PROLAKTIN A PSYCHOFARMAKOLOGIE

PROLAKTIN A PSYCHOFARMAKOLOGIE PROLACTIN AND PSYCHOPHARMACOLOGY Josef Marek 3. interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze

SOUHRN Podán přehled o fyziologii prolaktinu a patologii hyperprolaktinemie se zvláštním zřetelem k hyperprolaktinemii vyvolané antipsychotiky. Klíčová slova: prolaktin, hyperprolaktinemie, antipsychotika

SUMMARY An overwiev is presented on the physiology of prolactin and pathology of hyperprolactinaemia, with special regard to hyperprolactinaemia caused by antipsychotics. Key words: prolactin, hyperprolactinaemia, antipsychotics

Marek J. Prolaktin a psychofarmakologie. Psychiatrie 2004;8(Suppl.2):8–15.

Fyziologie prolaktinu Struktura prolaktinu Prolaktin je hormon vytvářený v laktotropních nebo ontogeneticky mladších laktosomatotropních buňkách hypofýzy. Patří spolu s růstovým hormonem a placentárním laktogenem do skupiny somatomammotropních hormonů. Homologie mezi prolaktinem a růstovým hormonem však není velká, mají pouze 16 % aminokyselin identických a s placentárním laktogenem jen 13 %. Gen pro prolaktin je lokalizován na chromozomu 6. Kódující sekvence (exony) prolaktinového genu jsou přerušeny 4 nekódujícími introny. Tím nabývá gen pro prolaktin značné velikosti – téměř 10 kilobází (gen pro růstový hormon jich má pouze 2,7). Gen pro prolaktin kóduje peptid se 198 aminokyselinami (23 000 daltonů) vlastního prolaktinu a 30 aminokyelin (5000 daltonů) signálního peptidu, který se od prolaktinu odděluje v době jeho sekrece z laktotropních buněk (Von Werder, 1990).

Lokalizace tvorby prolaktinu Prolaktin se tvoří především v laktotropních buňkách hypofýzy. Kromě toho je však tvořen též v lymfocytech, v sekrečním endometriu, v decidue v průběhu gravidity a v hypotalamu a některá

pozorování podporují představu, že prolaktin hraje úlohu v imunitních dějích a že jeho vysoká koncentrace v amniové tekutině má za úkol podporovat látkovou výměnu mezi oběhem matky a oběhem plodu. Nejvíce jsme ovšem informováni o hypofyzárním prolaktinu. V laktotropních buňkách hypofýzy se prolaktin hromadí v granulích velkých od 500 do 900 nm, tedy největších, které v hypofýze existují. Granule jsou však v laktotropních buňkách relativně řídké, a proto také se nebarví hematoxylinem a eosinem: prolaktinomy byly proto dříve počítány mezi chromofobní adenomy (Kovacs a Horvath, 1985). Celkový průměrný obsah prolaktinu v hypofýze negravidních žen je 150 µg na žlázu. To kontrastuje kupř. s růstovým hormonem, kterého hypofýza dospělých obsahuje 5 mg.

Řízení sekrece prolaktinu Prolaktin je jediným hypofyzárním hormonem, který je pod tonickým inhibičním řízením. Znamená to, že za normálních okolností je sekrece prolaktinu trvale inhibována prolaktin inhibičními faktory (PIF) hypotalamu. Nejdůležitějším a dosud jediným bezpečně známým prolaktin inhibičním faktorem je dopamin, který se tvoří v hypotalamických tuberoinfundibulárních (TIDA) neuronech. Podobně se vytváří dopamin i v mezencefalu v nigro-striatálním systému, kde jeho nedostatek vede k parkinsonskému syndromu a tardivní dyskinezi. Oproti nigrostriatálnímu systému však v hypotalamu neexistuje systém zpětného vychytávání dopaminu a prolaktin působí na neurony TIDA negativní, nikoliv pozitivní zpětnou vazbou. V neuronech TIDA totiž zvýšené koncentrace prolaktinu způsobují stimulaci tvorby prolaktin inhibičního dopaminu, kdežto v nigrostriatálním systému obrat dopaminu naopak tlumí. Dopamin se dostává k laktotropním buňkám hypofyzárním portálním oběhem. Na laktotropních buňkách se váže na D2 dopaminové receptory a v komplexu s receptorem se pak dostává do jádra buňky. Pokud dojde k přerušení spojení portálním oběhem mezi hypotalamem a hypofýzou (kupř. nádorem či jiným expanzivním či zánětlivým procesem) a dopamin se k laktotropním buňkám hypofýzy nedostává, vybavují se laktotropní buňky z inhibičního vlivu a dochází k hyperprolaktinemii (Yazigi, 1997). Ta je podkladem k tzv. syndromu pseudoprolaktinomu (viz níže). Známe několik působků s prolaktin stimulující aktivitou (kupř. serotonin, TRH, vazoaktivní intestinální peptid – VIP, endorfiny a nověji prolaktin uvolňující peptid – prolactin releasing peptide, PrRP), jejich vliv je však obvykle omezen pouze na některé situace, kdy dochází ke zvýšení sekrece prolaktinu (kupř. VIP zřejmě stimuluje sekreci prolaktinu při kojení).

Prolaktin v cirkulaci V cirkulaci koluje prolaktin převážně jako monomer a za fyziologických poměrů jen z menší části jako prolactin vázaný na imunoglobuliny G krevní plazmy a vytvářející dimery („big prolactin“) či polymery („big-big prolaktin“) viz níže: makroprolaktinemie (Leite, 1992). V cirkulaci se nalézá též štěp prolaktinu o 16 kilodaltonech. Jak v hypofýze, tak v cirkulaci je prolaktin jednak v glykosylované, jednak v neglykosylované formě a fosforylovaný prolaktin. Glykosylovaný prolaktin má větší laktační a nižší mitogenní aktivitu (Young, 1990). Poločas prolaktinu v cirkulaci je 50 minut, denní tvorba prolaktinu je kolem 400 µg za den.

