Prof. Bogár Lajos

2014. XVI. évfolyam 1. szám

FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék Bevezetés........................................................................................................................... 2 /Introduction/ Prof. Bogár Lajos Immunglobulinok szepszisben – milyen betegeknek használ leginkább? ....... 3 /Immunoglobulins in sepsis – for which patients is it the best choice/ Prof. Molnár Zsolt, Dr. Axel Nierhaus, Dr. Figen Esen Többszervi elégtelenség ................................................................................................ 8 /Multiple organ failure/ Dr. Vámos Zoltán, Dr. Kanizsai Péter A szervdonáció kérdésköre a szervező szemével ................................................... 14 /Organ donation topic with the eyes of the organiser/ Mihály Sándor A szervdonáció kérdésköre a klinikus szemével.................................................... 21 /Organ donation topic with the eyes of clinicians/ Dr. Ökrös Ilona Albumindialízisen alapuló májpótló kezelés (MARS) (Molecular Adsorbent Recirculating System) ......................................................... 26 /Albumine based liver replacement therapy/ Dr. Nagy Róbert Folyamatos vesepótló kezelés felnőttkorban........................................................... 31 /Continuous renal replacement therapy in adulthood/ Dr. Szentkereszty Zoltán Folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) a gyermekgyógyászati intenzív terápiában ....................................................................................................... 38 /Continous renal replacement therapy (CRRT) in the intensive child-therapy/ Prof. Bereczki Csaba, Dr. Gál Péter, Dr. Franczia Péter Extracorporalis membránoxigenizáció...................................................................... 43 /Extracorporal membrane oxigenisation/ Dr. Sax Balázs

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2015. évre 2015,- Ft + 5% áfa

1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE

Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! A többszervi elégtelenség olyan tünetegyüttes, amelyben legalább két életfontos szervrendszer működése akutan megváltozik, és emiatt a szervezet homeosztázisát intenzív kezeléssel kell fenntartani. A szindróma leggyakrabban fertőzéstől, szöveti sérülésektől (baleset, műtét), szervi hypoperfúziótól vagy hypermetabolizmustól alakul ki. A kórfolyamat első eleme már önmagában is súlyos „inzultus”, amely mikroorganizmusok vagy „steril” sérülés miatt gyulladásos választ okoz. Azonban a betegek kb. harmadában nem lehet egyértelműen azonosítani az elsődleges kórokot, csak a következményt látjuk, a súlyos szervrendszeri működészavart. A hazai intenzív osztályokon legutóbb, 2010-ben végeztünk átfogó felmérést, hogy képet alkossunk az infekciók okozta szervi elégtelenségek etiológiai, diagnosztikai, kezelési és halálozási jellemzőiről. A betegek 56%-ában csak egyetlen szervrendszer elégtelensége jelent meg, a 2-3 illetve 4-5 szerv súlyos működészavarát 27, illetve 17%-ukban lehetett diagnosztizálni. E három alcsoportban a halálozási arányok szoros összefüggést jeleztek a szindróma súlyosságával (1 szerv: 17%-os, 2-3 szerv: 41%-os és 4-5 szerv: 72%-os letalitás). A Focus Medicinae mostani száma olyan értékes közleményeket tartalmaz, amelyek az intenzív terápia e legfontosabb tünetegyüttesének, a szervi elégtelenségek kórfolyamatait, gyógyszeres, illetve eszközös pótlási lehetőségeit elemzik. E sorok írója biztos abban, hogy a cikkek jól szolgálják az intenzív terapeuták továbbképzését, ezért őszintén ajánlja azok alapos tanulmányozását. Prof. Bogár Lajos

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: A kézirat sorrendje: • magyar nyelv cím, szerzővel, intézettel együtt • magyar nyelvű absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvű absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesztőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

2

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


Immunglobulinok szepszisben – milyen betegeknek használ leginkább?

Immunglobulinok szepszisben – milyen betegeknek használ leginkább? Prof. Molnár Zsolt1, Dr. Axel Nierhaus2, Dr. Figen Esen3 1 2 3

Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Szeged Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Intenzív Terápiás Intézet, Hamburg Isztambuli Egyetem Orvostudományi Kar, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Isztambul

Összefoglalás: Az eddig publikált klinikai vizsgálatok pozitív eredményei azt sugallják, hogy az IgM-kezelésnek egyértelmű helye van a szepszis terápiájában, valamint számos összefoglaló és metaanalízis jelent meg az évek során az intravénás immunglobulinok (IVIG) előnyös hatásairól. Ennek ellenére igazolásra vár, hogy a szeptikus betegek mely alcsoportjánál használhat leginkább. További bizonyítékok hiányában, és legjobb tudásunk és klinikai tapasztalatunk szerint ésszerűnek tűnik feltételezni, hogy a megfelelően súlyos állapotú betegek korai IgM-kezelése jár a legnagyobb haszonnal.

Summary: The positive results of the clinical trials published so far suggest that IgM preparations have a definite role in the treatment of sepsis, and many reviews and metaanalyses have been published over the years addressing the beneficial effects of IVIGs. However, witch subgroup of patients with sepsis will benefit most remains to be shown. Without more evidence and based on the best of our knowledge and clinical experience, it seems reasonable to assume that the early administration of IgM in sufficiently sick patients woll result in the greatest benefit.

Kulcsszavak: IgM-kezelés, metaanalízis, IVIG, szepszis

Key words: IgM-treatment, metaanalysis, IVIG, sepsis

Bevezetés

szítményekhez képest (10). Mindezek ellenére számos kérdés nyitott, mint az adagolás optimális időzítése, az IgM megfelelő dózisa, a célcsoport és a relatív magas költség, amely korlátozza az alkalmazást (19). A jelen áttekintés célja a súlyos szepszisben és szeptikus sokkban adott IgM-pótlás alapelveinek összefoglalása, és a szerzőknek a kezelésből leginkább profitáló betegcsoportról alkotott véleményének ismertetése.

A szeptikus sokk és az ahhoz kapcsolódó többszervi elégtelenség több évtizedes kutatás után is vezető halálok az intenzív terápiás osztályokon világszerte. Bár egy nemrég ismertetett multicentrikus klinikai vizsgálatban a mortalitás csak 24,2% volt (21), nagy, nemzetközi nyilvántartások eredményei 50% körüli értéket mutatnak (17). Emiatt további lehetőségeket kell keresnünk a szeptikus sokkban szenvedő betegek kezelésére. Az életfunkciók korai stabilizálása és az antibiotikum-terápia mellett az immunműködés modulálása szintén fontos kezelési mód lehet. Bizonyított, hogy súlyos fertőzésekben a szérum immunglobulin-koncentrációja alacsony (28), és az alacsony IgG- és IgM-szintű szeptikus sokkos betegek halálozási aránya nagyobb a normál immunglobulin-szintű betegekénél (25). Az intenzív terápiában évtizedek óta alkalmaznak poliklonális intravénás immunglobulinokat (IVIG-eket). Ezek a recipiens immunválaszát többféleképpen befolyásolhatják. Számos vizsgálatot és metaanalízist ismertettek a poliklonális immunglobulinok szepszisben kiegészítő kezelésként történt alkalmazásáról (1,15,16). A legutóbbi metaanalízisek a Cochrane-együttműködés által készített első metaanalízishez képest több vizsgálatra és betegre terjedtek ki (1). Az egyes metaanalízisek eredményei nagyon hasonlóak voltak a Cochrane-csoportéhoz, rávilágítva, hogy a mortalitás jobban csökkent IgM-mel dúsított IVIG-készítményekkel (IgM-készítmények), a csak IgG-t tartalmazó, standard IVIG-készítményekhez képest (IgG-készítmények). Egy, a közelmúltban megjelent in vivo és in vitro vizsgálat szépen igazolta az IgM-készítmények felsőbbrendűségét az IgG-ké-

A szepszisben adott IgM-pótlás alapelvei A nehéz láncok állandó régiójának aminosav-sorrendje szerint az immunglobulinok öt osztályba sorolhatók: IgG, IgM, IgA, IgD és IgE. Az immunglobulinok egyes osztályai jelentősen különböznek a fizikai és biológiai tulajdonságaik szerint. Az IgM az immunválasz során termelt első számú antitest. Az IgG-nél nagyobb molekula, amely a szérumban nyolcszor-tízszer kisebb koncentrációban van jelen, mint az IgG. Ezen kívül a kisebb IgG-molekula féléletideje négyszer hosszabb a nagy IgM-molekuláénál. IgM-hiányos egereken végzett vizsgálatok nem várt betekintést engedtek számos különféle folyamatba, a B-sejt-túléléstől az atherosclerosisig, valamint az autoimmunitásba és a fertőzések elleni védelembe. Az IgM fagocitózis-serkentő aktivitása nagyobb, mint az IgG-é, ez több mint 50 éve ismert (7). Az IgM funkciói közül kettő emelkedik ki: a polireaktivitása és az apoptotikus sejtek eltávolítását elősegítő képessége. A fentiek mellett új, az autoimmunitás kezelésében B-sejteket célzó terápiák a szérum-IgM csökkenését okozták, potenciálisan károsítva ezen immunregulációs molekulát és növelve a fertőzésekre való hajlamot (9). Az IgM másik védő szerepe az endotoxin-terheléssel 3



1. ábra: Az IgM szerepe a humorális immunválaszban

szembeni védelem sikeres antibiotikumos kezelés után (20). Az 1. ábra foglalja össze az IgM antibakteriális aktivitását befolyásoló alapvető hatásmódjait. Azóta, hogy először ismertették egy idiopathiás thrombocytopeniás purpurás gyermek sikeres IVIG-kezelését 1981-ben, az IVIG számos autoimmun és szisztémás gyulladásos, többnyire hematológiai és neurológiai betegségben bizonyult hatásosnak (11,13). IgM-pótlás céljára egy intravénás IgM-készítményt (Pentaglobin®, Biotest, Németország) fejlesztettek ki és vezettek be a klinikai használatba 1985-ben, 76% IgG, 12% IgA és 12% IgM összetétellel. Az intravénás IgM-készítményt először 1991-ben vizsgálták egy homogén (belgyógyászati) szeptikus betegcsoporton (24). Hatvankilenc, magas endotoxinszintű szeptikus sokkos beteget randomizáltak az IgM-készítményt, illetve placebot kapó csoportba. A vizsgálatot az adatok időközi elemzése után felfüggesztették, mivel a mortalitás (4% szemben a 32%-kal) statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az IgM-csoportban. Egy másik, vegyesen belgyógyászati és sebészeti betegcsoporton végzett, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat értékelte az IgM-kezelés szervi funkciókra és szepszisre kifejtett hatását (26). 8 napon át ellenőrizték a procalcitonin (PCT) szintjét, az APACHE II- és a SOFA-pontszámok egymást követő értékeit. A procalcitonin-szint statisztikailag szignifikánsan csökkent a kezelt csoportban (p<0,001), de a SOFA- és az APACHE II-pontszámok javulása nem volt kimutatható. A szeptikus sokk incidenciája (38% szemben az 57%-kal) és a 28-napos halálozási arány (23,8% szemben a 33,3%-kal) alacsonyabb volt az IgM-kezelt csoportban, de nem ért el szignifikáns különbséget. A kis minta miatt nehéz ezen eredmények értelmezése. Egy 68, szeptikus sokkos beteg bevonásával végzett hasonló vizsgálatban az IgM-kezelt csoportban szignifikáns mortalitáscsökkenést tapasztaltak (22% szemben a 40%-kal) (14). A kezelt csoport betegeinél magasabb APACHE II-pontszámokat találtak, mint a kontroll csoport betegeinél (21,27±7,23, illetve 10,5±4,6), ami magyarázhatja a két vizsgálat mortalitás-értékeinek különbségét. Rodríguez és munkatársai (23) vizsgálták nagy dózisú IgM-készítmény adjuváns kezelésként való alkalmazásának hatását kritikus álla4

potú, hasüregi szepszis miatt műtött betegeken. Ebben a multicentrikus, prospektív vizsgálatban 56 súlyos, hasi eredetű szepszises és szeptikus sokkos beteget randomizáltak a tünetek megjelenését követő 24 órán belül. A Pentaglobin® antibiotikum melletti alkalmazása az „intention-to-treat”-analízis szerint 20%-os mortalitás-csökkenést okozott. A két csoport szignifikáns mortalitás-különbségének hiánya valószínűleg a kis mintával magyarázható. A betegek egy megfelelő antibiotikum-kezelésben részesült alcsoportjában az IgM-kezelt betegek javára szignifikáns mortalitás-csökkenés mutatkozott: a relatív, illetve az abszolút halálozási kockázat 74, illetve 25%-kal csökkent. Ezt követően Hentrich és munkatársai (12) megvizsgálták az intravénás Pentaglobin® szerepét neutropéniás, súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegeken. A poliklonális immunglobulin alkalmazását kutató legnagyobb vizsgálat (n=211) a 28-napos mortalitási arány alapján nem tudta kimutatni az IVIG-kezelés bármilyen hasznát. Ezen klinikai vizsgálat fő hiányosságának azt tartják, hogy a legtöbb bevont beteg enyhe szepszisben szenvedett, szervi elégtelenségük nem volt, vagy csak egy szervet érintett, relatív alacsony mortalitással, azt sugallva, hogy ezek a betegek nem az IVIG-kezelés célcsoportja. Ugyanaz a kutatócsoport nemrég tett közzé két, nagy, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot (SBITS-tanulmányt), amelyek az IgG-kezelés hatásait vizsgálták szeptikus (29) és szívműtéten átesett, súlyos szisztémás gyulladásos válasz-szindrómás betegeken (ESSICS-vizsgálat) (30). Az SBITS-vizsgálat nem igazolt mortalitás-csökkenést IgG-kezelés mellett sem a teljes vizsgált betegcsoporton, sem az egyes alcsoportokban. A fenti eredményeket tovább erősítette a kutatócsoport második, szívműtéten átesett, súlyos szepszisben szenvedő betegek vizsgálata (30). Az SBITS- és az ESSICS-vizsgálatok kutatói szerint az IgG ezen hatástalansága nem feltétlenül zárja ki az IgM-készítmények által mutatott túlélési előnyt. A szepszisben végzett IgG- és IgM-kezelések legerősebb ajánlásai az utóbbi 10 évben megjelent négy metaanalízisen alapulnak (1,2,15,16). A legutóbbi, 2010-ben közzétett metaanalízis, amelyet szintén a Cochrane-csoport készített, 84 vizsgálatot elemzett, ezek közül 42-t kizárt. A fennmaradó 42 vizsgálatból 10-ben poliklonális IgG-készítményt adtak felnőtteknek (n = 1430) és 7 vizsgálat IgM-készítményt használt (n = 528). A metaanalízis szignifikáns mortalitáscsökkenést mutatott a placebohoz vagy a kezelés hiányához képest, az IgM-csoport relatív kockázat-csökkenésével a placeboval szemben: RR=0,66 (95% CI 0,51-0,85). Lényegében ez az, ami mostanáig a szepszisben végzett IgM-kezelés alapjaival kapcsolatos klinikai bizonyítékként rendelkezésünkre áll. Az ajánlásokat tekintve: a Surviving Sepsis Campaign ajánlás (8) nem említette felnőttek IgM-kezelését, míg a német szepszis-ajánlás “C” fokozatú javaslatot tesz: IgM-készítmény mérlegelhető súlyos szepszisben és szeptikus sokkban, IgG-készítmények viszont nem (22).



Kinek és mikor segíthet leginkább az IgM? A legtöbb szepszisvizsgálatba a betegeket egyszerűen az ACCP/SCCM álláspont definíciói (3) szerint választják be, de az utóbbi években vita tárgya, hogy ez-e a legjobb módszer. Egyformának tekinthetjük-e a műtétet követő hashártyagyulladás miatt kialakult szeptikus sokkot a tüdőgyulladás által okozottal? Létezik-e pontos diagnosztikus kritérium, amely segít felismerni a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS), a fertőzés, a szepszis, a súlyos szepszis vagy a szeptikus sokk kialakulásának pillanatát? Egy, a közelmúltban megjelent tanulmány szerint szignifikáns különbség áll fenn a konszenzus-kritérium szerinti azonos állapotú belgyógyászati és sebészeti betegek PCT-értékei között SIRS: 0,33 (0,13-1) vs. 5,70 (2,65-8,35), szeptikus sokk: 8,4 (3,63-76) vs. 34 (7,1-76) ng/ml (5). Ugyancsak szignifikáns különbséget észleltek a belgyógyászati és a sebészeti betegek közti túlélők és túl nem élők legjobb határértékei között: 1 ng/ml (80% szenzitivitás, 94% specificitás) és 6 ng/ml (76% szenzitivitás, 72,7% specificitás). Mindebből az következik, hogy bár a konszenzus-kritériumok szerint azonos állapotról lett volna volt szó, de a markánsan eltérő gyulladásos válasz erre rácáfol, tehát a szepszisre nem tekinthetünk homogén betegségként. Ez a bizonytalanság a szepszis definiálásában, diagnosztizálásában több klinikai vizsgálatban vezethetett inhomogén betegcsoportokhoz, betegkiválasztási eltéréseket, mintavételi hibáit és esetlegesen szignifikáns eredmények hiányát okozva (6,27). Ez azt is megmagyarázhatja, hogy miért

Követelmények Súlyosság

Időzítés

találunk súlyosabb betegeket, és magasabb mortalitási arányokat az obszervációs vizsgálatok, és auditok adatbázisaiban (vagyis a valóságban), mint a klinikai vizsgálatokban (17). Ha az IgM-kezelés indikációja egyszerűen a fent említett „szeptikus sokk” álláspont-kritériumon alapulna, rengeteg beteg kapna IVIG-kezelést (a legtöbbjük feleslegesen), ami sok intenzív terápiás osztályra jelentős anyagi terhet róna. Léteznek olyan vizsgálatok, amelyek az álláspont-kritériumainál összetettebb súlyossági pontrendszert alkalmaztak, ilyen pl. a „Score-based Immunoglobulin Treatment in Sepsis (Pontszám szerinti immunglobulin-kezelés szepszisben, SBITS) vizsgálat (29). Sajnos, bár ebben ez az eddigi legnagyobb prospektív, randomizált immunglobulin-tanulmányban (n=653) a vizsgálati szer IgG-, nem pedig IgM-készítmény volt. Az eredmények másik hiányossága, hogy a vizsgálatot az 1990-es évek elején végezték (és évekkel később, 2007-ben ismertették), azóta számos kezelési és diagnosztikus koncepció alapvetően megváltozott, így az eredményeket nehéz adaptálni a mai gyakorlatunkra. Gyulladásos markerek, mint a PCT (18,26) vagy immunglobulin-szintek (25) használatát szintén javasolták, illetve vizsgálták, mint az IgM-kezelésből potenciálisan profitáló betegek biológiailag megbízható indikátorát. A PCT megbízható szepszismarker és prognosztikus tényező, és talán segíthet az eltérő etiológiák megkülönböztetésében (5), így támogathatja a megfelelő betegek kiválasztását. Sajnos mindeddig nem vizsgáltak PCT-asszisztált vagy -irányított IgM-kezelést. Bár beszá-

Megjegyzések és koncepciók

Irodalom

Perzisztens szeptikus sokk vagy súlyos szepszis > 2 szervi diszfunkcióval kezdeti újraélesztés/kezelés után

Heintrich et al. (12) Szakértői vélemény

A lehető legkorábban. A lehető legjobb eredmény a szepszis első 8 órájában megkezdett kezeléstől várható.

Berlot et al. (4)

A kezelés késői kezdése (48 óra) nem javasolt.

Szakértői vélemény

• Sebészeti betegek hasüregi fertőzései (peritonitis), valószínűleg Gram-negatív baktériumfertőzések

Rodriguez et al. (23)

• Meningococcus-szepszis • Toxikus sokk-szindróma • Lépeltávolítás utáni elhatalmasodó fertőzés (OPSI, overwhelming post splenectomy infection) • Necrotisalo fascitis


Adagolás (80 kg testtömegű betegre)

50 ml/ó az első 6 órában (15 g), utána 15 ml/ó 72 órán át (54 g), naponkénti értékelés


Kizárási szempontok

DNR-rendelkezés vagy a terápia korlátozása, gyógyíthatatlan metasztatikus rosszindulatú betegség, neutropenia hematológiai malignus állapotok következtében és az SPC-nek (alkalmazási előírás) megfelelően


Célcsoportok, illetve a várhatóan legtöbbet profitáló alcsoportok

1. táblázat: Az IgM-mel dúsított készítmények célcsoportját jelentő betegek

5



moltak arról, hogy az alacsony immunglobulin-szintű betegek mortalitása magasabb volt, mint a normál koncentrációjú társaiké (25), e vizsgálat eredményeit a mindennapi gyakorlatban több okból is nehéz alkalmazni. A vizsgálatot csak 21 betegen végezték, közülük 12 a csökkent IgG-jű, 9 pedig a normál IgG-szintű csoport tagja volt. Ezenkívül nehezen állapítható meg, hogy az alacsony IgG-szint egy korábbi betegség következménye-e, és semmit sem tudunk az immunglobulin-szintek kinetikájáról az akut betegségszakban, így az egyszeri felvételi érték értelmezése nehéz. Az IgM-kezelés időzítésével kapcsolatban egy, a közelmúltban megjelent retrospektív vizsgálat azt találta, hogy a túlélők szignifikánsan hamarabb kaptak IgM-kezelést (23 óra, szemben a 62-vel) (4). A Rodríguez és társai által közzétett vizsgálatban (23) is a betegek a műtétet követő 24 órán belül kaptak IgM-készítményt. Az IgM-kezelést szepszisben való indikációjával kapcsolatos ellentmondások ellenére több, mint két évtizede számos országban, intenzív osztályok százain alkalmazzák egyértelmű bizonyítékok vagy irányelvek nélkül. Mindezek miatt e cikk szerzői próbáltak konszenzusra jutni, publikált adatokat és publikálatlan saját vizsgálataikat felhasználva és az IgM alkalmazásában szerzett, több mint 10 évnyi saját klinikai gyakorlatukat és tapasztalataikat adaptálva, hogy javaslatot tehessenek arra, kiknek használhat megítélésük szerint leginkább az IgM-kezelés (1. táblázat). E koncepció első eleme a súlyosság. A konszenzus-kritériumok vagy állapotsúlyossági pontszámok használata helyett javasoljuk a kezelést, ha a korai reszuszcitáció véget ért, az antibiotikum-kezelés megkezdődött, de a beteg klinikai állapota nem javul: a vazopresszor-igény még mindig növekszik vagy nem csökkenthető, és még mindig legalább két szerv elégtelensége áll fenn (12). A második szempont az időzítés. Az IgM-kezelést a lehető legkorábban kell kezdeni, hogy segíthessen a fertőzés elleni kezdeti küzdelemben (27), és nem javasoljuk a használatát 48 óra után, mivel addigra már túl a sok zavaró tényező, nem lehet egyértelművé tenni, hogy beteg állapota milyen okokból nem javul, ezért az IgM kezeléstől egyértelmű haszon már nem várható. A harmadik szempont a szepszis etiológiája. Nem hisszük, hogy „minden szepszis egyforma”, ezért felsoroltuk a legvalószínűbben profitáló 5 célcsoportot. Van némi bizonyíték arra, hogy a műtét utáni Gram-negatív fertőzések okozta peritonitisben a mortalitás drámaian csökkenthető korai IgM-kezeléssel (23). A többi 4 kórállapot a fulmináns szepszis leggyakoribb okai, ezért javasoljuk az IgM korai adását. Szintén javaslatot teszünk az adagolásra, és arra, hogy mely betegeket zárjunk ki a kezelendők közül.

Köszönetnyilvánítás A szerzők szeretnének köszönetet mondani Prof. Giorgio Berlot-nak, PD Dr. Henning Ebeltnek és Prof. Massimo Girardisnak, hogy megosztották velünk eredményeiket és tapasztalataikat, amelyek nélkül ez a cikk nem készülhetett volna el. 6

Irodalomjegyzék

1. Alejandria M.M., Lansang M.A.D., Dans L.F. et al.: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst. Rev., CD0011090, 2002 2. Alejandria M.M., Lansang M.A.D., Dans L.F. et al.: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock (Review). The Cochrane Library Issue 2, 2010 3. American College of Chest Physicians – Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 20, 864-875, 1992 4. Berlot G., Vassallo M.C., Busetto N. et al.: Relationship between the timing of administration of IgM and IgA enriched immunoglobulins in patients with severe sepsis and septic shock and the outcome: A retrospective analysis. J. Crit. Care, 27(2), 167-171, 2012 5. Clec’h C., Fosse J.P., Karoubi P., et al.: Differential diagnostic value of procalcitonin in surgical and medical patients with septic shock. Crit. Care Med., 34, 102-107, 2006 6. Cohen J.: The “failure” of clinical trials in sepsis. Curr. Opin. Crit. Care, 330, 339-340, 1999 7. Cohen S., Porter R.B.: Structure and biological activity of immunoglobulins. Adv. Immunol., 27, 287-349, 1964 8. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Int. Care Med., 34, 17-60, 2008 9. Ehrenstein M.R., Notley C.A.: The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. Nat. Rev. Immunol., 10(11), 778-786, 2010 10. Esen F., Tugrul S.: IgM enriched immunoglobulins in sepsis. In: Vincent J.L. (ed), Yearbook of intensive care and emergency medicine, Springer-Verlag, Berlin, 102-110, 2009 11. Harvey R.D. III: The patient: emerging clinical applications of intravenous immunoglobulins Pharmacotherapy, 25, 85S-93S, 2005 12. Hentrich M., Fehnle K., Ostermann H. et al.: IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: A randomized, controlled, multiple-center trial. Crit. Care Med., 34, 1319-1325, 2006 13. Imbach P., Barandun S., d’Apuzzo V. et al.: High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet, 1, 12281231, 1981 14. Karatzas S. Boutzouka E. Venetsanou K. et al.: The effect of IgM-enriched immunoglobulin preparations in patients with severe sepsis: another point of view. Crit. Care, 6, 543-544, 2002 15. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A. et al.: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35, 26772685, 2007



16. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A.: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med., 35, 2686-2692, 2007 17. Martin G., Brunkhorst F.M., Janes J.M. et al.: The international PROGRESS registry of patients with severe sepsis: drotrecogin alfa (activated) use and patient outcomes. Crit. Care, 13, R103, 2009 18. Molnar Z., Fogas J.: Timing IgM treatment in sepsis: is procalcitonin the answer? In: Vincent JL (ed), Annual Update in In Intensive Care and Emergency Medicine 2012, Springer-Verlag, Berlin, 109-115, 2012 19. Neugebauer E.A.M.: To use or not to use? Polyclonal intravenous immunoglobulins for the treatment of sepsis and septic shock. Crit. Care Med., 35, 2855, 2007 20. Oesser S., Schulze C., Seifert J.: Protective capacity of a IgM/IgA-enriched polyclonal immunoglobulin-G preparation in endotoxemia. Res. Exp. Med. (Berl), 198(6), 325-339, 1999 21. Ranieri V.M., Thompson B.T., Barie P.S. et al.: PROWESS-SHOCK Study Group Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N. Engl. J. Med., 366(22), 2055-2064, 2012 22. Reinhart K., Brunkhorst F.M., Bone H-G., et al.: Prevention, diagnosis, therapy and follow-up care of sepsis: 1st revision of S-2k guidelines of the German Sepsis Society (Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (DSG)) and the German Interdisciplinary Association of Intensive Care and Emergency Medicine (Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für In-

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

tensiv- und Notfallmedizin (DIVI)). GMS German Medical Science, 8, 1612-3174, 2010 Rodríguez A., Rello J., Neira J. et al.: Effects of high dose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. SHOCK, 23(4), 298-304, 2005 Schedel I., Dreikhausen U., Nentwig B. et al.: Treatment of gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: A prospective, randomised clinical tial. Crit. Care Med., 19, 1104-1113, 1991 Taccone F.S., Stordeur P., De Backer D. et al.: -globulin levels in patients with community-acquired septic shock. Shock, 32, 379-385, 2009 Tugrul S., Ozcan P.E., Akinci O. et al.: The effects of IgM-enriched immunoglobulin preparations in patients with severe sepsis. Crit. Care, 6, 357-362, 2002 Vincent J.L.: We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit. Care Med., 38[Suppl.], S534-S538, 2010 Werdan K.: Pathophysiology of septic shock and multiple organ dysfunction syndrome and various therapeutic approaches with special emphasis on immunoglobulins. Ther. Apher., 5, 115-122, 2001 Werdan K., Pilz G., Bujdoso O. et al.: Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit. Care Med., 35, 2693-2701, 2007 Werdan K., Pilz G., Müller-Werdan U. et al.: Immunoglobulin G treatment of postcardiac surgery patients with score-identified severe systemic inflammatory response syndrome – the ESSICS study. Crit. Care Med., 36, 716-723, 2008



7


Többszervi elégtelenség

Többszervi elégtelenség Dr. Vámos Zoltán1, Dr. Kanizsai Péter2 1

2

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Intézet, Sürgősségi Orvostani és Oxiológiai Tanszéki Csoport, ETK, Oxiológia és Sürgősségi Ellátás Tanszék, Budapest

Összefoglalás: A súlyos szepszis és a következményes többszervi elégtelenség az egyik legnagyobb mortalitási kockázatú tünetegyüttes az általános intenzív betegellátásban. E rövid ismertető célja, hogy felhívja a figyelmet az időfaktor fontosságára, illetve arra, hogy a többszervi elégtelenség adekvát akut ellátásában multidiszciplináris együttműködésre van szükség. Az alapellátás során megkezdett gyors diagnosztika és adekvát terápia nagyobb valószínűséggel járul hozzá a szerencsés, maradványtünet nélküli kedvező kimenetelhez. Ugyanakkor tanulmányok azt is igazolják, hogy a folyamatos terápiás eljárások pontosítása ellenére, a szervtámogató kezelések a súlyos szepszis miatt kialakult szövődményeket és azokból adódó fatális kimenetelt szignifikánsan nem javították. Az alap- és intenzív ellátás folyamatos szakmai fejlődése mellett a többszervi elégtelenség hátterében lévő pontos mechanizmusok tisztázása valamint az abból következő, gyarapodó ismeretek integrálásával hozzájárulhatunk későbbiekben ennek az öszszetett szindróma kezelésének pontosításához.

