Proč zvyšovat velikost částic

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Úprava velikosti částic - vlhká granulace - fluidní granulace

Proč zvyšovat velikost částic » Omezení prašnosti, prachového podílu » Zlepšení tokových vlastností » Úprava sypné hmotnosti » Zlepšení tabletovatelnosti » Fixace homogenity

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

1

Zvýšení velikosti částic » Vlhká granulace (v mixérech) » High-shear (mixer) wet granulation

» Fluidní (vlhká) granulace » Fluidized-bed granulation

» Kompaktace (suchá granulace)

» (Extrudace) » (Lisování tablet) » (Peletizace)

Výroba PLF


Síly mezi částicemi » Van der Waals » Přitažlivé síly mezi molekulami E ~ 0.1 eV

» Interakce adsorbovaných vrstev kapaliny » Van der Waalsovy síly kapalných filmů kondenzujících na povrchu částic » Překryv filmů, větší energie

» Kapalinové můstky » Povrchové síly » Kapilární tlak

1 1 pc       r1 r2 


2

Síly mezi částicemi » Elektrostatické síly » Vznikají přestupem elektronů mezi povrchy (třením) » Nevyžadují povrchový kontakt – dlouhý dosah

» Pevné můstky » Krystalové můstky » Vznikají navlhčením, částečným rozpuštěním prášku a opětovým vysušením

» Pojivové můstky » Vznikají vysušením roztoku pojiva


Granulace » Přínosy granulovaného produktu » » » » » »

neobsahuje prachové částice dobré tokové vlastnosti dávkovatelnost tabletovatelnost dobrá rozpustnost zhutnění materiálu


3

Vlhká granulace: princip Postřik

vlhčivo + pojivo

prášek

Zvlhčování

Zpevňování

kapalinové můstky

pevné můstky

Aglomerace

Mechanické míchání směsi Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Růst velikosti granulí


4

Fáze procesu vlhké granulace » Pre-homogenizace » suché předmíchání směsi prášků

» Postřik » postřik prášku roztokem pojiva » postřik prášku obsahujícího pojivo rozpouštědlem (vlhčivem)

» Vlastní granulace » tvorba granulí při intenzivním promíchávání

» Sušení granulí Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Pojiva (Binding agents, Granulating agents) » Škrob (5 – 25 %) » historicky používané pojivo, nesnadné použití

» Předželovaný škrob (0,1 – 0,5 %) » rozpustný ve studené vodě » omezeně možno přimíchávat do prášku a pouze vlhčit

» Další přírodní pojiva » Arabská guma, kys. alginová, algináty » Želatina » Glukóza Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

5

Pojiva (Binding agents, Granulating agents) » Pojiva přimíchávaná do prášku » Polyvinylpyrrolidon (PVP, 2 – 8 %) » Hygroskopický, při vysokých polymerních stupních disoluční problémy

» Methylcelulóza (MC, 1 – 5 %) » Botná a rozpustná ve studené vodě, obdoba škrobu, pevnější, vhodná pro rozpustné kompozice

» Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, 2 – 8 %) » Soli karboxymethylcelulózy (CMC, 1 – 5 %) » Ethylcelulóza (EC, 1 – 5 % v EtOH) » Snadný rozpad, horší disoluce Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Volba pojiva » Vlastnosti prášku a pojiva » smáčivost a penetrace roztoku do prášku » použité rozpouštědlo » kompatibilita s granulovaným substrátem

» Množství pojiva » » » »

zvyšuje snadnost granulace a pevnost granulí může hydrofilizovat povrch hydrofóbního léčiva zhoršuje desintegraci finálních tablet může zhoršovat disoluční charakteristiky


6

Vazby v částicích granulátů » Mezipovrchové síly v mobilním filmu kapaliny uvnitř granulí » Kohezivní síly imobilního kapalného filmu mezi primárními částicemi (kapilární síly) » Pevné můstky po odpaření rozpouštědla


Mechanismus vhlké granulace » Nukleace a distribuce pojiva » Zhutnění a růst granulí » Spojování » Vrstvení » Přenos

» Oděr a rozpad granulí » Fragmentace » Oděr Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

7

Smáčení a nukleace » Smáčení a rovnoměrnost rozdělení vlhčiva do prášku » ovlivňuje tvorbu a velikost granulí » přispívá k rovnoměrnosti granulí