Fyziologická úloha prolaktinu Ve fylogenezi má prolaktin mnoho důležitých úkolů, spojených především s osmoregulací. Předpokládá se, že osmoregulační působení si zachovává v amniové tekutině (tab. 1), kde se nachází ve vysokých koncentracích. V lidské fyziologii je nutný v přípravě prsu ke kojení a laktaci, ke tvorbě progesteronu ve žlutém tělísku ovarií a u mužů k spermatogenezi.

Prolaktin a fyziologická funkce CNS

V mozkových buňkách pokusných zvířat byla zjištěna jak vazebná místa s vysokou afinitou pro prolaktin, tak syntéza prolaktinu podobných molekul s možností vazby na tyto receptory. Vysoký obsah prolaktinu nacházíme v hypotalamických jádrech a tzv. prolaktinoergních neuronech tuberoinfundubulárního systému. Mají za úkol mimo jiné řídit zde zpětnou vazbou tvorbu dopaminu. Obsah prolaktinu v neuronech hypotalamických jader se výrazně zvyšuje v období laktace a v této fázi se také objevuje imunoreaktivní prolaktin v neuronech kortexu a substancia nigra (Pi a Grattan, 1999). Prolaktin nacházíme též v cerebrospinální tekutině. Předpokládá se jeho přechod přes hematoencefalickou bariéru: v chorioidálním plexu byly zjištěny receptory pro prolaktin, což by nasvědčovalo aktivnímu přenosu molekuly do mozku. Úlohu prolaktinu v CNS u člověka odvozujeme pouze ze znalostí u zvířat: předpokládáme, že prolaktin v CNS výrazně stimuluje mateřské chování a brzdí pohlavní chování a fertilitu (Buntin,1993). S vysokými koncentracemi prolaktinu v CNS za gravidity a laktace může být spojeno zvýšení chuti k jídlu a sekrece oxytocinu (Grattan, 2001). Z experimentů u kojících žen víme, že kojení snižuje úzkost a stimulaci kortikoidní osy při stresu (Heinrichs et al., 2001).

Laboratorní stanovení prolaktinu V séru se stanovuje prolaktin imunoradiometricky nebo chemiluminiscencí. Výsledky se udávají buď v µg/l, nebo v mIU/l. Komerční kity různých výrobců mají odchylné hodnoty v µg/l v závislosti na hmotnosti jejich standardu. Proto výsledky jednotlivých laboratoří nelze automaticky srovnávat. Kity, udávající své normály v µg/l, by měly všude deklarovat svou kalibraci na mezinárodní standard WHO 84/500, který se vyjadřuje v mIU/l a dovolí tak srovnávat výsledky z různých kitů navzájem. Sérové koncentrace prolaktinu za různých klinických stavů uvádí tabulka 1. Někdy se setkáme při vyšetřování séra na prolaktin s tzv. makroprolaktinemií (Fahle-Wilson a Ahlquist, 2003) Nemocná má vysoké hladiny prolaktinu, ale normálně menstruuje, nemá galaktoreu a může otěhotnět. Nemocný nemá žádné příznaky hypogonadizmu. Je to způsobeno tím, že molekuly prolaktinu v cirkulaci se váží na G imunoglobuliny krevní plazmy a vytvářejí tak dimery či polymery prolaktinových molekul, tzv. „velký (big) nebo velmi velký (big-big) prolaktin“. Takový prolaktin nemá biologickou účinnost, ale při laboratorním stanovení jej zachytíme. Někdy se mohou vyskytnout adenomy, které jsou

doprovázeny přítomností monomerické i polymerické formy prolaktinu zároveň.

Klinické příznaky hyperprolaktinemie Zvýšená tvorba prolaktinu vede především k potlačení funkce gonád, a to jak u žen, tak i u mužů. Stimulující vliv na mléčnou žlázu, projevující se galaktoreou, se manifestuje jen u části žen a dosti vzácně u mužů.

Klinické příznaky hyperprolaktinemie u mužů Vedoucím příznakem hyperprolaktinemie u mužů je hypogonadizmus se snížením libida, erektilní dysfunkcí a zástavou vyzrávání spermatu, tzv. „spermiogenic arrest“. Ten je charakterizován sníženým množstvím ejakulátu, sníženým množstvím spermií, jejich sníženou motilitou i viabilitou, jakož i změnami biochemických parametrů ejakulátu (snížení fruktózy, kyseliny citronové, kyselé fosfatázy, zinku aj.). Zachované spermie jsou však normální co do tvaru i pohyblivosti – nedochází ke tvorbě patologických forem. Z fyziologie je známo, že prolaktin není pro spermatogenezi toxický – naopak normální hladiny prolaktinu jsou pro spermatogenezi nutné a spermie jsou vybaveny na svou cestu zásobami prolaktinu. Změny ve spermiogramu jsou tak plně reverzibilní. Přesto, že zhoršení potence se najde u 85 % mužů s hyperprolaktinemií, nemocní na ni často neupozorní. Je to zřejmě proto, že hypogonadizmus se rozvijí pozvolna a většinou se nejedná o plný výpad gonadální funkce. Nemocní svádějí pokles své gonadální funkce obvykle na věk, těžkou práci, exhausci apod. (Spark, 1982). Někteří z nich si uvědomí svůj gonadální deficit až v době, kdy dojde k ústupu hypogonadizmu po zahájení léčby. Gynekomastie se udává v literatuře u nemocných s prolaktinomy asi ve 20 % a galaktorea v 10 % (Walsh a Pullan, 1997) Sami jsme ji viděli však zcela ojediněle. Při dlouhodobém hypogonadizmu pak dochází k rozvoji osteopenie až osteoporózy. I když se spekulovalo o přímém vlivu prolaktinu na kost, nebyl nikdy prokázán a snížení kostní denzity se přisuzuje nízkým hladinám testosteronu, respektive jeho snížené konverzi na estrogeny.

