PROTIDESTIČKOVÁ A ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA
Aterotrombóza – nejčastější příčina úmrtí ve světě AIDS plicní choroby úrazy nádory
5.1% 6.0% 9.1% 12.6% 17.8%
infekce
28.7%
aterotrombóza
úmrtnost (%) World Health Report, 2002, WHO Geneva
Příčiny tepenné trombózy a) nestabilní aterosklerotický plát (rozhodující část příčin trombóz tepny) b) endoteliální dysfunkce (častěji u žen středního věku) c) generalizovaný hyperkoagulační stav u tepenné trombózy je rozhodující aktivace primární, destičkové hemostázy
Okluzivní trombus nasedající na nestabilní plát
Příčiny žilní trombózy a) oblenění průtoku (s aktivací koagul. faktorů) b) endoteliální dysfunkce c) generalizovaný hyperkoagulační stav • u žilní trombózy je rozhodující aktivace sekundární hemostázy
Protidestičková léčba
TROMBOCYT klidová forma
aktivovaná forma
ADHEZE - stabilizační fáze vazba pomocí fibronectinu, kolagenu,lamininu a vWF
subendoteliální prostor
trombocyt
AKTIVACE - trombocytová a ADP cesta (degranulace a exprese recept. GP IIb/IIIa) subendoteliální prostor
PROTIDESTIČKOVÁ LÉČBA 1) BLOKÁTORY ADHEZE - blok. GP Ib/IIa, antag. vWF (fáze klin. zkoušení)
2) BLOKÁTORY AKTIVACE
- blokátory TXA2., ADP,seroton., trombin. cesty aktivace (např. inhib. COX, TXA2 recept., ticlopidin, clopidogrel)
3) STABILIZACE DESTIČEK (cykl. nukleotidů) - cestou cAMP (dipiridamol) či cGMP (donátory NO)
4) BLOKÁTORY AGREGACE (blokátory GP Iib/IIIa) - peptidová (abciximab, eptifibatid), fibany 1. generace (tirofiban), 2. generace
Adheze, aktivace a agregace destiček a možnosti léčebného zásahu tiklopidin klopidogrel
ketanserin serotonin. naftidrofuryl
rec.
abciximab tirofiban eptifibatid
rec. ADP
trombin. rec.
vWF
destička
IIb/IIIa
IIb/IIIa
IIb/IIIa
uvolnění ASA indobufen TXA2 IIb/IIIa
fibrinogen
heparin
aktivace COX a TX synt.
dazoxiben
GP Ia
GPIb
ridogrel
rec. TXA2
vWF
inhib. vWF
kolagen cévní stěna
Inhibitory tromboxanové cesty aktivace a) inhibice cyklooxygenázy (COX1): - ireversibilní blokáda: ASA - reversibilní blokáda: indobufen, NSA, sulfinpyrazon b) inhib. tromboxansyntázy: dazoxiben, ozagrel c) antagon. receptorů TXA2: ridogrel, nidrogel
Acetylsalicylová kys.(ASA) zlatý standard protidestičkové léčby • 400 BC – Hipokrates užívá odvar z kůry vrby proti zánětu • 1897 – F. Hoffmann syntetizuje ASA • 1900 – Bayer – ASPIRIN • 1948 – L. Craven (GP) efekt na IM • 1971 – J. Vayne – objasnění efektu
Acetylsalicylová kyselina (ASA) • ireversibilní acetylace COX1 (účinek až 7 dnů) • po stránce farmakoekonom. vysoce efektní • optimální dávka 100 - 350 mg (75-2000 mg) • 10 - 20% populace ASA rezistentní indikace: akut. koron. příhody (IM, nest.AP) sekundární prevence (po IM, iktu, TIA, ICHDK, tepenných intervencích) prim.prevence u vysoce rizik. hypertoniků a diabetiků
Mechanizmus působení ASA PLA2
kys. arachidonová aktivovaná COX-2 endotelie
trombocyt endotelie COX-1
ASA indobufen TXA2
PGG2 / PGH2 COX-2 inhib.
