Postavení montelukastu v léãbû asthma bronchiale u dûtí

21 • 1• 2011

Postavení montelukastu v léãbû asthma bronchiale u dûtí Prof. MUDr. František Kopřiva, Ph.D.

Přehledy-názory-diskuse

Dûtská klinika FN a LF UP Olomouc

Souhrn Kopřiva F. Postavení montelukastu v léčbě asthma bronchiale u dětí. Remedia 2011; 21: 76–83. Asthma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, při kterém hrají roli mnohé buňky – žírné buňky, T lymfocyty a eozinofily. Svébytný typ alergického zánětu zvyšuje hyperreaktivitu dýchacích cest na širokou škálu podnětů vedoucí k výraznému zúžení průdušek. Leukotrieny se vždy nově tvoří z arachidonové kyseliny, která je přítomna ve všech buňkách. Společně s dalšími faktory v patogenezi bronchiálního astmatu vyvolávají leukotrieny vzestup cévní permeability a rozvoj edému, produkci hlenu, bronchokonstrikci a buněčnou infiltraci. U astmatiků byla prokázána zvýšená tvorba leukotrienů po námaze a expozici alergenu. Montelukast, specifický antagonista leukotrienových receptorů, potlačuje bronchokonstrikci vyvolanou alergenem, námahou a chladným vzduchem. V léčbě dětského astmatu doporučuje Globální strategie péče o astma (GINA) i pediatrický dokument PRACTALL antagonisty leukotrienových receptorů jako léčiva pro lehké/středně těžké formy perzistujícího astmatu podávané dlouhodobě v monoterapii. Není-li dosaženo kontroly nad astmatem, je doporučeno kombinovat antileukotrieny s inhalačními kortikoidy nebo přejít na podávání inhalačních kortikoidů. Obráceně se nabízí kombinace inhalačních kortikoidů s antileukotrieny u středně těžkých/těžkých forem astmatu, když léčba kortikoidy nedosahuje při podávání standardních dávek úspěchu. Klíčová slova: bronchiální astma – leukotrieny – děti – montelukast.

Summary Kopriva F. The position of montelukast in the treatment of bronchial asthma in childhood. Remedia 2011; 21: 76–83. Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the respiratory tract where a variety of cells play a role, in particular mast cells, eosinophils, and T lymphocytes. The specific type of allergic inflammation increases hyperreactivity of the respiratory tract to a wide range of stimuli resulting in considerable bronchial narrowing. Cysteinyl leukotrienes, synthesized de novo from cell membrane phospholipids, are proinflammatory mediators that play an important role in the pathophysiology of asthma. These mediators are among the most potent of bronchoconstrictors and cause vasodilation, increased microvascular permeability, exudation of macromolecules and edema. Asthmatic patients demonstrate increased production of cysteinyl leukotrienes during naturally occurring asthma and acute asthma attacks as well as after allergen and exercise challenge. The specific leukotriene receptor antagonist montelukast inhibits bronchoconstriction in asthmatic patients undergoing allergen, exercise or cold air challenge. The Global Initiative for Asthma (GINA) and pediatric practical allergy (PRACTALL) report classify leukotriene receptor antagonists as suitable for use in mild to moderate persistent childhood asthma as long-term monotherapy. When asthma control is not achieved, it is recommended either to combine antileukotrienes with inhaled corticosteroids or to switch to inhaled corticosteroids. Conversely, combination of inhaled corticosteroids with antileukotrienes should be considered in moderate to severe asthma when standard dose corticosteroid therapy is not effective. Key words: bronchial asthma – leukotrienes – children – montelukast.

Úvod Asthma bronchiale je chronické zánûtlivé onemocnûní d˘chacích cest, pfii kterém hrají roli mnohé buÀky – Ïírné buÀky, T lymfocyty a eozinofily. Svébytn˘ typ alergického zánûtu zvy‰uje hyperreaktivitu d˘chacích cest na ‰irokou ‰kálu podnûtÛ vedoucí k v˘raznému zúÏení prÛdu‰ek.

Imunopatologická reakce Antigen/alergen spou‰tí po prÛniku povrchov˘mi obrann˘mi bariérami po vazbû na povrchové Fcε-receptory bunûk alergickou reakci I. typu. Alergen aktivuje i nespecifické mechanismy, které vyvolávají akutní zánûtlivé zmûny. Po prÛniku antigenu do submukózního prostoru je jeho vazba na imunoglobuliny E (IgE) na povrchu Ïírn˘ch bunûk nejdÛleÏitûj‰ím podnûtem pro rozvoj lokálního akutního alergického zánûtu. Na Ïírn˘ch buÀkách alergikÛ byl prokázán vût‰í poãet vysokoafinních receptorÛ pro IgE (FcεRI), takÏe i minimální mnoÏství alergenu spou-