Jaký je mechanizmus vzniku hypogonadizmu u prolaktinomu mužů? Hypogonadizmus u muže se připisuje většinou poklesu hladin testosteronu. Hyperprolaktinemie působí na pokles sekrece testosteronu dvojím způsobem: centrálním, kdy dochází zvýšením obratu dopaminu v hypotalamických jádrech a tak k ztrátě epizodické sekrece gonadotropinů (bazální hladiny LH a FSH jsou přitom normální), a periferním, který se vykládá zhoršením citlivosti varletní tkáně na gonadotropiny při vysokých hladinách prolaktinu v cirkulaci (Perryman a Thorner, 1981). Pokles hladin testosteronu ale zřejmě není jediným mechanizmem při vzniku hypogonadizmu. Léčíme-li nemocné s hyperprolaktinemií testosteronovými přípravky, zřídka kdy dojde k normalizaci potence (na stav před onemocněním) bez současné úpravy hyperprolaktinémie, a to i když hladiny testosteronu jsou normální (Carter, 1978). Testes a stejně i prostata obsahují specifická vazebná místa pro prolaktin, a ten může tedy ovlivňovat tyto orgány i přímo. Kromě toho hyperprolaktinemie také brzdí konverzi testosteronu na dihydrotestosteron.

Klinické příznaky hyperprolaktinemie u žen Protože je hyperprolaktinemie provázena periferním deficitem estrogenů, dochází při hyperprolaktinemii k obvyklým příznakům hypoestrinizmu jak genitálním (poruchy menstruačního cyklu, suchost vagíny, atrofický vaginální epitel, úbytek cervikálního hlenu, involuce dělohy), tak mimogenitálním (rozvoj

osteopenie až osteoporózy). Obvykle již mírné zvýšení sérových koncentrací prolaktinu je spojeno s anovulačními cykly a luteální insuficiencí a tak se sterilitou. Jsou-li patologické sérové koncentrace prolaktinu vyšší, dochází k poruchám menstruace, nejčastěji se objevuje oligomenorea, méně často chaotická menstruace Při dalším zvýšení prolaktinu rezultuje amenorea. Prolaktin působí na menstruační cyklus jednak centrálně, jednak periferně. Centrální účinek má zřejmě několik mechanizmů: Zvýšené koncentrace prolaktinu vedou ke zvýšení endogenních opiátů a (negativní zpětnou vazbou – viz výše) dopaminu v hypotalamu. Jak endogenní opiáty, tak dopamin tlumí pulzatilitu sekrece gonadoliberinu (GnRH) a tím i hypofyzárních gonadotropinů. Naloxonem, který blokuje působení endogenních opiátů, se dá navodit pravidelný menstruační cyklus i při trvající hyperprolaktinemii. Hyperprolaktinemie kromě toho narušuje negativní i pozitivní zpětnou vazbu estrogenů a gonadotropinů. Protože u nemocných s hyperprolaktinemií dochází k poklesu hladin estrogenů, čekali bychom působením zpětné vazby vzestup gonadotropinů, ty však jsou u hyperprolaktinemie nepřiměřeně normální, nebo dokonce snížené. Porucha pozitivní zpětné vazby estrogenů se projeví kupř. tím, že vyvolání ovulace u hyperprolaktinemických žen bývá většinou rezistentní na podání klomifenu. Jsou však důkazy i pro periferní účinek zvýšených hladin prolaktinu – účinek na činnost ovarií. Obviňuje se zejména blokáda tvorby progesteronu v buňkách granulózy čímž dochází k luteální insuficienci, ale snižuje se zde i tvorba estrogenů, takže sérové koncentrace 17b estradiolu jsou obvykle nízké, někdy až v rozmezí vídaném u postmenopauzálních žen (Yazigi, 1997). Zmíněná blokáda progesteronu se vysvětluje jednak zvýšením 20a-hydroxysteroidní dehydrogenázy, která konvertuje progesteron na inaktivní 20a-hydroxyprogesteron, a jednak zvýšením koncentrace prostaglandinů. Galaktorea se vyskytuje asi u 2/3 žen s hyperprolaktinemií. Je někdy pouze stopová a musí se po ní pátrat zmačknutím prsu. Ženy s hyperprolaktinemií si dále stěžují na pocit napětí a otoku prsou a udávají jejich zvětšení.

Klinické příznaky hyperprolaktinemie u dětí Suprese gonadotropní osy prolaktinem vede u dětí k retardaci až zástavě sexuálního vývoje.

Příčiny hyperprolaktinemie a jejich diagnostika Zvýšení prolaktinu – hyperprolaktinemie – může být fyziologické, způsobené farmaky či důsledkem patologických procesů.

Fyziologická hyperprolaktinemie Obvyklé příčiny fyziologické hyperprolaktinemie jsou uvedeny v tabulce 2. Při běžném vyšetřování může dojít k falešné diagnóze nejspíše při výskytu stresem zvýšených hodnot prolaktinu. Takto zvýšené hodnoty prolaktinu jsou velmi časté. Stres může vyvolat přeprava do lékařské ordinace, nevhodné chování personálu, obavy nemocného apod. Nemůžeme-li stresem navozenou hyperprolaktinemii vyloučit, je nutno opakovat náběry a brát zřetel na to, aby byl nemocný uklidněn. Cirkadiánní rytmus prolaktinu je charakterizován především nočním zvýšením, kdy stoupá v období nonREM spánku. Po nočním spánku klesají cirkadiánním rytmem navozené zvýšené hladiny prolaktinu (asi dvojnásobek proti hodnotám denním) pouze pozvolna a bezpečně se normalizují až do hodiny po probuzení. To bývá příčinou zjištěných zvýšených hladin u těch vyšetřovaných, kde se krev nabírá ihned po probuzení u lůžka (kupř. zdravotník u svého příbuzného) nebo tam, kde odběrové místo je blízko bytu

nemocného.