PGE2
PGF2a
PGI2
Acetylsalicylová kyselina (ASA) nežádoucí účinky: zažívací potíže (pyróza, nausea,…) krvácení do GIT navození astmat. záchvatu kontraindikace: vředová choroba, krvácivé stavy, přecitlivělost na ASA opatrně u astma bronchiale
REZISTENCE NA ASA - snížení antiagregační odpovědi na ASA - multifaktor. etiologie - spojena s vyšší inciencí trombot. příhod - 5% non-respondeři - 20% semi-respondeři
Prevalence rezistence na ASA %80 70
ASA 325 mg
60 50 non- resp. semi-resp. responder
40 30 20
opt. agreg. po 5 umol/l ADP
10 0 ASA
P.A.Gum,2001 I.Muller, 2003
Reverzibilní blokátory COX-1
indobufen, sulfinpyrazon,… • neprokázána ekvivivalence s ASA • nedoporučováno jejich užití
klopidogrelu a ASA
Význam ADP
C
KLOPIDOGREL
• uvolnění ADP degranulací trombocytu - chemotaxe destiček - vazokonstrikce
ADP ADP GPllb/llla
aktivace
receptor
COX
ASA
• aktivace rec. GP IIb/IIIa
TXA2
kolagen, trombin 2 TXA
Thienopyridiny O C N S
N S
Cl
ticlopidin (1. generace)
clopidogrel (2. generace) O
O CH 3
Cl
N
O S
F
prasugrel (3. generace)
O
CH 3
Inhibitory ADP cesty aktivace (thienopyridiny) • ireversibilně blokují ADP cestu aktivace (cestou zabránění ADP induk. poklesu cAMP) • účinnější než ASA, potenciace efektu s ASA
ticlopidin - pomalý nástup účinku, agranulocyt. klopidogrel - nástup účinku rychlejší, leukopenie vzácně, potenciace fibrinolýzy • indikace: akut. koron. sy, sek. prev., PTCA
• výrazně vyšší cena proti ASA
TIKLOPIDIN • thienopyridinový derivát, • pomalý nástup účinku, plný efekt po 8-11 dnech • inhibice aktivace destiček spuštěné ADP (indukované kolagenem, adrenalinem) • ireverzibilní vliv po dobu života trombocytu (vymizení efektu po 10-14 dnech)
• dávkování 2x250 mg
TIKLOPIDIN Indikace: alergie či intolerance ASA KV příhody i při terapii ASA PTCA, komplik. PTA (4 týdny) NÚ: GIT obtíže (užívat při jídle) neutropenie v 0,5-1,0% (kontroly KO!)
Klopidogrel - ireversibilní inhib. ADP rec. P2Y12 - proléčivo s nutností bioaktivace - bioaktivace citlivá k inhibici
- 25-30% populace rezistentní
Inhibice bioaktivace klopidogrelu interakcí s IPP O
O CH3
C
klopidogrel - proléčivo
N S
Cl
aktivní metabolit
inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O
O
C
N S
OCH3
O
Cl
O CH3
oxidace (CYP3A4, 2C19…)
HOOC * HS
N
inhibice CYP2C19 (IPP, zejm. omeprazol)
Cl
výskyt závažných KV příhod (MACE)
Riziko kombinace IPP s klopidogrelem - výskyt závažných KV- či CV příhod po implantaci stentu 100%
bez IPP (17,9%) 90%
s IPP (25,1%)
80%
Relativní riziko 1.51, 95% CI 1.39-1.64 p < 0.0001
70%
N- 32,786 60% 0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
dny sledování
Stanek EJ, Medco Health Solutions st., 2009
KLOPIDOGREL • účinek ireverzibilní blokádou aktivace (a agregace) destiček zprostředkované ADP • rychlejší nástup účinku • bezpečnější (neutropenie vzácně) • dávkování: 75 mg denně, úvodní dávka 300 mg účinek již po 4-6 hod., ustálení efektu po 3-7 dnech • ekonomicky nákladný přípravek: Plavix, generika
KLOPIDOGREL efekt potencován ASA indikace: • akutní koronární příhody (do 6-12 měsíců po příhodě) • koronární intervence (PTCA s implantací stentu) • sekundární prevence atherosklerózy (farmakoekonomicky málo efektní)
Optimální je kombinace ASA a klopidogrelu - potenciace účinku krevní průtok (% poklesu)
0
-20
klopidogrel + ASA -40
-60
klopidogrel
-80
ASA placebo
-100 0
5
10
15
1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 512–18.
20
25
t (min.)