Summary: Multiple organ failure (MOF) has reached epidemic proportions in most emergency an intensive care units. It is rapidly becoming the most common cause of death in the internal medical and surgical units. Furthermore, in the development of well-used generations of effective antibiotics and increasing sophisticated therapeutic strategies aimed to limiting the development of the physiologic and increased survival in these critically ill patients. The purpose of this publication is to introduce the main points of the multiple organ dysfunction’s pathomechanism, it’s primary care strategy (diagnosis and emergency care) and the governing principle of the definitive-intensive care treatment.

Kulcsszavak: többszervi elégtelenség, szepszis, primer és definitív ellátás, szekunder transzport

Key Words: multiple organ insufficiency syndrome, sepsis, primer and definitive treatment, secondary transportation

Támogatás: Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Boross Mihály Ösztöndíj (2014-2015)

Bevezetés A többszervi elégtelenség (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) folyamatos intenzív ellátást igénylő, nagy mortalitási kockázatú tünetcsoport. A fejlődő intenzív terápiás betegellátásban a mortalitás oka csak igen ritkán az alapbetegség, inkább az alapbetegséghez kapcsolt, a különböző szervrendszereket kaszkádszerűen károsító kórélettani folyamatok összessége, melyek együttesen vezetnek a beteg halálához. A MODS mortalitása még a szelektív szervpótló kezelések ellenére is igen magas; szepszissel szövődve valószínűsége elérheti akár a 75%-ot is. A halálozási kockázat egyenesen arányos az elégtelenül működő szervek számával. Jelen ismeretterjesztő közlemény célja, hogy bemutassa a MODS patogenezisének és patomechanizmusának főbb pontjait, az elsődleges ellátási stratégiáját (diagnózis és sürgősségi ellátás), illetve a definitív, intenzív osztályos kezelés szemléletének főbb irányait (1,2,22). 8

A többszervi elégtelenség patogenezise és patomechanizmusa A MODS kialakulásának mechanizmusát már a 1990-es évek elejétől próbálják tisztázni és pontosítani. A korábbi szemlélet a MODS kialakulását egyfajta lineáris folyamatként aposztrofálta: tehát a kiváltó noxa (pl. kontrollálhatatlan fertőzés, sebészi vagy egyéb trauma) hatására jelentkező elsődleges immunválasz, excesszív, szabályozatlanul intenzív mértékű gyulladási folyamat (1. ábra). E kezdeti fázisban számos gyulladási mediátor: korai citokinek (lymphocyták, natural killer (NK) sejtek, polymorphonuclearis (PMN) leukocyták, tumornecrosis-faktor-α (TNFα), interleukin (IL)-1β, leukocytákat aktiváló kemokinek, leukotrienek, adhéziós molekulák) szabadulnak fel, és szisztémás pro-inflammatoricus dominanciájú egyensúlyvesztés irányába tolják el elsősorban a humoralis immunválaszt, ami szisztémás gyulladásos válasz szindrómában (SIRS) nyilvánul meg. A tünetegyüttes lényege, hogy az egész szervezetre kiterjedő gyulladásos folyamat figyelhető meg (amit tovább súlyosbít a hiperaktív celluláris és humorális immunválasz), mely hemodinamikai és elektromechanikai instabilitáshoz, egyes szervrendszerek (köztük az alvadási rendszer) működésének elégtelenségéhez és károsodásához vezet (4,15,20).



Veleszületett immunválasz (azonnali: 0-4 óra)

Fertőzés

Preformált, nem specifikus és „nagyvonalúan” specifikus effektorok általi

A fertőző ágens eltávolítása

Korai indukált veleszületett immunválasz

Fertőzés

Effektor sejt „toborzás”

PAMP felismerés. Az effektor sejtek és a gyulladás aktivációja.

Adaptív immunválasz (késői: >96 óra)

Fertőzés

Antigének transzportja a limfoid szövetekhez

„Naiv” T és B sejtek általi felismerés


Effektor sejtek klonális expanziója és differenciálódása


1. ábra: A veleszületett és a szerzett (adaptív) immunválaszok fertőzés esetén

A 2000-es évek elején nyilvánvalóvá vált, hogy ezzel a pro-inflammatoricus válasszal párhuzamosan, gátlási fázis, az ún. kompenzatorikus anti-inflammatoricus rendszer (compensatory antiinflammatory response syndrome, CARS) is aktiválódik. CARS során felszabaduló citokin molekulák (IL-10, IL-4) csökkentik a specifikus immunválaszt, gátolva a SIRS-t. A szepszis által okozott hosszantartó immunszuppresszió miatt kimerülnek a gyulladáscsökkentő endogén metabolikus tartalékok, és indirekt módon erősödik a SIRS direkt életfontosságú szerveket károsító hatása. A gyulladásos kaszkád aktivációjával párhuzamosan vasodilatator hatású anyagok (pl. nitrogén-monoxid (NO), adenozin, PGE2, PGI2) plazma és szöveti koncentrációja megemelkedik, mely szisztémás vasodilatatiót és artériás hypotensiot okoz. Ezen érbiomechanikai változások során a mikrocirkuláció fokozatosan romlik, a vasopressioban résztvevő endogén vasoconstrictor (angiotensin II, (nor)adrenalin illetve endothelin-A) hatás csökken, ami feltehetően a funkcionálisan aktiválható receptorok számának csökkenése miatt fejlődik ki. A szisztémás vascularis simaizom-függő vasodilatatio mellett az endothelium vasomotor funkciója is romlik, ehhez kapcsoltan számolnunk kell a jelentős érpermeabilitás-fokozódással is, ami a szöveti ödémát okozza (18,23). A fertőzés újabb hulláma miatt felszabaduló bakteriális toxinok (endotoxin, exotoxin) e folyamatot (amit a szakirodalom sokszor ”második csapásként” említ), tovább súlyosbítják. A Gram-negatív fertőzésekben a bakteriális endotoxinok (lipopoliszacharidok, LPS) magasabb citokinszintet ún. ”citokinvihart” (pl. TNFα, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, thrombocyta-aggregációs faktor, PAF) okoz, ami további PMN-aktivációhoz vezet. A szepszisben szenvedő és mondjuk nosocomialis fertőzésekben is megbetegedő egyéneket olyan súlyos immunszuppresszió jellemzi, melyet bizonyos közlemények „immunparalízis” kifejezéssel illetnek. A szervezet e kaszkádszerű folyamatra adott immunválasza aktiválja a veleszületett és a szerzett (vagy adaptív) immunrend-

szert is. Míg a jelenlévő fertőzés mindig feltételezi a patogén asszociált molekuláris mintázatot (pathogen associated molecular pattern, PAMP), addig például ha politraumatizáció vagy sebészi beavatkozás miatt kezelt a beteg, számolni kell a primer betegség helyén, lokálisan zajló eliminatív gyulladás mellett, az egész szervezet csökkent immunológiai védekezőképességével is. Ez esetben damage associated molecular pattern (DAMP) molekuláris mintázat fejlődik ki, ami karakterisztikájában különbözik az eddig említett mintázatoktól. A folyamat súlyosságának kimenetele határozza meg a MODS kialakulását. Ha a folyamat limitált, akkor a gyulladás mindvégig kontrollált marad, ugyanakkor a bakteriális toxinok és egyéb mediátorok befolyásolják a vegetatív idegrendszer működését. Egyszervi elégtelenség MODS-ba torkollhat, ha a humoralis neurotranszmiszszió és ezen keresztül a szervek közti „kommunikáció” sérül. A megváltozott neurohumoralis kommunikáció egyik jele lehet a gyakorlatban könnyen vizsgálható szívfrekvencia-variabilitás (pl pitvarfibrilláció) is, minek értékelése és interpretációja időben hívhatja fel a figyelmet arra, hogy a folyamat önmagán túlmutat, a MODS kialakulása valószínűsíthető (7,10,12,21). A SIRS mértékét és kimenetelét nem csupán a fenti folyamatok határozzák meg, hanem az a jól ismert tény is, miszerint a fertőzéssel szövődve, a SIRS prognózisa is rosszabb. A SIRS és a szepszis közt csupán egyetlen különbség a feltételezett, illetve mikrobiológiai leoltásokkal igazolt patogén kórokozó jelenléte. A szepsziskritériumokat 2012-ben a Surviving Sepsis Campaign (SSC) által meghatározott elvekkel ismertetjük. A 2. ábra tartalmazza azokat az általános, gyulladásos, hemodinamikai, szervdiszfunkciós és szöveti perfúziós paramétereket, melyek közül a SIRS mellett kettő megléte már szepszist igazol. A súlyos szepszis diagnózisa biztonsággal akkor állítható fel, ha szepszis mellett szervdiszfunkció, artériás hypotensio, szöveti hypoperfusio jelei láthatóak. Ez a szérum-laktátszint emelkedésében, 90 Hgmm alatti, vagy az egyén kontroll-vérnyomásértékeihez képest 40 9



egyike a leggyakoribb, de legkevésbé felismert betegségeknek a fejlett, és a fejlődő országokban. A világon évente 20-30 millióra tehető a betegek száma, ebből 6 millió az újszülöttkori és kisgyermekkori, és több, mint 100 ezer a gyermekágyi szeptikus eset. Leegyszerűsítve elmondható, hogy nemzetközi viszonylatban néhány másodpercenként hal meg valaki (3).

Általános változók

Láz Hypotermia Szívfrekvencia > 90/min Tachypnoe Megváltozott tudatállapot Szignifikáns ödéma, pozitív folydékegyenleg Hyperglycaemia

Gyulladásos változók

Leukocytosis Leukopenia Normál fvs szám, de 10%-nál magasabb éretlen forma Emelkedett plazma CRP Emelkedett PCT

A többszervi elégtelenség multidiszciplináris ellátási stratégiája Elsődleges (primer) ellátás

Hemodinamikai változók Artériás hypotensio

Az alapellátásban dolgozó orvosok (pl. háziorvos) egyik legfontosabb szakmai kihívása a szepszis felismerése, súlyosságának megítélése és a primer ellátás megkezdése. Hangsúlyoznunk kell, hogy az elsődleges ellátók felelőssége is a szepszisre, illetve az ebből potenciálisan kialakuló MODS munkadiagnózisára gondolni minden olyan esetben, ahol fertőzés gyanúja (is) felmerül. Ez azért is fontos, mert egyes kórfolyamatok (mint például a meningococcus szepszis) olyan rapidan, feltartóztathatatlanul gyorsan progrediálhatnak, hogy a beteg prognózisa nagyon hamar kedvezőtlenre fordulhat. A már korábban említett SSC úgynevezett ”szepsziskötegek” formájában tisztán és világosan fogalmazza meg a beavatkozási teendők algoritmusát. A háziorvos feladata szepszis gyanúja esetén nem csupán a mielőbbi szakellátáshoz történő juttatás, hanem az oxigén- és adekvát folyadékterápia valamint a széles spektrumú antibiotikus kezelés megkezdése. A hyperacut lefolyás miatt célszerűnek tartjuk, hogy a meningococcus szepszist kiemeljük a többi közül, hisz e kórképben a többivel ellentétben valóban minden perc késlekedés a beteg életét és életkilátásait közvetlenül veszélyezteti. Az SSC az időfaktor fontosságát szem előtt tartva az alábbiakban fogalmazza meg a sürgősségi ellátásra vonatkozó szepszis csomagok alkalmazását.

Szervdiszfunkciós változók Artériás hypoxaemia Akut oliguria Emelkedett kreatinin Alvási zavarok Ileus Thrombocytopenia Hyperbilirubinaemia

Szöveti perfúziós változók Hyperlactataemia Megnyúlt kapilláris újratelődés

2. ábra: A Surviving Sepsis Campaign által 2012-ben meghatározott szepszis kritériumrendszer

Hgmm-rel alacsonyabb artériás vérnyomásértékekben mutatkozik meg. Szeptikus sokkra jellemző, hogy az előbbiek mellett az adekvát folyadékterápiára refrakter artériás hypotensio és növekvő vasopressor-támogatás szükséges. Ezen folyamatok bonyolultsága megerősíti azt az elképzelést, miszerint a MODS megértéséhez szükséges mechanizmusok széleskörű ismerete nélkülözhetetlen a mindennapi akut betegellátásban dolgozó orvosok és szakasszisztensek számára (5,6).

A többszervi elégtelenség epidemiológiája A MODS mortalitása az egyre fejlődő diagnosztikai és terápiás lehetőségek ellenére még napjainkban is kifejezetten magas; földrajzi viszonylatban meglehetősen széles különbségeket (40-75%) mutat. A kórkép incidenciája nagyobb, mint a szívelégtelenségé. A fatális esetek száma pedig a myocardialis infarktusból eredő halálozásokhoz hasonló nagyságrendű. Epidemiológiai adatok szerint a szepszis, mint a MODS fő ”triggere”, Érintett szerv (rendszer)

enyhe

Központi idegrendszer (AVPU)

Alert

Szív Respiratoricus

Prehospitalis sürgősségi ellátásra vonatkozó algoritmusok A háziorvosok, mentőorvosok és mentőtisztek elsődleges feladata a gyanú (pl. láz, tarkókötöttség, zavartság, típusos bőrelváltozás, crepitatio, akut anuria, icterus, hyperglycaemia), illetve a kórkép felismerését követően mérsékelt

súlyos

Alert vagy Verbal

Pain vagy Unresponsible

Tachycardia

Vasopressor igény 

Vasopressor és potitív inotrop igény 

PaO2/FiO2>250

PaO2/FiO2: 150-250

PaO2/FiO2 

Kiválasztó

Kreatinin 

Kreatinin 

Kreatinin: és vesepótló kezelés szükséges

Máj

Bilirubin 

Bilirubin 

Bilirubin 

Gastrointestinalis-traktus

Atonia 

Atonia 

Atonia  és transzfúzió igény

Vérképzés

Thrombocyta-szám 

Thrombocyta-szám 

Thrombocyta-szám 

Metabolikus okok

Inzulinszükséglet 

Inzulinszükséglet 

Inzulinszükséglet 

3. ábra: A többszervi elégtelenség súlyosságának megítélése és diagnosztikus kritériumrendszere

10


lehetővé tegyék és biztosítsák az ún. szállítási trauma nélküli mihamarabbi definitív ellátást (3. ábra). Súlyos hiba a késlekedés, így javasolt az azonnali oxigénadás mellett perifériás vagy intraossealis vénabiztosítás, majd az adekvát folyadékterápia megkezdése. Mai ismereteink szerint a szeptikus betegek folyadékterápiáját elsősorban krisztalloid oldatokkal javasolják megkezdeni. A már említett meningococcus szepszis tünetei esetén (a kiemelt időfaktor okán) azonnali antibiotikus (pl. ceftriaxon 2 g iv.) kezelés megkezdése szükséges (8).

Hospitalis sürgősségi ellátásra vonatkozó algoritmusok A kórházi (pl. sürgősségi betegellátó centrum) körülmények között, az első 3 órás „szepsziscsomag”, azaz az első észleléstől számított 3 órán belüli MODS-betegek ellátását az alábbiak szerint kell megkezdeni. 1. Szérum-laktátszint mérése, 2. hemokultúra-mintavétel aerob, anaerob tenyésztésre, 3. széles spektrumú antibiotikum-terápia indítása, 4. 20-30 ml/ttkg krisztalloid volumenpótlás, ha a beteg hypotenzív, illetve a szérum-laktátszint magasabb, mint 4 mmol/l. Az SSC első 6 órás „szepszis csomagban” az alábbi terápiás megközelítéseket javasolja. Folyadékterápiára refrakter hypotensio esetén vasopressorterápia megkezdése szükséges. Jelen álláspont szerint az első alkalmazandó szer a noradrenalin, mely invazív vérnyomásméréssel az artériás középnyomásnak megfelelően (ld. alább) titrálandó. Ha a fenti beavatkozásokat követően az artériás hypotensio továbbra is perzisztál, vagy a szérum-laktátszint folyamatosan 4 mmol/l feletti értéket mutat, akkor az diagnosztika és célvezérelt terápia centrális vénás nyomás (CVP) és centralis vénás oxigén szaturáció (ScvO2) méréssel egészítendő ki. A szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk ellátásának irányelveit a korai célvezérelt terápia (early goal directed therapy, EGDT) módszertana határozza meg (17). Korábbi tanulmányok igazolták, hogy a sürgősségi centrumokba érkező szeptikus betegeknél célszerű az alábbi meghatározott célparaméterek mentén végezni a beteg ellátását: az artériás középnyomás 65 Hgmm


vagy annál magasabb, a CVP 8-12 Hgmm közötti, míg az ScvO2 70% vagy afeletti célértéken tartandó. Ugyan a célparaméterek vonatkozásában a mai napig nincs egyértelmű konszenzus, mégis ezen irányelvek széles körben elterjedtek, hiszen számos fórumon bizonyítást nyert alkalmazhatóságuk létjogosultsága.

Többszervi elégtelen betegek szekunder transzportja A súlyos, kritikus állapotú, sokszor többszervi elégtelen betegeket gyakorta kell a primer ellátó helyről (sürgősségi, sebészeti illetve belgyógyászati osztályokról) más gyógyintézetben illetve osztályon elérhető vizsgálatra szállítani, vagy definitív ellátási központba áthelyezni. Erre a rendkívül összetett és a beteg állapota szempontjából korántsem kockázatmentes küldetés teljesítésére fejlesztette ki a sürgősségi orvostani medicina a mobile intensive care unit (MICU) szakmai kódnevű rohammentő-gépkocsit (4. ábra). Ez szabad fordításban „mozgó intenzív ellátó egységet” jelent, a gyakorlatban pedig ellátási filozófiát, jól képzett szakemberek és széles tudásspektrumú orvosi műszerek (volumetrikus pumpák, respirátor, kapnográf, többparaméteres monitor invazív vérnyomásmérés lehetőségével) olyan együttesét, melyre méltán tekinthetünk úgy, mint gyorsreagálású intenzív-terápiás osztályra. Mindennemű szekunder transzport esetén a szállítás megkezdése előtt további kérdésekre kell válaszolnunk. Ha nyilvánvalóan szükséges a transzport, akkor a beteget jól ismerő ellátók a megfelelő indikáció ismeretében, a betegbiztonságot, a beteg intim szférájának sértetlenségét, az optimális útvonalat és felszerelést szem előtt tartva szállítjuk a megfelelő helyre a kritikus állapotú beteget. Ha a beteg keringéstámogatásra, illetve légzéstámogatásra szorul, célszerű a transzporthoz mélyebb szedációt, kontrollált lélegeztetést használni. A keringéstámogatást magasabb MAP-értéken tartani és invazív mérésére lehetőségét biztosítani. A szállítás során figyelni kell a kritikus állapotú beteg hőszabályozás-elégtelenségére és koncentrálni a kihűlés megelőzésére, ami az amúgy is labilis, károsodott sav-bázis és alvadási rendszer állapotát tovább ronthatja.

4. ábra: Mobile Intensive Care Unit (MICU) szakmai kódnevű rohammentő-gépkocsi (az Országos Mentőszolgálat fotója)

11


Többszervi elégtelen betegek definitív, intenzív osztályos ellátására vonatkozó algoritmusok A primer ellátást követően a betegek definitív kezelése ideális esetben multidiszciplináris intenzív osztályokon történik. Itt rendelkezésre állnak és teljesíthetőek a kritikus állapotú betegek szervpótló kezelésének feltételei. Az érintett szerveknek megfelelően kell alkalmaznunk specifikus, illetve aspecifikus terápiás eljárásokat. Az aspecifikus terápia alapjai az oxigén szöveti perfúziójának rendezésére irányulnak, további folyadék-, vasopressor- és szükség esetén inotrop-kezeléssel. Az intenzív osztályon fekvő betegeket minden esetben többparaméteres monitorizálással obszerváljuk. Ennek lényege, hogy az összes változó paraméter együtteséből következtetünk a beteg állapotára, illetve a kezelés hatékonyságára. A megfelelő terápia meghatározásában egyre nagyobb hangsúlyt kap az ágy mellett végezhető ún. ágymelletti ultrahangvizsgálat: alkalmazásával célzottan a szív-pumpafunkciójára, a „harmadik térben (pl. hasüregi, mellkasi folyadék)” lévő folyadékmennyiség detektálására, illetve a töltöttségi állapottal jól korreláló vena cava inferior átmérőjére vonatkozóan kaphatunk célzott gyors információkat, illetve válaszokat (13). A megkezdett széles spektrumú antibiotikus kezelés hatékonyságának eldöntésében az antibiogramm mellett segítségünkre lehet a szérum procalcitonin (PCT) szintjének alakulása. Ez a gyulladásos marker megbízhatóbb, dinamikusabb mutatója a kezelés hatékonyságának, mint a széles körben elterjedt C-reaktív protein (CRP). Lényeges, hogy ne izolált mérések, hanem sorozatmérések alkalmazásával döntsünk az antibiotikus kezelés hatékonyságáról, az ún. de-eszkalációról – azaz az antibiotikum-terápia leépítéséről. Lényeges, hogy a PCT-meghatározás minél előbb – lehetőség szerint már a sürgősségi osztályon – történjen meg, ugyanis a PCT-kinetika értelmezésében ennek az első mért értéknek, illetve a ”PCT-csúcsnak” döntő jelentősége van. A PCT mellett szerepet kaphatnak későbbiekben egyéb biomarkerek (pl. presepsin vagy a kopeptin) is, melyek terápiás létjogosultságát folyamatos kutatásokkal kívánják pontosítani (11,14,16,19). A többparaméteres monitorizálás része a megváltozott alvadási rendszer vizsgálata is. Idejétmúltnak mondhatók azok a vizsgálati módszerek, melyek az alvadást statikus folyamatként elemzik, egyre inkább előtérbe kerülnek a dinamikus, egyénre szabott vizsgálóeljárások. Ilyen módszer például a thrombelastographia (TEG), mely teljes vérben vizsgálja az alvadást, a TEG-görbe alakjából, paramétereiből pontosan megítélhető, hogy az adott pillanatban az alvadásnak mely folyamata, illetve komponense károsodott (9). Ezzel lehetőség nyílik az adekvát szubsztitúcióra, illetve intervencióra is. A monitorizálásban szerep jut ezen felül a dinamikus keringési paraméterek (pl. invazív hemodinamikai mérésekkel, pl. pulse contour cardiac output, PiCCO)

12


értelmezésének is. Ugyan az invazív vagy szemiinvazív technikákkal egyre pontosabban tudjuk mérni a változásokat, ugyanakkor problémát jelent továbbra is a nyomás-perfúzió relációjának csapdája, azaz a nyomásértékekből perfúziós viszonyokra direkt módon nem lehet következtetni. Meg kell értenünk, hogy a szöveti perfúziót nem csupán a perctérfogat, hanem sok egyéb más dinamikus paraméter (lokális vasomotoraktivitás, érfal-permeabilitás-fokozódás) is meghatározza, így előfordulhat az is, hogy kielégítő artériás középnyomásértékek mellett a beteg továbbra is hypoperfundált. Ennél fogva igaz a régi tanítás, miszerint „nem a paramétereket, hanem a beteget kell gyógyítani!”. Irodalomjegyzék

1. Aghababian R.V.: A sürgősségi orvoslás alapjai. Medicina kiadó, 2011 2. Bernstein L.: Oh’s Intensive Care Manual. Butterworth Heinemann, 2013 3. Brun-Buisson C.: The epidemiology of the systemic inflammatory response. Int.Care Med., 26(Suppl 1), S64-S74, 2000 4. Cohen J.: The immunopathogenesis of sepsis. Nature, 420, 885-891, 2002 5. Deitch E.A.: The prognosis for patients with multiple organ dysfunction syndrome. J. Organ Dysf., 2, 686-689, 2006 6. Dellinger R.P., Lewy M.M., Rhodes A. et al.: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock. Crit. Care Med., 41, 580-637, 2012 7. Dinarello C.A.: Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines as mediators in the pathogenesis of septic shock. Chest, 112, 321S-329S, 1997 8. Greaves I., Porter K.: Oxford handbook of pre-hospital care. Oxford University Press, 2012 9. Kilic Y., Topcu I., Bambal I. et al.: Thromboelastography in the evaluation of coagulation disorders in patients with sepsis. Turk. J. Med. Sci., 44, 267272, 2014 10. Losonczy Gy.: Immunhiány és nozokomiális tüdőgyulladás – fenomikai vizsgálatok. Magyar Tudományos Akadémia folyóirata, 2012 11. Masson S., Caironi P., Spanuth E., et al.: Presepsin (soluble CD14 subtype) and procalcitonin levels for mortality prediction in sepsis: data from the Albumin Italian Outcome Sepsis trial. Crit. Care, 18, R6, 2014 12. Muller Kobold A.C., Tulleken J.E., Zijlstra J.G. et al.: Leukocyte activation in sepsis: correlations with disease state and mortality. Int. Care Med., 26, 883892, 2000 13. Perera P., Mailhot T., Riley D. et al.: The RUSH Exam: Rapid Ultrasound in SHock in the Evaluation of the Critically lll. Emerg. Med. Clin. N. Am., 28, 29-56, 2010 14. Pierrakos C., Vincent J.L.: Sepsis biomarkers: a review. Crit. Care, 14, R15, 2010



15. Reddy R.C., Standiford T.J.: Effect of sepsis on neutrophyl chemotaxis. Curr. Opin. Hematol., 17, 18-24, 2010 16. Riedel S., Melendez J.H., An A.T. et al.: Procalcitonin as a Marker for the Detection of Bacteremia and Sepsis in the Emergency Department. Am. J. Clin. Pathol., 135, 182-189, 2011 17. Rivers E., Nguyen B., Harstad S. et al.: Early Goal-Directed Therapy in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock. N. Engl. J. Med., 345, 1368-1377, 2001 18. Schmidt H., Lotze U., Ghanem A. et al.: Relation of impaired interorgan communication and parasympathetic activity in chronic heart failure and multiple-organ dysfunction syndrome. J. Crit. Care, 29, 367-373, 2014

19. Seligman R., Papassotitriou J., Morgenthaler N.G. et al.: Copeptin, a novel prognostic biomarker in ventilator-associated pneumonia. Crit. Care, 12, R111, 2008 20. Székely M.: Kórélettani alapok. Medicina kiadó, 2013 21. Tavares-Murta B.M., Zaparoli M., Ferreira R.B. et al.: Failure of neutrophil chemotactic function in septic patients. Crit. Care Med., 30, 1056-1061, 2002 22. Tsukamoto T., Chantaphavong R.S., Pape H.C.: Current theories on the pathophysiology of multiple organ failure after trauma. Injury, 41, 21-26, 2010 23. van der Poll T., Opal S.: Host–pathogen interactions in sepsis. Lancet Infect. Dis., 8, 32-43, 2008

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2015. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2015,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

13


A szervdonáció kérdésköre a szervező szemével

A szervdonáció kérdésköre a szervező szemével Mihály Sándor Országos Vérellátó Szolgálat, Szervkoordinációs Iroda, Budapest Összefoglalás: A szervátültetések világméretű elterjedése, illetve a transzplantációs várólisták folyamatos növekedése mellett a sokszereplős és több helyszínen zajló donációs és transzplantációs folyamat új szakmát hívott életre koordináció néven. Felismerték, hogy a szervdonációk számának és minőségének növelése a szervezést végző szervezetek fejlesztése által valósítható meg. Magyarországon 2001 óta van önálló koordinátorszervezet, amely 2007-től az Országos Vérellátó Szolgálat keretei között működik Szervkoordinációs Iroda néven. A Szervkoordinációs Iroda végzi az összes magyarországi szervkivételi riadó központi szervezését, amelynek érdekében jelenleg háromszintű koordinátori hálózatot működtet. A három szint által biztosított a függetlenség, valamint a donációs és transzplantációs oldal közötti szervezett kapcsolatépítés. Az elmúlt években számos előrelépés történt a koordinációban, így Nemzeti Szervdonációs Regiszter működik, folyamatosan emelkedik a koordinátorok száma, a transzplantációk száma jobban nő, mint a donorszám. Mindezek mellett két jelentős fejlesztés lehet együttesen eredményes válasz a hazánkat is érintő szervhiányra, amelynek mennyiségi és minőségi komponense is értelmezhető. A kórházi koordinátori hálózat országos kiterjesztésével a donációs potenciál donációs aktivitássá alakítható, Magyarország teljes jogú Eurotransplant csatlakozásával pedig javul a leggyakrabban végzett veseátültetéseknél az immunológiai egyezés, illetve speciális betegcsoportok esetén az átlagoshoz közelíthet a szervhez jutási esély.