Je otázkou, zda existují „fyziologičtí hyperreaktoři“, tedy zdraví jedinci, u nichž fyziologická stimulace prolaktinu (stres, pohlavní styk atd.) navodí tak vysoké hladiny prolaktinu, že působí klinicky stejně jako mírná patologická hyperprolaktinemie, tedy především anovulační cykly. Tato otázka má svůj hlavní význam při určení příčiny sterility a byly snahy takové hyperreaktory odhalit přehnanou reakcí prolaktinu při stimulačních testech (kupř. s TRH či s metoklopramidem). Není však jasné, nakolik zvýšená reakce na tyto farmakologické testy koreluje se zvýšenou reakcí na endogenní stimuly. Za spolehlivější se však považuje i u normoprolaktinemických žen s anovulačními cykly vyzkoušet po několik měsíců léčbu dopaminergními agonisty. Během gravidity stoupá hladina prolaktinu s maximem ve III. trimestru, kdy může dosáhnout až 8000 mIU/l, tj. 250–300 µg/l. Po porodu je hyperprolaktinemie udržována kojením, bez něj klesá k normálu za 1–2 týdny. Je nutné si uvědomit, že s výjimkou pokročilejší gravidity a počínající laktace jsou tato fyziologická zvýšení pouze hraniční či mírná a nepřesahují 4000 mIU/l (přibližně 150 µg/l), ale i tak se pochopitelně tato zvýšení mohou uplatňovat v diferenciální diagnostice malých prolaktinomů či jiných patologických příčin hyperprolaktinemie.

Farmakologicky indukovaná hyperprolaktinemie Při každém vyšetřování hyperprolaktinemie je nutno pečlivě udělat farmakologickou anamnézu. Nejčastější lékové příčiny hyperprolaktinemie jsou uvedeny v tabulce 3. Stupeň hyperprolaktinemického účinku se u různých přípravků značně liší a někde je pouze při začátku podávání, ale mizí při chronické léčbě (blokátory H2 receptorů, jako je cimetidin). Zvýšení prolaktinu některými psychofarmaky může být až téměř 8000 mIU/l (280 µg/l), je to však výjimečné (Pollock a McLaren, 1998).

Patologická hyperprolaktinemie Nejčastější příčiny patologické hyperprolaktinemie jsou uvedeny v tabulce 4. I když je prolaktin secernující adenom (prolaktinom) nejčastější příčinou patologické hyperprolaktinemie, přece jen platí, že ne každá patologická hyperprolaktinemie znamená prolaktinom. Zdálo by se, že k diagnóze hypofyzárního adenomu můžeme dospět vyšetřením hypofýzy magnetickou rezonancí (MR), ale ne každý prolaktinom se nám zobrazí při MR, a to ani na MR s dynamickým programem (zpřesněné MR vyšetřování využitím časného snímkování při použití kontrastu). Obvykle se na MR nezachytí adenomy o průměru pod 3 mm. Počítačová tomografie (CT) je pochopitelně ještě méně citlivá. Musíme počítat také s tím, že se může vyskytnout hyperprolaktinemie jiného než hypofyzárního původu při současné existenci afunkčního adenomu hypofýzy. Tak je nutno patologické příčiny hyperprolaktinemie jiné než způsobené adenomy hypofýzy vyloučit vždy per exclusionem (vyšetření funkce štítné žlázy, vyloučení renální insuficience atd.). Dosud se však nedaří odlišit drobný mikroprolaktinom, který se nám nezobrazí ani na MR, a tzv. idiopatickou hyperprolaktinemii, která se vysvětluje funkční dysregulací hypotalamu (příliš mnoho prolaktinoliberinu či málo prolaktin inhibujícího dopaminu). Také u patologických hyperprolaktinemií platí, že zvýšení prolaktinu je u onemocnění bez hypofyzárního adenomu jen vzácně vyšší než 4000 mIU/l (150 µg/l) (Freda a Wardlow, 1999).

Prolaktin secernující adenom hypofýzy – prolaktinom Výskyt Výskyt všech hypofyzárních adenomů v populaci je vysoký. Pitevní studie prokázaly jejich nález u 10–25 % zemřelých. Prolaktinomy by z nich měly tvořit asi 30 %. Přesto nález prolaktinomu, který se manifestuje klinickými příznaky je odhadován pouze na 1 : 5000. V některých případech se jedná o adenomy se smíšenou sekrecí více hormonů. Nejčastější je společná sekrece prolaktinomu a růstového hormonu. Především u mladých nemocných se vyskytují adenomy ze somatomamotropních buněk – ontogenetických prekurzorů buněk laktotropních a somatotropních. Prolaktin a růstový hormon se zde tvoří v jedné a téže buňce. Existují však také smíšené adenomy, které jsou tvořeny ze somatotropních a laktotropních buněk a dokonce adenomy, kde je vedle sebe somatotropní a laktotropní část.