30
35
40
45
50
Indikace k duální léčbě ASA + thienopyridin • pouze nemocní s rizikem tromb. příhody: - prvé měsíce po akut. koron. příhodě - po implantaci stentu do tepenného řečiště (u klasického 1-3 měs., u lékového doživotně)
- nem. s pokroč. ateroskl. – např. při ICHDK
Indikace k léčbě samotnými thienopyridiny • riziko tromb. příhody + kontraindikace ASA
Proč nové inhibitory ADP receptorů? nevýhody klopidogrelu: • interindividuální variabilita účinku (20% rezistentních nemocných) • nutnost konverze na akt. metabolit CYP3A4 (riziko lékových interakcí) • relativně pomalý nástup účinku (3-6 hod) • ireversibilní blokáda účinku trombocytu (nevýhodné při akut. kardiochirurgii)
PRASUGREL • • • • •
ireversib. thienopyridinový blokátor rec. P2Y12 aktivní metabolit (jako klopidogrel) vzácná rezistence (není polymorf., interakcí) perorální efekt, nástup účinku již za 30 min rychlejší a spolehlivější efekt
• indikován u akutních koronárních příhod
Protidestičková léčba - riziko krvácení • riziko krvácení (zejm. z GIT) – 1% léčených/rok • dvojnásobný vzestup rizika krvácení po ASA • riziko krvácení do GIT je srovnatelné u všech protidestičkových léků • výskyt krvácení je ovlivněn: - výší dávky (optim. 75 až 100 mg) - délkou expozice (1x denně či obden, rychle, krátce) - komedikací (zejm. NSA) • profylaxe optimálně inhibitory protonové pumpy, indikována při anamnéze krvácení do GIT či při anamnéze vřed. choroby
Bioaktivace thienopyridinů O
O
C
CH3
O
Pro-drug
N S
O
Cl
Pre-hepatic metabolism
Clopidogrel
N
O
C
S
C H3
Prasugrel
Esterases in blood (? Small Intestine)
85% Inactive Metabolites
F
O
Esterases in blood
N
O S O
O
C
O
F
CH3
N S
Cl HOOC * HS
OCH3
O
N
Active Metabolite
O
Hepatic Metabolism Cytochrome P450
HOOC * HS
N F
Cl
Active Metabolite
Srovnání klopidogrelu a prasugrelu po AKS (12 měs.) - KV+, IM, iktus a výskyt krvácení (TRITON-TIMI 38) 15
o 19%
příhody (%)
klopidogrel 12.1
KV+, IM, iktus
10
prasugrel
9.9
RR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46
5
prasugrel
krvácení
klopidogrel
2.4 1.8
0
0
30
60
90
180
270
360
450
dny
RR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
F
Ticagrelor
F
HN HO
O HO
N
N N
N N
S
OH
• non-thienopyridinový blok. rec. P2Y12 • působí přímo bez aktivace ( rezistence) • reversibilní inhibice receptoru
• perorální, rychlý nástup účinku (1-2 hod) • spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější inhibice funkce trombocytů proti klopidogrelu • potenc. vítěz u subakut. stavů
Srovnání nových inhibitorů ADP receptoru s klopidogrelem – výskyt KV příhody 10 0
-10
-20
15%*
CURRENT klopidogrel 75 vs 150 mg
19%*
TRITON prasugrel
16%*
PLATO ticagrelor
snížení ischem. příhod
Aggregace destiček rec. GP IIb/IIIa destička fibrinogen
Efekt blokátorů GP rec. IIb/IIIa inhib. rec. GP IIb/IIIa
Blokátory GP IIb/IIIa - účinné zejm. u akut. koron. sy. a po intervenci - schopné indukovat desagragaci trombocytů - ekonomicky nákladné (desítky tisíc Kč)
- peptidové: abciximab (REOPRO) - protilátky eptifibatid (INTEGRILIN) - cykl. peptid - nepeptidové (fibany) 1. generace: parenterální tirofiban (AGGRASTAT) orální (orbo-, xemilo-, sibrafiban,…) 2. generace: větší afinita k recept., delší efekt (roxi-, cromo-, frada-, lefradafiban)
Schéma vzniku vnitřní proagregační aktivity inhibitorů GP IIb/IIIa - změna konfirmace receptoru inaktivní GP IIb/IIIa
aktivní GP IIb/IIIa
vazné místo
trombocyt
inhibitor GP IIb/IIIa
fibrinogen
Abciximab (ReoPro) • kombinace dvou fragmentů monoklonálních protilátek s vazbou na rec. IIb/IIIa • dlouhá doba účinku (odeznívá až 14 dnů) • vysoká afinita k receptoru • reguluje proces buněčné adheze, migrace a proliferace • optimální v prevenci a v léčbě trombotických komplikací v průběhu koronárních intervencí • vysoká cena
Peptidové blokátory IIb/IIIa tirofiban, eptifibatid • malé peptidové molekuly • napodobují sekvenci aminokyselin (argininglycin-aspartin) řetězu fibrinogenu • proti abciximabu kratší doba účinku
tirofiban (syntetický peptid) eptifibatid (cyklický heptapeptid) Hlavní indikace - akutní koronární příhody (nonQ-IM) u rizikových osob
Blokátory IIb/IIIa - klinické použití •
perkutánní koronární intervence (PTCA) u akutních koronárních syndromů, zejm. u akutního infarktu myokardu
•
PTCA s incip. trombózou v místě výkonu
•
farmakologická léčba non-Q IM u rizik. osob
•
farmakologická léčba AIM
Hlavní indikací inhib. GP IIb/IIIa jsou trombotické komplikace intervencí v tepenném, zejm. v koronárním řečišti
NOVÉ PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY TRIFLUSAL (inhibice destičkové COX), efekt jako ASA, výrazně lepší tolerance RIDOGREL (komb. blok. rec.TXA2 a tromb. synt.), efekt výraznější proti ASA (AMI) TROMBOSTATIN (blokátor destičkových trombin. receptorů PAR-1, oligopept. degradační produkt bradykininu), preklinická fáze ANAGRELID (blokátor aktivace destiček na řadu podnětů - ADP, trombin, AA, kolagen), pouze u akutního koronárního syndromu