76

‰tí degranulaci, tj. fúzi cytoplazmatick˘ch granul s povrchovou membránou a vylití jejich obsahu – mediátorÛ akutní alergické reakce. Dochází k uvolnûní mediátorÛ dvojího typu: 1. preformovan˘ch mediátorÛ obsaÏen˘ch v granulách uvnitfi bunûk (histamin, serotonin, hydrolytické enzymy a proteoglykany, chemotaktické faktory aj.); 2. novû vytvofien˘ch mediátorÛ vznikajících aktivitou membránové fosfolipázy A2 z fosfolipidÛ bunûãné membrány (prostaglandiny, leukotrieny, destiãky aktivující faktor aj.). Imunopatologická reakce se manifestuje ãasnou fází – za 10–30 minut – a pozdní fází – za 4–8 hodin. Spoleãnû je oznaãujeme jako duální reakce I. typu pfiecitlivûlosti. V prÛbûhu ãasné alergické reakce dochází k uvolnûní leukotrienÛ, které se pak naváÏí na cysteinyl-leukotrienov˘ receptor typu 1 – receptor CysLT1 (autokrinní proces) na povrchu mastocytÛ. Následnû dochází k uvolnûní Ca2+, které ovlivÀují alergickou

Postavení montelukastu v léčbě asthma bronchiale u dětí

zánûtlivou odpovûì. Tento autokrinní signál vede opût ke zv˘‰ené tvorbû leukotrienÛ a k jejich uvolnûní, coÏ uzavírá „cysteinylov˘ circulus vitiosus mastocytÛ“ v rámci alergické reakce a reguluje tak funkci mastocytÛ a ãásteãnû i bunûk hladkého svalstva parakrinnû uvolnûn˘mi leukotrieny. V histaminem aktivovan˘ch makrofázích dochází ke zv˘‰ené tvorbû leukotrienÛ (leukotrien D4, LTD4 ) a na druhé stranû leukotrieny mohou podporovat uvolÀování mediátorÛ zánûtu v d˘chacích cestách. V pozdní fázi se prohlubují zmûny vyvolané zv˘‰enou cévní permeabilitou a do perivaskulárních prostorÛ pfiestupují buňky zánětu – eozinofily, lymfocyty a minimálnû i neutrofily. Dochází k dal‰ímu rozvoji a následnû mÛÏeme prokázat bronchiální hyperreaktivitu.

Îírné buÀky Îírné buÀky jsou jednûmi z prvních bunûk aktivovan˘ch v prÛbûhu neutrofilního zánûtu, neboÈ se nacházejí na rozhraní

21 • 1• 2011

i nealergické reakce alergeny, viry, cigaretov˘m koufiem, chemick˘mi látkami a dal‰ími exogenními vlivy. Îírné buÀky pod vlivem substance P uvolÀují histamin, TNF-α i leukotrieny a tak se v˘znamnû podílejí na rozvoji neurogenního zánûtu.

odpovûì na LTD4. IFN-γ tak ovlivÀuje úroveÀ bronchiální hyperreaktivity v prÛbûhu virové infekce a také i alergické reakce. U dûtí s hvízdav˘m d˘cháním vyvolan˘m virovou infekcí byla prokázána velká mnoÏství IFN-γ a leukotrienÛ jak v bronchoalveolární tekutinû, tak i ve sputu [1].

Eozinofily Eozinofily jsou pfiedstavitelem a projevem systémového pÛvodu pozdní reakce. Jejich v˘voj ovlivÀují a fiídí IL-3, IL-5 a GM-CSF. Po pfiestupu eozinofilÛ skrze cévní endotel do zánûtlivé tkánû jsou tyto aktivovány a následnû tvofií a uvolÀují mediátory CysLTs, prostaglandin E1, PAF, IL-3, -5, -8 a GM-CSF a reaktivní kyslíkové radikály, MBP (hlavní bazick˘ protein), ECP (eozinofilní kationick˘ protein), neurotoxin a eozinofilní peroxidázu. V dal‰ím období potlaãují GM-CSF, IL-5, IL-3 a CysLTs apoptózu eozinofilÛ. V prÛbûhu protizánûtlivé odpovûdi u virové infekce dochází v d˘chacích cestách ke zv˘‰ené tvorbû IFN-γ (interferon γ) Th1 lymfocyty. IFN-γ zvy‰uje expresi receptoru CysLT1 v d˘chacích cestách a zvy‰uje také