Vznik a vývoj O vývoji a vzniku prolaktin secernujících adenomů toho ještě mnoho nevíme. Známe sice familiární prolaktinomy, které doprovázejí hereditární mnohočetnou endokrinní adenomatózu MEA), především I. typu, ale ty tvoří jen malou část vyskytujících se prolaktinomů. U sporadických prolaktinomů předpokládáme přítomnost spontánní či indukované mutace v některé laktotropní buňce, která se pak promočními faktory, jakým je kupř. peptid tvořený transformačním genem pro hypofyzární tumory (PTTG), a řadou dalších, především parakrinně a autokrinně působících působků v hypofýze, stimuluje ke klonálnímu růstu (Velkeniers a Hoghe-Peters, 1998). Ponecháme-li prolaktinom bez léčby, pak asi 15 % mikroprolaktinomů progreduje do velikosti makroprolaktinomu. U makroprolaktinpmů můžeme počítat asi u ve 30 % s tím, že se budou dále zvětšovat. V prepubertálním období jsou hypofyzární adenomy vzácné, pokud se však vyskytnou, jsou to v 85 % prolaktinomy. V pubertě se prolaktinomy vyskytují již častěji a mohou způsobit primární amenoreu. Nejčastěji se prolaktinomy vyvinou ve 3. a 4. deceniu. U žen zachytíme dnes prolaktinomy převážně ve stadiu mikroprolaktinomu. Vycházejí obvykle z laterálních partií hypofýzy. V prolaktinomech dochází poměrně často k drobnému krvácení, které se většinou klinicky neprojeví, pouze větší krvácení vyvolají prudkou bolest hlavy omezenou na hodiny až dny. Zřejmě jako následek krvácení jsou pak v některých prolaktinomech patrné kalcifikace. Histolog je zjistí v 10 %, radiolog ovšem méně často. U mužů mají prolaktinomy odlišný charakter: jsou agresivněji rostoucí a obvykle se s nimi setkáme až ve stadiu velkého makroprolaktinomu. Pokud prolaktinom roste invazivně a šíří se mimo selu (extraselárně rostoucí makroadenomy), může postihnout svým tlakem okolní orgány a působí stejné příznaky, jako jiné hypofyzární expanze (útlak zrakové dráhy s defekty zorného pole, hypopituitarizmus, parézu okohybných nervů).

Diagnóza Nejjistější je diagnóza tehdy, najdeme-li výrazně zvýšené hodnoty prolaktinu a současně adenom hypofýzy. Je-li hladina prolaktinu v séru nad 8000 mIU/l (150 µg/l), je diagnóza prolaktinomu jen z laboratorního vyšetření jistá, je-li nad 4000 mIU/l (280 µg/l) je velmi pravděpodobná. Obvykle však tyto vysoké hodnoty jsou přítomny pouze u makroprolaktinomu a mikroprolaktinom má hodnoty nižší, a tedy se plně kryjí s hyperprolaktinemií z jiných příčin. Pro léčbu prolaktin secernujících adenomů je důležité je odlišit od tzv. pseudoprolaktinomů. U expanzivních procesů hypofýzy, které komprimují stopku hypofýzy, je přerušen průtok hypotalamických hormonů, mj. též dopaminu z hypotalamu do hypofýzy. Protože převažující řízení sekrece prolaktinu z prolaktin secernujících buněk hypofýzy je inhibiční, nedostatek dopaminu v hypofýze způsobí v těchto zdravých buňkách zvýšení sekrece prolaktinu a jeho koncentrace v séru stoupá. Takto způsobené zvýšení prolaktinu je obvykle jen mírné a neodpovídá vysokým hodnotám u makroprolaktinomu. Výjimky jsou vzácné.

Psychofarmaky vyvolaná hyperprolaktinemie Hyperprolaktinemie je vyvolávána psychofarmaky, která působí blokádu postsynaptických D2 receptorů tuberoinfundibulární oblasti. Mezi ně patří na prvém místě antipsychotika, především antipsychotika I. generace, označovaná jako neuroleptika, na rozdíl od antipsychotik II. generace, nazývaných „atypická antipsychotika“. Všechna z nich blokují dopaminergní receptory ve čtyřech známých dopaminergních oblastech: mezolimbické, mezokortikální, nigrostriatální a tuberoinfundibulární. S antipsychotickým účinkem souvisí blokáda mezolimbická, blokáda nigrostriatální vede k extrapyramidovému syndromu, mezokortikální ke snížení spontaneity a apatii a o tuberoinfundibulární blokádě s uvolněním prolaktinu

