnadněnou difuzi (přenos ve směru chemického nebo elektrického gradientu), ale také aktivní transport (proti gradientu). Tyto proteiny mohou být uniportní (přenášejí jednu látku jedním směrem), symportní (přenášejí více látek jedním směrem) nebo antiportní (vyměňují jednu látku za jinou). Aktivní transport může být primární, pokud využívá volnou energii získanou obvykle hydrolýzou ATP, nebo sekundární, pokud využívá energii uloženou v gradientu elektrochemického potenciálu přes membránu. Neurony i  jiné buňky vytvářejí a  udržují rozdílné koncentrace iontů na obou stranách plazmatické membrány. Jedná se o  aktivní procesy, které používají specifické iontové pumpy (primární aktivní transport). Výsledkem této činnosti je vznik membránového potenciálu, tedy napěťového rozdílu mezi vnitřní a  vnější stranou membrány. Vnitřní prostředí buněk je negativní vůči vnějšímu. Klidový membránový potenciál (stálý potenciál) dosahuje v různých buňkách –9 až –100 mV, v neuronech –40 až –90 mV (obvykle –70 mV). Nejvýznamnější iontovou pumpou je sodno-draselná pumpa, resp. sodno-draselná ATPáza (Na+-K+-ATPáza), která přenáší sodík vně a draslík dovnitř buňky. Energie získaná hydrolýzou jedné molekuly ATP umožňuje současný transport 3 iontů Na+ ven a 2 iontů K+ dovnitř buňky. Pro každý typ iontu lze z rozdílu jeho koncentrací uvnitř a vně buňky určit rovnovážný potenciál (napětí potřebné k vyrovnání toku daného iontu přes membránu, tj. k rovnosti elektrických a difuzních sil pro daný iont) pomocí Nernstovy rovnice. Výsledný membránový potenciál na membráně, kterou může procházet více iontů, lze spočítat pomocí Goldmanovy, resp. Goldmanovy-Hodgkinovy-Katzovy rovnice, pokud známe koncentrace iontů a koeficienty permeability membrány pro jednotlivé ionty. Pro přenos signálu v CNS jsou důležité přenašeče pro neurotransmitery, především transportní proteiny závislé na Na+ a  Cl–. Jejich význam v  neuronové aktivitě je odvozován hlavně z  účinků některých psychotropních látek blokujících zpětný aktivní transport neurotransmiterů do presynaptických zakončení (antidepresiva)

PSYCHIATRIE.indd 61

10.4.12 10:57

62 nebo usnadňujících jejich výdej (kokain, amfetaminy, extáze). Tyto přenašeče slouží k  přenosu serotoninu, noradrenalinu, dopaminu, GABA, prolinu, glycinu, taurinu, betainu a kreatinu. Pro vychytávání glutamátu a aspartátu jsou významné transportní proteiny závislé na Na+, které se nacházejí se hlavně v gliových buňkách. V membráně synaptických váčků se nacházejí vezikulární transportní proteiny, které umožňují akumulaci neurotransmiterů v synaptických váčcích závislou na pH; inhibičně na ně působí např. reserpin a tetrabenazin. Vychytávání neurotransmiterů přenašeči má tyto základní důsledky: n koncentrace neurotransmiteru ve štěrbině je snižována rychleji než při pouhé difuzi; to umožňuje lepší časové rozlišení následných dějů; n účinky neurotransmiteru jsou omezeny na menší plochu, což dovoluje funkci anatomicky blízkých, chemicky identických, ale funkčně odlišných synapsí; n neurotransmiter může být po přenosu do presynaptického zakončení znovu použit. Předmětem studia jsou především transportní proteiny pro noradrenalin (NET), dopamin (DAT) a  serotonin (SERT, 5-HTT), které se oproti ostatním přenašečům vyznačují vysokoafinní vazbou kokainu a  amfetaminu, NET a  SERT také vazbou tricyklických antidepresiv. SERT je inhibován také selektivními inhibitory reuptake serotoninu (SSRI), což jsou účinná antidepresiva. Inhibice reuptake neurotransmiteru vede k prodloužení doby jeho zvýšené mimobuněčné koncentrace, a receptory mohou být aktivovány déle a na větší vzdálenost od synapse.