Racionální užití protidestičkové léčby: • v indikaci akutních forem ICHS - ASA, klopidogrel • v sekund. prevenci - po IM, iktu - ASA, klopidogrel • u stabilní anginy pectoris, ICHDK - ASA, klopidogrel, • v rámci prim. prev. u rizikových osob - ASA • po revaskularizaci (stent) - ASA, klopidogrel, tiklopidin, • při fibrilaci síní (u kontraindik.antikoagulace) – ASA
Antikoagulancia - zásah do sekundární hemostázy
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta XIa IX VIII
vnější cesta VIIa/TF IX
IXa VIIIa
VIIIi
prot. S
VIIa/TF X V
Xa Va
protrombin
trombin
fibrinogen
akt. prot. C
X
prot. C
Vi
fibrin
XIII
trombomodulin
plazmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu
vnější cesta
vnitřní cesta XIa
VIIa/TF VIIIa
Xa protrombin
trombin
fibrinogen
fibrin
XIII
fibrinová síť
Možnosti zásahu antikoagulancii 1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany) - nepřímé (heparin, LMWH)
2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany) - nepřímé (heparin, LMWH, pentasacharidyfondaparinux) 3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K
(antag. vitaminu K)
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta XIa IX VIII
vnější cesta VIIa/TF
IXa VIIIa
hepariny, pentasacharidy
IX VIIIi
prot. S
VIIa/TF X
Xa
V
Va
protrombin
trombin
akt. prot. C
X
prot. C
Vi
XIII
trombomodulin
plazmin fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační produkty fibrinu hepariny, hirudiny,ximelagatran
INHIBITORY ÚČINKU TROMBINU a) nepřímé (heparin, LMWH) - neinhibují trombin vázaný fibrinem či f.Xa b) přímé (hirudiny, nekovalentní a kovalentní inhibitory) - spolehlivější antitrombotický efekt
NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU
PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU
MELAGATRAN TROMBIN AT III
reversibilní blokáda katalytického místa
TROMBIN
katalyt. místo
HIRUDIN
LMWH, UFH blokáda katalatického místa zprostředkována aktivací ATIII hepariny
reversibilní blokáda katalytického místa a vazného místa fibrinu
TROMBIN
Mechanismus účinku nepřímých inhibitorů trombinu vnitřní cesta
vnější cesta
antitrombin AT
AT
AT
Xa
trombin
protrombin
nepřímý inhibitor (LMWH, heparin)
fibrinogen
trombin fibrinová zátka
Inhibice f. Xa je účinnější než inhibice trombinu antitrombin
vnitřní cesta
trombin či f.Xa
nepřímý inhibitor (LMWH, heparin, pentasacharid)
vnější cesta
Xa
protrombin fibrinogen
trombin fibrinová zátka
inhibice 1 molekuly f. Xa zabrání aktivaci tisíce molekul trombinu
HEPARIN (nefrakcionovaný - UFH) zákl.sekvence • přirozeně se vyskytující nepřímý inhib. trombinu • působí druhotně, tj. aktivací antitrombinu
• po nitrožilní aplikaci efekt asi 2 hod • k zajištění efektu kontinuální infuze • variabilní degradace a vazba → monitorace účinku dvoj- až trojnásobné prodloužením aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) • neprochází placentární barierou,
HEPARIN • nutnost kontinuální infuze (sc. aplikace nespolehlivá) • neschopnost predikce dávky (vazbou, nestandartní kinetikou) • neschopnost inaktivovat trombin již vázaný na fibrin, příp. fibrin degradační produkty • vazba na proteiny plazmy, při zmnožení - rezistence • neutralizace destičkovým faktorem 4 • vznik trombocytopenie (HIT), krvácení • průměrná účinná dávka 30 tis. j/24h • neutralizace protamin sulfátem • nahrazen frakcionovanými hepariny
Protamin sulfát – antidotum heparinu zákl.sekvence
• protein extrahovaný ze spermatu ryb, nyní rekombinantní • inaktivuje plně účinek heparinu a částečně účinek nízkomolekulárních heparinů • komplex heparin-protamin postrádá antikoagulační aktivitu • aplikace parenterálně • pozor na alergické reakce
Působení heparinu, LMWH a pentasacharidů vazné místo fibrinogenu
TROMBIN
katalytické místo pro f. Xa a trombin
TROMBIN AT III f.Xa
AT III
UFH UFH, LMWH
TROMBIN TROMBIN AT AT ATIII III III
UFH LMWH
v a z b a
ATIII III AT AT III
f.Xa
PENTASACHARIDY
Frakcionace molekuly heparinu
heparin (UFH)
pentasacharidy
mízkomol. heparin LMWH
% distribuce
Rozdíly mezi LMWH – počet sacharidových jednotek
10
15
20
25
enoxaparin
parnaparin
dalteparin
bemiparin
nadroparin
tinzaparin
reviparin
sacharid. jednotky
Farmakodynamický účinek heparinu a LMWH
koagulace • inhibice katalytické funkce trombinu a f. Xa • útlum aktivity tkáňového f. (TF) uvolněním jeho inhibitoru - TFPI (tissue factor pathway inhibitor)
zánět • inhibice zánětu blokádou NFҡB a vasoadhezivních mol. • inhibice matrix-degradujících enzymů (↓ propagace zánětu, ↓ neoproliferace a stabilizace plátu) proliferace a diseminace • inhibice interakce trombocytů s nádorovými bb.