jsme se již zmínili. Kombinovaná blokáda v oblasti mezolimbické a mezokortikální má příznivé účinky u těžké chronické bolesti. Antipsychotika II. generace působí na dopaminergní receptory méně intenzivně než antipsychotika I. generace. Mají k nim sníženou afinitu, která se projeví tím, že jich je stimulováno méně, nebo zde hraje úlohu časový faktor, tj. jsou stimulována kratší dobu (Kapur a Seeman, 2001). Přitom jejich účinek na různé dopaminergní oblasti může být odlišně vyjádřen. Příkladem je risperidon, který má velmi nízkou incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků, ale v tuberoinfundibulárním systému se jeho blokáda uplatňuje velmi intenzivně – s výraznými vzestupy prolaktinu. Mezi antipsychotika II. generace je však přiřazen právě podle nízkého výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků, které jsou hlavním kritériem klasifikace. Kromě působení na dopaminergní receptory mají antipsychotika II. generace velmi komplexní receptorovou farmakologii s blokádou serotoninergních (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3), adrenergních (a1, a2), histaminergních (H1) a muskarinových (M1) receptorů. Účinek antipsychotik II. generace je tedy dán slabší dopaminergní blokádou se současnou selektivní inhibicí serotoninového zpětného vychytávání (SSRI) jako duální efekt. Serotonin je přitom jedním ze stimulátorů sekrece prolaktinu. Jeho blokáda tedy vede tedy ke snížení stimulace a následně sekrece prolaktinu. U I. generace antipsychotik klinický účinek závisí na procentu obsazených dopaminergních receptorů. K antipsychotickému účinku je nutné, aby bylo obsazeno 70–90 % dopaminergních receptorů dopaminergních oblastí a tím je dána i závislost mezi klinickou odpovědí a zvýšením prolaktinu. U 2. generace antipsychotik je situace složitější, jak vyplývá i z následujícího přehledu. Klozapin blokuje při terapeutické dávce pouze 24–66 % dopaminergních receptorů, olanzapin 43–80 %, haloperidol 67–94 %, risperidon 63–89 % a sulpirid 78 % (Markianos et al., 2001). S tím souvisí tato řada snižujícího se účinku antipsychotik na sekreci prolaktinu: sulpirid > risperidon > haloperidol > olanzapin > klozapin. Indikace antipsychotik, která výrazněji nestimulují prolaktin, je jistě výhodou. Nicméně je nutno při indikaci léčby vážit, kromě stimulace prolaktinu, míru jejich klinického účinku a rovněž další nežádoucí účinky, které mohou být závažnější než stimulace prolaktinu. Klozapin. Neovlivňuje sekreci prolaktinu vůbec. Má však řadu jiných nežádoucích účinků: nebezpečí rozvoje agranulocytózy, sedativní účinek (blokáda H1 receptorů), tachykardie a ortostatická hypotenze (blokáda a1 receptorů s následným snížením vaskulární rezistence), nejvýraznější a trvalý hmotnostní nárůst – udává se průměrně 6 kg za 10 týdnů (souvisí s vysokou afinitou k 5-HT2c receptoru), s tím související zvýšená inzulinová rezistence a horšení glukózové tolerance, zácpa (u 2/3 léčených), sialorea, EEG abnormality. Quetiapin. Nezvyšuje prolaktin nad horní hranici normy. Nežádoucí účinky mají relativně nízkou incidenci: bolesti hlavy, agitovanost, nespavost, vertigo, suchost v ústech. Větší možnost výskytu extrapyramidových příznaků. Sertindol. Zvýšení prolaktinu jen vzácně překračuje horní hranici normy. Působí na srdeční převodní systém, prodlužuje QT interval a může způsobit až fatální komorovou arytmii (torsades des pointes). Z dalších nežádoucích účinků je to ortostatická hypotenze, rýma, porucha ejakulace. Olanzapin. Zvýšení prolaktinu koreluje sice s dávkou, ale je jen mírně a přechodně. Jiné nežádoucí účinky: trvalý hmotnostní nárůst (průměrně 5 kg za 10 týdnů) spojený se zhoršením glukózové tolerance, mírná sedace, vertigo, zvýšení transamináz. Ziprasidon. Mírné a přechodné zvýšení prolaktinu, korelující s dávkou. Z častěji zaznamenaných nežádoucích účinků je to pouze somnolence. Risperidon. Výrazně zvyšuje prolaktin. Klinické projevy hyperprolaktinemie má 15 % mužů a 8 % žen při dávce risperidonu 4–6 mg denně při hladinách prolaktinu 2000 až 6000 mIU/l. Kromě toho může způsobit ortostatickou hypotenzi s reflexní tachykardií, útlum, pouze přechodný hmotnostní přírůstek (v průměru méně než 3 kg za 10 týdnů). Při jeho podávání byl zaznamenán neuroleptický maligní syndrom.

Rizika hyperprolaktinemie způsobené psychofarmaky Hyperprolaktinemie vyvolaná psychofarmaky způsobuje stejně jako jiné příčiny klinické příznaky, které jsou uvedeny výše. Je pochopitelné, že čím jsou hladiny prolaktinu vyšší, tím je rozvoj klinických příznaků četnější. Existují však velmi rozsáhlé interindividuální rozdíly, takže není možno určit žádnou „bezpečnou“ hranici zvýšeného prolaktinu. V souvislosti s touto iatrogenně navozenou hyperprolaktinemií jsou však diskutována i další možná rizika.

Osteoporóza Rozvoj osteoporózy je zmíněn již výše, její příčinou je hypogonadizmus, a to jak u mužů, tak u žen. Rozvoj osteoporózy u psychiatrických onemocnění je však multifaktoriální. Depresivní složka psychiatrických onemocnění je spojena se zvýšeným vylučováním kortikoliberinu, a tak s aktivací glukokortikoidní osy. Kortikoliberin vede i ke stimulaci adrenergní osy a ta působí negativně na kostní metabolizmus prostřednictvím interleukinu 6. Je také inhibována somatotropní osa (růstový hormon – IGF I) s negativním dopadem na kost. Další negativní vlivy na kost mají hypoproteinemická a hypokalorická nutrice s nedostatkem kalcia, snížená pohyblivost, kouření a alkoholizmus (Halbreich a Palter, 1996). Není však známo, jaké jsou rozdíly v incidenci osteoporózy u psychiatrických nemocných s psychofarmaky indukovanou hyperprolaktinemií a bez ní. Preventivní antiosteoporotická opatření (pohyb, sluneční světlo, vápník a vitamin D v potravě a medikamentech) jsou plně na místě.