Receptory pro neurotransmitery Receptor lze definovat jako makromolekulu specializovanou na přenos informací, která obsahuje vysokoafinní vazebné místo s funkčními vztahy. Funkčními vztahy se při synaptickém přenosu nervového signálu rozumí procesy vyvolané vazbou neurotransmiteru nebo jiného agonisty, které vedou ke změně propustnosti synaptické membrány pro určité ionty nebo k aktivaci specifických nitrobuněčných procesů. Aktivace synaptických receptorů vede buď k  otevření, nebo k  uzavření určitých iontových kanálů, nebo k jiným specifickým změnám vlastností neuronů modulujícím jejich přenosové vlastnosti. Podle efektorových mechanismů, s nimiž jsou receptory primárně spojeny, je lze rozdělit do čtyř skupin: 1. ligandem řízené iontové kanály; 2. receptory spřažené s G-proteiny (GPCR); 3. receptory s vnitřní guanylátcyklázovou aktivitou; 4. receptory s vnitřní tyrosinkinázovou aktivitou. Zatímco receptory, které mají vnitřní iontový kanál nebo jsou s iontovými kanály propojeny přímo přes aktivované G-proteiny, se podílejí především na neurotransmisi provázené rychlými změnami membránového potenciálu, receptory spojené se systémy druhých poslů zajišťují pomalejší odezvu, která může mít neurotransmisní i neuromodulační charakter. Molekuly přímo aktivující tyto typy receptorů jsou označovány jako první poslové. Transdukční prvek (obvykle G-protein) přenáší informaci o obsazení receptoru na membránový efektorový systém tvořený enzymy, které katalyzují

PSYCHIATRIE.indd 62

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

63

tvorbu látek označovaných jako druzí poslové: cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), inositoltrifosfát (IP3), diacylglycerol (DAG), kalcium, cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), metabolity kyseliny arachidonové (prostaglandiny, prostacykliny, tromboxany, leukotrieny) a NO. Druzí poslové jsou schopny přenést signál dále na nitrobuněčné enzymy – proteinkinázy. Proteinkinázy fosforylují (a proteinázy defosforylují) membránové, cytoplazmatické i  jaderné proteiny. Fosforylované proteiny mění své Tab. 1.6.  Neurotransmiterové systémy, vybrané neurotransmitery a jejich receptory Neurotransmiterový systém Neurotransmiter Receptory cholinergní acetylcholin acetylcholinové nikotinové acetylcholinové muskarinové aminokyselinergní kyselina γ-aminomáselná GABAA   (GABA) GABAB asparagová kyselina glutamátové ionotropní glutamová kyselina glutamátové metabotropní glycin glycinové monoaminergní katecholaminergní dopamin dopaminové noradrenalin α1-adrenoceptory adrenalin α2-adrenoceptory β-adrenoceptory indolaminergní serotonin 5-hydroxytryptaminové (serotoninové) jiný histamin histaminové taurin glycinové purinergní adenosin adenosinové adenosinmonofosfát (AMP) (purinoceptory P1) adenosindifosfát (ADP) adenosintrifosfát (ATP) peptidergní opioidní β-endorfin opioidní dynorfiny enkefaliny (met-, leu-) jiný látka P tachykininové neurotenzin neurotenzinové cholecystokinin cholecystokininové galanin galaninové bombezin bombezinové neuropeptid Y neuropeptidové Y adrenokortikotropní hormon melanokortinové somatostatin somatostatinové tyreotropin glykoproteinové hormonové oxytocin vazopresinové a oxytocinové vazopresin a další jiné neuropeptidové kanabinoidní anandamid kanabinoidní 2-arachidonoylglycerol jiný oxid dusnatý rozpustná guanylátcykláza oxid uhelnatý hem vázaný na draselné   kanály