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) • depolymerizace heparinu (prům. 15 sachadid. j.) • inhibují více fXa a méně trombin (LMWH s delším řetězcem inhibují více trombin) • neschopny inaktivovat trombin vázaný na fibrin • delší doba účinku • předvídatelný efekt • lepší s,c. resorpce • snížená indukce trombocytopenie (HIT) • jen neúplně neutralizovány protaminem
Významné rozdíly mezi LMWH průměr mol. hm.
antiXa/a ntiIIa
biol. dostupnost
t 1/2
4 200
10:1
100%
4-7 h
bemiparin
3 600
8:1
96%
5-6 h
nadroparin
4 600
4:1
88%
3-4 h
5 000
3:1
90%
3-5 h
4 500
4:1
90%
5-6 h
enoxaparin Clexane
Zibor
Fraxiparin
dalteparin Fragmin
parnaparin Fluxum
zpracováno podle platných SPC
poměr anti Xa/anti IIa
Porovnání efektu anti Xa/anti IIa
SÚKL, SPC 2011
Porovnání plasmat. poločasů (t1/2)
plasmatické poločasy (t1/2) v hod
4-7 5-6
5-6 3-5 3-4
SÚKL, SPC 2011
Indikace, KI a NÚ heparinu a LMWH Indikace: prevence a léčba trombóz a trombembolií v
různých lokalizacích (flebotrombózy, perioperační stavy, …) • akutní koronární syndromy KI: krvácivé stavy, zvýšené riziko krvácení (vřed. choroba,..) • přecitlivělost
NÚ: • krvácení v různých lokalizacích, obávané je do CNS • krvácení v místě vpichu (LMWH) • trombocytopenie - HIT (heparin)
PENTASACHARIDY – výborná data, léčebně zatím nedoceněny • analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.Xa • jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt • nevýhoda: parent. aplikace • srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT) • fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)
Mechanismus účinku pentasacharidů vnější cesta
vnitřní cesta antitrombin AT
AT
AT
Xa
Xa
II
IIa
fondaparinux fibrinogen
fibrinová zátka
PENTASACHARIDY - INHIBITORY f.Xa • blokují selektivně faktor Xa, analoga pentasacharidové sekvence heparinu, aktivují ATIII • výhody: jednoduché dávkování, dlouhý efekt, předvidatelný efekt f.Xa AT III AT III AT III • nevýhoda: neznalost antidota
• fondaparinux: • • • •
prevence a léčba perioperačních TEN a léčba AKS proti LMWH výhodnější v profylaxi DVT registrován a zařazen do systému úhrad indaparinux: aplikace 1x týdně
Přímé inhib. trombinu - dabigatran vnitřní cesta
vnější cesta trombin
VIIIa
Xa protrombin
trombin
fibrinogen
dabigatran - přímá blokáda katalytického místa trombiinu
fibrin
fibrinová síť
Dabigatran • perorálně dostupné proléčivo • aktivní substance s rychlým nástupem účinku (max. efekt do hodiny) • dlouhá doba působení (aplikace 2x denně)
• v profylaxi TEN – srovnatelný s enoxaparinem • v léčbě TEN – srovnatelný s enoxaparinem • v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti warfarinu
Přímé inhibitory Xa – XABANY nadějné očekávání
vnitřní cesta
vnější cesta
f.Xa
VIIIa
přímá blokáda
Xa protrombin
trombin
fibrinogen
fibrin
katalyt. místa fXa (rivaroxaban, apixaban)
fibrinová síť
Xabany
– přímé inhibitory f. Xa
rivaroxaban, apixaban, otamixaban, edoxaban,…
Rivaroxaban (Xarelto) – charakteristika efektu • reversibilní přímý inhibitor f. Xa (i vázaného na fibrin) f. Xa
• vazba na katalytické místo f. Xa přímo bez vstupu AT rivaroxaban
• inhibuje aktivaci trombinu (vnitřní i vnější cestu), ale neinhibuje aktivitu trombinu
katalyt. místo
Rivaroxaban • • • •
perorální účinek t1/2 6-9 hod, aplikace 1-2x denně prediktabilní odpověď v tromboprofylaxi u ortopedických operací a fibrilace síní, léčba DVT • srovnatelná účinnost a větší bezpečnost proti enoxaparinu (ortopedické operace) • Registrace v roce 2010
Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů kyčel (RECORD 1, 5 týdnů) TEN celkem
4
RRR 70%
incidence (%)
20 3
enoxaparin rivaroxaban
TEN závažné RRR 88%
2 10 1
TEN sympt. 3.7%
0
1.1%
2.0%
0.2%
0.5%
0.3%
krvácení význ. 0.1%
0.3%
Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů – koleno (RECORD 3, 2 týdny) TEN celkem
incidence (%)
20
RRR 49%
enoxaparin rivaroxaban
10
TEN závažné
TEN sympt.