Summary: The global spread of organ transplantation and continued growth of the transplant waiting lists in addition to the ongoing multi-stakeholder and multi-site donation and transplant process created a new profession called coordination. It is recognized that increasing the number and quality of organ donation can be achieved by improvement of the organization that is responsible for coordination. Hungary has had an independent national transplant organization since 2001, named as Organ Coordination Office within the framework of the Hungarian National Blood Transfusion Service in 2007. The Organ Coordination Office centrally organizes all organ procurements in Hungary, and therefore operates a three-level network in coordination. All three-levels together provide independence and organized networking between the donation and transplant site. In recent years, more progress has been made in coordination, such as the establishment of the National Organ Donor Register, steadily rising number of coordinators, the number of transplants raised more than the number of donors. In addition, two significant developments can be collectively effective response to the shortage of organs, which may has quantitative and qualitative components. The nationwide extension of the hospital coordination network can support to turn potential into actual donors. Hungary’s accession to Eurotransplant helped to find better match in kidney transplant, meanwhile the chance to get organ in due time moved closer to the average for special patient groups.

Kulcsszavak: szervdonáció, szervtranszplantáció, transzplantációs donorkoordináció

Key words: organ donation, organ transplantation, transplant donor coordination

Bevezetés

beavatkozás a donorszervek számának növelésében, vagy az alternatív terápiában (2). Az Európai Unióban 68 ezer ember vár megfelelő donorszervre, miközben naponta 12 beteg hal meg várólistán a várakozás közben (14). Magyarországon is hasonló a várólisták igénye, hiszen most is több, mint háromszor annyi beteg vár hazai transzplantációs várólistán donorszervre (összesen 1352-en), mint amennyi átültetés történt tavaly egész évben (395) (15). A fent említett jellemzők további nehézségekhez is vezetnek, hiszen ha növekszik a szervátültetésre várók száma, akkor csökken a szervhez jutás esélye minden recipiens esetében. Ez bizonyos átültetéseknél állapotromlást eredményez, tehát rosszabb aktuális testi kondíciókkal kell elvégezni a transzplantációt, vagy más esetekben a radikális állapotromlás halálhoz vezethet. Emiatt fontos az összes szervdonációra alkalmas agyhalott felkutatása, valamint az elmaradt donorjelentések okainak elemzése. A donációs potenciál meghatározása, a szervdonorok keresése, felismerése, jelentése és a folyamat menedzselése mind koordinátori feladat (5,6).

Az elmúlt 50 év során a szervátültetés világszerte bevált gyakorlattá vált, ami óriási jótéteménnyel járt több százezer beteg számára. Az utóbbi két évtizedben az emberi szervek szervátültetésre történő felhasználása folyamatosan növekedett. Napjainkban a szervátültetés a legköltséghatékonyabb kezelés végstádiumban lévő veseelégtelenség esetén, míg olyan szervek végstádiumú elégtelensége esetén, mint a máj, a tüdő és a szív, az egyetlen rendelkezésre álló kezelés (1). Az Egészségügyi Világszervezet adatai szerint világszerte jelentős probléma, hogy mind a szervkivételre alkalmas potenciális donorok száma, mind pedig jelentésük aránya alacsony, míg a várólistákon levő betegek száma jellemzően, folyamatosan emelkedik. Ennek egyik oka maga az elégtelen donorszám, ugyanakkor az átültetések indikációs és finanszírozott köre is bővül lassan. Évente kb. 200 ezer ember kerül fel transzplantációs várólistára, míg az éves transzplantációs esetszám 114 ezer körül mozog, vagyis a kereslet és kínálat közötti hatalmas különbség egyre nő, ha nem történik eredményes 14


A transzplantációs koordináció története Az Egyesült Államokban a hetvenes évek elején, Európában a hetvenes évek végén kezdtek el dolgozni az első hivatalos transzplantációs koordinátorok. Hollandia, Nagy-Britannia, Németország voltak az élenjárók, majd Nyugat- és Dél-Európa többi országában is megkezdték munkájukat. A kilencvenes évektől Közép- és Kelet-Európa országaiban is főállású vagy részmunkaidős koordinátorok dolgoznak. Végzettségük minden országban eltérő, munkakörük az egészségügyi berendezkedésnek, szokásnak megfelelően más és más. A transzplantációs koordinátor Európa országainak többségében sok tapasztalattal rendelkező, dialízis osztályon dolgozó vagy intenzív terápiás ápoló. Bizonyos országokban – mint Hollandia, Németország, Franciaország, Spanyolország – kisebb-nagyobb hányaduk orvos. A transzplantációs koordináció történetének legfontosabb eseménye a „spanyol modell” bevezetése, hiszen az elhunytból történő szervdonációk száma tekintetében világelső pozíció megszerzéséhez éppen a koordinátori hálózat tudatos kialakítása és évtizedes fejlesztése járult hozzá. Felismerték, hogy a szervdonációk számának és minőségének növelése a szervezés fejlesztése által valósítható meg. 1998-ban még alig 20 koordinátor team működött Spanyolországban, azonban tíz évvel később a szervező csoportok száma 140 körül mozgott. A modell több feltétel együttes teljesülése esetén működhet eredményesen: – adekvát jogi és technikai háttér, ahol háromszintű koordinátori hálózat működik, – a hálózat legfontosabb szintje a kórházi koordinátori elem, – folyamatos agyhalálaudit szükséges a donorfelismerések arányának növelése érdekében, – a koordinátorszervezet központi irodája támogatja a folyamatban résztvevőket, – az orvosképzésben nagy hangsúlyt kell szánni a szervdonációra, – a donáció kapcsán felmerülő költségek visszatérítése a donáció ösztönzésének előfeltétele, – kiemelt figyelmet kell fordítani a tömegtájékoztatásra, a lakosság folyamatos és hiteles informálása érdekében (4). Az 1973-ban indult budapesti vesetranszplantációs program szervezését a sebészek végezték évtizedekig. A Transzplantációs és Sebészeti Klinika 1993-ban nyílt meg a Semmelweis Egyetemen, itt alkalmaztak először koordinátorokat a többi közép- és kelet-európai országhoz hasonlóan, kezdetben orvosokat. A 90-es évek második felétől, a hazai és külföldi tapasztalatok alapján is diplomás ápoló végzettségű koordinátorok álltak munkába. A transzplantációs szakma már több éve szorgalmazta egy önálló és transzplantációs központoktól független koordinátorszervezet létrehozását, a donációval és transzplantációval kapcsolatos valamennyi feladat koordinációjára, nemzetközi kapcsolatrendszer intézményes kiépítésére és a donorszám csökkenés


megállítására. A Hungarotransplant Kht. létrehozásáról 2001 júliusában született döntés, az operatív tevékenységet 2002. január 15-én kezdte meg a szervezet. Több éves működtetés után 2006 végén kormányhatározat döntött a társaság végelszámolásáról és feladatainak átadásáról az Országos Vérellátó Szolgálat (OVSz) részére. A 323/2006. (XII. 23.) kormányrendelet az OVSz központjának feladatai közé sorolta, hogy szervdonáció és szervdonációhoz kapcsolódó szövetdonáció szervezésével összefüggő koordinációs tevékenységet végezzen. Ennek érdekében létrejött a Szervkoordinációs Iroda, illetve egy akkor még kétszintű koordinátori hálózat (3).

Transzplantációs donorkoordinátori hálózat ma A Szervkoordinációs Iroda végzi az összes magyarországi szervkivételi riadó központi szervezését, amelynek érdekében jelenleg háromszintű koordinátori hálózatot működtet. A három szint által biztosított a függetlenség, valamint a donációs és transzplantációs oldal közötti szervezett kapcsolatépítés (1. ábra).

1. ábra: Transzplantációs donorkoordinátori hálózat Magyarországon 2014-ben

A budapesti központ irodájában, vagyis az első szinten főállású országos koordinátorok fogadják egy ingyenesen hívható zöldszámon a donorjelentéseket minden egészségügyi intézményből. Az itt dolgozók feladata a donorkórház és a többi szereplő közötti kapcsolattartás, szervezés és segítségnyújtás a jelentéstől a szervkivétel kezdetéig. Egy-egy eset kapcsán akár 80-120 ember munkáját kell összehangolni, ezért szükséges az önálló szervezői szerepkör. Hazánk teljes jogú Eurotransplant (ET) csatlakozása után központi kapcsolattartást alakítottunk ki a nemzetközi szervcsereszervezet leideni központja és a magyar koordinátorszervezet között. Ezért az országos koordinátorok ajánlják fel az összes magyar donorszervet és ők fogadják a magyar betegeknek érkező valamennyi szervfelajánlást. A készenlétek fejlesztését indokolja, hogy a koordinátori központ egyszerre fogadhat magyar donorjelentést, külföldi szervfelajánlást, miközben szervkivételen is koordinátori feladatokat kell ellátni (8, 9, 11). Az egyetemi klinikákon működő transzplantáló centrumokban, így Debrecenben, Pécsett és Szegeden az OVSz klinikai centrumkoordinátorai ketten-ketten segítik a szervkivételt és beültetést végző sebészcsoportok munkáját. Budapesten az egyetem alkalmazásában lévő három centrumkoordinátor végez hasonló mun15


kát. Mindez azt is jelenti, hogy a központi szervezés a szervkivételig, illetve a kivett szervek szállításának szervezéséig tart, azt követően – a folyamat sajátosságaiból adódóan – párhuzamos szervezésre van lehetőség, amelyek önállóan lebonyolíthatóak. A koordinátorhálózat harmadik szintjének fejlesztése 2010-ben kezdődött egy pilot programmal. 9 kórház részvételével eredményesen zárult az éves felmérés, és az egészségügyért felelős szaktárca támogatta a koordinátorszervezet javaslatát, amely 45 kórház bevonását tartalmazta a következő évekre. 2013-tól évente 10 kórházzal kötünk együttműködési megállapodást kórházi koordinátor közös megbízására. 2009-ben megszületett a halottakból történő szervdonációs folyamat minőségbiztosítási programjának nemzetközi ajánlása. Ez alapján elkészítettük a magyar minőségbiztosítási program tervezetét, amelynek alkalmazását a kórházi koordinátori rendszer egy éves pilot programjával együtt kezdtük meg. Kórházi koordinátoraink naponta vizitelnek a kórház azon osztályain, ahol súlyos agyi károsodott betegek ellátása történik, és előre meghatározott BNO-kódokkal kezelt betegeket keresnek, és követnek. Zajlik minden olyan kórházi haláleset retrospektív felülvizsgálata (agyhalálaudit), amikor a beteg lélegeztetve volt vagy agykárosodást szenvedett vagy eszméletlen volt a halál beálltát megelőzően (12). A kórházi koordinációhoz 2013. elején csatlakozó 9 kórházban 8526 aktív ágyon (ebből 186 intenzív) kezelnek betegeket. A napi koordinátori vizit 1542 ágyon történik. 1420 agyhalálaudittal sikerült 51 olyan esetet találni, amelyek részletesebb vizsgálatot igényelnek, hiszen felmerült az agyhalál észlelésének elmaradása. 109 alkalommal észleltek agyhalált, 87 esetben történt agyhalál-megállapítás és végül 61 szervdonáció történt elhunytból. A donációs aktivitás 2013-ban 8,4%-kal emelkedett, amely egyértelműen a kórházi koordinációnak köszönhető, hiszen a 9 intézményben 48,8%-kal nőtt a donorszám, míg a programban egyelőre nem érintett kórházakban 7,8%-kal csökkent. Az elhunyt donorok 39%-a a donorjelentő kórházak 19%-ából érkezik (n = 61/155). Külön érdekesség, hogy a kórházi koordinációban résztvevő intézményekben nagyobb gyakorisággal alkalmaznak az agyhalál megállapításához szükséges megfigyelési idő kiváltására jogszabályban meghatározott vizsgálatokat. A többszervdonorok aránya is magasabb ezeken a helyeken (73,8% vs. 67%). 2014-ben újabb 10 kórházzal kötünk együttműködési megállapodást a program fejlesztése érdekében (2. ábra). A kórházi koordináció legfőbb célja az együttműködés támogatása, erősítése az intenzív osztályok és a koordináció között. Nemcsak a donorszámváltozással mérhető és mérendő a program eredményessége, hiszen a végső cél a transzplantációval megmentett életek számának növelése, ezért fontos valamennyi potenciális donor felismerése, jelentése, az optimális donorgondozás biztosítása, a megfelelő tájékoztatás nyújtása a hozzátartozó felé, és végül valamennyi alkalmas donorszerv eltávolítása a kiválasztott recipiensek ismeretében. A 16


2. ábra: A kórházi koordinátori hálózat helyszínei

minőségbiztosítási program keretei között történő adatgyűjtés során a kórházi koordinátor eddig nem vizsgált nézőpontból ismeri meg saját kórházát és intézményre szabott fejlesztési, módosítási javaslatokkal tudja javítani az adott kórház szervdonációs potenciáljának elérését. Nemzetközi és hazai tapasztalatok is alátámasztják, hogy a koordinátori tevékenység éppen azáltal képes javítani a donációs és transzplantációs folyamat eredményét, hogy a szervezés által a lebonyolítás gyorsabb, pontosabb. Felismert és jelentett donorok esetén tehát javulhat a donorszervek minősége, így a szervátültetés után hosszabb és jobb minőségű életkilátások várhatóak, azonban a szervhiányra, mint mennyiségi kihívásra is keressük a választ a koordináció struktúrájában és funkcióiban is. Ezért a koordinátori hálózat feladata a donorszámcsökkenés megállítása az országos szervdonációt ösztönző programok működtetésén keresztül. A Szervkoordinációs Iroda kórházlátogatási programja, előadásai, kiadványai, plakátjai, honlapja és médiamegjelenései mind ezt a célt szolgálják. A Szervkoordinációs Iroda évekkel ezelőtt kialakította és folyamatosan fejleszti saját működési rendjét, ma több protokollt és szabvány műveleti utasítást alkalmazunk. Ennek is köszönhetően már most több területen megfelelünk a 2010/53/EU irányelv minőségi és biztonsági keretrendszer működtetéséről szóló részeinek. A riadódokumentáció során, két helyen is rögzítjük a szervdonációs-transzplantációs folyamatban megszerzett adatokat, amelyek további feldolgozások, elemzések alapját képezik. Az adatok azonosítókkal ellátott archiválása, valamint a riadóbeszélgetések rögzítése segíti a visszakereshetőséget és a nyomon követhetőséget. A szervek útját a koordinátor szervezet követi a kivételtől a beültetésig vagy ártalmatlanításig (szövettani vizsgálatra kerül minden transzplantációs céllal eltávolított szerv, ha nem történik meg a beültetés). Ezáltal lehetőség nyílik arra, hogy a donorgondozásban és szervkivételben részt vevő kórházi dolgozóknak, a szervkivétel és beültetés kimenetelének ismeretében, levélben köszönjük meg munkájukat minden donációt követően. Az elhunyt donorok legközelebbi hozzátartozói is tájékoztató levélben értesülnek a szervátültetések eredményeiről a transzparencia érdekében.


Szervdonációs riadók szervezése az Eurotransplantban A szervdonációs riadó menete az első koordinátorszervezet létrehozása óta folyamatosan változik, fejlődik. 2007. január 1. óta a Szervkoordinációs Irodába fut be az ország egész területéről minden donorjelentés az erre a célra fenntartott, ingyenesen hívható zöld számra. Az Eurotransplanthoz történt teljes jogú csatlakozás óta, 2013. július 1-től a szervkivételi folyamat menetét és időigényét jelentős mértékben alakította át (15). A donorjelentés során az ügyeletes országos koordinátor rögzíti a Nemzeti Szervdonációs Regiszterben (NSzR) a potenciális donor mindazon adatait, amelyek alapján nagy valószínűséggel megítélhető a donoralkalmasság jogi és orvosi értelemben egyaránt, valamint az egyes szervek átültetésre való alkalmassága. Az adatokat gyorsan és pontosan, strukturált elrendezésben, az alkalmazás donorlekérdező oldalán kell rögzíteni, majd továbbítani az adott szerv kivétele szempontjából illetékes centrum koordinátorának. Az átültethető szervek alkalmasságának pontosabb megítéléséhez a donort jelentő intézményben néha további vizsgálatok elvégzése szükséges, amelynek eredményét az országos koordinátor valamennyi érintett szervkivevő központnak továbbít az NSzR-en keresztül. Végül megszületik a végső döntés, hogy mely szervek transzplantációs célú eltávolítása valósulhat meg. Az agyhalál megállapítását követően megtörténik az átültetésre alkalmasnak ítélt szervek felajánlása az Eurotransplant részére, ahol ezt követi a felajánlott szervek allokációja. A recipiens(ek) kiválasztása az Eurotransplant központi várólistájáról történik. A magyarországi beültető központ vagy recipiens részére érkező szervfelajánlást az országos koordinátor fogadja, majd értesíti arról az illetékes centrumkoordinátort. A szerv elfogadását vagy elutasítását szintén az országos koordinátor továbbítja az Eurotransplant felé. A szervkivétel kezdeti időpontjának tervezése ekkor már megtörténik, az Eurotransplant gyakorlata alapján az agyhalál megállapítását követően hat óra múlva számított időpontra, azonban ezt befolyásolhatják a donorkórház, a szervkivevő teamek, a hozzátartozók kérései, valamint egyéb tényezők, mint pl. az időjárási körülmények. Ha valamennyi ún. „non-renal” szerv elosztása megtörténik, a recipiensbehívások, illetve a szervkivevő teamek utazási időigényének ismeretében meghatározható a szervkivétel kezdetének pontos időpontja, és megtörténik a szervkivevő orvoscsoportok és a szervek szállításának szervezése. A mentésnek minősülő szállítások szervezését oda- és visszaúton is az országos koordinátorok végzik. Mellkasi szerv esetén (szív, tüdő) a szervkivevő teamek a transzplantációs centrumból utaznak a szervkivétel helyszínére, míg hasi szervek (máj, vese, pancreas) esetén a helyi szervkivevő orvoscsoport távolítja el az adott szervet, és a szerv küldése történik a beültetés helyszínére. Az utazó szervkivevő teamek esetén, a Magyarországon belüli szállítás szervezése az országos koordinátor feladata. Szerv küldésekor


a szabályszerű csomagolás és dokumentáció a szervkivételen résztvevő koordinátor feladata. Általánosságban elmondható, hogy a szervkivételi műtét menete miatt a hasi szervek eltávolítását végző központok képviselői a bemetszés időpontjára, a mellkasi szerveket explantáló orvosok pedig 30-45 perccel később érkeznek. A szervkivétel során a szervkivevő csoportokat a budapesti transzplantációs régióban országos koordinátorok kísérik 2010. január 1-től. A debreceni, pécsi és szegedi transzplantációs régióban a klinikai centrumkoordinátorok segítik a szervkivételen az orvoscsoportok munkáját. A donáción résztvevő koordinátor feladata a donort adó kórházban, a donor kórlapja alapján a korábban kapott adatokkal való egyeztetése, az agyhalál-megállapítás törvény által előírt formai követelményeinek való megfelelés ellenőrzése, az Országos Transzplantációs Nyilvántartás válasza az elhunyt adataival, miszerint nem szerepel a tiltakozók között, a daganatos vagy fertőző betegség átvitele megelőzésének érdekében az erre utaló anamnesztikus adatok illetve vizsgálati eredmények áttekintése. A donortól származó (vér- és lép-) minták összegyűjtése és a kivett szervek előírás szerinti jelölése, tárolása és szállítása szintén a koordinátor feladata. 2011. január 1-től előzetes, vérből történő DNS-alapú HLA-tipizálást vezettünk be, amely a legtöbb esetben lehetővé teszi a donor HLA-típusának meghatározását a vesék ET felé történő felajánlásának időpontjára – gyorsítva a veseallokáció időigényét. Az Országos Vérellátó Szolgálaton belül zajló központosítási folyamat részeként jelenleg a budapesti és a debreceni donorkivizsgáló és a budapesti immungenetikai laboratóriumok végzik a szervkivételt megelőző, vérből történő vizsgálatokat. 2011. október 3-tól kezdte meg az Országos Vérellátó Szolgálat Szervkoordinációs Irodája a szervdonációhoz kapcsolódó szállítási feladatok ellátását. Ennek értelmében átvételre került az Országos Mentőszolgálattól a szervkivevő orvoscsoportok és a transzplantációs céllal eltávolított szervek szállítása. Továbbá olyan korábban nem megoldott feladatokat is ellátunk saját gépjárműveinkkel, amelyekre korábban nem állt rendelkezésre szervezett megoldás. Ezek közé tartozik a szervdonációhoz szükséges vércsoportszerológiai vizsgálatok, fertőző betegségek kizárása céljából végzett vizsgálatok, HLA szövettipizálás, keresztpróba-vizsgálatok vérmintáinak szállítása. A fent említett feladatok mindegyike mentési feladatok közé tartozik az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 94. §-a, valamint a mentésről szóló 5/2006. EüM rendelet 3. §-a alapján. Utóbbi rendelet módosítása éppen az új feladat jogszabályi hátterének meghatározása miatt is szükséges volt, ezért külön definícióval ellátva megjelölik a transzplantációs célú mentőgépjárművet a rendeletben. A szervdonációhoz kapcsolódó szállítások koordinációja az országos koordinátorok feladatai közé tartozik. Az ET-től érkező szervfelajánlások a Szervkoordinációs Irodába érkeznek, ezt követően az országos koordinátor telefonon értesíti az allokáció tekintetében 17


illetékes transzplantációs centrum koordinátorát az adott recipiensnek szóló szervfelajánlásról. Nem vese esetén 30, vesék allokációja esetén 60 percen belül szükséges visszajelezni a szervelfogadásról. A szervelfogadást követő szervezési folyamat különbözik a szív illetve hasi szervek (máj, vese) elfogadása esetén. Az ET gyakorlata szerint a mellkasi szervkivevő teamek a beültető centrumból utaznak a szervkivételre, így a Semmelweis Egyetem, Szív- és Érgyógyászati Klinikájának valamint a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet szervkivevő orvoscsoportjai egy országos koordinátorral utaznak a donorszív eltávolítására. A külföldre történő utazás szervezése az országos koordinátor feladata, melynek során magán légi szolgáltatók bevonása szükséges, hiszen a szív rövid hideg ischaemiás ideje miatt bármely ET tagállamból csak ilyen módon biztosítható az, hogy a kivételtől számított 4-5 órán belül a donorszív beültetése megtörténjen. A teljes szervezési folyamat alatt az országos koordinátor a kapcsolattartó a szervkivételi folyamatban résztvevő valamennyi szereplő között. Hasi szerv fogadása esetén a szerv Magyarországra történő beszállítását szükséges megszervezni, ilyenkor helyi szervkivevő team távolítja el a küldésre allokált vesét, májat, hasnyálmirigyet. A máj szállítása menetrendszerinti repülőjárattal nem biztonságos általában, mert az elfogadható hideg ischaemiás időn belüli transzplantáció nem garantált, ezért szintén magán légi szolgáltató bevonása szükséges. A vese fogadása elsősorban menetrendszerinti utasszállító repülőgépekkel történik, illetve 600-800 km-es távolság alatt földi szállítás is lehetséges, melyben az Országos Vérellátó Szolgálat transzplantációs mentő-gépjárművei aktívan részt vesznek.

Helyzetelemzés a jövő érdekében A transzplantációk száma jobban emelkedett 2013-ban, mint a donorszám Hazánkban elhunytból (dobogó szívű agyhalottból) és bizonyos szervek esetében élődonorból történhet és történik transzplantációs célú szervkivétel. 48 kórházból érkezett 240 elhunyt potenciális donorról jelentés. Ezen esetek közül végül 155 megvalósult donáció történt 43 kórházban. Az elhunyt donorból történő szervadományozás 8,4%-kal emelkedett a megelőző, 2012. év adataihoz képest. Az utilizált donorok (azon esetek, amikor az eltávolított szervek közül legalább egy beültetésre kerül) száma 153 volt, amely 14,18%-kal több, mint a megelőző évben regisztrált 134 eset. 155 donorból 470 szerv került eltávolításra, vagyis egy donorból átlagosan 3,03 szervet távolítottak el. Ez az arány a megelőző évben 2,76 szerv/donor volt, amely jelentős előrelépés a rendelkezésre álló donorszervek hatékony felhasználásának területén. Az agyhalálhoz vezető diagnózisok hátterében agyi érkatasztrófa áll az esetek 64%-ában, és 26%-os arányt képvisel a koponya trauma, illetve másodlagos 18


agykárosodás 10%-os gyakorisággal fordult elő. Minden veseátültetést végző egyetemi központban elérhető az élődonoros veseátültetés. Budapest (31), Debrecen (3), Pécs (3) és Szeged (3) összesen 40 élődonoros veseátültetést végzett. Az élődonorok aránya 20,51% az összes magyar szervdonor között. 355 szervátültetés történt elhunyt donorból származó szerv beültetésével, amelyet további 40 élődonoros veseátültetéssel kell kiegészíteni, vagyis összesen 395 szervtranszplantációt végeztek tavaly. Az elhunytak donorszerv-átültetéseinek száma 17,65%-kal javult, míg 9,87%-kal emelkedett a transzplantációk száma a megelőző évhez képest, ha együtt értékeljük az elhunyt és élődonorból történő átültetések számait. A négy centrum agyhalottból 251, élődonorból 40 vesét ültetett be. 45 májátültetés és 45 szívátültetés történt, míg 14 kombinált vese- és hasnyálmirigy transzplantációt végeztek. Tüdőátültetés még nincs Magyarországon, de a magyar betegek részére ez elérhető a bécsi egyetemi klinikán. 10 magyar recipiens kapott új tüdőt Bécsben az év során (7).

Jelentősen nőtt a koordinátorok száma az elmúlt két évben Egy európai kérdőív segítségével irodánk 1600 koordinátor helyzetét elemezte 2009-ben. 1 millió lakosra 3,67 koordinátor jut átlagosan, a maximum 15,31, Magyarországon 1,4, vagyis kevés szakembert alkalmazunk ezen a területen. A koordinátorok elfoglaltságáról elmondható, hogy 1 koordinátorra átlagosan 4,81 donor jut, míg Magyarországon 10,79. A válaszok alapján csak 3,38% dolgozik országos központban, 17,31% regionális centrumban, míg 79,31%-uk kórházban dolgozó koordinátor. 46%-ban ápolók, a többi pedig különböző klinikai területről érkező orvos. Csupán 30% dolgozik főállásban, többségük más főállású tevékenység végzése mellett látja el a szervezési teendőket. Érdekes adat, hogy 1-3 évig terjedő munkatapasztalattal bíró koordinátorok aránya magas, azonban ez után jelentősen csökken az esetszám, mintha 3 év után a legtöbben elhagynák ezt a munkaterületet. Ez azért is bír jelentőséggel, mert egy koordinátor képzése hosszú, 1-2 éves időszakot igényel, vagyis a hosszú távú befektetések sok esetben nem térülnek meg (10, 13). A felmérés óta eltelt 5 évben Magyarországon több országos koordinátor dolgozik, a szívtranszplantációs programokat is centrumkoordinátorok segítik, illetve 20 kórházi koordinátor állt munkába 2013-tól, vagyis jelentős előrelépések történtek a koordinációban.

A transzplantáció több szempontból is hasznos A szervdonációs program gazdasági értékelésére Markov-modellt fejlesztettünk egy Európai Uniós pályázatban való részvételünk során, amely kizárólag a vesepótló kezelések kapcsán mérhető társadalmi hasznot számszerűsíti. Egy elhunyt donorszervvel vesetranszplantált beteg a várólistás beteghez képest 20 év alatt több mint 34 millió Ft értéket teremt, ha csak a


minőségi életév nyereséget és az OEP kiadáscsökkentést vesszük figyelembe. A 2010. év során 17-tel nőtt a cadaver veseátültetések száma, ezért az egy éves tevékenység 10 millió Ft többletkiadás mellett 10 évre számított nettó jelenértéken 569 millió Ft társadalmi hasznot eredményez. A program nemcsak költséghatékony, de költségmegtakarítást is eredményez.

Koordinátorképzésre lesz szükség hamarosan A mai továbbképzési rendszerünk fenntartása során fontos az orvos és nem orvos kollégáknak szánt egységes tananyag kidolgozása. A nemzetközi koordinátorképzéseken való részvétel mellett biztosítanunk kell az európai vizsgákon (UEMS) való megmérettetés lehetőségét is. A transzplantációs koordináció minden egészségügyi főiskolán megjelenő téma, a Semmelweis Egyetemen pedig önálló tantárgy, amely egy új szakma hivatalos megteremtését szolgálja. Felsőfokú egészségügyi végzettség után megszerezhető posztgraduális képzés formájában lehet sikeres egy ilyen program, amelyben a hangsúly a gyakorlati képzésen van.