PSYCHIATRIE.indd 63

10.4.12 10:57

64 vlastnosti, což vede k výslednému fyziologickému efektu. Fosforylace a defosforylace receptorů, iontových kanálů, G-proteinů, efektorových enzymů, proteinkináz a dalších složek přenosového systému, včetně jaderných proteinů, vede k výslednému efektu buď přímo, nebo přes aktivaci dalších buněčných procesů. V druhém případě lze fosforylované proteiny považovat za třetí posly (např. fosforylované transkripční faktory aktivující přepis určitých genů). Hlavní typy receptorů jsou uvedeny v tabulce 1.6. Každý z těchto hlavních typů má obvykle řadu podtypů, přičemž údaje o  jejich efektorových systémech jsou nezbytné pro pochopení účinků řady psychofarmak. Například pokud je nějaká látka antagonistou presynaptických α2-adrenergních receptorů (spojených s  Gi-proteiny) lokalizovaných v serotonergní synapsi, znamená to, že způsobuje inhibici inhibičních α2-receptorů a dochází ke zvýšení serotonergní transmise.

Nitrobuněčný přenos signálu Nitrobuněčné signální kaskády jsou hlavními cestami komunikace mezi plazmatickou membránou a řídicími procesy v různých nitrobuněčných složkách. Poznání nových signálních cest v neuronech nebo objev nových složek a propojení u cest známých lze považovat za nezbytný základ pro nalezení molekulárněbiologických příčin vzniku neuropsychiatrických onemocnění. Úlohou biochemických hypotéz duševních poruch je navrhnout vztahy mezi poznatky o změnách v signálních cestách a symptomy onemocnění, přičemž tyto vztahy by měly být obecně platné alespoň pro určité podtypy onemocnění. Osud každé buňky ovlivňuje relativně malé množství signálních cest, které řídí většinu důležitých nitrobuněčných fyziologických dějů. Regulace komplexních signálních cest má určující úlohu v různých mozkových funkcích, jako je nálada, vědomí, chuť k jídlu, sexuální vzrušení, spánek, paměť a další, které mohou být narušeny při duševních poruchách. Signální cesty jsou proto zahrnuty v patogenezi, patofyziologii a léčbě duševních poruch. Jejich modulace ovlivňuje genovou expresi a funkci buněčných proteinů, mění synaptické funkce, neuroplasticitu a odezvu na neurotransmitery, neuropeptidy, neurohormony, glukokortikoidy a další bioaktivní molekuly. Jednotlivé signální cesty spolu interagují a  vytvářejí tak nitrobuněčný signální systém, který neuronům umožňuje zpracovat signály od různých neurotransmiterových systémů a je zahrnut v regulaci neuroplasticity a odezvě na stres. Vzájemné propojení různých signálních cest je uskutečňováno především proteinkinázami, proteinázami a  molekulami regulujícími jejich aktivitu. Reverzibilní fosforylace proteinů je pravděpodobně nejdůležitějším molekulárním mechanismem, kterým mimobuněčné signály realizují biologickou odezvu v  cílových neuronech. Významná je hlavně fosforylace iontových kanálů, receptorů, enzymů zahrnutých do syntézy neurotransmiterů, proteinů spojených se synaptickými váčky (synapsinů), cytoskeletálních proteinů, inhibitorů fosfatáz a transkripčních faktorů. V biologické psychiatrii je největší pozornost věnována proteinkinázám typu A závislým na cAMP, proteinkinázám typu C aktivovaným diacylglycerolem a protenkinázám závislým na

PSYCHIATRIE.indd 64

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

65

vápníku a kalmodulinu. Vzhledem k účinkům dlouhodobého podávání antidepresiv a stabilizátorů nálady a také díky předpokládané úloze přežívání, plasticity a metabolismu neuronů v duševních a neurodegenerativních onemocněních jsou intenzivně studovány také proteinkinázy typu B, glykogensyntázakináza-3 (GSK-3) a  složky regulující programovanou buněčnou smrt (apoptózu), především rodina proteinů Bcl-2 a různé mitochondriální faktory.