RRR 62%
RRR 65%
krvácení význ. NS
0.5% 0
18.9%
9.6%
2.6%
1.0%
2.0%
0.7%
0.6%
kumulativní výskyt (%)
Rivaroxaban vs warfarin u FiS prim. ukazatel: iktus, syst. embolie 6 výskyt příhod
5
rivaroxaban
warfarin
1.71
2.16
warfarin 21%
4
rivaroxaban
3
HR (95% CI): 0,79 (0,66, 0,96
2
P-value Non-Inferiority: <0.0 1 0 0
120
240
360
480
600
720
840
960
dny od randomizace Studie ROCKET AF
Rivaroxaban - výhody a nevýhody srovnání s warfarinem spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat dávku ( variabilita efektu a rizika lék. interakcí) rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně)
vyšší adherence k léčbě nedostupnost antidota nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity vyšší cena
Rivaroxaban - souhrn v profylaxi TEN u ortop. operací – účinnější proti enoxaparinu (registrován) v léčbě flebotrombózy a TEN – srovnatelný s enoxaparinem (v registraci) v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti warfarinu (v registraci)
Apixaban přímý inhibitor f. Xa perorální i nitrožilní aplikace prediktabilní odpověď bez nutnosti monitorace
t1/2 8-12 hod., aplik. 1-2x denně více metabol. cest, ↓ riziko interakcí
Apixaban – účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů (ADVANCE 3) TEN celk./celk. + 4
RRR 64%
DVT celkem
incidence (%)
RRR 68%
2
enoxaparin apixaban
krvácení význ.
TEN závažné RRR 60%
0
3.6%
1.1%
1.1%
0.5%
NS
3.9%
1.4%
0.7%
0.8%
Apixaban - souhrn v profylaxi TEN u ortop. operací – účinnější proti enoxaparinu (v registraci) v léčbě flebotrombózy a TEN ve fázi klin. hodnocení
v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti ASA, srovnání s warfarinem ve fázi klin. hodnocení
Srovnání účinku různých léčebných přístupů v prev. iktu a syst. embolizace u fibrilace síní
warfarin vs. placebo warfarin vs. ASA warfarin vs. ASA + clopidogrel
↓ o 21%
warfarin vs. rivaroxaban warfarin vs. dabigatran 2x110mg
↓ o 34%
warfarin vs. dabigatran 2x150mg 0
0.3
0.6
0.9
lepší warfarin
1.2
1.5 1.8
2.0
lepší přímý inhibitor
Přímé inhibitory trombinu a f. Xa farmakoekonom. pohled – náklady na QALY v indikaci prervence iktu při FiS
• vyšší přímé náklady (cca 300 Kč/den)
• větší účinnost • vyšší bezpečnost
QALY – rok kvalitního života
Hirudin, bivalirudin, lepirudin, desirudin • hirudin – přirozený protein Hirudo officinalis • bivalirudin, lepirudin, desirudin – analoga s lepší resorpcí, delším poločasem účinku a větší afinitou k trombinu • vysoká cena, téměř neužívány • metaanalýza ukazuje jen nevýznamně nižší mortalitu u AKS proti standardní léčbě (ASA, LMWH)
Hirudin, bivalirudin, lepirudin, desirudin • přímé trombinové inhibitory • reversibilní blokáda katalytického místa a vazného místa fibrinu • proteiny, parenterální aplikace • relat. kratší doba účinku (30-150 min)
• indikace: • heparinem indukovaná trombocytopenie TROMBIN HIT (protilátky proti komplexu heparin a PF4) • AKS, intervence (PTCA,..) • DVT, plicní embolie
Gatrany
– přímé inhib. trombinu
Dabigatran (Pradaxa) – charakteristika • reversibilní přímý inhibitor trombinu fibrinová síť
• vazba na katalytické místo trombinu přímo bez vstupu AT
• inhibuje trombin volný i vázaný na fibrin
trombin
katalyt. místo dabigatran
Dabigatran - vlastnosti perorální účinek (dostupnost proléčiva 6%) prediktabilní odpověď (není nutno monitorovat) rychlý nástup účinku (1-2 hod) dlouhý efekt - t1/2 12-17 hod, aplik. 1-2x denně substrát P-gp (interakce) eliminován renální cestou
Dabigatran - výhody a nevýhody - srovnání s warfarinem spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat dávku ( variabilita efektu a rizika lék. interakcí) rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně)
vyšší adherence k léčbě nedostupnost antidota nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity vyšší cena