Megbeszélés Transzplantációs centrumoktól független koordinátorszervezet 12 éve működik Magyarországon, és az Országos Vérellátó Szolgálat (OVSz) keretei között történő működtetés jó döntésnek bizonyult az elmúlt 7 év tapasztalata alapján. Az intézet laboratóriumai központosítva végzik a szervdonorok vércsoport-szerológiai, vírusszerológiai és immungenetikai vizsgálatait, továbbá saját transzplantációs mentőgépjárművek látják el az összes szervdonációhoz kapcsolódó szállítási feladatot. A szervdonációs programok legfontosabb helyszínei az intenzív osztályok. A legfontosabb szereplők az intenzív osztályok orvosai és ápolói. Évek óta tapasztaljuk az osztályok és a műtőegységek dolgozóinak elkötelezettségét a jelentések és a donorgondozások valamint a szervkivételek során. A várólisták oldaláról látható szükségletek kielégítése érdekében történő fejlesztést támogatás formájában kell megvalósítani. A szervhiány mellett a szakmai és strukturális felkészültség is lehetővé tette a kórházi koordinátori hálózat fejlesztését. Helyi koordinátorra van szükség minden intézményben, ahol donációs potenciál van, annak érdekében, hogy ne veszítsünk el egyetlen alkalmas szervdonort sem. A program eredményei egyértelműek, folytatni kell az intézmények bevonását, amely azonban kormányzati támogatást is igényel. Az Európai Bizottság 2009-2015-re vonatkozó cselekvési tervének egyik célkitűzése, hogy a feltételezett beleegyezés elvét gyakorló tagállamokban az elhunyt donorok száma legyen egy millió lakosra számítva 20. A kórházi koordinátori hálózat országos méretű kiterjesztése lehetőséget ad hazánk számára is a felzárkózásra a szervátültetés területén hatékonyan életmentő országok közé. A hosszú távú fenntarthatóság záloga a rendszeres továbbképzés és a minőségbiztosítá-


si program szakmai szempontból. A koordináció eddig csak az intenzív osztályokig ért el, ott pedig tudják és ismerik a szakemberek a szervdonációs folyamat lépéseit, bár a munkaerőhiány lehet akadályozó tényező. A kórházi koordinátoron keresztül a hálózat eléri az összes kórházi osztályt, ahol súlyos agyi károsodott beteg ellátása történik. Vagyis a koordináció lassan az egész intézményt látja, nemcsak az intézmények egyegy osztályát. A hálózatépítés segíti a donorszám növelését, és így több transzplantáció végezhető. A hatékony menynyiségi növekedés mellett fontos említeni a minőségi javulás lehetőségét is, amely az Eurotransplanttal az együttműködés keretei között tud megvalósulni. Akut betegek, hyperimmunizált veseelégtelen betegek, gyermek recipiensek szervhez való hozzáférése jelentősen javul a nemzetközi szervcserének köszönhetően, miközben a vesetranszplantáció előtt vizsgált immunológiai egyezés is javul. Ezért nem vesznek el transzplantációra alkalmas donorszervek, javul a rendszer igazságossága, méltányossága, és a minőségi javulás következtében a beültetett donorszervek hosszabb és jobb minőségű életet biztosítanak végstádiumú szervelégtelenségben szenvedő embertársainknak. „A fejlődéshez az embernek újra kell alkotnia önmagát, és nem alkothatja újra önmagát szenvedés nélkül. Mert ő a márvány és a szobrász egyaránt.” Alexis Carrel Irodalomjegyzék

1. AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2010/45/EU IRÁNYELVE (2010. július 7.) az átültetésre szánt emberi szervekre vonatkozó minőségi és biztonsági előírásokról. Az Európai Unió Hivatalos Lapja. 2010.8.6. 2. Global Observatory on Organ Donation & Transplantation. http://www.transplant-observatory.org/ Pages/home.aspx 3. Hanzély Z., Borsi J.D., Deme O. et al.: Hungarian National Blood Transfusion Service takes over the tasks of Hungarotransplant after five years of service. Org. Tiss. Cells, 1, 50-52, 2007 4. Manyalich M., Cabrer C., Vilardell J. et al.: Functions, responsibilities, dedication, payment, organization, and profile of the hospital transplant coordination in Spain in 2002. Transplant. Proc., 35(5), 1633-1635, 2003 5. Matesanz R.: Factors that influence the development of an organ donation program. Transplant. Proc., 36(3), 739-741, 2004 6. Matesanz R., Miranda B. et al.: Organ procurement in Spain: The impact of transplant coordination. Clin. Transplant., 8, 281-286, 1994 7. Mihály S.: A magyarországi szervdonációs és transzplantációs adatok elemzése. In: Perner F., Petrányi Gy.: Szervátültetés. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 475-479, 2013 19



8. Mihály S.: Az Eurotransplant előzetes együttműködés első éves eredményei Magyarországon. Aneszt. Int. Ter., 43(1), 31-33, 2013 9. Mihály S.: Eurotransplant – új lehetőségek a hazai szervdonációs és transzplantációs rendszerben a szervátültetésre szoruló betegek érdekében. Aneszt. Int. Ter., 41(1), 27-29, 2011 10. Mihály S., Bakos P., Márton J.: Present situation of transplant coordinators in Europe. Org. Tiss. Cells, 12, 29-34, 2009 11. Mihály S., Márton J.: Transzplantációs koordináció. In: Perner F., Petrányi Gy.: Szervátültetés. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 465-471, 2013 12. Miranda B., Vilardell J. et al.: Optimizing Cadaveric Organ Procurement: the Catalan and Spanish Experience. Am. J. Transplant., 3(10), 1189-1196, 2003

13. Moretti D., Fetz H., Kimpen S. et al.: Profiles of European Transplant Co-ordinators. Org. Tiss., 2, 95-100, 2004 14. Newsletter Transplant, International Figures on Donation and Transplantation – 2012. EDQM, Council of Europe. 15. https://www.edqm.eu/site/newsletter_transplant_ vol_18_no_1_september_2013pdf-en-31256-2.html 16. Országos Vérellátó Szolgálat, Szervkoordinációs Iroda. Szakmai Beszámoló 2013. http://www.ovsz.hu/sites/ ovsz.hu/files/szervadomanyozas_dokumentum/ Szakmai-beszamolo-2014.pdf 17. Teixeira J.F., Maio R., Immer F. et al. : The Certification of Transplant Coordinators in Europe. Transpl. Proc., 46, 1265-1273, 2014

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány ......................... ..................... számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% Áfa/pld. áron. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

20


A szervdonáció kérdésköre a klinikus szemével

A szervdonáció kérdésköre a klinikus szemével Dr. Ökrös Ilona BAZ Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Miskolc Összefoglalás: A cadaver-szervdonáció az intenzív osztály életében 16-20 órán át tartó, legkevesebb egy szakorvos és egy magasan kvalifikált nővér munkáját igényli. A szervdonáció jogszabályi előírásai – az agyhalál megállapítása, a tiltakozás-beleegyezés kérdésköre – egyértelműek. Szakmai szempontból a szervek perfúziójának biztosítása érdekében kiterjesztett monitorozás, a homeosztázis, a keringés és az oxigenizáció folyamatos kontrollja szükséges. Egyidőben időigényes szervezési feladatokat kell ellátni, és ugyancsak időigényes a hozzátartozókkal való kapcsolattartás. Ugyanakkor egy multiorgan szervdonor akár hat szervre váró beteg számára jelent esélyt, továbbá költséghatékony, és minden vonatkozásában humánus cselekedet.

Summary: A cadaver organ donation surgery usually requires from the intensive care unit the deployment of at least one highly qualified medical specialist and one well-trained medical assistant in an operation lasting for 16 to 20 hours. The applicable laws and regulations governing organ donation are clearly defined for matters such as declaration of brain death or informed consent vs. informed refusal. From a medical perspective, extended monitoring is necessary during the surgery under continued control of homeostasis, circulation and oxygenation, ensuring proper organ perfusion. Simultaneously, time-consuming organizational tasks are performed alongside cumbersome client communication involving next of kin and family. Apart from the aforementioned difficulties, a multi-organ donor can provide chances for six patients on the transplant waiting list. The practice of cadaver organ transplantation is not only cost-efficient but also highly humanitarian in every way.

Kulcsszavak: szervdonor, agyhalál, donorgondozás.

Key words: cadaver donor, brain death, donor management

Bevezetés Az első sikeres szervátültetést a későbbi Nobel-díjas Murray végezte 1954-ben Bostonban, egypetéjű ikrek között, élődonoros veseátültetés formájában. Az azóta eltelt 60 évben, ha nem is egyenletes, de folyamatos fejlődéssel a szervátültetés világszerte a végstádiumú szervelégtelen betegek túlélésének gyakran egyetlen lehetőségévé vált. Magyarországon az első cadaver-veseátültetés 1964-ben történt, Szegeden, melyet további centrumok belépése és további szervek transzplantációja követett. Napjainkra 5 centrumban valamennyi átültetési formára lehetőség van, illetve a tüdőátültetésre államközi szerződés alapján Bécsben, bélátültetésre pedig egyedi engedélyezés formájában nagy gyakorlattal rendelkező külföldi centrumokban nyílik lehetőség. Világszerte mindeddig 1 millió ember kapott új szervet, ennek ellenére nagy a szervéhség: a transzplantációra váró betegek száma 2-3-szorosa az átültetésre alkalmas szervekének. A szervhez jutás lehetőségei: – élő donoros adományozás: a szervek ebben az esetben a legjobb minőségűek. Magyarországon szabályozott keretek között, bizottság által engedélyezetten, rokonoktól, illetve párok között ún. keresztdonáció formájában lehetőség van rá. – dobogó szívű halottak, agyhalottak: többnyire agyi katasztrófák, agysérülések után az agytörzsi beékelődést az agy és az agytörzs halála követi. Légzés nincs, az agyidegek működése megszűnik, a keringés bizonyos mértékben megmarad.

– non-heart-beating donor: többnyire szívelégtelenség miatt bekövetkezett keringés-összeomlás eseteiben, korlátozott mértékben egyes szervek átültetésre alkalmasak maradhatnak. Magyarországon nem gyakorolt szervnyerési mód. Tekintettel arra, hogy az élő donáció mind szakmai, mind jogi szempontból limitált, a végstádiumú szervelégtelenségben szenvedők elsősorban cadaver donorok révén juthatnak szervhez. Magyarországon a szervezési feladatokat az Országos Vérellátó Szolgálat keretén belül működő Szervkoordinációs Iroda látja el, mely egyúttal képviseli hazánkat az Eurotransplant nemzetközi szervezetben is. Ez utóbbi 7 ország cadaver-szervellátását végzi. Magyarország 2013. óta teljes jogú tag, melynek révén a szervre várók szélesebb donorbázisból juthatnak a transzplantáció lehetőségéhez, és a magyar donorokból származó szervek sem vesznek el recipiens hiányában. Tagságunk lehető legkorábban biztosítja a szervet sürgős, életmentő helyzetekben és gyermekek számára, valamint a megfelelő szervet hyperimmunizált recipiensek számára.

Donor az intenzív osztályon Cadaverdonáció minden olyan intenzív osztályon lehetséges, ahol egyébként is kezelnek súlyos állapotú betegeket, leggyakoribb azonban azon osztályokon, ahol agyi katasztrófát szenvedett betegek vagy traumás agysérültek kezelése folyik. A Szervkoordinációs Iroda adatai szerint ma a legtöbb donor agyi vascularis 21


katasztrófát (aneurysma-ruptura, stroke) szenvedett betegekből származik (5). Ha egy súlyos agysérültnél minden terápiás próbálkozás ellenére beáll az agyhalál, az intenzíves orvosra és a szakszemélyzetre sokrétű, 16-20 órán át tartó, feszültségektől sem mentes tevékenység vár. Ez egyszerre jelent szakmai munkát, szervezési és logisztikai, továbbá nem kevés kommunikációs feladatot. A szervdonáció jogi környezete Magyarországon egyértelmű, a fogalmi rendszer, az agyhalál megállapítása, az orvos-szakmai eljárás jogszabályokban rögzített. Mindez az intenzíves orvosnak nagy biztonságot ad: ha az abban foglaltaknak megfelelően jár el, sem szakmai hibát, sem jogtalanságot nem követ el.

Szakmai feladatok A szervdonáció alapja a donorfelismerés: az agytörzsi beékelődés többnyire hirtelen, de nem váratlanul bekövetkező, markáns jelekkel járó állapot. Cushing-reflex (hypertensio, bradycardia) gyakran előzi meg a légzésleállást, melyet többnyire súlyos hypotensio követ, normofrekvencia, tachy- vagy bradycardia kíséretében. Az agy működésének megszűnésével a neurológiai tüneteken túl szisztémás tünetek is összefüggésbe hozhatók: – a hypothalamus elülső- és hátsólebeny-hormonok kiáramlása megszűnik – hypothermia – a vasomotor-reguláció zavara áll elő. A tünetek nem mindegyike azonos intenzitású, egyesek hiányozhatnak, míg mások kompatibilisek az agyhalott állapottal: – normotensio vasopressor nélkül – diabetes insipidus (36%-ban hiányzik) – izzadás, kipirulás, tachycardia. A klinikus feladata a gyakran keringésleállással fenyegető tünetek korrigálása, a keringés fenntartása, melynek célja a szervek perfúziójának biztosítása. Egyidejűleg át kell tekinteni a donoralkalmasságra vonatkozó adatokat, melynek első lépése az általános kontraindikációk és a kizáró tényezők megítélése. Jogszabály szerint „A szervdonornál a szervkivételt kizáró okokat a tudomány mindenkori állása szerinti orvos szakmai szabályok határozzák meg” (1). Ehhez ismételten át kell gondolni a kórelőzményre vonatkozó adatokat, a laboratóriumi leleteket. El kell rendelni a diagnosztikai vizsgálatokat: ismételt EKG-vizsgálat, echocardialis és hasi ultrahang-, esetleg hasi CT-vizsgálat. A donoralkalmasság megítélése a transzplantációs szakma feladata, melyet végső soron az dönt el, hogy az adott szervre, szervekre van-e megfelelő recipiens? A megítélés nem egységes: az általánosan tartott elveken túl több-kevesebb eltérés van az egyes országok, centrumok között, sőt azokon belül is, melyek az intenzíves számára külön kérésként, külön feladatként jelennek meg. 22


Egyes kizáró tényezők esetenként relativizálódnak: pl. akut szervigény esetén hepatitis pozitív donorszerv is alkalmas lehet egy hepatitis pozitív recipiens számára. A szervre várók nagy száma vagy életmentés szükségessége miatt a transzplantációs centrumok egyre gyakrabban fogadnak el ún. marginális (nem minden vonatkozásban megfelelő) donorszerveket. Ebben az összefüggésben merül fel az életkor kérdése: a donorok életkora az idősebb korosztály felé tolódik el (Magyarországon 2013-ban az átlagos életkor 47 év volt), és ma már nem kizáró ok a túlságosan fiatal vagy idős életkor sem. Hazai adatok szerint a legfiatalabb donor 2 hónapos, a legidősebb 83 éves volt. A döntő szempont mindig az egyes szervek funkciója. Azonban egy marginális donor gondozása sokkal nehezebb: a homeosztázis fenntartása, a szervperfúzió biztosítása kiterjesztett monitorozást, differenciált gyógyszerelést és általánosságban is több figyelmet igényel. A vegetatív összeomlás (légzésleállás, keringésmegingás) tüneteivel egyidejűleg az intenzíves orvos részletes neurológiai vizsgálatot végez, rögzíti az agyhalál jeleit, meghatározza a megfigyelési időt. Ez utóbbit attól függően, hogy az agyhalál elsődleges vagy másodlagos-e? – elsődleges okok: az agy külső vagy belső okokból bekövetkező direkt sérülése, így agykoponya sérülés, aneurysma ruptura, stroke stb. – másodlagos okok: hypoxiás károsodás, többnyire újraélesztés, önakasztás után. A megfigyelési idő az agyhalál irreverzibilitásának bizonyítására szolgál: – felnőtteknél és gyermekeknél három éves kortól elsődleges agykárosodás esetén 12 óra, másodlagos agykárosodás esetén 72 óra – öthetes kortól három éves korig mindkét esetben 24 óra – újszülötteknél öthetes korig mindkét esetben 72 óra A megfigyelési idő műszeres vizsgálattal lerövidíthető, melyek közül hazai viszonyok között az ismételt transcranialis Doppler-vizsgálat (TCD), illetve a négyér-angiográfia alkalmazható. Ha az irreverzibilitás bizonyítása megfigyelési idővel történik, az agyhalál jeleit a szakorvos 4 óránként vizsgálja, az eredményt dokumentálja (6). Az intenzíves ellátás feladata a donorgondozás, az agyhalott szervezet keringésének fenntartása, biztosítva ezáltal az átültetendő szervek perfúzióját. A donorgondozás összességében már a recipiens érdekeit szolgálja. A donorgondozásra vonatkozóan nagy multicentrikus, placebo-kontrollált, prospektív tanulmányok nem állnak rendelkezésre: a donorhiány világszerte olyan nagy, hogy minden, a vizsgálatok során esetleg elvesztett donor életeket jelenthet. Nagyszámú esetek retrospektív elemzése azonban sok tanulsággal szolgált, az eljárásrendekbe beépült. A hazai gyakorlatra az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kol-


légium Szervdonációs Munkacsoportja adott részletes ajánlást (2). Az első, gyakran a legtöbb feladatot jelentő változás az agytörzsi beékelődéssel járó szisztémás gyulladásos válaszreakció (SIRS), mely ugyanúgy fellép, mint bármilyen más akut megbetegedés esetén. Ennek a keringés-összeomlás mellett kb. 80%-ban bekövetkező tünete a neurogen tüdőoedema: a tüdők minősége oly mértékben romlik, hogy kezelés nélkül csak kb. 20%-ban nyerhetnénk átültetésre alkalmas tüdőt. A neurológiai tünetek és a SIRS egymást befolyásoló folyamatok, ezért nem láthatók mindig feltétlenül „tiszta” neurológiai tünetek, és módosulnak a SIRS tünetei is. A donor a beékelődést megelőzően is intenzív kezelés alatt állt, cerebroprotekciós kezelésben részesült, mely gondos monitorozást feltételez. A donorgondozás során többnyire elegendő ezek folytatása, bár marginális donorok esetén gyakran szükséges újabb eszközök bevezetése. A donorgondozás során csak a keringés stabilan tartásához szükséges gyógyszereket kell alkalmazni. A fiziológiás ion-, sav-bázis- és hidráltsági állapot elérése – utóbbi különösen diabetes insipidus esetén – folyamatos kontrollt és korrekciót igényel, ugyanígy a normotermia fenntartása is (4). Egy donorgondozás átlagos ideje 16-20 óra, ezért (különösen instabil esetben) a neurohormonális tengely megbomlása miatt felmerül a perifériás hormonok pótlása, akár hormonszint vizsgálatok nélkül is. Az intenzíves orvos a donorgondozás teljes ideje alatt, 4 óránként részletes neurológiai vizsgálatot végez, azt dokumentálja, és ha az agyhalál jelei folyamatosan fennálltak, vagy kiváltó vizsgálat történt, mely agyi keringést nem mutatott, az agyhalál-megállapító bizottság összehívható.

Az agyhalál-megállapító bizottság A bizottság tagja az a szakorvos lehet, aki korábban erre irányuló továbbképzésben részt vett, valamint kellő gyakorlattal rendelkezik. A bizottság mindig háromtagú, de nem feltétel mindig ugyanaz a három személy, és jogszabály szerint alapképzettség tekintetében sincs külön megkötés. A bizottságnak nem lehet tagja az az orvos, aki a szervkivételben, átültetésében vagy a recipiens gyógykezelésében részt vesz.

Az agyhalál fogalma, megállapítása Az agyhalál-megállapítás folyamatát a jogszabályok részletesen tartalmazzák. Az agyhalál megállapítása elsősorban klinikai vizsgálatokon és a kórlefolyáson alapul, melyeket műszeres vizsgálatok támaszthatnak alá. Az agyhalál megállapítása három pilléren nyugszik: – nincs kizáró körülmény – az agyműködés teljes hiányának bizonyítása – a hiányzó agyműködés irreverzibilitásának bizonyítása


A kizáró körülmények elsősorban olyan mérgezést, illetve olyan gyógyszerek hatását jelentik, melyek az agyhalál megállapítását befolyásolhatják. Az agyműködés teljes hiányának bizonyítása részletes neurológiai vizsgálatot jelent, melynek során az eszméletlenség mellett a légzéshiány és az agyidegek működésének kiesését kell bizonyítani. Tekintve, hogy a gerincvelő működése nem feltétlenül károsodik, spinalis reflexek (mélyreflexek és triflexiós reflexek) kiválthatók maradhatnak. Az irreverzibilitás bizonyítása klinikum alapján, a megfigyelési idő betartásával, illetve az azt lerövidítő kiváltó vizsgálatokkal lehetséges. A bizottság tagjai a döntést egymástól függetlenül, de egybehangzóan kell, hogy meghozzák, azt a jegyzőkönyvben rögzítik. A jegyzőkönyvet az elhunyt egészségügyi dokumentációjában kell megőrizni. A döntést követően a beteg jogilag halott, ezt követően „a gépi lélegeztetés, valamint a szervezet egyéb funkcióinak mesterséges fenntartása csak abban az esetben indokolt, ha azt az átültetés céljából felhasználandó szervek, illetve szövetek működőképességének megtartása érdekében végzik” (1,6).

Szervezési feladatok Az agytörzsi beékelődés tüneteinek észlelését, a keringés stabilizálását követően az intenzíves orvos sokirányú szervezési feladatokat végez: – a kiegészítő vizsgálatok elrendelése – az Országos Transzplantációs Nyilvántartás (OTNY) adatbázisának lekérdezése esetleges tiltakozó nyilatkozat megléte iránt. E célból át kell tekinteni a beteg dokumentációját, személyes holmiját is, valamint a családdal való kapcsolatfelvételkor rá kell kérdezni, hogy a beteg otthonában nem maradt-e írásos tiltakozó nyilatkozat – a Szervkoordinációs Iroda értesítése – kapcsolatfelvétel a hozzátartozókkal – a transzplantációs centrumok kéréseinek megfelelően további vizsgálatok végzése – a szervkivételhez műtő szervezése. A szervkivétel megkezdhető, ha az elhunyt magyar állampolgár, és életében az ellen írásban nem nyilatkozott, illetve gyermek/gondnokolt esetén írásos beleegyezés rendelkezésre áll. További feltétel, hogy az agyhalál megállapítása jogszabály szerint megtörtént, és a szervek a klinikai vizsgálatok alapján minden valószínűség szerint átültetésre alkalmasak.

Kommunikáció A szervdonáció kritikus pontja a hozzátartozókkal való kapcsolattartás: az intenzíves orvos számára gyakran megterhelőbb, mint maga a donorgondozás. A tiltakozás-beleegyezés kérdése, a hozzátartozók jogosultsága jogilag egyértelműen szabályozott, és ezért elvileg az orvos számára a közlésen kívül nem jelentene 23


más feladatot. Azonban az orvosi-etikai magatartás ennél többet követel, és kétségtelen, hogy a szerettüket elveszítő hozzátartozók lelki támogatása, pszichés vezetése gyakran meghaladja az adott orvos képességeit, személyes attitűdjét, idejét, energiáját. A magyar szabályozás az „opting-out”, feltételezett beleegyezés elvén alapul: minden cselekvőképes magyar felnőtt állampolgár szervei agyhalott állapotában, átültetés céljából eltávolíthatók, ha életében ez ellen nem tiltakozott. Lehetőség van tiltakozó nyilatkozat tételére az OTNY-nél, illetve az állampolgár tarthat magánál vagy más hozzáférhető helyen tiltást megfogalmazó közokiratot vagy teljes bizonyító erejű magánokiratot. Gyermekek, gondnokoltak esetén szülő, illetve gyám írásos beleegyezése szükséges. A hozzátartozók vonatkozásában tehát a jogszabály az intenzíves orvos számára tájékoztatási kötelezettséget ír elő, mely – ha hozzátartozó nem érhető el – akár a szervkivétel után is történhet, ha a szervek minőségi romlásának esélye miatt a szervkivételt nem lehet halogatni (1,6). Az bizonyos, hogy a hozzátartozók bizalmának megnyerése a beteg felvételével kezdődik: ha látja a hozzátartozó, hogy mindent megtesz az osztály, a személyzet a beteg gyógyítása érdekében, megbízik az orvosokban akkor is, amikor az elkerülhetetlent, az agyhalott állapotot, a szervdonációt közlik vele. Célszerű lenne, ha mindig ugyanaz az orvos tartaná a kapcsolatot a hozzátartozókkal, és nagyon sokat segítene (donorszervekben mérhető lenne), ha pszichológus, egyházi ember vagy szociális munkás segítené az orvos munkáját. A kommunikációs feladatok másik területe a szervfelajánlással, a szervkivétellel kapcsolatos információk koordinálása. Ebben a Szervkoordinációs Iroda munkatársai mellett a helyszíni koordinátorok jelentenek hathatós segítséget.

Záró gondolatok A sikeres szervtranszplantációs program alapvető feltétele a sikeres cadaver-szervdonációs program. Az intenzív osztályok a donorgondozással olyan szakmai tapasztalatokra tehetnek szert, melyeket más betegek esetén is hasznosítani tudnak, erősítve ezáltal a szakmai felkészültséget. Ennek ellenére több osztály létszámhiány és a hozzátartozókkal való kommunikációs többletfeladat miatt a donorgondozást kerülni igyekszik. Ezen az attitűdön a társadalmi elfogadottság segíthet, többek között a pozitív esetek közlésével, a szervhez jutottak nyilvánosság elé állásával.

24


A szervdonáció-szervtranszplantáció költséghatékony, mely az egészségügyi ellátórendszernek tervezhető költségmegtakarítást, a szervre várók szempontjából túlélést, az életminőséget tekintve pedig nem forintosítható hasznot jelent (6). A szervdonáció-szervtranszplantáció a társadalmi szolidaritás egyik próbaköve, és az abban való részvétel az intenzív osztályok szempontjából szakmai-etikai-erkölcsi kérdés. Kontraindikációk

Szükséges vizsgálatok

Vese

szérumkreatinin > 200 μmol/l proteinuria ismételt vizsgálattal is

hasi ultrahangvizsgálat vizelet ált.+ üledék szérumkreatinin, CN

Tüdő

súlyos mellkasi trauma (információ szükséges: dohányzás, tüdőbetegségek)

mellkasröntgen-vizsgálat vérgáz: FiO2 1,0-es és 0,4es értékeken

Szív

súlyos hypertonia szív sérülése ismert szívbetegség

12 elvezetéses EKG CK, CK-MB, LDH, Troponin-I vagy -T 2x echokardiográfia mellkasröntgen-vizsgálat

Máj

hasi UH testtömegindex > 30 kg/m2 szérum bilirubin, GGT, cirrhosis hepatis GOT, GPT, INR

Pancreas

diabetes mellitus ismert panceas betegség krónikus alkoholizmus testtömegindex > 30 iv. droghasználat

hasi UH szérum glükóz, amiláz, lipáz

Szigetsejt

relatív kontraindikáció: > 7 nap lélegeztetés

nem szükséges

1. táblázat: Szervspecifikus kontraindikációk, szükséges vizsgálatok Irodalomjegyzék

1. 1997. évi CLIV. Törvény az egészségügyről; ennek 1999. évi LXXI. Törvénymódosítása 2. Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság honlapja, www.anesztinfo.hu 3. Sándor J.: A transzplantáció költséghatékony. Kórház, 3, 24, 2014 4. Szervdonációs Munkacsoport állásfoglalása (Bobek I. és mtsai): Mérgezés és gyógyszerhatás agyhalál megállapítás során. Aneszteziológiai és Intenzív Terápia 40, 81-86, 2010 5. Szervkoordinációs Iroda honlapja: www.ovsz.hu 6. Végrehajtási utasítások: 18/1998. (XII.27) EüM rendelet, 38/1999. (VII.26) EüM rendelet, 12/2012. (VIII.6) EMMI rendelet (a 18/1998. módosítása)


Gambro MARS hirdetés FF Lásd Focus 2009/4. szám

25


Albumindialízisen alapuló májpótló kezelés: MARS ...

Albumindialízisen alapuló májpótló kezelés: MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) Dr. Nagy Róbert ESZSZK, Szent László Kórház, Gyermekintenzív Osztály; Haemobil Kft., Budapest Összefoglalás: A heveny, fulmináns és az akutan dekompenzálódó krónikus májelégtelenség kezelése több szakterületet érintő, komplex, intenzív osztályos feladat. A betegség lényegében progresszív, többszervi elégtelenséghez vezető, klinikai szindróma, melynek konzervatív kezelési lehetőségei korlátozottak. Sok esetben az egyetlen definitív, terápiás megoldást az orthotopicus májtranszplantáció jelenti. A donációs folyamat sarkalatos tényezője a transzplantációig rendelkezésre álló idő. Az extracorporalis szervpótló kezelés alkalmazásával lehetőség nyílik ennek az időablaknak a szélesítésére, nagyobb esélyt adva ezzel a sikeres transzplantációra, illetve a súlyos betegség kimenetelének javítására.

Summary: The management of the fulminant hepatic failure and the acute-on-chronic liver failure is a complex challenge in the intensive care unit with participation of different specialists. It’s a progressive clinical syndrome, rapidly leading to multiple organ failure and the treatment with standard medical therapy is limited. In most of the cases the only solution is the orthotopic liver transplantation. However, the most sensitive point of the transplantation process is to wait for an available organ donor. With the initiation of extracorporeal liver support therapy there can be a chance to lengthen the period until an appropriate donor is available, and promote the survival of the acute episode.

