Protocol behandeling paracetamol intoxicatie 1.Therapie Acute intoxicatie: • Indien patiënt in coma is: intuberen • Extracorporele eliminatie: niet aanbevolen • 1-2 uur na inname: maagspoeling nog zinvol • 4-6 uur na inname: geactiveerde kool (Carbonmix) in combinatie met laxans (natriumsulfaat) volgens figuur 2:. • Therapie met acetylcysteïne direct starten bij: § Een vermoedelijke paracetamol dosis > 100 mg/kg lichaamsgewicht § Onbekend tijdstip van inname § Inname verspreid over meerdere uren § Acute leverinsufficiëntie o Dosering acetylcysteïne: zie onder bekend tijdstip van inname. • Onbekend tijdstip van inname? o Serumspiegel meten bij binnenkomst ter inschatting van de potentiële leverschade o Direct starten met acetylcysteïne. o Dosering acetylcysteïne: zie onder bekend tijdstip van inname. • Bekend tijdstip van inname? o Serumspiegel meten na 4 uur na inname o Raadpleeg Rumack-Matthew nomogram (zie figuur 3, einde document) tot 24 uur na inname § Serumspiegel onder stippellijn: geen behandeling of evt. stoppen van behandeling. § Serumspiegel boven stippellijn[5]: • oplaaddosis 150 mg/kg intraveneus toegediend in 60 min • onderhoudsdosering 75 mg/kg in 500 ml glucose 5% of NaCl 0,9% in 4 uur. Voortzetten tot spiegel <10 mg/l is maar tenminste gedurende 24 uur. • Bij kinderen: altijd spiegelbepaling uitvoeren o Gebrek aan gegevens dus voorzichtigheid is geboden • Bij chronisch alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, ondervoeding en inductie van CYP2E1: o Behandelen met acetylcysteïne vanaf serumspiegel 75mg/l (bij 4 uur na inname) • Bij orale toediening [4]: o bolus van 150 mg/kg lichaamsgewicht. o elke 4 uur 75 mg/kg lichaamsgewicht tot spiegel <10 mg/l is, maar tenminste gedurende 24 uur. • Indien overgevoeligheidsreactie op acetylcysteïne: o methionine 4 x daags 2,5 g (oraal) Chronische intoxicatie: •
• •
Starten met acetylcysteïne bij: o Serumspiegel >10 mg/l o Verhoging ALAT Maagspoeling en geactiveerde kool/laxans: niet zinvol. Antidotumtherapie met acetylcysteïne stoppen als: o ALAT genormaliseerd of sterk verbeterd is.
1. Doel behandeling Het doel van de behandeling is, naast algemene ondersteuning van de vitale functies, het voorkomen van levercelnecrose door de reactieve metaboliet N-acetylparabenzochinonimine (NAPQI). Dit wordt bij normaal gebruik van paracetamol omgezet door gluthation tot cysteïne en mercaptzuurmetabolieten die niet toxisch zijn. Echter bij verzadiging van gluthation wat optreedt bij een intoxicatie, kan NAPQI niet meer omgezet worden en kan het binden aan hepatocyten wat leidt tot levercelnecrose. [1]
Acetylcysteïne wordt gebruikt bij paracetamol intoxicatie om levercelnecrose te voorkomen. Het is een SH-donor die fungeert als gluthationprecursor en NAPQI inactiveert door eraan te binden. Inname van meer dan 70 mg/kg paracetamol leidt tot acute toxische effecten, inname van meer dan 140 mg/kg leidt tot matig ernstige toxische leverschade en inname van meer dan 200 mg/kg leidt tot ernstige leverschade 2. Acute of chronische intoxicatie? Bij paracetamol intoxicaties moet er onderscheid gemaakt worden tussen acute en chronische intoxicaties. Er is sprake van een chronische intoxicatie als [3]: Patiënt <6 jaar ▪ Inname van ≥ 200 mg/kg in een periode van 24 uur ▪ Inname van ≥ 150 mg/kg per 24 uur gedurende de voorafgaande 48 uur ▪ Inname van ≥ 100 mg/kg per 24 uur gedurende de voorafgaande 72 uur Patiënt >6 jaar ▪ Inname van meer dan 10 gram of ≥ 200 mg/kg in een periode van 24 uur ▪ Inname van meer dan 6 gram of ≥ 150 mg/kg per 24 uur gedurende de voorafgaande 48 uur of langere periode. ▪ Patiënten met een verhoogde gevoeligheid voor paracetamoltoxiciteit met een inname van meer dan 4 gram of ≥ 100 mg/kg per dag. Verhoogde gevoeligheid treedt op bij chronisch alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, ondervoeding en inductie van Cytochroom P450 2E1 (CYP2E1), door isoniazide Bij alle andere gevallen is er sprake van een acute paracetamol intoxicatie. 3. Symptomen van paracetamol intoxicatie
• • •
Geen afwijkend klinisch beeld waarneembaar gedurende de tijd dat effectieve behandeling zinvol is Eerste 24-48 uur: braken, misselijkheid, anorexie, buikpijn en transpiratie 1-4 dagen na inname (bij ernstige intoxicatie): leverschade, fulminante leverinsufficiëntie
• • •
In geval van uitgebreide leverschade: 4-5 dagen na intoxicatie, icterus, encefalopathie, stollingsstoornissen en coma 5-7 dagen na inname: nierinsufficiëntie, metabole acidose (lactaat overschot) Bewustzijndaling duidt op een intoxicatie met andere geneesmiddelen al dan niet in combinatie met paracetamol
4. Anamnese