Karcinom mammy Z experimentů na hlodavcích je známo, že prolaktin stimuluje vývoj mammárního karcinomu. V poslední době známe poměrně velmi přesně mechanizmus stimulačního účinku prolaktinu na proliferaci buněk mammárního karcinomu, na inhibici jejich apoptózy, zvýšení jejich motility a na nádorovou angiogenezi (Clevenger et al., 2003). Rozhodující vliv však zde budou zřejmě mít lokální koncentrace prolaktinu v mammární tkáni a jeho autokrinní a parakrinní působení. Pokud by však sérové koncentrace prolaktinu měly zvyšovat incidenci vzniku či zhoršovat průběh karcinomu mammy, mělo by se to projevit především u žen s prolaktin secernujícími adenonmy. V literatuře je však zaznamenáno pouze pět případů onemocnění karcinomu mamy u nemocných s prolaktinomem (Strungs et al., 1997). V literatuře jsou zaznamenány výsledky 15 retrospektivních tzv. „case-control“ studií, které sledovaly vztah mezi karcinomem mammy a hladinami prolaktinu. Výsledky byly velmi rozporuplné a pouze v pěti z nich byla prokazována asociace mezi zvýšenou incidencí karcinomu mammy a zvýšenými hladinami prolaktinu. Nověji byla publikována studie Wanga et al. (2002) na 55 289 ženách léčených antipsychotiky s dopaminergními účinky ve srovnání s 55 289 ženami bez antipsychotik. Studie zjistila o 16 % vyšší riziko karcinomu mammy u léčených antipsychotiky. Maximum rizika bylo u žen mezi 60 a 69 lety. Podobně zjistili Cotterchio et al. (2000) dvojnásobné riziko karcinomu mammy u nemocných léčených tricyklickými antidepresivy po dobu delší než 2 roky. Šest prospektivních studií se zaměřilo na zjištění incidence karcinomu mammy ve vztahu k fyziologickým hladinám prolaktinu u žen v běžné populaci. Tři z nich u premenopauzálních žen vztah karcinomu mammy k hladinám prolaktinu neprokázaly, byly však početně malé. Pouze jediná ze tří prospektivních studií u postmenopauzálních žen, zato dostatečně početná – provedená u 32 826 zdravotních sester – ukázala, že u žen s hladinou prolaktinu ve čtvrtém kvartilu fyziologických hodnot je 2× vyšší relativní riziko karcinomu mammy než v kvartilu dolním – RR 2,03 (1,24–3,31). Pokud se vzaly pouze ženy s invazivními formami karcinomu, byl výsledek ještě výraznější – RR 2,64 (1,54–4,31) (Hankinson et al., 1999). Rozdíl mezi premenopauzálními a postmenopauzálními ženami může být způsoben prolaktinem navozeným hypoestrinizmem – incidence karcinomu mammy koreluje totiž velmi zřetelně se sérovými hladinami estrogenů. Bhatavdekar et al. (2000) sledovali předoperační hladiny prolaktinu u 111 žen s karcinomem mammy. Zjistili korelaci mezi stadiem karcinomu a hladinou prolaktinu, u vyšších stadií byly hladiny prolaktinu vyšší. Hyperprolaktinemičtí nemocní měli rovněž zvýšené riziko metastáz a vyšší mortalitu. Tyto výsledky nelze ještě brát za definitivní důkaz stimulace tumorigeneze a rozvoje karcinomu mammy sérovými hladinami

prolaktinu. Nicméně jsou pochopitelně předmětem zvýšeného zájmu. Pravidelné vyšetřování prsů samovyšetřováním, palpační i mamografií se stává u nemocných léčených antipsychotiky, způsobujícími zvýšení hladin prolaktinu, nutností.

Karcinom prostaty, endometria a kolorektální karcinom U všech těchto tří druhů karcinomu byl studován vztah nádorového bujení ke hladinám prolaktinu. Velká prospektivní studie Stattina et al. (2001) u 29 560 švédských mužů neprokázala, že by zvýšené hladiny prolaktinu měly vztah k vývoji karcinomu prostaty. Také u nemocných s kolorektálním karcinomem nebyl vztah zvýšených hladin prolaktinu k nádorovému bujení potvrzen (Carlson et al., 2000). Stejně jako u mammárního karcinomu není vyloučeno parakrinní a autokrinní působení prolaktinu, který byl zjištěn v buňkách kolorektálního karcinomu. Studie Yamazawy et al. (2003) prokazuje vztah karcinomu endometria a zýšených hladin prolaktinu u premenopauzálních žen užívajících antipsychotika s relativním rizikem 5,4. I když se jedná o málo početnou skupinu nemocných, je nutno se zaměřit i na vztah prolaktinu a tohoto karcinomu.

Ischemická choroba srdeční Úvaha o proaterogenním působení prolaktinu spočívá v předpokladu, že aterogenní procesy jsou urychlené u hypogonadálních nemocných. Přímé důkazy pro aterogenní působení hyperprolaktinemie však přineseny nebyly.

Retardace sexuálního vývoje u dětí Retardace až zástava sexuálního vývoje u dětí navozená hyperprolaktinemií by měla značně vést ke kontraindikaci antipsychotik vyvolávajících zvýšenou sekreci prolaktinu v dětském věku.

Tardivní dyskineze Spekulovalo se, zda tardivní dyskineze, která se vyskytuje v průběhu léčby těmi antipsychotiky, která vyvolávají zvýšené hladiny prolaktinu, není právě zvýšenými hladinami prolaktinu způsobena. Existuje rozsáhlejší literatura, která tento předpoklad nepotvrzuje (Kirkpatrick a Tamminga, 1988).

Psychogenní působení Ve starší literatuře byla hyperprolaktinemie spojována se zvýšenou anxietou a hostilitou a depresivním působením. U nemocných s prolaktin secernujícími adenomy se však zvýšená incidence těchto příznaků nezjistila. V experimentu na zvířatech má naopak intracerebrální infuze prolaktinu anxiolytické působení a snižuje stimulaci kortikotropní osy (Torner et al., 2001), podobně jako je tomu u kojících matek (viz výše). Zdá se, že vztah úzkosti, deprese a hostility k hyperprolaktinemii je opačný: tyto afekce zvyšují svým stresovým působením sekreci prolaktinu a jsou jednou z příčin tzv. „idiopatické“ či „funkční“ hyperprolaktinemie (Reavley et al., 1997).

Stimulace růstu prolaktinomu. Stimulace růstu prolaktinomu byla popsána kazuisticky, jedenkrát po thioridazinu, jednou po risperidonu

(Pal a Sarino, 2000). Pokusy zastavit růst prolaktinomu stimulovaného risperidonem pomocí bromokriptinu byly neúspěšné, k zástavě růstu došlo teprve po přechodu na olanzapin.