Kulcsszavak: májpótló kezelés; MARS (molecular adsorbent recirculating system), heveny májelégtelenség, albumin dialízis, hepaticus encephalopathia, szérum ammónia szint, hemodinamikai stabilitás

Keywords: liver support therapy; MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), fulminant hepatic failure, albumin dialysis, hepatic encephalopathy, serum ammonia level, haemodynamic stability

Rövidítések

Általános megfontolások

ALF: acute liver failure FHF: fulminant hepatic failure HE: hepaticus encephalopathia HRS: hepatorenalis szindróma IS: inotrop score MODS: multiple organ dysfunction syndrome NA: noradrenalin NO: nitrogén-monoxid

Bevezetés

Szükség van tehát egy olyan speciális „szervpótló” eljárásra, amellyel a donációs folyamat időablakát szélesebbé tehetjük, a többszervi funkciózavar kialakulását megakadályozhatjuk, vagy lassíthatjuk a már meglévő károsodások progresszióját. Az extracorporalis szervpótló technikák közül a vesepótló kezelések mára széles körben elterjedtek. Akut vesekárosodás (AKI: acute kidney injury) esetén a szervezetben felhalmozódó uraemiás toxinok hidrofil tulajdonságúak.

A heveny májelégtelenség (FHF) etiológiájának és tünettanának ismertetése meghaladja a közlemény kereteit, ezért ezt illetően utalunk a korábbi tanulmányainkra. A terápia a máj komplex működéséből adódóan, a keringés támogatásától kezdve, az intracranialis tér fiziológiás nyomásviszonyainak megőrzésén keresztül, a szénhidrát-anyagcsere és a coagulatios paraméterek rendezéséig rendkívül széles spektrumot kell, hogy lefedjen. Gyakorlatilag nincs olyan funkció a szervezetben, melyre a májműködés kiesése ne fejtene ki azonnali károsító hatást, így a heveny májelégtelenség első pillanatától kezdve többszervi működészavar (MODS) képével állunk szemben. A terápia korlátja a folyamat rendkívül progresszív jellege és az a tény, hogy a legtöbb esetben az egyetlen definitív megoldást az orthotopicus májtranszplantáció jelenti. A transzplantáció elérhetősége ellenére azonban a heveny májelégtelenség mortalitási kockázata továbbra is nagy maradt, mivel ennek kivitelezése időigényes folyamat, melyre a betegség rapid természete nem mindig ad lehetőséget.

A máj rendkívül összetett működéséből adódóan, a károsodása esetén felszaporodó metabolitok, toxikus anyagok fiziko-kémiai tulajdonságai is különbözőek. A vesekárosodásban fontos szerepű vízoldékony uraemiás toxinokkal ellentétben, fulmináns májkárosodás esetén a vízoldékony vegyületeken kívül nagy mennyiségű lipofil szubsztancia, anionos vegyületek, illetve aromás aminosav, a nitrogén-monoxid (NO) és más vasoactiv metaboliok (arachidonsav származékok), hamis neuro-transzmitterek, epesavak és ammónia halmozódik fel. Főként ez utóbbi tehető felelőssé a hepacikus encephalopathia (HE) és agyoedema kialakulásáért, és ez a halálozás leggyakoribb oka. A fent említett toxikus metabolitok közül számos nagy affinitással kötődik a szérumalbumin kötőhelyeihez. Mindezen megfontolások alapján a heveny májelégtelenség kialakulásakor a vesepótló kezelések önmagukban nem képesek kellő effektivitással „detoxikálni” a szervezetet. A különböző fiziko-kémiai anyagok eltávolítására komplexebb extracorporalis kezelésre van szükség.

26



A MARS kezelés Ilyen terápiás eljárás és eszköz a MARS (molecular adsorbent recirculating system), mely lényegében kettős dialízisrendszer. Az eljárást az 1990-es években fejlesztették (Teraklin; Rostock), majd később további módosításokat végeztek rajta (Gambro-Lundia). A kettős rendszerben az egyik dializáló kört kb. 500 ml 20%-os humánalbumin recirkulációja jelenti a páciens vérének áramlásával ellentétes irányban. A másik dializáló kör konvencionális dializáló oldat, mely főként a vízoldékony molekulák eltávolítására szolgál. A folyamat első lépése során (1. ábra) a páciens vére a MARS-FLUX® membránon keresztül áramlik. A membrán külső oldalán a már említett 20%-os humánalbumin-oldat áramlik, illetve bevonja a membrán felszínét (2. ábra) Ebben az oldatban az albumin nagy affinitású kötőhelyei szabadon vannak így a vérben található telített albuminmolekulákról könnyedén eluálódnak a toxikus metabolitok. Mindeközben a 20%-os oldat ozmotikus aktivitása a víz és vízoldékony molekulák konvektív mozgását segíti elő.

Ezt követően megkezdődik a 20%-os albuminoldat regenerációs folyamata. Ennek során az albumin egy DiaFlux® dializáló membránon halad keresztül, melynek külső oldalán konvencionális dializáló folyadék áramlik. Itt történik a folyadék, a vízoldékony molekulák eltávolítása, továbbá itt van lehetőség a páciens sav-bázis és ionháztartásának korrekciójára. A következő lépésekben egy MARS-AC250® és egy MARS-IE250® kapszulán áramlik keresztül az albumin. Az előző kapszula 250.000 m2 felszínű aktív szénkapszula, míg az utóbbi ugyanekkora felszínű ioncserélő gyanta. Az itt zajló folyamatok eredményeként az albumin „megtisztul” az aromás aminosavaktól, a vasoaktív metabolitoktól, ammóniától, bilirubintól és epesavaktól. Ezt követően a megtisztított albumin oldatot újra a páciens vérét tartalmazó MARSFlux® membránra juttatjuk (recirkuláció). Természetesen a recirkulációs folyamat nem ismételhető végtelenül, hiszen mind az aktív szénkapszula, mind az ioncserélő gyanta telítődik a toxinokkal így a kezelés hatásfoka csökken. Ez a telítődési folyamat 360-480 perc múlva éri el a maximumát, ezért egy MARS kezelés időtartama ennek megfelelően 6-8 óra (7,8).

A MARS kezelés indikációi MARS - membrán

Vér a betegből

Dialízis membrán

20%-os Albumin oldat

Hemodialízis/ hemofiltráció kör

Vér a beteghez

Anioncserélő gyanta

Aktivált szén

1. ábra: A MARS kezelés sémás rajza

A szervpótló kezelések indikációs köre világszerte dinamikusan fejlődik. Korábban a definitív szervelégtelenségek kialakulása után kezdtük alkalmazni az extracorporalis technikákat, számos nemzetközi tanulmány igazolta azonban, hogy már a szervi működészavar korai stádiumában indított támogató kezelés javíthatja a kimenetelt. Jelenleg Magyarországon az albumin-dialízisen alapuló májpótló kezelés indikációja a heveny fulmináns májelégtelenség, aktív transzplantációs háttérrel. A nemzetközi gyakorlat ettől eltér és napjainkban is folyamatosan változik (1. táblázat). A kezelésnek a transzplantációs központban, vagy ennek közelségében lévő, a heveny májelégtelenség ellátásában nagy gyakorlattal rendelkező intenzív osztályon kell történnie. A kezelést az extracorporalis technikák területén megfelelő jártasságú szakszemélyzetnek kell végeznie. A MARS kezelés főbb indikációi

2. ábra: A MARS-FLUX® membrán felszínén szabad kötőhelyekkel rendelkező albuminfilm alakul ki, mely lényeges szerepet játszik a plazmaalbumin detoxikálásában

1

Heveny májelégtelenség

2

Akutan dekompenzálódó krónikus májbetegség • Progresszív icterussal • Hepaticus encephalopathiával • Vesekárosodással

3

Intractabilis pruritus (cholestasissal)

4

Potenciálisan albuminhoz kötődő anyagokkal való intoxicatio

5

Egyéb indikációk: • Major hepatectomia utáni heveny májelégtelenség • Májtranszplantáció után: primer graftdysfunctio; a graft akut dekompenzációja; szekunder májelégtelenség vagy többszervi elégtelenség

1. táblázat: A MARS kezelés főbb indikációi

27


Tárgyi feltételek Mint minden extracorporalis szervtámogató kezeléshez, a MARS kezeléshez is centrális vénás kanül bevezetésére van szükség (kétlumenű, dializáló kanül), melynek bevezetése – a betegség természetéből adódó súlyos alvadási zavarok mellett – nagy körültekintést igényel. A folyamatos, megfelelő véráramlás biztosítása (min. 150 ml/perc, felnőttben) alapvetően befolyásolja a kezelés hatékonyságát. Gyermekek esetén a testméreteknek megfelelő nagyságú kanül bevezetése ajánlott (7-9 F, kétlumenű). A kezeléshez MARS készülék (3. ábra) és konvencionális dialízisgép, vagy folyamatos vesepótló kezelésre alkalmas berendezés szükséges.

3. ábra: A MARS® egység, dialízisgép nélkül

Továbbá a kezelési egységcsomag (MARS Treatment Kit), mely a vesepótló berendezéstől függően tartalmazza a szükséges szerelékeket. Lényeges, hogy a MARS Treatment Kit elérhető kifejezetten a gyermekek méreteihez igazított változatban is. Ennek jelentősége a testen kívül keringő vérmennyiség térfogatában van, így a kis súlyú (3-5 kg-os) csecsemők is nagy biztonsággal kezelhetők. A további feltételek már alapvetően az intenzív osztály technikai és személyi feltételeit merítik ki.

Hatékonyság A MARS kezelés rövid és hosszú távú effektivitását számos prospektív, randomizált tanulmány vizsgálta. Mitzner és kollégái 13, hepatorenalis szindrómában szenvedő betegen vizsgálták a hatékonyságot. A MARS kezelésben részesülő csoport mortalitása 75% volt szemben a „csak” standard terápiát kapó csoport 100%-os halálozásával. A hatékonyság tekintetében lényeges volt az artériás középnyomás és a diuresis emelkedése, a csökkenő szérumkreatinin- és -bilirubinszint (6). Heemann és munkatársai 24, súlyos, 3-5 napos konzervatív kezelésre nem reagáló, cholestasisban szenvedő beteg esetén vizsgálták a hatékonyságot. A 30 napos túlélésre vonatkozó eredmények szignifikáns különbséget (p < 0,05) mutattak a MARS kezelést kapó csoportban. A konzervatív csoport túlélésével (50%) 28


szemben a MARS csoport 91%-os túlélést mutatott. Lényeges különbség volt az artériás középnyomás emelkedésében, a szérumbilirubin-, epesavak és kreatininszint csökkenésében, továbbá a hepaticus encephalopathia (HE) javulásában. Szintén randomizált, prospektív, multicentrikus tanulmány igazolta a MARS kezelés hatékonyságát a hepaticus encephalopathiában. A MARS kezelést követő 5 napban a HE a korábbi III-IV stádiumról I-II stádiumra csökkent a betegek 64%-ában, míg a MARS kezelés nélküli csoportban ez a javulás csak 38%-ban volt mérhető. Ezzel párhuzamosan a szérumammónia-szint szignifikánsan csökkent a MARS csoportban. Számos, további, nem kontrollált tanulmány igazolta a MARS kezelés hatékonyságát cholestaticus májbetegségben, akut alkoholos hepatitisben, hypoxiás májkárosodásban és post-transzplantációs graftdysfunctio esetén is (3,5,9,10,14). Két, nagy betegszámú, prospektív, randomizált, multicentrikus tanulmány (RELIEF és HELIOS study) hasonlította össze a MARS kezelés hatékonyságát a frakcionált plazma-szeparáció-adszorpció (FPSA) eljárással (Prometheus kezelés). A tanulmányok a hosszú távú túlélésben nem találtak szignifikáns különbséget a két kezelés között. Az azonban leszögezhető, hogy a vasoactív metabolitok eltávolítása miatt a MARS kezelésnek kifejezettebb a hemodinamikai stabilizáló hatása és ennek része lehet a hepaticus encephalopathia (HE) és a hepatorenalis szindróma (HRS) súlyosságának kifejezett csökkentésében, illetve a hypoperfusio okozta további szervkárosodások kivédésében (1,4,12,13). A MARS kezelést igénylő súlyos májkárosodások egy részében (főként a toxikus eredetű ártalmak esetén) figyelték meg a máj spontán regenerációs képességének javulását, amely ilyen módon elkerülhetővé tette a nagy megterheléssel járó májtranszplantáció elvégzését. A extracorporalis kezelés leggyakoribb szövődményei a túlérzékenységi reakció, a hemodinamikai instabilitás, a vérnyomásesés, a vérzékenységi hajlam, thromboemboliák, hematológiai zavarok (thrombocytopenia) és a hypothermia. A thrombocytaszám csökkenésének hátterében a pumpák okozta mechanikus károsodás és a heparin-anticoagulatio említhető. Nagy-esetszámú tanulmányok alapján elmondható, hogy a 6-8 órás kezelések alatt a thrombocytaszám hozzávetőleges 25%-os redukciójával kell számolni, mely a vérzéses epizódok számában nem okozott emelkedést. A hypotermiás ártalmak főként kis súlyú betegeknél (csecsemők, kisgyermekek) lényegesek, de a MARS készülék beépített melegítő berendezésének használatával ezek is kivédhetők. Krónikus, cholestasissal járó májbetegségek esetén az epesavak (3α-OH epesavak) bőrben való lerakódása intractabilis pruritus kialakulásához vezethet. A MARS kezelésekkel ezen epesavak eltávolíthatók, így a betegek életminőségében gyökeres változást érhetünk el. Kizárólag a cholestasisos pruritustól szenvedő betegeknél a MARS kezelés hosszan tartó (3-12 hónapos), szignifikáns csökkenést eredményezett a pruritus score-ban (2).



Hazai tapasztalatok Magyarországon 2009 óta elérhető a MARS kezelés. A Haemobil Kft. segítségével az elmúlt 5 évben 52 MARS kezelést végeztünk. 28 (7 beteg) esetben felnőttön, 24 (8 beteg) esetben gyermeken. Az első magyarországi felnőtt kezelés 2009-ben történt, míg az első gyermek-MARS kezelést egy 10 kg-os csecsemőn végeztük a Szent-László Kórház Gyermekintenzív osztályán 2010-ben. Az azóta eltelt idő alatt már 5 kg-os csecsemőnél is végeztünk MARS kezelést. A 28 napos túlélés felnőtt populációban 72%, míg a gyermek csoport esetében 50%. Lényeges, hogy az etiológiát tekintve vegyes populációról van szó (alkoholos hepatitis, vírushepatitis, graft dysfunctio, PFIC (progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis), gyógyszer indukálta és ismeretlen etiológiájú fulminans akut hepatitis, tehát érdemi összehasonlítást, következtetést betegcsoportra bontva, a túlélésre vonatkozóan nem tudunk levonni. Tapasztalatainkat összegezve a következőket mondhatjuk el. A MARS kezelések során a kritikus állapotú, hemodinamikailag instabil, nagy vasopressor-igényű betegnél a kezelések megkezdését követően az inotrop score (IC) jelentős mértékben csökkenthető volt az artériás középnyomás tartós emelkedése mellett (25-60% redukció az inotrop score-ban; MAP: 51-81 Hgmm). A szérumammónia- és -bilirubin-szintre és a HE stádiumára gyakorolt hatás szintén kifejezett (4. ábra). A javuló szöveti perfúzó mellett a vesefunkció/

5. ábra: MARS kezelés a gyakorlatban

stádiumának ismeretében állítottuk fel. A kritikus állapotú betegek esetében minden kezelést szoros hemodinamikai monitorozás (USCOM; Picco) mellett végeztünk, melyet lehetőség esetén ágy melletti, folyamatos EEG-monitorral, illetve a nervus opticus postbulbaris átmérőjének ultrahangos meghatározásával egészítettünk ki. A korábbiakban a már tárgyalt szövődmények közül egy esetben a kanülált véna thrombosisát észleltük. További említést érdemlő szövődményt nem tapasztaltunk. Összességében elmondható, hogy a szakszerűen, körültekintő módon végzett MARS kezelés a betegek részéről jól tolerálható, gondosan beállított paraméterek és szoros megfigyelés mellett alacsony szövődményrátával végezhető eljárás.

A MARS kezelés korlátai

4. ábra: A kisebb függőleges nyilak MARS kezeléseket, míg a széles nagy nyíl hemofiltráció és plazmaferezis kombinációját jelenti. Jól látható a MARS kezelések kifejezett effektivitása a szérumammónia-szint csökkentésére

diuresis javulása/emelkedése volt látható. Az első gyermek-MARS kezelés során a csecsemő 22 napon át összesen 9 MARS kezelésben részesült. Emellett (financiális okokból) plazmaferezis és hemodialízis kezeléseket is végeztünk. A komplex csapatmunka eredményeként a csecsemőt 22 nap után, megtartott szervfunkciókkal, agyoedema nélkül bocsájtottuk transzplantációra (5. ábra)(11,15). A kezeléseket átlagosan másnaponta végeztük, (1-4 nap). Az indikációt a szérumbilirubin- és az -ammóniaszint függvényében és a hepaticus encephalopathia

Abból fakadóan, hogy a MARS kezelés komplex extracorporalis rendszert és nagy anyagfelhasználást, széles, alapos szakmai felkészültséget igénylő eljárás, magasak a költségigényei. Amint az a fentiekben olvasható, Magyarországon, a jelenlegi indikációs körrel évente kb. 10-15 kezeléssel kell számolni. A kezelés, aktív transzplantációs háttér mellett végezhető, a finanszírozási körben szereplő intézményekben. A MARS kezelések jelenlegi központi finanszírozása nem fedezi a kezelés valós anyag- és eszközbéli igényét. Miután az eljárás megfelelő indikáció esetén kifejezetten hatékony a bridging folyamatában és egyéb, jól meghatározott esetekben (gyermekkezelések, instabil hemodinamikai paraméterek), számos Európai Uniós tagállamban rutinszerűen végzik a kezeléseket.

Összefoglalás A heveny májelégtelenség egy súlyos, progreszszív klinikai szindróma, mely gyorsan életveszélyes állapotot, halált okozhat. Ilyen esetekben a megoldást az orthotopicus májtranszplantáció nyújthatja. Az EUROTRANSPLANT szervezetéhez való csatlakozás a megfelelő donorszerv megtalálásához szükséges időt lényegesen lerövídítette, előmozdítva ezzel a sikeres 29



transzplantáció elvégzését. Ennek ellenére vannak esetek, amikor a lerövidült folyamat is kritikusan hosszúnak tűnik a beteg kielégítő állapotban való tartásához és az egyéb szervfunkciók megőrzéséhez. Ilyen esetekben a MARS májpótló kezelés lehetőséget adhat a beteg állapotának stabilizálására, a komplex szervi károsodások lassítására, növelve ezáltal a sikeres szervtranszplantáció elvégzésének esélyét.

7.

8.

Irodalomjegyzék

1. Banares R., Nevens F., Larsen F.S. et al.: (Relief Study Group). Extracorporeal liver support with the molecular adsorbent recirculating system (MARS) in patients with acute-on-chronic liver failure (AoCLF). The Relief Trial. 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010), Vienna, Austria, April 14-18, 2010 2. Bellmann R., Graziadei W.I., Feistritzer C. et al.: Treatment of refractory pruritus after liver transplantation with albumin dialysis. Liver Transplant., 10, 107-114, 2004 3. Heemann U., Treichel U., Loock J. et al.: Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute liver injury: a prospective controlled study. Hepatology, 36, 949-958, 2002 4. Highleyman L.: MARS and Prometheus Artificial Liver Devices Offer Some Benefits for Patients with Liver Failure, but Did Not Improve Survival; 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010), Vienna, Austria, April 14 - 18, 2010 5. Jalan R., Sen S., Steiner C. et al.: Extracorporeal liver support with molecular adsorbent recirculating system in patients with severe acute alcoholic hepatitis. J. Hepatol., 38, 24-31, 2003 6. Mitzner S., Klammt S., Stange J. et al.: Extrakorporale Blutreinigung im schweren Leberversagen mit der Albumindialyse MARS® -Einfluss auf intensivme-

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.



30

dizinisch relevante Parameter. Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther., 40(4), 199-206, 2005, DOI: 10.1055/s-2004-826116 Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al.: Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure. J. Am. Soc. Nephrol., 12, S75-S82, 2001 Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al.: Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumindialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl., 6, 277-286, 2000 Nazer H., Nazer D.: Pediatric Fulminant Hepatic Failure; Medscape, 2012, www.medscape.com viewarticle 66 Nichols D.G. ed.: Rogers’ Textbook of Pediatric Intensive Care; Fourth ed.; 2008, Ch 88, Fulminant Hepatic Failure and Transplantation Novelli G., Rossi M., Morabito V. et al.: Pediatric acute liver failure with molecular adsorbent recirculating system treatment. Transplant. Proc., 40(6), 19211924, 2008 Novelli G., Rossi M., Pretagostini M. et al.: One hundred sixteen cases of acute liver failure treated with MARS. Transplant. Proc., 37, 2557-2559, 2005 Rifai K., Kribben A., Gerken G. et al.: Extracorporeal liver support by fractionated plasma separation and absorption (Prometheus) in patients with acute-onchronic liver failure (HELIOS study): a prospective randomized controlled multicenter study. 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010), Vienna, Austria. April 14-18, 2010 Saliba F.: The Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) in the intensive care unit: a rescue therapy for patients with hepatic failure (Commentary). Crit. Care, 10, 118, 2006 Squires R.H.Jr.: Acute Iiver Failure in Children: Management, UpToDate, 2013


Folyamatos vesepótló kezelés felnőttkorban

Folyamatos vesepótló kezelés felnőttkorban Dr. Szentkereszty Zoltán Kenézy Gyula Kórház és Rendelőintézet, KAITO, Debrecen Összefoglalás: Akut veseelégtelenség – önmagában vagy többszervi elégtelenség részeként – az intenzív osztályos betegek 30-65%-ában fordul elő. A veseműködés konzervatív vagy művesekezeléssel történő támogatása, pótlása az intenzív terápia szerves részét képezi. Az akut veseelégtelenség művesekezelése számos módszerrel végezhető. Ezek közül az elmúlt évtizedek során egyre nagyobb arányban alkalmazzák a folyamatos technikákat. Legfontosabb előnyük a fiziológiás veseműködést imitáló folyamatos jelleg, ami kiegyensúlyozott metabolikus kontrollt, toxin- és folyadékeltávolítást eredményez, a kritikus beteg hemodinamikai stabilitásának megtartása mellett. Számos kérdésre, mint a kezelés időzítése, dozírozása, módszere és ezek hatása a halálozásra és egyéb kimeneteli tényezőkre, még nincs egyértelmű válasz. Kritikus állapotú beteg esetén jelentősége lehet különböző toxinok, citokinek, mediátorok eltávolításának is, a folyamatos művesekezelések egyidejűleg ilyen céllal is alkalmazhatók. Jelen összefoglaló ismerteti a folyamatos vesepótló kezelés elvi és gyakorlati részleteit, és a fenti kérdésekkel kapcsolatos aktuális álláspontokat.

Summary: The occurrence of acute renal failure – alone or as part of multiorgan failure – is 30-65% among ICU patients. Replacement or support of kidney function by conservative treatment or renal replacement therapy (RRT) is part of intensive therapy. Numerous methods of RRTs for the treatment of acute renal failure are used. Out of those continuous techniques have increasingly been utilized during recent decades. The main advantage of these techniques is their character of continuity, imitating physiologic renal function, resulting in balanced metabolic control and removal of fluid and toxins, while haemodynamic stability of the critical patient is preserved. Many questions like timing, dosing and modality of treatment and their effect on mortality and other outcome measures are still waiting for unequivocal answers. Removal of toxins, cytokines and mediators may be important in critical illness; continuous RRTs can simultaneously be utilized also for this aim. The present review outlines the theoretical and practical aspects of continuous RRTs and up to date views regarding upper questions.

Kulcsszavak: folyamatos vesepótló kezelés, modalitások, időzítés, dózis, kimenetel

Key words: continuous renal replacement therapy, modalities, timing, dose, outcome

Bevezetés

A vesepótló kezelés alapelvei, modalitások

Intenzív osztályos betegeken akut veseelégtelenség (AVE) előfordulása – eltérő diagnosztikus kritériumok használata mellett – 30-65%. Vesepótló kezelés (renal replacement therapy: RRT) a betegek kb. 4-5%-ában történik, ezen betegek mortalitása még ma is 60% körüli. Napjainkban az AKIN (Acute Kidney Injury Network) ajánlásának magfelelően AVE helyett az akut vesekárosodás (AKI, acute kidney injury) fogalma használatos, ami a GFR beszűkülésére utaló szérumkreatinin-szint emelkedése, illetve a vizeletmennyiség csökkenése alapján diagnosztizálható. Az AKI kezelése, illetve progressziójának megelőzése korai fázisában konzervatív úton kezdhető: hemodinamika optimalizálása, megfelelő hidráltság biztosítása, veseperfúzió rendezése, vesetoxikus ágensek kiiktatása, energiaszükséglet biztosítása, stb. Sikertelenség esetén RRT válik szükségessé. RRT azonban más indikációval is végezhető: kritikus betegségekben jelenlévő toxinok, citokinek és mediátorok eltávolítása, szívelégtelenség kezelése, detoxikáció, stb. Az RRT tehát renalis és nonrenalis indikációjú, egy időben tüneti és oki terápia is. Előbbiek alapján RRT helyett inkább vesetámogatásról beszélünk, ami egyike az intenzív terápiás szervtámogató kezeléseknek.

Az AKI kezelésére alkalmazott RRT-k fejlesztését a kritikus állapotú beteg sajátosságai, illetve az intenzív osztályos ellátás speciális körülményei generálják. A kritikus betegek veseelégtelensége gyakran egyéb szervelégtelenség mellett jelentkezik, magas a morbiditás és mortalitás, a vesefunkció restitúciója lassabb és bizonytalanabb. Másrészt hemodinamikai instabilitás, hyperkatabolizmus, jelentős folyadékfelesleg és folyamatos folyadékbevitel szükségessége jellemző. Különösen utóbbiak indokolják a fiziológiáshoz hasonlító folyamatos kezelési eljárások (CRRT, continuous RRT) alkalmazását. A folyamatos technikának számos előnye van az intermittáló kezelésekkel (IRRT, intermittent RRT) szemben, bár hátrányai is ismertek (1. táblázat). A legfontosabb előny a hemodinamikai stabilitás fenntarthatósága, aminek hátterében az elnyújtott, egyenletes folyadék- és anyageltávolítás, a szervezet egyes kompartmentjei közötti equilibráció lehetősége állhat. Sokan azonban az IRRT-t (általában IHD, intermittáló hemodialízis) is megfelelőnek tartják, ha a hemodinamikai ellátás és a kielégítő metabolikus kontroll kellő figyelmet kap (6). A két alapvető modalitás, a CRRT és IRRT előnyeit igyekszik egyesíteni a sustained low efficiency dialysis (SLED). 31



CRRT előnyei

egyszerűbb gép nem kell vizet előállítani ITO-személyzet kezelheti metabolikus stabilitás hemodinamikai stabilitás flexibilitás táplálás könnyebben folyhat nem kell dialízisállomás

CRRT hátrányai

szubsztitúciós folyadék

tartósabb alvadásgátlás, vérzésveszély a folyamatos extracorporalis áramlás káros lehet ágyhoz kötött beteg interferál a beavatkozásokkal gyakran meg kell szakítani (vizsgálatok, műtét) gyakoribb technikai zavar nagyobb személyzetigény drága

artériás szár

vénás szár

dializáló oldat

effluens (filtrátum, dializátum) (filtr, dializátum)

1. táblázat: A CRRT előnyei és hátrányai

1. ábra: A művesekezelés sémája

Egy másik fontos szempont a kritikus állapot kialakulásában és fenntartásában szerepet játszó közepes molekulasúlyú anyagok eltávolításának igénye. Ez a filterben lévő membrán fizikai tulajdonságainak, illetve az anyageltávolítás fizikai alapelvének módosításával vált lehetővé. A művesekezelések során 2 alapvető módon történhet az anyagok eltávolítása: 1. Diffúzió, a dialízis alapelve: a szemipermeabilis membránon át egyes anyagok koncentráció-gradiens által diffundálnak át a vérből a vérrel szemben áramló dializáló oldatba. 2. Konvekció, a hemofiltráció alapelve: a nagy permeabilitású membránon keresztül a vérből sok folyadék filtrálódik, amivel együtt távoznak különböző anyagok is.