Adenylátcyklázová cesta Mechanismus aktivace adenylátcyklázového systému zahrnuje tyto kroky: 1. ligand se naváže na receptorové vazebné místo; 2. receptor interaguje s Gs-proteiny a aktivuje je; 3. Gαs podjednotky (a zřejmě také Gαolf) se vážou k adenylátcykláze (též označována jako adenylylcykláza) a tím ji přímo aktivují; rovněž volné βγ-komplexy aktivují určité podtypy adenylátcykláz; 4. aktivovaná adenylátcykláza katalyzuje změnu ATP na cAMP, dokud nedojde k inaktivaci příslušných podjednotek G-proteinu; 5. cAMP aktivuje proteinkinázy typu A, které fosforylují prakticky všechny typy neuronových proteinů včetně transkripčních faktorů (např. CREB); 6. působení cAMP je ukončeno jeho hydrolýzou na adenosinmonofosfát enzymem fosfodiesterázou.

Fosfoinozitidová cesta Ve fosfoinozitidovém přenosovém systému jsou aktivovány fosfolipázy typu C specifické pro fosfoinozitidy, které katalyzují metabolismus membránových fosfolipidů obsahujících inositol, což vede k produkci diacylglycerolu, IP3 a kalcia. Diacylglycerol zůstává lokalizován v plazmatické membráně a umožňuje aktivaci proteinkináz typu C (PKC). Aktivované PKC jsou přemístěny do plazmatické membrány a  zůstávají relativně dlouho v aktivované formě. To, které proteiny jsou jednotlivými izoformami PKC fosforylovány, závisí na dané buňce. Nervová tkáň vykazuje vysoké aktivity PKC; tento enzymový systém se tam podílí např. na regulaci iontových kanálů, modulaci receptorů, uvolňování neurotransmiterů, synaptické potenciaci nebo depresi a  přežívání neuronů. Změny v  aktivaci a  v  koncentraci izoforem PKC byly popsány při neurodegenerativních nemocech akutních (ischemie, trauma) i chronických (Alzheimerova choroba, Parkinsonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza) i při afektivních a psychotických poruchách. Značné množství biochemických dat podporuje zahrnutí PKC v patofyziologii a léčbě bipolární afektivní poruchy.

Kalcium Zvláštní postavení kalcia v nitrobuněčné signalizaci spočívá mimo jiné v tom, že se jedná o druhého nebo třetího posla, jehož koncentrace se zvyšují jednak po aktivaci receptorů napojených na fosfoinozitidový systém, jednak v důsledku otevření Ca2+-kanálů, které jsou buď napěťově řízené, nebo jsou součástí dalších typů receptorů, jako jsou receptory ionotropní glutamátové nebo i  některé acetylcholinové nikotinové. Pro kalciové signální cesty je významné i uvolňování kalcia z nitrobuněčných zásob endoplazmatického retikula indukované aktivací IP3-receptorů, případně i ryanodino-

PSYCHIATRIE.indd 65

10.4.12 10:57

66 vých receptorů. Koncentrace nitrobuněčného kalcia jsou regulovány přenašeči, kteří je odstraňují z buňky nebo ukládají do mitochondrií a endoplazmatického retikula. Zvýšené koncentrace kalcia v plazmě vedou k aktivaci řady enzymů. Prvním krokem v aktivaci dalších buněčných procesů je vazba Ca2+ na specifický Ca2+-vazebný protein; nejlépe je charakterizován kalmodulin, který má čtyři vazebná místa pro Ca2+. Následně jsou aktivovány především proteinkinázy závislé na vápníku a kalmodulinu a fosfatázy.