Léčba hyperprolaktinemie způsobené psychofarmaky Hyperprolaktinemie obecně je léčena dopaminergními agonisty. U nás je k dispozici tergurid (Mysalfon), bromokriptin (Parlodel, Medocriptin) a kabergolin (Dostinex). U hyperprolaktinemie způsobené dopaminergními antagonisty se jedná o překonání dopaminergní blokády v tuberoinfundibulárním systému dopaminergní stimulací, která se uskutečňuje především na prolaktinových buňkách hypofýzy, ale má rovněž centrální účinky. Proto také po bromokriptinu byla již popsána exacerbace psychózy po jeho nasazení. Nejúčinnějším dopaminergním agonistou, který je také nejvíce doporučován při léčbě hyperprolaktinemie při antipsychotikách, je kabergolin. Má největší afinitu k dopaminergním receptorům a má také nejdelší biologický poločas (72 hodin), který umožňuje dávkování pouze 1–2× týdně. Jeho medikace je také spojena s nejmenším procentem nežádoucích účinků (Tollin, 2000). Je pochopitelné, že tuto léčbu budeme používat pouze k ovlivnění klinické symptomatologie, nikoliv pouze asymptomaticky zvýšené hladiny prolaktinu, a pouze tehdy, není-li z nějakých důvodů možné převedení na antipyschotika bez vlivu na sekreci prolaktinu.

prof. MUDr. Josef Marek, DrSc III. interní klinika 1. LF UK U nemocnice 1 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected]

LITERATURA Bhatavdekar JM, Patel DD, Shah NG, Vora HH, Suthar TP, Ghosh N, Chikhlikar PR, Trivedi TI. Prolactin as a local growth promoter in patients with breast cancer: GCRI experience. Europ J Surg Oncology 2000;26:540–547. Buntin JD. Prolactin-brain interactions and reproductive function. Amer Zoologist 1993;33:229–243. Carlson HE, Zarrabi MH, Lyubski SL. Lack of association between hyperprolactinaemia and colon carcinoma. Cancer Investig 2000; 18:130–134. Carter JN. Prolactin-secreting tumors and hypogonadism in 22 men. New Engl J Med 1978;299:874–852. Clevenger CC, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA. The role of prolactin in mammary carcinoma. Endocr Rev 2003;24:1–27. Cotterchio M, Kreiger N, Darlington G, Steingart A. Antidepressant medication use and breast cancer risk. Amer J Epidemiol 2000;151: 951–957. Fahle-Wilson MN, Ahlquist JA. Hyperprolactinemia due to macroprolactins: some progress but still a problem. Clin Endocr 2003;58: 683–685. Freda PU., Wardlaw SL. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:163–165. Grattan DR. The actions of prolactin in the brain during pregnancy and lactation. Prog Brain Res 2001;133:153–171.

Halbreich U, Palter S. Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: Possible pathophysiological processes. Schizophr Bull 1996;22:447–454. Hankinson SE, Willett WC, Michaud DS, Manson JE. Coldits GA, Langcope C, Rosner B, Speizer FE. Plasma prolactin levels and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 1999;91:629–634. Heinrichs M, Meinlschmidt G,Neumann I, Wagner S, Kirschbaum C, Ehlert U, Hellhammer DH. Effects of suckling on hypothalamic-pituitary adrenal axis responses to psychosocial stress in postpartum lactating women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4798–4804. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2001;158:360–369. Kirkpatrick B, Tamminga CA. The endocrinology of extrapyramidal system disorders. Endocrinol Metab Clin N Am 1988;17:159–172. Kovacs K, Horvath E. Morphology of adenohypophyseal cells and pituitary adenomas. In: Imura H, ed. The Pituitary Gland. New York: Raven Press, 1985; 25. Leite V. et al.: Characterization of big, big prolactin in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol 1992;37:365. Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Neuroendocrine responsivities of the pituitary dopamine system in male schizophrenic patients during treatment with clozapine, olanzapine, risperidone, sulpiride, or haloperidol. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001;251:141–146. Pal JK, Sarino WA. Effect of risperidone on prolactinoma growth in a psychotic woman. Psychosom Med 2000;62:736–738. Perryman RL, Thorner MO. The effects of hyperprolactinemia on sexual and reproductive function in men. J Andrology 1981;5:233–242. Pi XJ, Grattan DR. Increased prolactin receptor immunoreactivity in the hypothalamus of lactating rats. J Neuroendocrinol 1999;11:693–705. Pollock A, McLaren EH. Serum prolactin concentrations in patients taking neuroleptic drugs. Clin Endocrinol 1998;49:513–516. Reavley S, Fisher AD, Owen D, Creed FH, Davis JRE. Psychological distress in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol 1997;47:343–348. Spark RF. Hyperprolactinaemia in males with and without pituitary macroadenoma. Lancet 1982;2:129–131. Stattin P, Rinaldi S, Stenman UH, Riboli E, Hallmans G, Bergh A, Kaaks R. Plasma prolactin and prostate cancer risk: A prospective study. Inter. J Cancer 2001;92:463–465. Strungs I, Gray RAG, Righby HB, Strutton G. Two case reports of breast carcinoma associated with prolactinoma. Pathology 1997;29: 320–323. Tollin SR. Use of dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidoneinduced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders. J Endocrinol Invest 2000;23:765–770. Torner L, Toschi N, Pohlinger A, Landgraf R, Neumann ID. Anxiolytic and anti-stress effects of brain prolactin: improved efficacy of antisense targeting of the prolactin receptor by molecular modeling. J Neurosci 2001;21:3207–3214.

Velkeniers B, Hooghe-Peters EL. From prolactin cell to prolactinoma: implications of ontogenic mechanisms in diagnosis and management. Endocrine-related Cancer 1998;5:27–40. Von Werder K. Prolactinoma: clinical findings and endocrinology. In: Landolt AM, Vance ML, Reilly PL, eds. Pituitary Adenomas. New York: Churchill Livingstone, 1996; 111–138. Walsh JP, Pullan PT. Hyperprolactinaemia in males: a heterogenous disorder. Aust NZJ Med 1997;27:385–390. Wang PS Walker AM, Tsuang MT, Orav EJ, Glynn RJ, Levin R, Avron J. Dopamine agonists and the development of breast cancer. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1147–1154. Yamazawa K, Matsui H, Seki K, Sekiya S. A case-control study of endometrial cancer after antipsychotic exposure in poremenopausal women. Oncology 2003;64:166–123. Yazigi, RC. Prolactin disorders. Fertil Steril 1997;67:215–230. Young KH. Biological activities of glycosylated and nonglykosylated porcine prolactin. Mol Cel Endocrinol 1990;71:155–162.