» Rychlost penetrace se měří » Washburnovým testem (výpočet rychlosti vsakování) experimentálně náročné dz rporu cos   dt 4 z

» Měřením penetrační doby tp (jednodušší) » stanovení doby vsakování kapky o známé velikosti do definovaného lože Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Postřik prášku » Kapky mohou dopadat » odděleně

» překrývat se

» Účinnost sprejování závisí na zařízení » Ideální je nízký bezrozměrný faktor sprejového toku (pravděpodobnost odděleného dopadu) 3Q  2u povrchuwsprejed kapky Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

8

Režimy nukleace Distribuce velikosti nukleí se nemění

Mechanický disperzní režim

Zužování distribuce velikosti nukleí kapkově řízený


Ideální podmínky smáčení » Kapkově řízený nukleační režim » Nízký faktor sprejového toku » Kapka dopadne na povrch prášku aniž by potkala jinou kapku » Vytvoří jádro nové granule

» Dostatečná rychlost vsakování » Kapka se musí vstřebat dříve než se dané místo opět dostane pod trysku


9

Vliv množství pojiva na aglomeraci » a) kyvadlové můstky » pendular bridges » adhezní síly způsobené povrchovým napětím

» b) lanovité můstky » funicular bridges

» c) kapilární spojení » capillary bridges » „kapilární sání“ dovnitř částice

» d) kapka, suspenze » droplet, suspension Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Soudržné síly mezi částicemi


10

Zhutňování a růst granulí » Zhutnění a růst granulí » Spojování » nejdůležitější, rychlé a nepotřebuje prášek

» Vrstvení » Přenos


Systémy s vysokou a nízkou deformabilitou


11

Srážka granulí a koalescence Fáze počátečního přiblížení; může nastat koalescence I. typu.

Fáze deformace; dotyk pevných vrstev.

Fáze počátku oddělení; začíná odraz částic.

Fáze konečného rozdělení; může nastat koalescence II. typu nebo odraz částic.


Koalescence v nedeformujících systémech » Kinetická energie při srážce Ek  mu c2  d 3p uc2

» uc … charakteristická kolizní rychlost

» Energetické ztráty bržděním v kapalném filmu » Stokesova viskozitní síla » Energetické ztráty

FSt  d p uc

ESt  FSt d p  d p2uc

» Poměr » Stokesovo číslo St 

 g uc d p 


12

Koalescence v nedeformujících systémech » Koalescence I. typu může nastat, je-li na povrchu kapalný film » Stokesovo číslo je parametrem rozhodujícím o koalescenci II. typu St 

» nízká hodnota

 g uc d p 

» energie srážky se dissipuje v kapalném filmu na povrchu » dochází ke koalescenci II. typu

» kritická hodnota » vysoká hodnota » energie srážky je příliš vysoká a ke koalescenci II. typu nedochází Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Režimy koalescence v nedeformujících systémech » Distribuce dp  distribuce St » Režimy

St 

 g uc d p 

» neinerciální (nesetrvačný) » St je nízké pro malé i velké částice » téměř všechny srážky vedou ke koalescenci » necitlivý na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti

» inerciální (setrvačný) » St je pro některé částice podkritické a pro jiné nadkritické » pouze některé srážky vedou ke koalescenci » rychlost koalescence je citlivá na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti

» obalovací » St je pro polovinu částic nadkritické » koalescence je vyvážena rozpadem Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

13

Vliv deformovatelnosti granulí Indukční růst

Ustálený růst Rostoucí podíl kapaliny Velikost granulí

Velikost granulí Rostoucí podíl kapaliny

Doba granulace

Doba granulace

Málo deformující systémy

Deformující systémy

rychlý růst koalescencí

pomalá konsolidace

růst koalescencí


Deformační chování » Určené poměrem » jejich silového působení σimpact [Pa]  impact 

1 g uc2 2

» uc … charakteristická kolizní rychlost

» jejich pevnosti σ [Pa] (viz předchozí snímky)

» Stokesovo deformační číslo Stdef 

 g uc2 2d

» Yd … dynamická pevnost granule Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

14

Mapa růstu granulí

Stokesovo deformační číslo

Nasycení pórů kapalinou


Procesy vlhké granulace » Vysokosmykové promíchávané granulátory » (High-shear wet granulation) » obvyklý způsob granulace v mixérech » nejvýraznější namáhání materiálu, nejhutnější granule