• • • • • • • • • • •
Hoeveelheid ingenomen paracetamol Inname in een keer of meerdere doseringen Heeft de patiënt gebraakt Gebruik ethanol en andere (genees)middelen (m.n. isoniazide, carbamazepine, oxcarbamazepine fenobarbital, fenytoïne, topiramaat en valproïnezuur) Leverlijden Lichaamsgewicht (i.v.m. beoordeling mogelijk risico en dosering acetylcysteïne) Risicofactoren Ondervoeding (anorexia nervosa) Alcoholisme Chronisch gebruik hoge dosering paracetamol (3-4g/dag) Syndroom van Crigler-Najjar
5. Diagnostiek Klinisch Chemisch Laboratorium • Neem bij verdenking mengintoxicatie altijd bloed en urine af. • Bewaar aanwezige tabletresten uit het maagspoelsel in een afsluitbare urinebeker • Bloedafname 5 ml stolbuis o 4 uur na tijdstip van inname (bij onbekend tijdstip inname: bij binnenkomst) • Het Klinische chemisch laboratorium bepaald de paracetamolspiegel in het bloed. • Paracetamol wordt ook kwalitatief bepaald in de drugscreening test in de urine, deze is echter al bij inname van één tablet paracetamol positief. • Leverenzymen: o Verhoging van leverenzymen kan al optreden 4 uur na inname o Verdubbeling van transaminasewaarden na 24 duidt op een toegenomen kans op irreversibele leverschade • Prothrombinetijd: o Toename van dag 3 naar dag 4 van meer dan 180 seconden is een indicator voor hepatotoxiciteit • Glucose • Creatinine • Bloedgassen • Totaal bilirubine 6. Apotheek • Neem contact op met de (dienstdoende) ziekenhuisapotheker bij vragen over het te voeren beleid, interpretaties van uitslagen of het beleid bij mengintoxicaties.
7. Achtergrondinformatie therapie • 4-6 uur na inname kan er voor gekozen worden om geactiveerde kool (Carbonmix) in combinatie met een laxans (natriumsulfaat) te geven. De dosering is te vinden in figuur 2. o Herhaald toedienen is niet aanbevolen o Cave: aspiratie geneesmiddel
Leeftijd (in jaren)
Dosering
actieve kool (Carbomix)
> 12 < 12 <4
50 g (1 flacon) 25 g (½ flacon) 12,5 g (¼ flacon)
natriumsulfaat drank
> 12 < 12
30 g 1 g /levensjaar
bijzonderheden
concentratie drank 3 g = 10 ml
Figuur 2. Therapie bij paracetamol intoxicatie 4-6 uur na inname.
• •
•
•
•
Intraveneuze toediening van acetylcysteïne heeft de voorkeur boven orale toediening om een sub-optimale therapie te voorkomen ten gevolge van braken.[4] Het Rumack-Matthew nomogram (zie figuur 3) wordt gebruikt om de potentiële leverschade te bepalen. Aan de hand van de serumspiegel en de aantal uren na inname kan er bepaald worden of een behandeling met acetylcysteïne is geïndiceerd. Bij chronisch alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, ondervoeding, enzyminductie door geneesmiddelgebruik (isoniazide, carbamazepine, oxcarbamazepine fenobarbital, fenytoïne, topiramaat en valproïnezuur) en chronische intoxicatie kan een lagere serumspiegel van paracetamol al leverschade veroorzaken. Hierdoor is therapie met acetylcysteïne al geïndiceerd bij een serumspiegel vanaf 75 mg/l 4 uur na inname. Mechanisme verhoogde toxiciteit van paracetamol bij chronisch alcoholgebruik: o Langdurig alcoholgebruik induceert CYP2E1 o Chronisch alcoholgebruik veroorzaakt vaak ondervoeding, waardoor de glucuronidering van paracetamol afneemt. o Alcohol remt de glutathionsynthese. o Hierdoor zal er veel NAPQ1 ontstaan en wordt er weinig van afgebroken. [2] Bij een metabole acidose (pH<6,9) wordt er ook behandeld met natriumwaterstofcarbonaat. Het tekort aan waterstofcarbonaat kan berekend worden met: 1 o HCO3 tekort = /3 x lichaamsgewicht x (24 - HCO3 gemeten) mmol o 100 ml NaHCO3 4,2 % bevat 50 mmol waterstofcarbonaat. o Er wordt aangeraden om de helft aan de tekort toe te dienen en na 1 uur de arteriële pH te controleren.
Figuur 3. Rumack-Matthew nomogram bij paracetamol intoxicatie.
Versie: 09-10-2014 Auteur: M.J.C. Koorenhof, ziekenhuisapotheker Literatuur Protocol is aangepast van de monografie paracetamol intoxicatie op www.toxicologie.org (laatst bijgewerkt: 27 januari 2014) 1. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF et al. Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther 2000;67:275-282 2. Mil AHM, Janssens AR: Paracetamol bij chronisch alcoholgebruik: weinig is voor de lever snel teveel. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 29 september; 145(39) 3. Daly FFS, Fountain JS, Murray L, et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zeeland – explanation and elaboration. A consensus statement. MJA 2008; 188: 296-301. 4. Woo OF, Mueller PD, Olson KR et al. Shorter duration of N-acetylcysteine therapy for acute acetaminophen overdose. Ann Emerg Med 2000;35: 363-8. 5. Informatorium Medicamentum 2014. geraadpleegd op: 13-03-2014.