Cl, stb.) és puffertartalmuk (bikarbonát, laktát, acetát, citrát) a beteg ion- és sav-bázis-homeosztázisát befolyásolják. Az oldatok áramlása, illetve a keletkező filtrátum mennyisége az adott kezelés aktuális hatásosságát és a folyadékegyenleget egyaránt meghatározzák. Bár a fentebb leírtak alapján a CRRT beállítása bonyolultnak tűnhet, az újabb művese készülékek kifejezetten felhasználóbarát kialakításúak, magas szinten automatizáltak. Lépésről lépésre útmutatást adnak a kezelés indításához, fenntartásához, szüneteltetéséhez és befejezéséhez. Jelzik a soron következő beavatkozásokat, azok várható időpontját. A korábbi gépekhez képest kevés a riasztás, ugyanakkor a beteg biztonsága garantált. Részletesen monitorozott a kezelés teljes folyamata. Az intenzív osztályos személyzet rövid betanítást követően könnyen elsajátíthatja a gép kezelését. A folyamatos technikák nyilvánvaló elvi és gyakorlati előnyei ellenére a kimenetelre gyakorolt kedvező hatásra nincs egyértelmű evidencia. A tanulmányok elsősorban a CRRT-t és IHD-t hasonlítják össze, SLEDdel egyelőre kevesebb tapasztalat áll rendelkezésre. A CRRT költségesebb, de ez hosszabb távon megtérülhet, ha bebizonyosodnak a kimeneteli előnyök. Több metaanalízisben nem sikerült kimutatni a folyamatos modalitások kedvező hatását az intenzív osztályos és kórházi halálozás, a kórházi ápolási idő és a hazabocsátás utáni dialízisigény tekintetében (1,15,16). Az elemzett tanulmányok azonban heterogének voltak az AKI definíciója, az alkalmazott modalitások, a kezelések dózisa, a filtermembrán biokompatibilitása szempontjából, továbbá a betegek egy része intermittáló és folyamatos kezelésben egyaránt részesült. Más tanulmányok a folyamatos technikák kedvező hatásait igazolják. Kb. 1100, 90 napot túlélő AKI-s beteg 0-10 éves utánkövetésének retrospektív vizsgálatakor a CRRT-vel kezelt betegek esetén fele arányban találtak definitív veseelégtelenséget (8,3 vs. 16,5%), ugyanakkor a halálozásban nem volt különbség (2). Egy másik tanulmány több mint 4000 beteg utánkövetése során szignifikánsan alacsonyabb dialízisdependenciát mutatott ki a kezdetben CRRT-vel kezelteknél (24). A veseműködés helyreállása tekintetében a CRRT előnyének magyarázata többek között a kezelések alatti hemodinamikai stabilitás is lehet, a hypotoniaval járó veseperfúzió-csökkenés irreverzíbilis károsodáshoz vezethet.

A CRRT-knél mindkét alapelv kihasználható külön-külön vagy tetszés szerinti arányú kombinációban egyaránt (2. táblázat, 1. ábra). A filterekben nagy ultrafiltrációjú (highflux), nagy permeabiltású (közepes molekulasúlyú anyagokat is áteresztő), biokompatibilis membránok vannak, amelyekkel a kezelés mennyiségi és minőségi teljesítménye javítható. Az alapelvek variálásával más-más cél teljesíthető: uraemiás kontroll, folyadékeltávolítás, a gyulladásos válasz befolyásolása, mediátor eltávolítása. Míg az egyes paraméterek menynyiségi változtatásával a kezelés dózisa szabályozható. Hemofiltráció során az eltávolított folyadék (filtrátum) visszapótlása szükséges (szubsztitúció), ami a filter előtt (predilúció) és/vagy a filter után (posztdilúció) történhet. Előbbi módszerrel hígabb vér kerül a filterbe, ami a filteren belüli véralvadást gátolja, ugyanakkor hígulás folytán a kezelés hatásfokát is rontja. A dializáló és szubsztitúciós oldat steril, zsákos formában kerül felhasználásra, napi 20-60 l mennyiségben (ez sajnos nagy költséggel jár). Ionösszetételük (Na, K, Ca, P, Mg, kezelés

rövidítés

diffúzió

konvekció

folyamatos venovenosus hemodialízis

CVVHD

+

-

folyamatos venovenosus hemofiltráció

CVVH

-

+

folyamatos venovenosus hemodiafiltráció

CVVHDF

+

+

2. táblázat: A leggyakoribb CRRT modalitások

32


A 2012-es KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) irányelv (10) óvatos álláspontot képvisel: a folyamatos és intermittáló kezelést egymást kiegészítő módszerként javasolja (ajánlási szint nélkül), illetve inkább folyamatos technikát ajánl instabil hemodinamikájú beteg esetén 2B ajánlással.

Vérnyerés és visszavezetés A számos hátránnyal járó folyamatos arteriovenosus módszerek (CAVH, stb.) (11) helyett mára a venovenosus technika vált általánossá. Itt vérpumpával, az aktuális artériás középnyomástól függetlenül kielégítő véráramlás (általában 100-250 ml/perc) tarható fenn, ezáltal jobb teljesítmény biztosítható és a filter bealvadására is kisebb az esély. Az intenzív osztályos gyakorlatban valamelyik centrális véna tunnelizálás nélküli, ultrahangvezérelt, aszeptikus módszerrel történő punkciója javasolt. A centrális vénába tartósan (napokig-hetekig) behelyezett kanül vénafal károsodást és/vagy thrombusképződést okozhat – következményes stenosissal. Ennek előfordulása a centrális véna lefutásától, a kanül megtöretésétől függ. Az egyes centrális vénák preferencia sorrendje a következő: jobb v. jugularis interna, v. femoralisok, bal v. jugularis interna, domináns oldali v. subclavia, ellenoldali v. subclavia. Ez a sorrend annak ellenére javasolt, hogy infekció szempontjából hagyományosan – bár nem bizonyítottan – a v. subclaviát tartják a legvédettebbnek, míg a v. femoralist a leginkább veszélyeztetettnek. A recirkuláció megelőzésére a kanül végének minél nagyobb áramlású vénaszakaszba kell beérnie, ehhez megfelelő hosszúságú kanül használata szükséges, jobb v. jugularis interna: 12-15 cm, bal v. jugularis interna és v. subclaviák: 15-20 cm, v. femoralisok: 19-24 cm. A külső méret általában 11-14 French. A kanülök programozott cseréje nem ajánlott, azonban a punkció régióját naponként ellenőrizni kell, infekció gyanúja esetén a kanült más helyre kell áthelyezni. Ugyanez a teendő véráramfertőzés gyanúja esetén (23). A kanülök optimális „designjára” (lumenek elhelyezése, kanülvég kialakítása, stb.) nincsenek ajánlások. Anyaguk általában hemokompatibilis, poliuretán vagy szilikon, szemirigid, testhőmérsékleten lágyuló. Triplalumenű dializáló kanülöket is forgalmaznak, harmadik lumenük gyógyszerelésre használható. A kanülök lezárásához a gyártó által megadott lumentérfogattal azonos mennyiségű higított heparinoldat (pl. 1000 NE/ml) lassú beadása javasolt.

Indikáció, időzítés A korszerű szemlélet szerint a vesekárosodás progrediáló folyamat az enyhe funkcionális zavartól a manifeszt veseelégtelenségig (AKIN stádiumok). Az AKIN kritériumai alkalmasak lehetnek az RRT indikálásához, de kérdéses, hogy melyik szint a küszöb. Az időzítésnél figyelembe vehető az AKI reverzibilitása is: a prerenalis állapotoknál a kiváltó okok megszüntetése


eredményes lehet, ilyenkor lehet várni. A gyakorlatban – előbbiek szem előtt tartásával – különböző vesefunkcióval kapcsolatos klinikai paraméterek, tünetek, szövődmények használatosak. Életveszélyes állapotokban (hyperkalaemia, tüdőoedema) természetesen azonnali RRT (többnyire IHD) indokolt. Az eddigi, ún. renalis kritériumok mellett más kórképek, például szepszis, ARDS, agyödéma, szívelégtelenség, stb. is képezhetik az RRT ún. nonrenalis indikációit (3. táblázat). Renális

Nem renális

• AKI stádium alapján • progresszív azotaemia (akár tünetek nélkül) • hyperhydratio - tüdőoedema • súlyos hyperkalaemia • súlyos metabolikus acidosis • jelentős uraemiás tünetek

• volumenkontroll (jelentős bevitel igénye) • kongesztív szívelégtelenség • exogén intoxikáció • SIRS • szepszis • vesetoxikus szerek adásakor

3. táblázat: Az RRT indikációi

Az akut veseelégtelenség súlyos következményeinek elkerülésére logikusnak tűnhet a vesepótló kezelés korai – akár preventív – bevezetése. Ennek evidenciája azonban jelenleg bizonytalan. A gyakorlatban inkább a kezelés megkezdésének halasztása jellemző. Ennek magyarázata lehet a veseelégtelenség várható javulása konzervatív terápiára, másrészt a (feleslegesen végzett) RRT szövődményeitől való félelem. Korábbi metaanalízisek (9,13,18) sejttették, hogy a korán kezdett CRRT javíthatja a mortalitást, azonban a bevett tanulmányok erősen heterogének és metodikailag kérdésesek voltak. Egy 2012-es metaanalízis korán kezdett CRRT (és IHD) esetén mortalitásbeli hasznot tudott kimutatni, és a heterogenitás faktoraként éppen a modalitást (CRRT vs. IHD) nevezte meg (25). Az egyedüli prospektív randomizált tanulmányban az oliguria megjelenését követő 12 órán belül kezdte el a kezeléseket, azonban nem találta előnyösnek sem a kórházi halálozás, sem a veseműködés restitúciója szempontjából (5).

Dózis, előírás Más terápiákhoz hasonlóan a művesekezelés is dozírozható. A CRRT során alkalmazott dózis meghatározása részben eltér az IHD-étől, azonban szintén clearance-en alapul. Folyamatos technikáknál a membránon könnyen átjutó kis molekulasúlyú anyagok (pl. urea) esetében a vér és a filtrátum, illetve a vér és a távozó dializáló oldat koncentrációi közel azonosak lesznek (sieving koefficiens = 1), így a távozó filtrátum, illetve dializáló oldat mennyisége az adott anyag clerance-ét adja. A két módon történő anyageltávolítás additív, a teljesítményt a filtrátum és a dializátum együttesen eredményezi, ez az effluens (1. ábra). A kezelés dózisát az egységnyi testtömegre időegység alatt elfolyó effluens mennyisége adja, egysége ml/ttkg/óra. E definiálásnak vannak ellenérvei (pl. csak kismolekulákra és egyensúlyi állapotra érvényes), egyszerűsége miatt mégis ez terjedt el. 33



A céldózis kritikus állapotú betegek AVE-e esetén 20-25 ml/ttkg/óra effluens. Ez 24 órás folyamatos működésre tervezett, ideális céldózis. Azonban számolni kell azzal, hogy a kezelés valamilyen okból (pl. szerelékcsere bealvadás miatt, leállás műtét vagy diagnosztika miatt, stb.) nem folyamatos, másrészt alvadékképződés vagy szekunder membrán keletkezése, továbbá a predilúciós szubsztitúció rontják a filter teljesítményét. Előbbiek kompenzálására magasabb, általában 30-35 ml/ttkg/óra dózist szükséges előírni. Az előíráskor rendelkezni kell a modalitásokról (dialízis, hemofiltráció) is, illetve azok arányáról. Az effluens minősége (dializátum és/vagy filtrátum, membrán tulajdonságok) határozza ugyanis meg, hogy milyen arányban és mennyiségben távolíthatók el közepes molekulasúlyú anyagok. A modalitás megválasztásában leginkább a hemodinamikai állapot és a kritikus állapotot előidéző alap- és társbetegségek meghatározóak. Leggyakrabban a kombinált CVVHDF-et alkalmazzák. Ennek oka, hogy a betegség kezdeti szakában feltételezhető a hemofiltrációval eltávolítható káros közepes molekulasúlyú anyagok kóroki szerepe, másrészt semmi nem szól a hemofiltráció hemodialízissel történő kombinálása ellen (11). A beteg állapotának javulásával később a modalitás-összetétel változtatható. A CRRT dózisa és a kimenetel közötti kapcsolatot több, egycentrumos prospektív tanulmányban vizsgálták változatos és nem meggyőző eredménnyel. 2 multicentrikus RCT viszont (4,14) egyértelműen nem találta hasznosnak a „magas” (35 vs. 20, illetve 40 vs. 25 mg/ttkg/óra) dózist. Egy 2010-es metaanalízis a magasabb CRRT dózist összességében, és szeptikus alcsoportban sem találta előnyösnek halálozás vagy veserestitúció tekintetében (22). Ronco 2006-ban írta le „multidimenzionális koncepcióját”, amely szerint kb. 25 ml/ttkg/óra dózisig a hatásosság dózisdependens, e felett pedig minőségi változóktól függ (korai kezdés, diffúzív/konvektív transzport aránya, adszorpciós kiegészítés, immunmoduláció, stb.) (17).

gyenlegét (FE) az egyes folyadékpumpák fordulatszámai határozzák meg, amiket a gép az előíráskor megadott célértékek – köztük a folyadékeltávolítás – teljesítéséhez automatikusan állít be. A bejuttatott folyadékok a dializáló oldat, szubsztitúciós oldat és/vagy alvadásgátláshoz használt folyadék. A távozó folyadék a filtrátum és a dializáló oldat keveredéséből keletkező effluens. A gép folyadékegyenlege nem azonos a betegével, mivel a gép nem számol a beteg ellátása során bevitt és ürített folyadékokkal. Az előíró orvos utóbbiakat is figyelembe véve tervezi és írja elő a művese által eltávolítandó folyadék mennyiségét. A CRRT folyamatos, egyenletes, összességében jelentős (általában napi néhány liter) folyadékeltávolítást tesz lehetővé. Az IRRT-vel szemben nem okoz hirtelen intravascularis hypovolaemiát, mert az elnyújtott és mérsékelt ütemű folyadékeltávolítás alatt lehetőség van a folyadékterek közötti ekvilibrációra. Számos prospektív tanulmány fókuszál a túlhidráltság, illetve a folyadékegyenleg és a mortalitás kapcsolatára: az AKI kialakulása utáni pozitív FE erősen korrelált a mortalitással (7), az 1,7 vs. 0,17 l/nap FE a 28 napos mortalitás független rizikófaktorának bizonyult (19), a CRRT kezdésekor észlelt túlhidráltság kétszeres, 90 napos halálozással társult (21). Egy retrospektív vizsgálatban a CRRT kezdésekor pozitívabb FE rosszabb 1 éves veseműködés-helyreállást jósolt (8). A RENAL tanulmányban a napi átlagos negatív FE javuló kimenetellel járt (3).

Folyadékeltávolítás

CRRT során az extracorporalis (EC) körben történő alvadékképződés veszélye áll fenn. Ez veszélyeztetheti a beteget, másrészt a filter teljesítményét csökkenti. A filterek életideje az elméleti 72 órától elmarad, antikoagu-

Folyadékeltávolításkor a gépbe bejutó folyadék mennyiségénél többet vonunk el. A gép eredő folyadékeA kanüllel kapcsolatos • • • • • •

vérzés hematoma thrombosis AV fistula aneurysma infekció

Az extracorporalis körrel kapcsolatos • légembólia • csökkent a filter élettartama • csökkent filter hatékonysága • membránbioinkompatibilitás • immunreakciók

Szövődmények A szövődményeket az 4. táblázat csoportosítva foglalja össze. Hemodinamikai instabilitás, ami – bár csökkent mértékben és ritkábban – CRRT során is előfordul. Magyarázata egyebek mellett bradikinin-felszabadulás (a kezelés kezdetén), a folyadékeltávolítás és a hirtelen ureaszint-csökkenés miatt fellépő hyposmosis.

Antikoagulálás

Antikoagulálással kapcsolatos • • • • • • • • •

vérzékenység thrombocytopenia hemolízis HIT CiCa citráttoxicitás hypokalcaemia alkalosis hypernatraemia

Metabolikus • • • • • • • • • • • •

hypophosphataemia hypomagnesiaemia hypocalcaemia hypokalaemia hyponatraemia hypernatraemia metab. alkalosis metab. acidosis CiCa alkalosis acidosis tápanyagok vesztése

4. táblázat: A CRRT szövődményei (AV: arterio-venosus, HIT: heparinindukálta thrombocytopenia, CiCa: citrát-calcium)

34

Egyéb • hypotonia • hypothermia • folyadékbalansz eltérések • gyógyszeradagolási hibák • dózis hibás kalkulálása • dózis elégtelen teljesülése


lációs (AK) módszertől függően átlag 15-45 óra közötti. Az EC kör korai lecserélése jelentős többletköltséggel jár. Az alvadékképződés felismerése a filter szemmel történő ellenőrzése, az EC körben alvadék keresése, a transzmembrán nyomás (TMP) emelkedésének figyelése és a rendszer teljesítményének csökkenése alapján lehetséges. Megakadályozására többnyire antikoagulációs (AK) kezelés szükséges. Az ideális antikoaguláns megfelelő antithromboticus hatású, ugyanakkor nem okoz vérzést a betegben és nincs szisztémás mellékhatása, olcsó, rövid felezési idejű, hatása felfüggeszthető és monitorozható. A legrégebben, és még ma is gyakran alkalmazott AK a frakcionálatlan heparin (UFH, unfractioned heparin), azonban egyre több kétség merül fel a biztonságot illetően. Az antithrombin III consumptioja, illetve különböző fehérjékhez és sejtes elemekhez kötődése következtében heparinrezisztencia alakulhat ki, ráadásul ilyenkor a rutin monitorozás (APTI) félrevezető lehet. Másrészt a kritikus betegben káros interferencia alakulhat ki a szisztémás gyulladásos válasszal. Előbbiek miatt újabban a citrát AK válik általánossá – már nem csak vérzésveszély esetén. Egy 2012-es metaanalízisben a filter élettartama 23 órával hosszabb volt citrát AK-val szisztémás heparinizálással szemben, 28%-os vérzési rizikó mellett (2). Az AK tervezésekor kielégítő AK hatás mellett a legfőbb szempont a vérzésveszély mérlegelése. 4 alapvető AK eljárás ismeretes: 1. Extracorporalisan adagolt AK: Vérzéses rizikó hiányában alkalmazható, a cél a filter bealvadásának megelőzése, vérzés egyidejű elkerülése mellett. A dózis módosítása a filter bealvadásának jelei, illetve a vérzés irányába történő obszerváció alapján történik. Általában UFH-nal végzik, bólus, majd folyamatos adagolással, kb. 1,5-szeres APTI megnyúlás eléréséhez. Végezhető prosztaciklinnel is. 2. Extracorporalis AK antagonizálással (regionális vagy „circuit” AK): AK hatás csak a betegen kívül, azaz az EK körben érvényesül. Végezhető heparin-protamin gyógyszerpárral, de ma általánosan a citrát– kalcium (CiCa) módszer használatos. Utóbbi kissé összetettebb gondolkodást és monitorozást igényel (hypernatraemia, hypo- vagy hypercalcaemia, acidózis vagy alkalosis jelentkezhet, citrátmetabolizáció ismerete) de biztonságos, hatásos, gyakorlatilag csak májelégtelenségben és izom-hipoperfúzióval járó sokkban kontraindikált, és költséghatékony is (a filter élettartamának növekedése kompenzálja az egyéb többletköltséget). Alkalmazásakor a citrát egyidejűleg a kezelés puffere is. Citrátos AK mellett nem nő a vérzéses kockázat, továbbá a vese és a beteg jobb túlélése és antinflammatoricus hatás is megfigyelhető (12). 3. Szisztémás AK: ha a beteg társbetegség miatti terápiás AK-ban részesül, elvileg az EC körben sem képződik alvadék. Az AK végezhető APTI kontroll mellett folyamatos UFH-val vagy csökkentett, „vesedózisú” LMWH 2-3 részre elosztott intravénás (esetleg subcutan) adásával, lehetőség szerint antiXa-szint követéssel. 4. AK-mentes eljárás: kóros haemostasis viszonyok miatt fokozott vérzésveszélynek kitett betegek esetében alkalmazható.


A KDIGO irányelve (10) kontraindikáció hiányában az EC CiCa AK-t ajánlja (2B), míg citrát-kontraindikácó esetére UFH-t vagy LMWH-t ajánlja más AK-okkal szemben (2C).

Gyógyszerdozírozás A CRRT-vel kezelt beteg gyógyszereinek sorsát 3 tényezőcsoport hatása határozza meg (5. táblázat). Ezek alapján egyes gyógyszerek aluldozírozhatók, míg mások túladagolhatók. Ezek figyelembevételével szükséges a dózisok módosítása, amihez a gyógyszerleiratok nyújthatnak segítséget. E tekintetben legfontosabbak az antibiotikumok, illetve a citosztatikumok. Beteg • • • • • • •

életkor nem volumenstátusz szöveti perfúzió pH szervelégtelenség hypoalbuminaemia

Gyógyszer • • • •

molekulatömeg fehérjekötődés megoszlási térfogat zsíroldékonyság gyógyszerinterakciók

Művesekezelés • modalitás • ultrafiltráció mértéke • pre/posztdilúció • véráramlás • filterpórus mérete • membrán típusa • kezelés folytonossága

5. táblázat: A gyógyszeradagolást befolyásoló tényezők

Kimenetel Az AKI művesekezelésének hatásossága számos paraméter alapján vizsgálható, ezek közül a K-, ureaN-, kreatininszintek, a folyadékegyenleg és sav-bázis-viszonyok általánosak. Azonban nem ismert, hogy ezen paraméterek kontrollja milyen hosszabbtávú következményekkel jár. Az eredményességet végeredményben a kimenetel minősíti. Az akut veseelégtelenség mortalitása – a vesepótló kezelések fejlődése ellenére – napjainkban is magas, kritikus betegeken 60% körüli. Mind a korai, mind a késői mortalitáshoz hozzájárul a veseelégtelenség véglegessé válása, ezért fontos ennek megelőzése. Az elmúlt mintegy 30 év során elsősorban kezelési modalitás, a kezelés időzítése, a folyadékegyensúly, valamint a kezelés dózisa és a kimenetel közötti összefüggéseket vizsgálták.

Helyzet a világban és Magyarországon 2007-ben Uchino (20) közölt adatokat RRT alkalmazásáról a világban. Az adatok valószínűleg a „fejlett” országokból származtak. Ezek szerint akkor Európában és Ázsiában 80% fölötti, Ausztráliában és Új-Zélandon 100%, Amerikában 60% fölötti volt a CRRT aránya. Bár átütő erejű evidencia 2007-ben és ma sem igazolja a CRRT szuperioritását, az elméleti megfontolások és a mindennapi tapasztalat indokolja domináló alkalmazását. Azóta a SLED ésszerű térnyerése miatt talán változhatott valamit a helyzet, de nem jelentősen. Magyarországon egy 2007-ben végzett felmérés és egy jelenleg folyó országos felmérés előzetes adatai alapján a CRRT aránya 1-2% körüli lehet. Semmilyen más intenzív terápiás eljárásban nincs ilyen fokú lemaradásunk a 35


világgal szemben. A művesekezelések több mint 90%-át nem intenzív osztályos orvos, illetve személyzet végzi, ez igaz a CRRT-kre is. Ráadásul a kevés CRRT nagy része eleve 8-12 órásra tervezett, így az – függetlenül a kezelés részleteitől – inkább hibrid kezelés, és éppen a CRRT lényegét adó 24 órás, folyamatos hatást nem kínálja fel. E gyakorlat oka a humán erőforrás hiánya és a költség lehet. Az alacsony CRRT arány csak részben magyarázható a finanszírozás hiányával, a „hagyományok” és „egyéb” körülmények is közrejátszhattak. 2014 januártól a CRRT finanszírozása megnyugtatóan megoldódott. Meg kell kezdeni a felzárkózást, széles körben el kell kezdeni a CRRT alkalmazását. A kezelések elméletének és gyakorlatának elsajátítását követően kivitelezését az intenzív terápiás orvosoknak és ápolószemélyzetnek kell végeznie, ezt a beteg érdeke, a kivitelezhetőség és logisztikai szempontok is így diktálják. Az AKI művesekezelése a gépi lélegeztetéshez, a keringéstámogatáshoz, a mesterséges tápláláshoz, stb. hasonlóan a rutin intenzív terápia részévé kell váljon Magyarországon (is). Irodalomjegyzék

1. Bagshaw S.M., Berthiaume L.R., Delaney A. et al.: Continuous versus intermittent renal replacement therapy for critically ill patients with acute kidney injury: a meta-analysis. Crit. Care Med., 36, 610-617, 2008 2. Bell M., Granath F., Schon S. et al.: Continuous renal replacement therapy is associated with less chronic renal failure than intermittent haemodialysis after acute renal failure. Int. Care Med., 33, 773-780, 2007 3. Bellomo R., Cass A., Cole L. et al.: An observational study: fluid balance and patient outcomes in the Randomized Evaluation of Normal vs. Augmented Level of Replacement Therapy trial. Crit. Care Med., 40, 1753-1760, 2012 4. Bellomo R., Cass A., Cole L.T.: Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N. Engl. J. Med., 361:1627-1638, 2009 5. Bouman C.S., Oudemans-Van Straaten H.M., Tijssen J.G. et al.: Effects of early high-volume continuous venovenouos hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective, randomized trial. Crit. Care Med., 30, 2205-2211, 2002 6. Chater K., Kellum J.A.: Continuous vs. intermittent hemodialysis: With which spin will my patient win? Journal club critique. Crit. Care, 11, 313, 2007 7. Grams M.E., Estrella M.M., Coresh J. et al.: Fluid Balance, Diuretic Use, and Mortality in Acute Kidney Injury. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 6, 966-973, 2011 8. Heung M., Wolfgram D.F., Kommareddi M. et al.: Fluid overload at initiation of renal replacement therapy is associated with lack of renal recovery in patients with acute kidney injury. Nephrol. Dial. Transplant., 27, 956-961, 2012 9. Karvellas C.J., Farhat M.R., Sajjad I. et al.: A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis. Crit. Care, 15, R72, 2011 36


10. KDIGO Clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int, Supplements 2, 2012 11. Kramer P., Wigger W., Rieger J. et al.: Arteriovenous hemofiltration: a new and simple method for treatment of over-hydrated patients resistant to diuretics. Wien. Klin. Wochenschr, 55, 1121-1122, 1977 12. Oudemans-van Straaten H.M., Kellum J.A., Bellomo R.: Clinical review: Anticoagulation for continuous renal replacement therapy - heparin or citrate? Crit. Care, 15, 202-211, 2011 13. Palevsky P.M.: Indications and timing of renal replacement therapy in acute kidney injury. Crit. Care Med., 36(Suppl), 224-228, 2008 14. Palevsky P.M., Zhang J.H., O’Connor T.Z. et al.: Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N. Engl. J. Med., 359, 7-20, 2008 15. Pannu N., Klarenbach S., Wiebe N. et al.: Renal replacement therapy in patients with acute renal failure. A systematic review. JAMA, 299, 793-805, 2008 16. Rabindranath K., Adams J., Macleod A.M. et al.: Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in adults. Cochrane Database Syst. Rev., CD003773, 2007 17. Ronco C., Ricci Z., Bellomo R.: Current worldwide practice of dialysis dose prescription in acute renal failure. Curr. Opin. Crit. Care, 12, 551-556, 2006 18. Seabra V.F., Balk E.M., Liangos O. et al.: Timing of renal replacement therapy initiation in acute renal failure: A meta-analysis. Am. J. Kidney Dis., 52, 272-284, 2008 19. Teixeira C., Garzotto F., Piccinni P. et al.: Fluid balance and urine volume are independent predictors of mortality in acute kidney injury. Crit. Care, 17, R14, 2013 20. Uchino S.: The epidemiology of acute renal failure in the world Shigehiko. Curr. Opin. Crit. Care, 12, 538-543, 2007 21. Vaara S.T., Korhonen A.-M., Kaukonen K.-M. et al.: Fluid overload is associated with an increased risk for 90-day mortality in critically ill patients with renal replacement therapy: data from the prospective FINNAKI study. Crit. Care, 16, R197, 2012 22. Van Wert R., Friedrich J.O., Scales D.C. et al.: High-dose renal replacement therapy for acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med., 38, 1360-1369, 2010 23. Vijayan A.: Vascular access for continuous renal replacement therapy. Semin. Dial., 22, 133-136, 2009 24. Wald R., Shariff S.Z., Adhikari N.K.J. et al.: The Association Between Renal Replacement Therapy Modality and Long-Term Outcomes Among Critically Ill Adults With Acute Kidney Injury: A Retrospective Cohort Study. Crit. Care Med., 42, 868-877, 2014 25. Wang X. and Yuan W.J.: Timing of Initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-analysis. Ren. Fail., 34, 396-402, 2012 26. Zhang Z. and Hongying N.: Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy. Int. Care Med., 38, 20-28, 2012


Gambro Prismaflex FF hirdetés külön küldöm

37


Folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) a gyermekgyógyászati intenzív terápiában

Folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) a gyermekgyógyászati intenzív terápiában Prof. Bereczki Csaba, Dr. Gál Péter, Dr. Franczia Péter SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged Összefoglalás: A gyermekgyógyászatban az intenzív terápia rohamléptekkel fejlődik. Az elmúlt évtizedekben a technológia fejlődése, és új terápiás protokollok bevezetésének hatására a halálozás a gyermekintenzív osztályokon jelentősen csökkent. Ezzel párhuzamosan új kihívások jelentek meg, ezek közé tartozik az akut vesekárosodás (AVK), veseelégtelenség (AVE), valamint a folyadék és elektrolitháztartás zavarainak gyors és kontrollált kezelése. Kritikus állapotú, intenzív terápiát igénylő újszülöttek, csecsemők és gyermekek túlélése az elmúlt évtizedben folyamatosan javult, ezzel párhuzamosan, azonban az akut vesekárosodás előfordulása egyes epidemiológiai adatok alapján fokozódott. Korábban a peritoneális dialízis (PD) és bizonyos eseteken az intermittáló hemodialízis (IHD) volt az elfogadott módszer, napjainkban azonban a folyamatos vesepótló kezelés angol rövidítéssel CRRT (Continuous Renal Replacement Therapy) kezd vezető terápiává válni akut veseelégtelenségben. Újszülött és csecsemőkorban (testtömeg < 10 kg), felnőttekétől eltérő etiológia (pl. veleszületett anyagcsere-betegség), a vérnyerési lehetőségek szűkös volta, és az alacsony keringő vérvolumen miatt különös figyelmet kell fordítani a szerelék és filter választására, valamint a megfelelő – gyakran parenteralis – táplálásra. A számítógép-vezérelt volumetrikus dialízisgépek, kisebb dialízis-szerelékek, kanülök, szintetikus filterek, a jobban kontrollálható regionális citrátos alvadásgátlás (RCA) megjelenése lehetővé tette azt, hogy az igen kicsi, 2,5-3 kg testtömegű betegekben is a CRRT biztonsággal alkalmazható. A vesepótló kezelések javallata az elmúlt években ugyancsak sokat változott (MOF, folyadékretenció, szepszis), azonban a terápiás eredményekről ebben a korcsoportban kevés, és sokszor ellentmondó vizsgálat eredménye látott napvilágot.