Dabigatran – účinnost, bezpečnost
DVT, PE, mortalita (%)
v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů (RE-MODEL, N-3494, 4-5 týdnů) DVT, PE, celk. mortalita 40,5
36,4
významné krvácení 37,5 význ. krvácení (%)
40 30
2,0
20
1,3
1,3
1,5
1,0
10 0
0
150 mg 220 mg dabigatran
40 mg
enoxaparin
150 mg 220 mg dabigatran
40 mg
enoxaparin
Srovnatelná účinnost a bezpečnost jako LMWH v profylaxi TEN
Dabigatran a warfarin u fibrilace síní v prevenci iktu a trombembolie (RELY) RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup)
0.05
kumulativní riziko
0.04
RRR 34%
warfarin dabigatran 2x110 mg dabigatran 2x150 mg
0.03
RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup)
0.02
0.01
0.0 0
Connolly SJ., et al. NEJM
0.5
1.0
roky
1.5
2.0
2.5
Dabigatran - souhrn v profylaxi TEN u ortop. operací – srovnatelný s enoxaparinem (registrován)
v léčbě flebotrombózy a TEN – srovnatelný s enoxaparinem (v registraci) v profylaxi iktu u fibrilace síní je v dávce 2x150 mg účinnější či v dávce 2x110 mg bezpečnější proti warfarinu (v registraci)
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta XIa IX VIII
vnější cesta VIIa/TF
IXa VIIIa
hepariny, pentasacharidy
IX VIIIi
prot. S
VIIa/TF X
Xa
V
Va
protrombin
trombin
akt. prot. C
X
prot. C
Vi
XIII
trombomodulin
plazmin fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační produkty fibrinu hepariny, hirudiny,ximelagatran
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - dikumarol a jeho deriv. užívány k hubení hlodavců - suicidium - porucha koagulace - 1954 zaveden do praxe, jeden z prvých léčených president Eisenhower - Stalin otráven Berijou – právě warfarinem.
warfarin
KUMATOX - jed na potkany a myši
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - t.č. jediné široce dostupné perorálě účinné antikoagulans - dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny
- velká interindivid. variabilita efektu - monitorace - inhibice syntézy „vitamin K depend.“ faktorů (koagul. i antikoagul.) - v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhibicí syntézy antikoagul. faktorů - proteinu C a S
vitamin K
warfarin
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - inhibice syntézy „vitamin K depend.“ faktorů (koagul. i antikoagul.) - t.č. jediné registrované perorálě účinné antikoagul. - dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny - 5x účinnější stereoizomer metabol. CYP 2C9 - velká interindivid. variabilita – metabol., interakcí s potravou a s léky, příjmem vit. K v potravě - nutno monitorovat efekt (INR) - v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhib. synt. antikoagul. faktorů), vhodné krýt LMWH
ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM
KOAGULAČNÍ SYSTÉM vnitřní cesta XIa IX VIII
vnější cesta VIIa/TF IX
IXa VIIIa
VIIIi
prot. S
VIIa/TF X
Xa
akt. prot. C
X
V
Va
protrombin
trombin
Vi
XIII tPA
fibrinogen antivitaminy K
prot. C
fibrin
trombomodulin
plazmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu
Warfarin metabolizován velmi polymorfním CYP2C9 3 polymorfizmy zásadně měnící aktivitu: • pomalí metab. (6-9% populace) • střední metab. (10-20%populace) • rychlí metab. (většina populace) až 30 násobné rozdíly aktivity
Warfarin – velká iterindividuální i intraindividuální variabilita účinku • variabilita farmakodynamická - ihibice polymorf. reduktázy vit. K • variabilita farmakokinetická - biotransformace polymorfními isoenzymy CYP (2C9, 1A1, 1A2) • významné lékové interakce • výrazná závislost na příjmu vit. K
Lékové interakce warfarinu na CYP 2C9 substráty warfarin sartany antirevmatika PAD
inhibitory amiodaron klopidogrel fluvastatin antirevmatika
induktory třezalka
Klinicky významné interakce s inhibitory CYP2C9: častá komedikace warfarinu s amiodaronem, s fluvastatinem a s antirevmatiky