Wnt cesta Wnt signální cesta, aktivovaná růstovými faktory Wnt, zahrnuje procesy mající úlohu v  embryogenezi, nádorových onemocněních, ale i  v  normálních fyziologických procesech. Wnt signály jsou přenášeny přinejmenším třemi nitrobuněčnými cestami, nejlépe je prostudována tzv. kanonická Wnt cesta, která primárně reguluje buněčný osud během vývoje. V poslední době byla tato cesta spojena s terapeutickými účinky lithia při léčbě poruch nálady, pravděpodobně přes aktivaci transkripčních faktorů β-kateninem. Je studována úloha Wnt cesty také ve vzniku Alzheimerovy nemoci, neboť aktivací Wnt-receptoru (WntR) je inhibován enzym GSK-3β, který aktivuje apoptózu a fosforylaci τ-proteinu.

Tyrosinkinázová cesta Tyrosinkinázová cesta je aktivována růstovými faktory; není přímo aktivována neurotransmitery, ale napojuje se na všechny výše uvedené signální cesty. Neurotrofiny aktivují různé mitogenem aktivované proteinkinázové (MAPK) signální cesty, podle toho, zda působí na buněčném těle nebo na axonovém zakončení. MAPK jsou rodina kináz, které přenášejí signál z buněčné membrány do jádra v odezvě na řadu podnětů včetně stresu. Existují čtyři hlavní skupiny MAPK; nejčastěji studovanou kaskádou MAPK jsou vnějším signálem regulované kinázy, neboť mají významnou úlohu v regulaci buněčného růstu a diferenciaci, především v neurodegenerativních procesech.

Biochemická vyšetření v psychiatrii Jednoznačné biologické znaky afektivních poruch, schizofrenie a dalších duševních poruch dosud nebyly určeny, i když bylo studováno velké množství biochemických, elektrofyziologických, neuroendokrinních, imunologických a genetických parametrů vztažených k těmto poruchám a jejich léčbě. Laboratorní vyšetřovací metody používané v psychiatrii jsou do značné míry společné i vyšetřením neurologickým a interním; speciální imunologická vyšetření se provádějí obvykle v souvislosti s podezřením na onemocnění, jako je syfilida, borelióza, brucelóza, infekce HIV, virová hepatitida, infekční mononukleóza, chronický únavový syndrom, systémový lupus erythematodes apod. Hlavní laboratorní metody užívané v psychiatrii tedy zahrnují: klasické a speciál­ ní biochemické měření a endokrinní testy, imunologické testy, elektroencefalografii a magnetoencefalografii, elektrokardiografii, zobrazovací a funkčně zobrazovací metody (rentgenografie, výpočetní tomografie, magnetická rezonanční spektroskopie, pozitronová emisní tomografie, jednofotonová emisní výpočetní tomografie a další).

PSYCHIATRIE.indd 66

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

67

V současné době není k dispozici biochemické (ani genetické) vyšetření, na jehož základě by bylo možné jednoznačně diagnostikovat duševní poruchu a  případně navrhnout optimální léčbu. Nicméně řada klasických i specifických biochemických vyšetření se provádí v klinickém i výzkumném prostředí, např. za účelem sledování bezpečnosti a účinnosti farmakoterapie: n koncentrace psychofarmak, n koncentrace neurotransmiterů a jejich metabolitů, n neuroendokrinní parametry, n aktivity enzymů podílejících se na syntéze a metabolismu neurotransmiterů, n vlastnosti receptorových systémů, n zpětné vychytávání uvolněných neurotransmiterů. Vzhledem k tomu, že tato měření nelze provádět přímo v lidském mozku, vychází se obvykle z hodnot získaných v moči, krvi nebo mozkomíšním moku, popř. v izolovaných krevních buňkách.