Leukotrieny V roce 1980 Samuelsson prokázal, Ïe SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) je tvofiena leukotrieny C4, D4 a E4. Za tento objev mu byla udûlena v roce 1982 Nobelova cena. Leukotrieny mají svÛj název historicky odvozen od leukocytÛ (pfiedpona „leuko“), neboÈ se pÛvodnû pfiedpokládalo, Ïe jsou pouze leukocytárního pÛvodu, a z jejich struktury (základ „triene“), neboÈ mají tfii konjugované vazby.


vnûj‰ího prostfiedí a organismu, v pojivové tkáni v okolí krevních a lymfatick˘ch cév i v blízkosti nervov˘ch pletení. Jejich základní funkcí je obrana proti parazitárním infekcím a hrají v˘znamnou roli v regulaci imunitní odpovûdi a pfii komunikaci mezi nervov˘m a imunitním systémem. Îírné buÀky v mukóze a submukóze d˘chacích cest jsou buÀky prvého kontaktu. Jsou aktivovány opakovanou expozicí alergenu vyvolávající uvolnûní mediátorÛ, mezi nûÏ patfií histamin, CysLTs (cysteinylové leukotrieny), prostaglandiny, PAF (faktor aktivující destiãky) a cytokiny IL-1, -2, -3, -4, -5 (interleukin 1–5), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) a TNF-α (tumor necrosis factor α). Následnû tyto mediátory zahajují proces pfiestupu prozánûtliv˘ch bunûk z krve – eozinofilÛ, bazofilÛ, T lymfocytÛ a makrofágÛ. Neuropeptidy, mezi nûÏ patfií napfiíklad substance P a neurokinin A, jsou lokalizovány na senzorick˘ch C vláknech d˘chacích cest. Tyto jsou uvolÀovány reflexnû místnû nebo centrálnû v prÛbûhu alergické

Metabolismus leukotrienů Leukotrieny se vÏdy novû tvofií z arachidonové kyseliny, která je pfiítomna ve v‰ech buÀkách. Kyselina arachidonová (eikosatetraenová ω-6 nenasycená kyselina) je uvolÀována z membránov˘ch fosfo-

Obr. 1 Schematické znázornění metabolismu leukotrienů.


77


21 • 1• 2011

lipidÛ aktivovanou fosfolipázou A2 (obr. 1). Kyselina arachidonová je dále pfiemûÀována tfiemi cestami: 1. cyklooxygenázovou, jejímiÏ produkty jsou prostaglandiny (PGE 2, PGD2, PGF2), prostacyklin (PGI2) a tromboxan (TXA2); 2. 5-lipooxygenázovou, kdy postupnû vznikají hydroperoxyeikosatetraenové kyseliny (nPETE), které jsou dále metabolizovány na hydroxyeikosatetraenové kyseliny (HETE, hlavní produkty 12-lipooxygenázy a 15-lipooxygenázy), leukotrieny (hlavní produkty 5-lipooxygenázy) a lipoxiny (vznikající spoleãn˘m pÛsobením 5-lipooxygenázy a 15-lipooxygenázy); 3. oxygenací v pfiítomnosti cytochromu P-450 vznikají epoxyeikosatrienové kyseliny (EET). Leukotrien A4 se konvertuje buì na LTB4 pomocí LTA4 hydrolázy, coÏ je charakteristické pro neutrofily, anebo se pfiemûní pomocí LTC4 syntázy a je konjugován s glutathionem na sulfidopeptidov˘ LTC4. LTC4, LTD4 a LTE4 jsou také známy jako cysteinylové leukotrieny, „cysteinylleukotrieny“ (v anglosaské literatufie téÏ sulfidopeptidové leukotrieny), protoÏe mají ve své struktufie kovalentnû pfies atom síry navázan˘ tripeptid obsahující cystein. Vznik sulfidopeptidov˘ch leukotrienÛ je charakteristick˘ pro eozinofily a mastocyty [2]. Cysteinylové receptory Po vazbû leukotrienÛ na specifické receptory, které jsou asociovány s G proteinem, se spou‰tí kaskáda reakcí. Receptor CysLT1 prokázal Drazen v roce 1980 a receptor CysLT2 Labat v roce 1992. Receptor CysLT1 se nachází na plicních makrofázích, buÀkách hladkého svalstva, eozinofilech, bazofilech, monocytech i Ïírn˘ch buÀkách, B lymfocytech a CD34 bunûãn˘ch prekurzorech, ve slezinû, stfievû, placentû, slinivce, prostatû, srdci, mozku, ledvinách, játrech i v tukové tkáni. Receptory CysLT2 jsou na PurkyÀov˘ch vodiv˘ch vláknech srdce a chromafinních buÀkách nadledvinek, mozku, na leukocytech, i dokonce na eozinofilech ãi makrofázích. V roce 1995 byly receptory CysLT1 a CysLT2 farmakologicky definovány a byla urãena jejich struktura. Receptory jsou sloÏeny ze sedmi transmembranózních domén a asociovány s G proteiny. Ty se skládají ze tfií podjednotek – α, β a γ, z nichÏ kaÏdá je kódována na jiném genu. Po aktivaci ligandem dochází ke zv˘‰ení hladiny intracelulárního Ca2+ a následnû jsou ovlivnûny dal‰í membránové iontové kanály. Po vazbû leukotrienu na receptor asociovan˘ s G proteinem se aktivuje tyrozinkináza a je tak zahájen pfienos informace. Dochází souãasnû k aktivaci fosfolipázy 2, ke zv˘‰ení