Příčiny velké intra- i interindividuální variability účinku warfarinu intraindividuální variabilita: • kolísá příjem vitaminu v potravě • významné lékové interakce s warfarinem (zejm. NSA, amiodaron) intraindividuální variabilita: • polymorfizmus metabolizmu (CYP2C9) • polymorfizmus cílového enzymu (reduktázy vit. K)
Warfarin – mechanizmus interakcí • ovlivnění absorpce (pryskyřice) • vytěsnění z vazby na albumin (ASA)
• indukce či inhibice hepat. enzymů CYP2C9 - indukce: barbituráty, rifampicin, alkohol,… - inhibice: amiodaron, propafenon, klarithromycin, klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, NSA, cefalosp., karbimazol, metronidazol ,… • příjem vit. K v potravě (zelenina, ATB, laxativa,…)
Úzké terapeutické spektrum warfarinu riziko trombembolie
terapeutické spektrum
15
riziko krvácení
poměr rizika
10
5 3 1 1.0
1.5
2.0
INR pod 2.0 - riziko trombembolie
3.0
4.0
7.0
INR
INR nad 4.0 - riziko krvácení
Indikace warfarinu • • • • • •
prevence embolizace u fibrilace síní prevence embolizace u chlopenních protéz prevence embolizace při flebotrombózách prevence embolizace při aneurysmatu LK prevence recidivy embolizace do plicnice trombofilní stavy
Kontraindikace warfarinu • krvácivé stavy (floridní) • stavy s vysokým rizikem krvácení (vřed. ch., kolitis, Crohnova ch., nekontrolovaná hypertenze,…) • gravidita
Dávkování warfarinu • léčbu warfarinem zahajujeme při léčbě LMWH • iniciace dávkou 5 mg denně, kontroly INR á 3-5 dnů do stabilizace účinné hodnoty INR (u pomalých metabolizátorů iniciace 3 mg) • korekce dávky podle INR (nejméně á 4 týdny) • zajistit minim. kolísání příjmu vit. K v potravě (stejné dávky zeleniny)
Léčba krvácení v rámci antikoagulační léčby WARFARIN • přerušit léčbu • vitamin K1 p.o. (1-10 mg), event. i.v. (riziko anafylaxe)
• čerstvá mražená plazma • zvážit Prothromplex Riziko krvácení po 7. dekádě, u jaterní či renální insuf., po iktu, při anamnéze krvácení, u diabetu, při nespolupráci, v prvých týdnech po zavedení
Léčba tepenné trombózy - aktivace fibrinolýzy
SCHÉMA FIBRINOLÝZY Tissue-type (t-PA) Urokinase type (u-PA)
aktivátory plasminu
inhibitory aktivátoru plasminogenu inhibitory plazminu
plasminogen
PAI-1 PAI-2 PAI-3
2-antiplasmin 2-makroglobulin
plasmin
FIBRIN
degradační produkty fibrinu
SCHÉMA FIBRINOLÝZY t-PA - tissue-type
plasminogen activator
aktivátory plasminu
inhib. aktivátoru plasminog. (PAI)
altepláza
plasminogen
plasmin
streptokináza FIBRIN
degradační produkty fibrinu
Rozdělení fibrinolytik • I. generace (neselektivní) – vedle vlastního rozpuštění trombu navodí i systémovou aktivaci plazmatického plazminu - plasmin aktivuje bradykinin (vazodilatace, TK), štěpí fibrinogen a prokoagul. faktory ( riziko krvácení) (streptokináza) • II. generace (selektivní) – specifická vazba na fibrin bez aktivace plazmatického plazminu (rt-PA – altepláza,…)
Výhody a nevýhody zákl. fibrinolytik streptokináza: účinná, ekonomicky výhodná neselektivní - hypotenze, antigenní v praxi málo užívaná pro NÚ
altepláza (r-tPA): vysoce a rychle účinná, nákladná selektivní – málo NÚ, neantigenní dnes „zlatým standardem“ (Actilyse)
Fibrinolytika odvozená z t-PA (delší účinek, vyšší specificita k fibrinu)
altepláza
lanotepláza
TNK
retepláza
Indikace fibrinolytik
obnovení tkáňové perfuze u akut. trombot. stavů • plicní embolizace (významná) • tepenné trombózy a embolie v syst. řečišti • flebotrombózy v obl. velkých žilních systémů • akutní koronární trombózy, tj. akut. IM
Kontraindikace fibrinolytik krvácivé stavy či riziko krvácení • recentní operace, punkce tepny či trauma • vředová ch., recentní iktus, nádorové onem.
Závislost efektu trombolýzy na časovém intervalu od vzniku IM Pokles mortality (%)