Summary: The intensive care therapy in the pediatric is rapidly evolving.In the past decades the mortality has been significantly decreased on the children’s ICU. Survival of the patients in critical conditions, newborns, infants and children requiring intensive therapy has improved steadily over the past decade, but simultaneously the incidence of acute renal failure has increased based on the certain epidemiological data.Earlier in the peritoneal dialysis (PD) and in some cases on intermittent hemodialysis (IHD) was the adopted method, but nowdays continuous renal replacement therapy CRRT (Continuous Renal Replacement Therapy) is starting to become a leading therapy in case of acute renal failure.Particular attention should be paid / need to pay particular attention of the selection of assembly and filter also the right - often pareteralis – feeding for newborn and infant age (weight <10 kg), from adults of different etiology (eg. congenital metabolic disease) due to the scarcity of vascular access options, and low circulating blood volume. Appearance of the computer-controlled volumetric dialysis machines, the small dialysis tubing, the cannulas, the synthetic filters, and the easily controllable regional citrate anticoagulation (RCA) have allowed that CRRT can be used safely on very small amounts of 2.5-3 kg of body weight patients.The indications for renal replacement therapy also changed a lot in recent years (MOF, fluid retention, sepsis) but about the therapeutic results just few, and often conflicting test results have been published in this age group. This review (article) presents the pediatric particularities, indications, effectiveness and expected developments of the continuous renal replacement therapy.

Kulcsszavak: gyermekintenzív, elektrolit-háztartás, hemodialízis, CRRT

Key words: pediatric intensive therapy, electrolite-household, hemodialysis, CRRT

Történeti áttekintés

gépek. 1997-ben a kontrollált, előre meghatározható folyadékeltávolítás (ultrafiltráció) is elérhető volt bizonyos gépeken. 2000-ben tartották az első nemzetközi gyermek CRRT kongresszust, ezt követően 2001-ben pedig elindul az első gyermek CRRT regiszter (ppCRRT) az Egyesült Államokban. 2002-óta a PEDCRRT ([email protected]) levelező lista és a www.pcrrt.com internetes site ad lehetőséget a folyamatos szakmai konzultációkra a CRRT-t használó gyermek centrumok között világszerte. Ugyancsak 2002-ben került a klinikai bevezetésre az RCA. 2003-ban a Gambro piacra dobta a Prismaflex első generációját. 2014-ben Ronco a Lancet-ben publikálta első eredményeit egy, újszülöttek és csecsemők kezelésre kifejlesztett dialízis géppel a CARPEDIEM-mel (CArdio-Renal PEdiatric DIalysis Emergency Machine) (20,27).

A CRRT fokozatos elterjedése a gyermekgyógyászatban az elmúlt 20-25 évre tehető. Ronco 1984-ben először kezelt újszülöttet veno-venosus hemofiltrációval (CAVH). 4 újszülött kezelésével kapcsolatos tapasztalatait 1986-ban a Kidney International-ban közölte (28). 1985ben Liebermann anuriás újszülöttön sikeresen végzett „slow continuous ultrafiltration” (SCUF) kezelést. A 1990es évek elejére általánosan elfogadottá vált, hogy a pumpa nélküli „continuous arteriovenous hemodialysis”-nél (CAVH-nál, arterio-venosus forma) ebben a korcsoportban a vérpumpa használatával („continuous venovenous hemodialysis”: CVVH) a módszer megbízhatóbbá válik (34). 1995-ben megjelentek az első automata CVVHD 38



Gyermekgyógyászati sajátosságok, indikáció Az intenzív terápiát igénylő gyermekek között az akut veseelégtelenség előfordulása emelkedő tendenciát mutat, incidenciája közel 20% (1). Az utóbbi évtizedben a gyermekkori akut veseelégtelenség etiológiája lényegesen megváltozott. (1. táblázat). Napjainkban a szepszishez társuló sokszervi elégtelenség (MOF) részeként, szívbetegség (elsősorban veleszületett szívhibák) műtéti megoldása után és hemato-onkológiai betegek kezelése (tumor lízis szindróma, csontvelő-transzplantáció) alatt alakul ki AVE. Primer vesebetegség (HUS, glomerulonephritis) következtében kialakuló AVE egyre inkább háttérbe szorult (19). A CRRT alapelvei (diffúzió, konvekció), technológiája és formái (SCUF, CVVH, CVVHD, CVVHDF) a felnőtt- és gyermekgyógyászatban azonosak (6). A kérdés az, hogy a gyermekgyógyászati gyakorlatban miért, kinek és mikor kezdjünk vesepótló kezelést és ezen belül mi a CRRT javallata. A jelenlegi nemzetközi szakmai ajánlások alapján CRRT gyermekgyógyászati javallata: akut veseelégtelenség, vízhajtóra nem reagáló hypervolaemia, súlyos elektrolit-eltérések, szepszis, bizonyos mérgezések, veleszületett anyagcsere-betegségek egyes típusai, máj-, és gyógyszer okozta kómák (8,11,16,21,24,25,29). Az újszülöttek, csecsemők (< 10 kg testtömeg) dialízis kezelésére evidencia alapú ajánlások nincsenek, ezért a legtöbb klinikus a felnőtteken és a nagyobb gyermekeken szerzett tapasztalatait próbálja átültetni erre a betegcsoportra (2,3,10,20,27). Etiológia

Betegszám (%)

Akut veseelégtelenség

70/119 (59%)

Veleszületett szívhibák

19/70 (27%)

Koraszülöttség

19/70 (27%)

Egyéb

13/70 (18%)

Sepsis/MOF

7/70 (10%)

Májbetegség

6/70 (9%)

Szerzett vesebetegség

6/70 (9%)

Krónikus veseelégtelenség

49/119 (41%)

1. táblázat: A veseelégtelenség okai csecsemőkorban (szérum kreatinin > 100 mol/l) (33)

A gyermekintenzív osztályokon leggyakrabban az alábbi esetekben merül fel a CRRT elkezdésének gondolata: ha a gyermek kritikus állapotú, ha hemodinamikailag instabil, ha folyadékkal túltöltött, ha kritériumok alján (pRIFLE, pAKI) veseelégtelen. A folyadék túltöltés (fluid overload, FO%) a kritikus állapotú gyermek túlélését alapvetően rontja. (FO% = folyadék be [L] – folyadék ki [L])/(ITO felvételi testtömeg [kg]) x 100%) (1,13,29,32). Miért a CRRT a választandó vesepótló kezelés ebben az esetben? Az alacsony véráramlás a beteg állapotához igazítható, a folyadékeltávolítás üteme előre beállítható. A hemodinamikai egyensúly érdekében akár óránként a folyadékbevitel függvényében változtatható. Jelenleg általánosan elfogadott szabály a CRRT

elkezdésére gyermekkorban nincs. Irodalmi adatok alapján a túlélés szempontjából a korán, még a súlyos folyadéktúltöltés kialakulása előtt elkezdett kezelés a leghatékonyabb (13).

Vérnyerés/kanülök Az extracorporalis technikák egyik sarkalatos kérdése a megfelelő vérnyerési hely biztosítása, és ez hatványozottan igaz a gyermekgyógyászatban. A CRRT elkezdésének alapfeltétele a megfelelő vénás kanül megléte, amely alapvetően befolyásolja a kezelés hatékonyságát, a filter élettartamát, elégtelensége vérvesztéshez vezethet. A minimális elvárás a 30-50 ml/perc véráramlás biztosítása (újszülött: 10-12, gyermek: 4-6 és serdülő: 2-4 ml/kg/perc). A klinikai gyakorlatban alkalmazott kanülök életkor/méret szerinti beosztását a 2. táblázat mutatja. A ppCRRT regiszter adatai alapján lényegesen alacsonyabb a szerelék (vérvonal és filter) élettartama, ha a kanül kisebb (5-7 French) és a femoralis vénába ültetett. Újszülöttekben, csecsemőkben alkalmazható két egy-utas (5 French) katéter külön nagyvénába ültetve (10). Kanül választásánál figyelni kell az esetleges tartós vesepótló kezelés igényére. Krónikus veseelégtelenség várható kialakulása esetén mérlegelendő már a legelején tartós kanül beültetése (6,17,22). Beteg testtömege

Katéterméret

Bevezetés helye

újszülött 8 kg-ig

Dual-lumen, 7,0 French

v. jugularis interna/externa v. femoralis

8 kg-15 kg

Dual-lumen, 8,0 French

15-30 kg

Dual-lumen, 9,0 - 10 French

>30 kg

Triple-lumen, 12,5 French

v. jugularis interna/externa v. femoralis v. jugularis interna/externa v. subclavia v. femoralis v. jugularis interna/externa v. subclavia v. femoralis

2. táblázat: A gyakorlatban alkalmazott kanülök életkor- és méretszerinti fajtái

Alvadásgátlás A vénás vérnyeréshez hasonlóan az optimális alvadásgátlás alapvetően fontos az eredményes extracorporalis technikákhoz. A nem megfelelő alvadásgátlás a filter és a szerelék „bealvadásához˝ vezethet, míg a túlzott mértéke általános vérzékenységet okoz. CRRT alatt használt alvadásgátlást mindig a beteg állapotának megfelelően kell kiválasztani. Antikoagulálás nélkül is elvégezhető a kezelés, ha az alapbetegség vérzékenységet okoz (DIC+szepszis). Normál alvadás mellett is megkísérelhető, ha a magas véráramlás és a kanül mérete ezt lehetővé teszi. Ebben az esetben fiziológiás sóoldattal való öblítés lehetséges, ez azonban a gyermekgyógyászatban nem terjedt el. Általánosan alkalmazott alvadásgátló a hagyományos heparin. A gyermekgyógyászati CRRT heparin-protokolljának indításkor 10-20 U/kg, majd 39



folyamatosan 10-20 U/kg/óra folyamatos infúzióban. Optimálisan a filter utáni mintában az aktivált alvadási idő (ACT) 180-200 másodperc, amit 1-4 óránként a beteg állapotától függően ellenőrizni kell. A kezelés közben a heparin-okozta mellékhatásokra fel kell készülni: vérzékenység 10-50%, heparin-indukálta thrombocytopenia (HIT) 1-5%, heparinrezisztencia. A kis molekulatömegű heparin (LMWH) alkalmazása a monitorozás nehézsége (anti-Xa aktivitás mérése) és a speciális ellenszer hiánya, valamint a magas terápiás költség miatt nem terjedt el. Az elmúlt években egyre szélesebb körben, már a 10 kg alatti betegek kezeléskor is tért hódított az RCA (31). Az eljárás lényege, hogy a trinátrium-citrát megköti az alvadási kaszkádhoz nélkülözhetetlen kalciumot, és ennek hatására az extracorporalis körben (szerelék, filter) az ionizált kalcium szintje 0,35-0,45 mmol/l-re csökken. Kezelés közben a betegben az ionizált kalcium szintje változatlan (1,1-1,3 mmol/l) marad, amelyet a szeparált vénába folyamatosan adott kalciumpótlással érhetünk el. Nemzetközileg a Bunchman és munkatársai által 2002-ben közölt „pCRRT citrát protokoll˝ terjedt el (6,7). Májkárosodás esetén a citrát-túladagolás veszélye miatt a beteg szorosabb monitorozása szükséges. Legújabb módszer a thrombocyta-aggregációgátló prosztaciklin (PGI2) adása önállóan (2-8 ng/kg/perc) vagy heparinnal kombinálva, ezzel jelenleg kevés gyermekgyógyászati tapasztalat áll rendelkezése (5,6,7,23,30).

„Priming” (a szerelék feltöltése) A 10 kg alatti betegek esetében, ahol az extracorporalis szerelék térfogata eléri vagy meghaladja a beteg keringő vértérfogatának 10–15%-át, a szereléket vérkészítménnyel (helyreállított teljes vér) vagy 5% humán albuminnal kell feltölteni a kezelés előtt. Ezzel megelőzhető a kezelés elején fellépő hemodinamikai megingás, vérnyomásesés. Ebben az esetben a CRRT befejezésekor a szerelékben lévő vér visszaadása meggondolandó, ha az volumenterhelést vagy hypertoniát okoz. AN-69 membrán használata esetén, ha a szereléket feltöltjük vérrel, kialakulhat az ún. bradykinin-felszabadulás szindróma (Bradykinin Release Syndrome - BRS). Lényege, hogy az AN-69 membrán vérrel érintkezve aktiválja a pre-kallikreint és a Hageman-faktort amely az erős vazodilatátor bradikinin-felszabadulásához vezet. Típusosan 5-10 perccel a CRRT indítása után jelentős vérnyomásesés jelzi a BRS-t (3,6,14,20,22,26).

Kezelési előírás Az általános javaslat a kezelési paraméterek beállításához CRRT-hez gyermekkorban. Véráramlás (Qb): A beteg méretétől valamint a kanül véráteresztő képességétől függ. 3-12 ml/kg/perc induláskor, amely lassan (10% 10 percenként) emelhető addig, ameddig a nyomásviszonyok engedik. (Vénás nyomás < 200 Hgmm) A dialízis (diffúzió) folyadék (Qd) és a pótló folyadék (konvekció, Qr) áramlási sebességére pontosan meghatározott értékek nincse40

nek. Az irodalomban a kifolyó (effluent) mennyiségét határozzák meg, ez függhet a Qd (CVVHD) vagy Qr (CVVH) vagy Qd+Qr (CVVHDF) értékétől. Átlagosan javasolt a 40-60 ml/kg/óra vagy 2,0-2,5 liter/óra/1,73 m2 fenntartása. Az ultrafiltráció (UF) mértéke nagyban függ a beteg hemodinamikai stabilitásától. A nettó ultrafiltráció általában elfogadott értéke gyermekkorban 1-2 ml/kg/óra. Az UF tervezésekor figyelembe kell venni a betegben felhalmozódott folyadék mennyiségét (FO%), a folyadékbevitelt (infúziók, gyógyszerek, táplálás/TPN, citrát/kalcium) valamint az egyéb ürített folyadékok (hasmenés, vizelet, mellkascső stb.) menynyiségét (3,4,12,13,14,23,29).

Táplálás Akut veseelégtelenségben a betegek jelentős része fehérje-energia-hiányban szenved. AVE-ben az energiaszükséglet kb. 25%-kal haladja meg a nyugalmi szintet, amely 40-50%-át fehérjebevitelből javasolt fedezni. A szükséges fehérjebevitel 2-3 g/kg/nap. A folyamatos vesepótló kezelés alatt a membránon nagy mennyiségű aminosav vesztődik, ezért a kezelés elkezdése után javasolt a beteg fehérjebevitelét további 20%-kal emelni. Előnyösebb a korai szájon keresztüli táplálás, de gyakran a beteg állapota miatt részleges, vagy teljes parenteralis táplálás bevezetésére is szükség lehet. Gondot jelenthet a jelentős foszfátvesztés is, mely pótlásáról ugyancsak gondoskodni kell a kezelés alatt (pótló folyadék, parenteralis táplálás) (9).

Összefoglalás A Szegedi Tudományegyetem Gyermekklinikáján folyamatos vesepótló kezelés 2010-ben kezdődött. 2013-ban súlyos veleszületett szívhibával operált 1 hónapos csecsemőnél (testsúly: 3200 g) végeztünk sikeres CAVH-t. 2014-ben bevezettük a citrát antikogulációt. Az elmúlt 4 évben összesen 18 betegnél (életkor: 1 hónap – 17 év) történt átlagosan 46 óráig CRRT. Az intenzív osztályon a nővérek és az orvosok elméleti és gyakorlati képzést követően önállóan végzik a kezelést. A CRRT indikációját és a kezelési paramétereket a gyermekkardiológus, gyermekintenzív szakorvos, és gyermeknefrológus által alkotott csapat határozza meg. Ezzel párhuzamosan a korábban használt akut peritonealis dialízis kezelések száma jelentősen csökkent. A nemzetközi adatokkal egybehangzóan a kezelések indikációja leggyakrabban a szívműtét után jelentkező folyadéktúltöltés, illetve a szepszis következtében kialakuló akut vesekárosodás volt. A hemodinamikailag instabil betegek kezelésében a vesepótló kezelések közül a CRRT-nek jelentős előnye van a többi módszerrel szemben (PD, IHD) a gyermekgyógyászati intenzív terápiában (3. táblázat). Ez kijelenthető annak ellenére, hogy az effektivitás szempontjából felnőtt vizsgálatok alapján a három típus között nincs lényeges különbség. További jelentős előny a súlyos állapotú csecsemők, gyermekek esetében, hogy


Folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) a gyermekgyógyászati intenzív terápiában CRRT

IHD

PD

Folyamatosság

+

-

+

Hemodinamikai stabilitás

+

-

+

Gyors toxineltávolítás

-

+

-

Folyamatos toxineltávolítás

+

-

+

Optimális folyadékegyensúly

+

-

-

Folyamatos táplálás

+

-

-

Mobilitás

-

+

-

Metabolikus kontroll

+

-

-

Egyszerű kezelés

-

-

+

Költség

-

-

+

3. táblázat: A hemodinamikai instabilitású gyermekek intenzív terápiás vesepótló kezelési módszereinek összehasonlítása (CRRT: folyamatos vesepótló kezelés, IFH: intermittáló hemodialízis, PD: peritonealis dialízis)

tervezhetően biztosítható a szükséges kalória- és fehérjebevitel anélkül, hogy a beteget folyadékkal túltöltenénk. A CRRT-t általában kritikus állapotú csecsemők, gyermekek kezelésében alkalmazzuk, ahol a javuló adatok ellenére is nagy mortalitási kockázattal kell számolnunk (3,4,13,15,16,18,22,32). A felnőtt betegekhez képest a gyermekeknél a kezeléssel kapcsolatos rizikó is magasabb (viszonylagosan magas extracorporalis vérvolumen és véráramlás, alternatív indikációk). Speciálisan gyermekgyógyászati alkalmazásra tervezett CRRT gép nincs, a felnőttekre tervezett gépek adaptációja folyik a csecsemő-, gyermekkori alkalmazásra (3). A felnőtt CRRT tapasztalatai azonban egy az egyben nem alkalmazhatók gyermekekre és főleg nem csecsemőkre. A CRRT gyermekgyógyászati alkalmazása számos kérdést vet fel (pl. optimális dózis, nem veseindikációk), melyek megválaszolására további nemzetközi vizsgálatok elvégzése lenne kívánatos. További kérdés, hogy speciális állapotokban alkalmazott más extracorporalis módszerekkel (MARS, ECMO) hogyan használható a CRRT, ezen a területen még kevesebb a gyermekgyógyászati tapasztalat (2,6,29). Új lehetőséget jelenthetnek Ronconak a Lancet-ben, a speciálisan újszülöttek és csecsemők kezelésre kifejlesztett dialízis géppel a CARPEDIEM-mel (CArdio-Renal PEdiatric DIalysis Emergency Machine) publikált első eredményei (27). Irodalomjegyzék

1. Alkandari O. et al.: Acute kidney injury is an independent risk factor for pediatric intensive care unit mortality, longer length of stay and prolonged mechanical ventilation in critically ill children: a two-center retrospective cohort study. Crit. Care, 15, R146, 2011 2. Askenazi J. et al.: Acute kidney injury and renal replacement therapy independently predict mortality in neonatal and pediatric noncardiac patients on extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr. Crit. Care Med., 12, 1-6, 2011

3. Askenazi J. et al.: Continuous Renal Replacement Therapy for Children ≤10 kg: A Report from the Prospective Pediatric Continuous Renal Replacement. Therapy Registry J. Pediatrics,162, 587-592, 2013 4. Boschee E.D. et al.: Indications and outcomes in children receiving renal replacement therapy in pediatric intensive care. J. Crit. Care, 29, 37-42, 2014 5. Brophy P.D. et al.: Multi-centre evaluation of anticoagulation in patients receiving continuous renal replacement therapy (CRRT). Nephrol. Dial. Transplant, 20, 1416-1421, 2005 6. Brophy P.D. et al.: References and overview for hemofiltration in pediatrics and adolescent. www. pcrrt.com 7. Bunchman T.E. et al.: Pediatric hemofiltration: normocarb dialysate solution with citrate anticoagulation. Pediatr. Nephrol., 17, 150-154, 2002 8. Bunchman T.E. et al.: Management of toxic ingestions with the use of renal replacement. Pediatr. Nephrol., 26, 535-541, 2011 9. Castillo A. et al.: Nutritional status and clinical outcome of children on continuous renal replacement therapy: a prospective observational study. BMC Nephrology, 13, 125-131, 2012 10. ElMasri K. et al.: Successful continuous renal replacement therapy using two single-lumen catheters in neonates and infants with cardiac disease. Pediatr. Nephrol., 28, 2383-2387, 2013 11. Flores F.X. et al.: CRRT after stem cell transplantation: a report from the Prospective Pediatric CRRT Registry Group. Pediatr. Nephrol., 23, 625-630, 2008 12. Fortenberry J.D. et al.: Acute Kidney Injury in Children. An Update on Diagnosis and Treatment. Pediatr. Clin. N. Am., 60, 669-688, 2013 13. Gillespie R. et al.: Effect of fluid overload and dose of replacement fluid on survival in hemofiltration. Pediatr. Nephrol., 19, 1394-1399, 2004 14. Goldstein S.L.: Advances in Pediatric Renal Replacement Therapy for Acute Kidney Injury. Sem. Dial., 24, 187-191, 2011 15. Goldstein S.L. et al.: Outcome in Children Receiving Continuous Venovenous Hemofiltration. Pediatrics, 107, 1309-1312, 2001 16. Goldstein S.L. et al.: Pediatric patients with multi-organ dysfunction syndrome receiving continuous renal replacement therapy. Kidney Int., 67, 653-658, 2005 17. Hackbarth R. et al.: The effect of vascular access location and size on circuit survival in pediatric continuous renal replacement therapy: a report from the PCRRT registry. Int. J. Artif. Organs, 30, 1116-1121, 2007 18. Hayes L.W. et al.: Outcomes of critically ill children requiring continuous renal replacement therapy. J. Crit. Care, 24, 394-400, 2009 19. Hui-Stickle S. et al.: Pediatric ARF epidemiology at a tertiary care center from 1999 to 2001. Am. J. Kidney Dis., 45, 96-101, 2005 20. Laskin B.L. et al.: Extracorporeal therapy for the smallest children. Lancet, 383, 1785, 2014 41



28. Ronco C. et al.: Treatment of acute renal failure in newborns by continuous arterio-venous hemofiltration. Kidney Int., 29, 908-915, 1986 29. Santiago M.J. et al.: Continuous renal replacement therapy in children after cardiac surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 146, 448-454, 2013 30. Sethi S. et al.: Unique Considerations in Renal Replacement Therapy in Children: Core Curriculum 2014. Am. J. Kidney Dis., 63, 329-345, 2014 31. Soltysiak J. et al.: Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in small children. Pediatr. Nephrol., 29, 469-475, 2014 32. Sutherland S.M. et al.: Fluid Overload and Mortality in Children Receiving Continuous Renal Replacement Therapy: The Prospective Pediatric Continuous Renal Replacement Therapy Registry. Am. J. Kidney Dis., 55, 316-325, 2010 33. Wedekin M. et al.: Aetiology and outcome of acute and chronic renal failure in infants. Nephrol. Dial. Transplant., 23, 1575-1580, 2008 34. Zobel G. et al.: Continuous Renal Replacement Therapy in Critically Ill Pediatric Patients. Am. J. Kidney Dis., 28 (Suppl 3), 28-34, 1996

21. Lichter-Konecki U. et al.: Feasibility of adjunct therapeutic hypothermia treatment for hyperammonemia and encephalopathy due to urea cycle disorders and organic acidemias. Gen. Metab., 109, 354-359, 2013 22. Lopez-Herce J. et al.: Clinical course of children requiring prolonged continuous renal replacement therapy. Pediatr. Nephrol., 25, 523-528, 2010 23. Lopez-Herce J. et al.: Teaching and training acute renal replacement therapy in children. Nephrol. Dial. Transplant., 27, 1807-1811, 2012 24. McBryde K.D. et al.: Renal replacement therapy in the treatment of confirmed or suspected inborn errors of metabolism. J. Pediatr., 148, 770-778, 2006 25. Molecu S.L. et al.: Neonatal hemodialysis: effective therapy for the encephalopathy of inborn errors of metabolism. J. Pediatr., 116, 125-128, 1990 26. Ronco C. et al.: Complications With Continuous Renal Replacement Therapy. Am. J. Kidney Dis., 28 (Suppl 3), 100-104, 1996 27. Ronco C. et al.: Continuous renal replacement therapy in neonates and small infants: development and first-in-human use of a miniaturised machine (CARPEDIEM). Lancet, 383, 1807-1813, 2014



42


Extracorporalis membránoxigenizáció

Extracorporalis membránoxigenizáció Dr. Sax Balázs Semmelweis Egyetem, Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A mechanikus keringéstámogatás új lehetőséget jelent az akut szívelégtelenség kezelésében. A rövid távú mechanikus keringéstámogatás különböző eszközeinek alkalmazásával a keringés fenntartható a szív kielégítő funkciójának visszatéréséig, tartós keringéstámogató eszköz beültetéséig vagy a transzplantációig. A kezelés során a perfúzió javításával nemcsak a szív, de a többi létfontosságú szerv keringése, és ezáltal funkciója javulhat. Jelen közleményben a szerző a teljes keringéstámogatásra alkalmas eszközök közül a legszélesebb körben alkalmazott veno-arteriális extracorporalis membránoxigenáció (v-a ECMO) alkalmazási területeit, előnyeit és lehetséges szövődményeit foglalja össze felnőtt betegeknél.

Summary: Mechanical circulatory support is an emerging therapeutic option in the treatment of acute heart failure. Various devices of short term mechanical circulatory support can maintain perfusion until recovery of the heart, switching to long term device or until transplantation. During mechanical support, function of the heart and other vital organs may improve by adequate perfusion. This paper aims to review the indications, advantages, and possible complications of the most widely used full support short term device, veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (v-a ECMO) in adult patients.

Kulcsszavak: mechanikus keringéstámogatás, extracorporalis membránoxigenáció (ECMO), akut szívelégtelenség, akut légzési elégtelenség

Keywords: extracorporeal life support, extracorporeal membrane oxygenator (ECMO), acute heart failure, acute respiratory failure

Bevezetés

az egyetlen olyan eszköz, amely gázcserére is képes, így kombinált keringési és légzési elégtelenségben is alkalmazható, valamint felnőtt és pediátriai alkalmazása is lehetséges. Az alábbiakban a felnőtt v-a ECMO alkalmazási területei, működési előnyei és lehetséges szövődményei olvashatóak. Az utolsó részben az ECMO-nak a légzési elégtelenségben történő alkalmazási lehetőségeinek rövid ismertetése található.