Koncentrace psychofarmak Poté, co se léčivo dostane do organismu, dochází k jeho redistribuci a postupné eliminaci. Za metabolismus léčiv, včetně psychofarmak, jsou odpovědné především enzymy ze systému cytochromu P450; nejvýznamnějším způsobem eliminace je vylučování ledvinami. Měření koncentrací psychofarmak v krvi vychází z předpokladu, že tyto koncentrace korelují s koncentracemi v místě působení, tj. v mozku. Tento předpoklad byl mnohokrát potvrzen, i když se ukazuje, že pro správný odhad koncentrací psychofarmak v mozkové tkáni je vhodnější znát kromě koncentrace v plazmě také koncentraci v membránách krevních buněk. Plazmatické koncentrace často zcela nekorelují s  podávanými dávkami léčiv, ale za průkazný lze považovat jejich vztah k terapeutické odezvě v tom smyslu, že byla určena tzv. terapeutická okna, tj. koncentrační rozmezí, v nichž jsou psychofarmaka obvykle účinná. Kromě rovnovážných hladin psychofarmak v krvi je často měřeným parametrem clearance, definovaná jako množství plazmy (nebo krve) v ml, které se očistí od sledované látky za jednotku času. Dalším důvodem pro stanovování koncentrací psychofarmak v krvi nebo moči je kontrola jejich užívání. Jednoduchou kvalitativní metodou pro stanovení fenothiazinových neuroleptik a tricyklických antidepresiv odvozených od imipraminu v moči byla Forrestova zkouška, kdy pouhým smísením moči a Forrestova činidla lze z barevné reakce odhadnout užívanou denní dávku léku. V současnosti se pro stanovování hladin psychofarmak používají hlavně elektrochemické a chromatografické metody a radioimunoanalýza.

PSYCHIATRIE.indd 67

10.4.12 10:57

68

Koncentrace neurotransmiterů a jejich metabolitů Měření koncentrací neurotransmiterů a jejich metabolitů a aktivity enzymů podílejících se na jejich syntéze a katabolismu zůstává užitečnou výzkumnou metodou sledování změn aktivity neurotransmiterových systémů v mozku při onemocnění a jeho léčbě. I novější hypotézy považují změněnou nabídku neurotransmiterů za jeden z několika významných faktorů provázejících vznik a léčbu afektivních poruch. Sledovány jsou nejčastěji kyselina 5-hydroxyindoloctová (hlavní metabolit serotoninu), 3-methoxy4-hydroxyfenylglykol (relativně selektivní metabolit noradrenalinu v mozku), kyselina homovanilová (hlavní metabolit dopaminu) a  další. Jejich měření v  mozkomíšním moku vychází z  předpokladu, že tyto koncentrace odrážejí obrat neurotransmiteru v mozku, což ale nemusí vždy zcela platit.

Neuroendokrinní parametry Studována je především osa hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA) a osa hypothalamus-hypofýza-štítná žláza (HPT). Bylo zjištěno, že zvýšená aktivita osy HPA se může v těžké depresivní epizodě projevit sníženou odezvou na podání dexamethasonu, tj. méně výrazným snížením plazmatických koncentrací adrenokortikotropního hormonu a kortizolu po jeho podání. Dexamethasonový supresní test (DST) spočívá v  perorálním podání dexamethasonu v  dávce kolem 1 mg ve 23:00 hodin a  měření kortizolémie následující den. Byl navržen jako endokrinní test pro diagnózu těžké depresivní epizody, neboť DST není účinný u 25–45 % depresivních pacientů a úspěšná léčba antidepresivy vede k obnově normální odezvy. Citlivost DST je vyšší při těžké depresivní epizodě s psychotickými příznaky a při sebevražedném chování. Ukázalo se však, že DST nemusí být dostatečně specifický pro odlišení depresivního onemocnění od jiných psychiatrických poruch. Také podávání některých léků, jiné nemoci, metabolické poruchy a těhotenství dávají falešné výsledky. Vyšší specificitu vykazuje kombinovaný DST-CRF test, kdy je den před endokrinním testováním podán DST a druhý den (v  15:00 h) je zavedenou cévkou dodáno cca 100 µg CRF a  je měřen kortizol. Aktivitu neurotransmiterových systémů v CNS lze měřit nepřímo pomocí různých neuroendokrinních testů, kdy v odezvě na farmakologickou stimulaci či inhibici lze měřit změny koncentrací hormonů regulovaných příslušným neurotransmiterem. Příkladem je fenfluraminový test, který je zkoušen u duševních poruch pro sledování aktivity serotoninergního systému v mozku. D-fenfluramin patří mezi deriváty amfetaminu. Inhibuje transport serotoninu do synaptických váčků a působí jako substrát pro transportní protein pro serotonin, čímž jednak inhibuje zpětné vychytávání serotoninu do presynaptické části, jednak usnadňuje jeho obrácený transport ven. Dochází tedy ke zvýšení koncentrací serotoninu v cytoplazmě a k usnadnění jeho výtoku. Podání fenfluraminu zvyšuje hladiny uvolněného serotoninu v mozku, což vede ke zvýšenému vyplavování prolaktinu z adenohypofýzy. Test spočívá v podání 60 mg d-fenfluraminu s předchozím a následným měřením prolaktinemie. Předpokládá se, že osoby v depresivní epizodě mohou mít vyšší bazální prolaktinemii a menší zvýšení prolaktinu v odpovědi na podání fenfluraminu oproti kontrolám.