» Nízkosmykové promíchávané granulátory » podobné mísičům » podobné namáhání jako fluidní

» Fluidní granulátory » granulace ve fluidní vrstvě Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

15

Vysokosmykové promíchávané granulátory


Nízkosmykové promíchávané granulátory


16

Fluidní granulace » Vsádkové fluidní granulátory » s horním postřikem » se spodním postřikem


Fluidní granulace » Kontinuální fluidní granulátory » s horním postřikem » se spodním postřikem


17

Porovnání granulátů » Vlhká granulace » » » »

» Fluidní granulace » Vynikající rozpustnost » Nižší sypná hustota » Volitelná distribuce velikosti granulí

Kompaktní Vyšší sypná hustota Málo hygroskopický Široká distribuce velikosti


Granulátor

postřik vlhčivem

sekací nůž (chopper)

hnětač (impeller) Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

18

Vliv charakteru aglomerátů na proces » I Smáčení » Málo vlhčiva pro tvorbu můstků » Nedochází k aglomeraci

příkon

» II Tvorba kapalinových můstků » III – IV Zaplňování mezičásticových prostor pojivem » V Příliš mnoho vlhčiva suspenze

čas přidané vlhčivo


Vliv množství pojiva na aglomeraci


19

Řízení vlhké granulace » Cíl » dosažení optimálního zgranulování směsi

» Zabránit » přegranulování směsi

» Hlavní ukazatel » příkon hlavního míchadla

» Nezbytné podmínky » vhodné množství vlhčiva Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Kritické parametry procesu » Množství vlhčiva » ovlivňuje výrazně rychlost granulace, velikost a strukturu granulí » nutné experimentální studium » přenos výsledků na jiný materiál » π … bezrozměrné množství granulační kapaliny » V … množství přidaného vlhčiva » VM … (moisture) max. množství vlhčiva, které ještě  netvoří granule » VS … (saturation) množství vlhčiva, které vyplní veškeré mezičásticové prostory



V  VM VS  VM


20

Kritické parametry procesu » Geometrie » Vlastnosti prášku » Obsah a způsob dávkování vlhčiva » Malý vliv frekvence sekacího nože » Frekvence otáčení hnětače (rostoucí) » rychlé snižování podílu hrudek (extrémně velkých granulí) » růst velikosti granulí (s výjimkou hrudek) » postupné vymizení jemných částic


Vliv frekvence otáčení hnětače (např. na pevnost granulí)

» Přenos měřítka (zjednodušený) » různě velké aparáty se chovají podobně při stejné obvodové rychlosti hnětače S, N

S, N

V ~ 102 l

V ~ 101 l

V ~ 102 l V ~ 100 l

ω, s-1

V ~ 101 l V ~ 100 l

rω, m.s-1


21

Podobnost granulačních procesů » Významné veličiny a rozměrové konstanty (7) » » » » » » »

ΔP … čistý příkon hnětače, W, kg.m2.s-3 D … průměr hnětače, m N … frekvence otáčení hnětače, s-1 h … výška vrstvy prášku / granulí, m r … sypná hustota granulí, kg.m-3 η … dynamická viskozita granuloviny, Pa.s, kg.m-1.s-1 g … gravitační zrychlení, m.s-2

» Základní veličiny (3) » hmotnost, délka, čas Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Podobnost granulačních procesů » Buckinghamův teorém » podobnost granulátorů lze hodnotit podle 7 – 3 = 4 bezrozměrných kritérií P » Newtonovo příkonové číslo N  N D P

» Reynoldsovo číslo

Re 

» Froudovo číslo

DN 2 g

Fr 

» Geometrické číslo

3

5

ND 2 

h D


22

Mechanistické modely granulace a jiných operací s práškovými materiály » Monte-Carlo modely » detailní modely velkého počtu částic » chování části je řízeno pravděpodobností výskytu jevů

» Modely kontinua – bilance populací » hmota je rozdělena do malého počtu populací » vlastnosti částic v populaci jsou charakterizovány statisticky » např. průměrnou vlastností » nebo hustotou rozdělení vlastnosti » hmotnost nebo energie se bilancují Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

23

Proč zvyšovat velikost částic

Recommend Documents