Az akut szívelégtelenség legsúlyosabb formája a cardiogen sokk, amely hypotensioval, szöveti hypoperfusioval, csökkent perctérfogattal, megnövekedett bal kamrai töltőnyomással jellemezhető nagy mortalitású kórkép. Az oki kezelés mellett alkalmazott inotróp terápiára nem reagáló esetekben rövid távú mechanikus keringéstámogató eszközök használandók (21). Ezek közül a legelterjedtebb az intraaortikus ballonpumpa (IABP), amely elsősorban akut szívinfarktus mechanikus szövődménye (kamrai septumruptura, súlyos mitralis regurgitatio) által okozott cardiogen sokkban bizonyítottan csökkenti a mortalitási kockázatot (25). Egyéb indikációkban az IABP kimenetelt javító szerepét erős evidencia nem támasztja alá, azonban az európai irányelvben akut szívelégtelenség esetén továbbra is ajánlott kezelésként szerepel (21). Az IABP elsősorban a koszorúerek perfúziója, illetve a bal kamra utóterhelésének csökkentése által javítja a keringést, működési elvéből fakadóan azonban nem helyettesíti a szív pumpafunkcióját. Az inotróp terápia és IABP ellenére romló keringés esetén a szív munkáját részben vagy teljes egészében helyettesítő mechanikus keringéstámogató kezelés szükséges. A teljes keringéstámogatást adó rövid távú eszközök fejlesztése számos jól alkalmazható, perkután vagy sebészi úton implantálható eszközt eredményezett, amelyek elsősorban szövődményrátájuk, költséghatékonyságuk, illetve implantációs nehézségük szempontjából különböznek (6). A fenti eszközök közül könnyű implantálhatósága, viszonylag alacsony költsége, illetve egyéb előnyei miatt a veno-artériás extracorporalis membránoxigenáció (v-a ECMO) vagy más néven extracorporeal life support (ECLS) használata terjedt el leginkább. Ez

Az ECMO alkalmazási területei Az Európai Kardiológus Társaság 2012-es irányelve alapján akut szívelégtelenségben rövid távú mechanikus keringéstámogatás megfontolandó potenciálisan reverzíbilis vagy sebészileg korrigálható ok esetén, ha inotróp terápia ellenére is perfúziós elégtelenség áll fenn. Rövid távú mechanikus keringéstámogatás áthidaló kezelésként alkalmazható a gyors ütemben romló keringésnél, akár a teljes kivizsgálás és klinikai értékelést megelőzően is. Ezek az ajánlások – a kevés vizsgálat miatt – alacsony evidenciaszintűek (21). A rövid távú keringéstámogatással foglalkozó amerikai Extracorporeal Life Support Organisation (ELSO) ajánlása szerint ECMO kezelés megfontolandó súlyos akut keringési vagy légzési elégtelenségben, ha az optimális konzervatív kezelés ellenére a várható halálozás 50% feletti, illetve javasolt az ECMO a legtöbb esetben, ha a várható mortalitás 80% feletti (3). A rövid távú keringéstámogatás áthidaló kezelésként a következő stratégiák szerint alkalmazható: • „Bridge to recovery”: áthidaló kezelés a gyógyulásig, például fulmináns szívizomgyulladás vagy a szívinfarktus akut szakában fellépő cardiogen sokkban. 43


• „Bridge to decision”: áthidaló kezelés a beteg stabilizálása céljából gyorsan romló keringésnél, a további terápiás döntések meghozataláig. • „Bridge to bridge”: áthidaló, rövid távú kezelés gyorsan romló keringésű betegeknél, közép- vagy hosszú távú mechanikus keringéstámogató eszköz beültetéséig. • „Bridge to transplant”: egyes ritka esetekben, kivizsgált, transzplantációra alkalmas betegen áthidaló kezelés a végleges terápiát jelentő szívátültetésig. A klinikai gyakorlatban a rövid távú mechanikus keringéstámogatás leggyakoribb indikációi az akut okból kialakuló cardiogen sokk és a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja. Az akutan kialakuló cardiogen sokk leggyakoribb oka az akut szívinfarktushoz társuló alacsony perctérfogat-szindróma vagy a szívinfarktus mechanikus szövődményei, például a kamrai sövény ruptúrája vagy a papilláris izom szakadásának következtében kialakuló súlyos mitralis regurgitatio. Ezen esetekben a stunned myocardium regenerációjáig vagy a mechanikus szövődmény sebészi kezeléséig „bridge to recovery” stratégiával alkalmazható keringéstámogatás (29). Szívizomgyulladás, postpartum cardiomyopathia fulminans eseteiben ugyancsak a gyógyulásig vagy hosszú távú keringéstámogató eszköz beültetéséig alkalmazható v-a ECMO. Különleges indikációja lehet a rövid távú keringéstámogatásnak a hemodinamikai instabilitással járó malignus ritmuszavar (elektromos vihar) (9,11). Postcardiotomiás cardiogen sokk, azaz nyitott szívműtétet követően a szívmotorról történő leállás kudarca esetén a szívmotor kanüljeinek felhasználásával néhány órára konvertálható a keringéstámogatás v-a ECMO-ra (ez az ún. „extended perfusion”, azaz időben kiterjesztett perfúzió). Speciális esete ennek az orthotopikus szívtranszplantáció után fellépő primer graft-elégtelenség, amely elsősorban a jobb kamrát érinti, de a legsúlyosabb esetben teljes graft-elégtelenség is felléphet. Izolált jobb kamra elégtelenség esetén elegendő lehet csak a jobb kamrát támogató eszköz (RVAD) beültetése a graftfunkció javulásáig. Ha a beültetett donorszív bal kamrája is elégtelenül működik, v-a ECMO kezelés indikált a gyógyulásig, hosszabb távú támogatásra alkalmas eszköz beültetéséig, vagy egyes esetekben újabb donorszív transzplantációjáig (19,20,27). Az alkalmazás harmadik nagy területe a végstádiumú krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja. A szívelégtelenség etiológiájától függetlenül (ischaemiás, dilatatív, hipertrófiás, különböző okokból kialakuló restriktív cardiomyopathia, toxikus ok, veleszületett szívbetegség) a gyógyszeres kezelésre refrakter állapotokban hosszabb távú mechanikus keringéstámogató eszköz beültetéséig („bridge to bridge”) vagy transzplantációig („bridge to transplant”) a v-a ECMO áthidaló kezelésként szolgálhat. Megjegyzendő, hogy krónikus szívelégtelen betegek esetében a megfelelően korán felállított indikáció és időben történő beültetés esetén 44


kedvezőbb kimenetel érhető el közép- vagy hosszú távú mechanikus keringéstámogató eszköz alkalmazásával (2,26). Ritka esetekben a rövid távú mechanikus keringéstámogatás preventív alkalmazása is lehetséges nagy rizikójú percutan beavatkozások, például nagyon nagy kockázatú percután coronariaintervenció vagy transzkatéteres aortabillentyű-beültetés alatt. Ilyen esetekben vagy tradicionális v-a ECMO, vagy a nyitott szívműtéteknél használt szív-tüdő-motor leegyszerűsített, miniatürizált formája (miniaturised extracorporeal circulation, MECC) alkalmazható (5,16). Tüdőtranszplantáció alatt a v-a ECMO jó eredménnyel használható a gyakoribb szövődményrátával járó teljes szív-tüdő-motor helyettesítésére, illetve posztoperatívan prolongált ECMO protektív lélegeztetéssel kombinálva alkalmas a donorszerv primer graft diszfunkciójának kivédésére (4,22). A v-a ECMO kezelés érdekes és fejlődő területe a cardiopulmonalis resuscitatio közben bevezetett keringéstámogatás. Folyamatos újraélesztés közben, annak sikertelensége esetén perifériás kanülációval indított v-a ECMO kezelés megnövelheti a túlélés esélyét, illetve lehetőséget adhat a keringés-összeomlás okának megszűntetésére, például coronariaintervenció végzésére. A technika magas szintű gyakorlattal rendelkező, kivonuló egységet, jól szervezett riasztási láncot, illetve könnyen hordozható ECMO rendszert, fogadóképes intenzív osztályokat, intézeteket és nem utolsósorban megfelelő anyagi hátteret igényel. A kórházon belül bekövetkezett keringés-összeomlás, a minél hamarabb megkezdett ECMO támogatás, a kezelés kezdetén mért alacsonyabb laktátszint és magasabb pH-érték a kedvező kimenetel prediktorai. A kórházon kívüli keringésleállás esetén a helyszínen indított ECMO a világon csak néhány centrum közvetlen közelében elérhető, eredményességét jelenleg is folyamatban lévő randomizált vizsgálatok kutatják (8,13,17). Az ECMO kontraindikációi legtöbbször relatívak, és minden olyan fennálló állapotot jelentenek, amely mellett a beteg felépülése esetén a normál életvitel lehetetlen lenne (pl. jelentős neurológiai károsodás, végstádiumú tumoros betegség, igen nagy szisztémás vérzésveszély antikoagulálás mellett). Kontraindikált az ECMO olyan esetekben, ahol az adekvát szívfunkció visszatérése és az ECMO-ról történő leszoktatás nem várható, és a beteg szívtranszplantációra vagy hosszú távú keringéstámogatásra bármely okból alkalmatlan (pl. életkor, társbetegségek, pszicho-szociális alkalmatlanság) (2,3).

A veno-artériás ECMO rendszer elemei A rendszer artériás és vénás kanülből, pumpából (korábban görgős pumpa, ma elektromágneses rotor), hűtő-fűtő-modulból, valamint membránoxigenátorból áll. A kanülálás lehet perifériás, általában v. femoralis és ellenoldali a. femoralis behatolással, illetve centrális a jobb pitvar és az aorta direkt kanülálásával. A perifériás


kanüláció történhet direkt perkután punkcióval vagy a femoralis erek sebészi feltárását követően (semi-Seldinger technika), míg a centrális kanüláció minden esetben mellkasnyitást igényel. A centrális vénából vagy a jobb pitvarból kiszívott vért a pumpa a membránoxigenátor felé továbbítja, majd a gázcserén átesett, oxigéndús vért nagy nyomással az a. femoralison keresztül behelyezett kanül segítségével a hasi aortába vagy centrális kanülálás esetén közvetlenül a felszálló aortába továbbítja. A kanülök és a csőrendszer rendszerint heparinnal vagy egyéb véralvadásgátló anyaggal bevont, ezáltal a rendszerben csökken az egyébként nem ritkán előforduló thrombusok kialakulásának kockázata. Minden jelenleg elérhető rendszer esetén heparinos antikoaguláció szükséges, amelynek mértéke a kanül típustól, áramlási sebességtől és a vérzéses szövődmények előfordulásától függ. Egyes esetekben vérlemezkegátló-terápia bevezetése is szükségessé válhat. A nyomást generáló pumpa a manapság használatos ECMO rendszerekben elektromágneses elven működő, centrifugális vagy axiális áramlású pumpafej. A felfüggesztés nélkül, mágneses levitáció elvén működő, vagy legfeljebb egy ponton felfüggesztett rotort tartalmazó, kis térfogatú, egyszer használatos pumpafej egy elektromágneses meghajtó egységre csatlakoztatható. A rotor kenését maga az átáramló vér látja el. A pumpafejek kialakításakor a legfontosabb tényezők a lehető legkisebb mértékű súrlódás és turbulencia a hemolízis mértékének minimalizálása érdekében, valamint a thrombusok kialakulását elősegítő áramlási holtterek kiiktatása. Az oxigenátor feladata a gázcsere biztosítása. A pumpán keresztülhaladó, nyomástámogatott vér az oxigenátorban oxigénnel telítődik, illetve a szén-dioxid leadódik. A gázcsere mértéke a membrán felületének nagyságától, az átáramló vér mennyiségtől, illetve a blenderből érkező gázkeverék oxigénarányától (FiO2) és áramlási sebességétől függ. A szén-dioxid-elimináció elsősorban az átáramló gázkeverék sebességétől, míg az oxigenáció a reduktor-oxigénadagoló modulból (az ún. blenderből) érkező gáz FiO2-jétől függ. A korábbi, sok hátránnyal rendelkező buborékos oxigenátorokkal ellentétben a mai ECMO rendszerekben kizárólag membránoxigenátorokat találunk. A gázcserélő membránok fejlesztése a bio-inkompatibilitás csökkentésére, a buborék- és thrombusképződés minimalizálására, az átáramló vér nyírófeszültségének és a következményes gyulladásos reakciók és hemolízis csökkentésére törekszik (28). A rendszer elemei a valós idejű áramlásmérés és a három ponton mért nyomásérték. A vénás száron a motor által generált szívóerőt mérjük. Megnövekedett negatív nyomás, illetve az áramlás hirtelen lecsökkenése intravascularis hypovolaemiára vagy szuboptimális vénás kanülpozícióra utalnak. Az oxigenátor előtt és után elhelyezett nyomások különbsége – a posztmembrán vérgáz értékekkel együtt – a membrán funkcióját jelzi: megnövekedett nyomásesés a membránon thrombus kialakulására, okklúzióra utal. Az áramlásmérő rendszerint buborékdetektáló funkciójú.


A vezérlőegységen állítható be a rotor fordulatszáma, illetve a nyomás, fordulatszám vagy áramlási értékeken alapuló riasztási tartományok. A hűtő-fűtő-egység feladata a testen kívül keringő vér és a nagy felületű membrán okozta kihűlés megakadályozása, szükség esetén terápiás hypothermia létrehozása, illetve láz esetén a beteg fizikális hűtése.

Az ECMO előnyei A v-a ECMO-val teljes keringés- és légzéstámogatás érhető el a kritikus állapotú betegen. Az ELSO ajánlása alapján akkor kielégítő a keringéstámogatás, ha a véráramlás eléri a 3,0 l/perc/m2 értéket, illetve a kevert vénás vér oxigénszaturációja 70% felett van (3). Az ECMO maximális időtartamát elsősorban a membránoxigenátor élettartama és az esetleges szövődmények előfordulása határozza meg. Az átlagos kezelés indikációtól függően 3-10 napig tart, ezt követően a beteg leszoktatása, közép-hosszú távú eszközökre konvertálás vagy megfelelő donorszerv és transzplantációs alkalmasság esetén szívátültetés szükséges. Megfelelő gázkeverék (körlevegő és oxigén) és gázáramlás mellett, jó membránfunkció esetén teljes gázcsere érhető el. A lélegeztetési paraméterek ebben az esetben minimálisra csökkenthetők, amely mellett az esetlegesen károsodott tüdő regenerációja javulhat. Mivel az ECMO rendszer élettartamát elsősorban a membrán funkciója korlátozza, a megfelelő gázcsere szoros követése szükséges a posztmembrán vérgáz napi többszöri analízisével és a membránon történő nyomásesés monitorozásával. A v-a ECMO további előnye megfelelő centrumban a gyors hozzáférhetőség, és a többi, teljes perctérfogatot biztosító mechanikus keringéstámogató eszközhöz képest a rendszer relatív alacsony költsége. A legtöbb ECMO rendszerrel a beteg kórházon belüli transzportja lehetséges. Egyes, speciálisan erre tervezett kompakt rendszerekkel, kiképzett személyzettel a kórházon kívüli, akár rövid vagy hosszú távú légi betegszállítás is lehetséges (14,18).

A mechanikus keringéstámogatásban részesülő beteg monitorozása Az ECMO során az intenzív osztályon súlyos állapotú betegnél rutinszerűen monitorozott paramétereken túl (EKG monitorozás, invazív vérnyomásmérés, artériás oxigénszaturáció, óradiurézis, centrális vénás nyomás, testhőmérséklet) az ECMO paramétereit is óránként dokumentálni kell. Az oxigenáció ellenőrzésére a jobb a. radialisból vett artériás vérgázeredmény nyújt elegendő információt. Perifériás kanülálás esetén egyéb artériából vett vérgázminta az alsó és felső testfél perfúziójának különbsége miatt esetleg hamisan jó oxigenációt mutat (Harlequin-szindróma). Ilyen esetekben a felső testfél perfúziójának javítása érdekében centrális kanülációra való konvertálás szükséges. A kielégítő perfúzió monitorozása a laktátszint és 45


kevert vénás oxigénszaturáció mérésével, illetve a vese- és májfunkció követésével lehetséges. Az antikoaguláció effektivitásának, illetve a hemosztázis aktuális állapotának követésére naponta több alkalommal aPTI, ennek hiányában ACT-meghatározás (aktivated clotting time), valamint vérkép vizsgálat szükséges. Naponta (vérzés esetén gyakrabban) fibrinogén-, antithrombin-III és D-dimer-meghatározás is szükséges. A hemosztázis és a vérlemezke-funkció aktuális állapotának monitorozására a fenti laboratóriumi vizsgálatokon kívül ágymelletti thromboelasztográfia (TEG) és aggregometria javasolt (12). A kanülök helyzetének ellenőrzése a beültetés során transoesophagealis echokardiográfiával (TEE), illetve fluoroszkópiával történik. A natív szívfunkció ellenőrzése szükséges naponta TEE vagy transthoracalis echokardiográfia segítségével. A napi rutin része a mellkas-röntgenfelvétel készítése a tüdőödéma mértékének megítélése és infiltrátum keresése céljából. Kétséges röntgenlelet vagy bizonytalan kanülpozíció esetén mellkas-hasi CT-vizsgálat segíthet, azonban ennek kivitelezését a betegtranszporttal kapcsolatos nehézségek gátolhatják. Perifériás kanüláció esetén az érintett végtag keringésének gondos klinikai és szükség szerint ultrahangos ellenőrzése elengedhetetlen. A kardiotechnikus feladata a membránoxigenátor funkciójának naponta többszöri ellenőrzése, illetve a kanülök, illesztések és a membrán szemellenőrzéssel történő vizsgálata, esetleges thrombusok és légbuborékok keresése.

Lehetséges szövődmények Az ECMO időtartamát és kedvező kimenetelét számos szövődmény korlátozhatja. A szövődmények előfordulásának kockázata a terápia hosszával nő. Az egyik legfontosabb lehetséges szövődmény a vérzés, aminek előfordulását a folyamatos antikoagulációs igény is növeli. A kanülök környezetében fellépő vagy centrális kanülálás esetén a mellkason belüli vérzések, tamponád kialakulása sebészi ellátást igényel. A vérzések gyakran felborult haemostasis miatt alakulnak ki, amelyet májelégtelenség, thrombocytopenia vagy az ECMO betegeknél viszonylag gyakran előforduló szerzett von Willebrand-betegség súlyosbíthat (15). A thrombocytopenia oka elsősorban a membránon és a kanülökön a vérlemezke-aktiválódás és -konzumpció. A vérlemezkeszám akár a kiindulás érték 60%-ára is csökkenhet az ECMO kezelés során, majd néhány nap után növekedésnek indul. Kívánatos a vérlemezkeszámot 80 G/l felett tartani, azonban a thrombocyta-transzfúzió szükségességét elsősorban nem önmagában a thrombocytaszám, hanem a vérzések előfordulása határozza meg. Igen ritkán a thrombocytopenia hátterében a heparin kóroki szerepe igazolható (heparin indukálta thrombotikus thrombocytopenia, HITT). Ebben az esetben a heparin teljes elhagyása, és egyéb antikoaguláns szerek, például argatroban, bivalirudin, lepirudin vagy danaparoid alkalmazása szükséges (3,24). 46


A vérzésen kívül hosszabb távú ECMO esetén anémizálódáshoz vezethet a pumpa és a membrán okozta hemolízis is. Fokozott hemolízis hátterében a membránon vagy a rotor környezetében létrejövő turbulens áramlás állhat, amely legtöbbször thrombus kialakulására utal. A thromboemboliás szövődmények előfordulása v-a ECMO során – megfelelő antikoagulációval – ritkák, ugyanakkor életveszélyesek lehetnek. Az idegen felületek még heparinos vagy egyéb bevonat mellett is thrombogének. A thrombusok kialakulásának predilekciós helyei az illesztések, a membránoxigenátor és a pumpa környékén létrejövő áramlási holtterek. Az aortában létrejövő retrográd áramlás és a bal kamra pumpafunkciójának csökkenése miatt a szívüregekben pangó vérből thrombusok képződhetnek. A súlyos emboliás szövődmények (ischaemiás stroke, végtagi, zsigeri artériás embolizáció) megelőzése céljából a thrombusok szemellenőrzéssel, echokardiográfiával, szükség esetén egyéb képalkotásos követése napi feladat. Perifériás kanülálás esetén az ECMO súlyos szövődménye lehet az érintett végtag ischaemiája. Ennek kockázatát a kisebb átmérőjű artériás kanül alkalmazása, illetve az artériás szárból leágazó, a végtag perfúzióját biztosító a. femoralis superficialis kanül anterográd behelyezése csökkenti. Végtag-ischaemia kialakulása esetén centrális kanülációra konvertálás szükséges (10). ECMO során a megnövekedett bal kamrai utóterhelés, és a következményesen megnőtt bal kamrai végdiasztolés nyomás miatt tüdőödéma alakulhat ki. Ebben az esetben a bal kamrai kontraktilitás javítása (inotróp terápia), illetve a bal szívfél ürülésének javítása (pitvari septostomia, a bal kamra ürülését segítő eszköz, például Impella 5.0 beültetése), esetleg az ECMO fordulatszámának csökkentése vagy intraaortikus ballonpumpa bevezetése segíthet. A megfelelő ECMO működés csak megfelelő intravascularis keringő volumen esetén lehetséges. Hypovolaemiára utalhat a vénás száron mért nagy negatív nyomás, az alacsony áramlásra utaló riasztás vagy a vénás kanülön észlelt „rángás”. A folyadékstátusz meghatározásában a CVP mérése, illetve TEE-vizsgálat elvégzése segíthet. Ez utóbbi információt ad a vénás kanül pozíciójáról is. Infekciós szempontból kockázatot növelő tényezők a nagyméretű intravascularis kanülök, azok behatolási kapui, illetve az immobilizáció és a gépi lélegeztetés. A beültetés során ezért antibiotikus és antimycoticus profilaxis szükséges, illetve infekció esetén lehetőleg célzott kezelést kell alkalmazni, valamint törekedni kell a beteg mielőbbi, biztonságos extubálására.

Az extracorporalis membránoxigenáció egyéb lehetőségei Izolált légzési elégtelenség (pl. ARDS), de megtartott keringés esetén motort nem tartalmazó, arterio-venosus eszközök vagy veno-venosus ECMO alkalmazása lehetséges. A pumpa nélküli extracorporalis tüdőtámogató


eszköz (Pumpless ExtraCorporeal Lung Assist, PECLA) artériás és vénás kanülből áll (rendszerint a. és v. femoralis behatolásból), amelyet gázcserére alkalmas membrán köt össze. A rendszer véráramlását az artériás és vénás nyomás különbsége hozza létre. A PECLA alapvetően a szén-dioxid eliminációjára alkalmas, kisebb mértékben járul hozzá az oxigenizációhoz. A ventilációs igény csökkentésével a károsodott tüdő a regenerációt elősegítendő, kevésbé invazív paraméterekkel lélegeztethető. (24) Ugyancsak izolált légzési elégtelenség esetén alkalmazható a veno-venosus (v-v) ECMO. A rendszer felépítése a v-a ECMO-hoz hasonló, azzal a jelentős különbséggel, hogy mindkét kanül centrális nagyvénába kerül, rendszerint v. femoralis és a v. jugularis interna behatolásból. A rendszer tehát csak a gázcserét végzi el, keringéstámogatásra nem alkalmas. Egy nagy centrum 10 év betegeinek adatai alapján traumás okból bekövetkező ARDS-ben a PECLA-val szemben az alacsonyabb szövődményráta, jobb oxigenáció és kedvezőbb kimenetel miatt a veno-venosus ECMO alkalmazását javasolja (7,23).

Összefoglalás A veno-artériás ECMO teljes keringés- és légzéstámogatást nyújt súlyos, terápiarefrakter cardiogen sokkban. Az indikáció felállítását követő gyors implantáció javítja a kórkép egyébként igen nagy mortalitási kockázatát. A stabilizálódott keringés lehetőséget ad a kezelési stratégia kialakítására; az alapbetegségtől függően az ECMO a leszoktatásig, hosszabb távú mechanikus keringéstámogató kezelésig, ritkán egészen a transzplantációig folytatható. Az ECMO-s beteg ellátása csapatmunkát igényel, a beteget intenzív terápiás orvosból, szívsebészből, kardiológusból, kardiotechnikusból álló felkészült team kezeli. Ugyanakkor a kezelés számos szövődménnyel járhat, ezért implantációja csak tapasztalt centrumban javasolt. Magyarországon ma az ECMO csak néhány centrumban érhető el, rutinszerű alkalmazása még kevesebb esetben valósul meg. A jelenleg hatályos jogszabály szerint az ECMO készülék a szívsebészeti műtő felszereltségi minimumfeltételei közé tartozik. (1) A terápiával kapcsolatos tapasztalatok elterjedésével, a megfelelő betegutak kialakulásával, valamint a finanszírozással kapcsolatos kérdések rendezésével a közeljövőben az ECMO kezelés jóval szélesebb körű hozzáférhetősége várható Magyarországon is. Irodalomjegyzék

1. Az egészségügyi szolgáltatások nyújtásához szükséges szakmai minimumfeltételekről szóló 60/2003. (X. 20.) ESzCsM rendelet 2. ELSO Adult Cardiac Failure Supplement to the ELSO General Guidelines, Version 1.3: Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), 2013 3. General Guidelines for all ECLS Cases, Version 1.3: Extracorporeal Life Support Organization (ELSO). 2013


4. Aigner C., Wisser W., Taghavi S. et al.: Institutional experience with extracorporeal membrane oxygenation in lung transplantation. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 31(3), 468-473, discussion 473-474, 2007 5. Anastasiadis K., Antonitsis P., Argiriadou H.: Principles of Miniaturized ExtraCorporeal Circulation: Springer, 2013 6. Basra S.S., Loyalka P., Kar B.: Current status of percutaneous ventricular assist devices for cardiogenic shock. Curr. Opin. Cardiol., 26(6), 548-554, 2011 7. Bein T., Scherer M.N., Philipp A., et al.: Pumpless extracorporeal lung assist (pECLA) in patients with acute respiratory distress syndrome and severe brain injury. J. Trauma, 58(6), 1294-1297, 2005 8. Belohlavek J., Kucera K., Jarkovsky J. et al.: Hyperinvasive approach to out-of hospital cardiac arrest using mechanical chest compression device, prehospital intraarrest cooling, extracorporeal life support and early invasive assessment compared to standard of care. A randomized parallel groups comparative study proposal. “Prague OHCA study”. J. Trans. Med., 10, 163, 2012 9. Brunner M.E., Siegenthaler N., Shah D. et al.: Extracorporeal membrane oxygenation support as bridge to recovery in a patient with electrical storm related cardiogenic shock. Am. J. Emerg. Med., 31(2), 467 e1-6, 2013 10. Foley P.J., Morris R.J., Woo E.Y. et al.: Limb ischemia during femoral cannulation for cardiopulmonary support. J. Vasc. Surg., 52(4), 850-853, 2010 11. Gevaert S., Van Belleghem Y., Bouchez S. et al.: Acute and critically ill peripartum cardiomyopathy and ‘bridge to’ therapeutic options: a single center experience with intra-aortic balloon pump, extra corporeal membrane oxygenation and continuous-flow left ventricular assist devices. Crit. Care, 15(2), R93, 2011 12. Gorlinger K., Bergmann L., Dirkmann D.: Coagulation management in patients undergoing mechanical circulatory support. Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol., 26(2), 179-198, 2012 13. Haneya A., Philipp A., Diez C. et al.: A 5-year experience with cardiopulmonary resuscitation using extracorporeal life support in non-postcardiotomy patients with cardiac arrest. Resuscitation, 83(11), 1331-1337, 2012 14. Haneya A., Philipp A., Foltan M. et al.: Extracorporeal circulatory systems in the interhospital transfer of critically ill patients: experience of a single institution. Ann. Saudi Med., 29(2), 110-114, 2009 15. Heilmann C., Geisen U., Beyersdorf F. et al.: Acquired von Willebrand syndrome in patients with extracorporeal life support (ECLS). Int. Care Med., 38(1), 62-68, 2012 16. Husser O., Holzamer A., Philipp A., et al.: Emergency and prophylactic use of miniaturized veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation in transcatheter aortic valve implantation. Catheter Cardiovasc. Interv., 82(4), E542-51, 2013 17. Kagawa E., Dote K., Kato M. et al.: Should we emergently revascularize occluded coronaries for cardiac 47


18.

19.

20.

21.

22.


23. Ried M., Bein T., Philipp A. et al.: Extracorporeal lung support in trauma patients with severe chest injury and acute lung failure: a 10-year institutional experience. Crit. Care, 17(3), R110, 2013 24. Schmid C., Philipp A.: Guidelines for Extracorporeal Circulation. Springer Medizin, 2011 25. Sjauw K.D., Engstrom A.E., Vis M.M. et al.: A systematic review and meta-analysis of intra-aortic balloon pump therapy in ST-elevation myocardial infarction: should we change the guidelines? Eur. Heart J., 30(4), 459-468, 2009 26. Slaughter M.S., Pagani F.D., Rogers J.G. et al.: Clinical management of continuous-flow left ventricular assist devices in advanced heart failure. J. Heart Lung Transpl., 29(4 Suppl), S1-39, 2010 27. Unosawa S., Sezai A., Hata M. et al.: Long-term outcomes of patients undergoing extracorporeal memb rane oxygenation for refractory postcardiotomy cardiogenic shock. Surgery Today, 43(3), 264-270, 2013 28. Vereckey G., Beke A.: Milyen elvárásokat támasszunk a korszerű oxigenátorokkal szemben? IME, 7(6), 27-32, 2008 29. Westaby S., Anastasiadis K., Wieselthaler G.M.: Cardiogenic shock in ACS. Part 2: Role of mechanical circulatory support. Nat. Rev. Cardiol., 9(4), 195-208, 2012

arrest? Rapid-response extracorporeal membrane oxygenation and intra-arrest percutaneous coronary intervention. Circulation, 126(13), 1605-1613, 2012 Lebreton G., Sanchez B., Hennequin J.L. et al.: The French airbridge for circulatory support in the Carribean. Interact Cardiovasc. Thorac. Surg., 15(3), 420-425, 2012 Lehmann S., Uhlemann M., Etz C.D. et al.: Extracorporeal membrane oxygenation: Experience in acute graft failure after heart transplantation. Clin. Transplant., 2014 Lim J.H., Hwang H.Y., Yeom S.Y. et al.: Percutaneous extracorporeal membrane oxygenation for graft dysfunction after heart transplantation. Korean J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 47(2): 100-105, 2014 McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al.: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 33(14), 1787-1847, 2012 Pereszlenyi A., Lang G., Steltzer H. et al.: Bilateral lung transplantation with intra- and postoperatively prolonged ECMO support in patients with pulmonary hypertension. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 21(5), 858-863, 2002



48

Prof. Bogár Lajos

Recommend Documents