PSYCHIATRIE.indd 68

10.4.12 10:57

1.5 Neurochemie

69

Enzymy podílející se na syntéze a metabolismu neurotransmiterů Jsou měřeny především aktivity enzymů odpovědných za metabolismus monoaminových neurotransmiterů, tj. monoaminooxidázy typu A a typu B a COMT. Monoaminooxidáza B je přítomna v mitochondriích krevních destiček a je považována za jeden z markerů serotoninové funkce v mozku. Měření aktivity enzymů spočívá v přidání vhodných substrátů ke vzorku a měření saturačních nebo inhibičních křivek, z nichž lze spočítat parametry enzymové kinetiky nebo inhibiční parametry. V poslední době se obnovil zájem o měření změn aktivity monoaminooxidáz při duševních poruchách a jejich léčbě buď jako možný marker onemocnění, nebo jako parametr, který by mohl být užitečný pro předpověď terapeutické odpovědi na podávání antidepresiv.

Vlastnosti receptorových systémů Mezi laboratorní postupy, o  nichž se uvažovalo jako o  možných metodách umožňujících nebo usnadňujících diagnostiku duševních poruch a  hodnocení účinnosti léčby, patří také měření vlastností receptorů pro neurotransmitery a stanovení parametrů zpětného vychytávání neurotransmiterů uvolněných do synaptické štěrbiny. Disociační konstanta a  vazebná kapacita jsou základní veličiny pro charakterizaci vztahu struktura-funkce při interakcích léčiva se specifickým receptorem. Pro měření těchto parametrů a jejich ovlivnění duševní poruchou a podáváním psychofarmak se obvykle používají radioligandy schopné se specificky a s vysokou afinitou vázat na tato vazebná místa.

Zpětné vychytávání neurotransmiterů Řada psychofarmak, především antidepresiv, působí inhibičně na zpětné vychytávání (reuptake) serotoninu, noradrenalinu nebo dopaminu jak do presynaptických nervových zakončení v mozku, tak do buněk izolovaných z jiných tkání. Pozornost byla věnována především snaze najít vztah mezi hodnotami charakterizujícími vychytávání (uptake) serotoninu v mozku a v destičkách z periferní krve. Hypotéza, podle níž je u  části osob trpících depresí narušena funkce serotoninergního systému v  mozku, která se projevuje také snížením vychytávání serotoninu do destiček, byla podpořena řadou měření, ale nelze ji považovat za prokázanou. Měření změn vychytávání neurotransmiterů se proto v současnosti používá pouze výzkumně, především při studiu mechanismů účinků psychofarmak. Princip metody spočívá v  přidání radioaktivně značeného neurotransmiteru k izolovaným buňkám a měření koncentrační závislosti množství vychytaného radionuklidu za jednotku času.

PSYCHIATRIE.indd 69

10.4.12 10:57