78

transkripce aktivaãního proteinu pro fosfolipázu 2, která je kontrolována aktivovanou topoizomerázou I. A tyto poãáteãní kroky jsou regulovány proteinkinázou C. Pfiedpokládá se, Ïe G proteiny spojují pfienos extracelulárních signálÛ z aktivovan˘ch membránov˘ch receptorÛ k intracelulárním efektorov˘m molekulám. Souãasnû se ukazuje, Ïe tvorba „druh˘ch poslÛ“ receptory je spojena s pfiítomností G proteinÛ. V buÀkách existuje pestré spektrum G proteinÛ se specifick˘mi funkcemi, av‰ak mechanismy regulaãních funkcí G proteinÛ ve vztahu k úãinkÛm leukotrienÛ nejsou stále plnû vysvûtleny. Cysteinylov˘ receptor CysLT1 je uloÏen na chromozomu Xq13-q21, coÏ je oblast s vazbou k atopickému asthma bronchiale. Je sloÏen ze 337 aminokyselin. Cysteinylov˘ receptor CysLT2 je uloÏen na chromozomu 13q14.2 a mezi obûma typy receptorÛ je 38% homologie jejich aminokyselin. Leukotrieny jsou mediátory akutního i chronického zánûtu neutrofilního – nespecifického, ale i alergického. Jejich farmakologická a prozánûtlivá aktivita byla prokázána v respiraãním, kardiovaskulárním i gastrointestinálním traktu. Úloha leukotrienÛ v patogenezi asthma bronchiale byla novû potvrzena v klinick˘ch studiích s inhibitory 5-lipooxygenázy, inhibitory proteinu aktivujícího 5-lipooxygenázu (FLAP-inhibitory) a antagonisty receptoru LTD4 (LT-antagonisty). Leukotrieny společně s dalšími faktory patogeneze bronchiálního astmatu vyvolávají: 1. vzestup cévní permeability a rozvoj edému, 2. produkci hlenu, 3. bronchokonstrikci, 4. bunûãnou infiltraci. Ad 1. Mediátory – napfi. histamin, destiãky aktivující faktor, prostaglandin E2, substance P a leukotrieny – mohou vyvolat zv˘‰ení cévní permeability s exsudací plazmy a vznik edému. Ad 2. LTC4 a LTD4 spoleãnû s dal‰ími mediátory (histaminem, PG, PAF a tromboxanem A2) vyvolávají zv˘‰enou tvorbu hlenu. Ad 3. LT jsou aÏ 3000krát potentnûj‰ími bronchokonstriktory, neÏ je histamin ãi PG. LTD4 v inhalaci vyvolává v d˘chacích cestách 100–10 000krát vût‰í bronchokonstrikãní odpovûì neÏ u zdrav˘ch jedincÛ. U lidí byl prokázán specifick˘ receptor pro LTD4 a dnes se oznaãuje jako receptor CysLT1 a receptor CysLT2, kter˘ ovlivÀuje stabilitu cévní stûny. Atypick˘ receptor CysLT byl prokázán v d˘chacích cestách na základû reakcí s antagonisty – existuje aktivita vyvolaná LTD4 /LTE4, ale také samostatnû vyvolaná LTC4. Odpovûì na inhalaci LTD4 a LTE4 se rozvíjí bûhem 4–6 minut,


kdeÏto odpovûì na podání LTC4 nastane za 10–20 minut [3].

Asthma bronchiale a neurogenní zánût Neurogenní zánût je, vedle infekãního a alergického, tfietí formou zánûtu. Pfies svÛj klíãov˘ v˘znam v fiadû patologick˘ch stavÛ byl neurogenní zánût dlouho pfiedmûtem hypotéz, teprve metody molekulární a bunûãné biologie pfiinesly jeho pln˘ popis a pochopení. První popsal princip neurogenního zánûtu Bayliss pfied 100 lety, kdyÏ pfiednesl svá pozorování, Ïe nervová stimulace neuronÛ dorzálních kofienÛ vyvolává vazodilataci, a Ïe tedy tyto neurony nejenom pfiená‰ejí aferentní informaci spinální míchou do centrálního nervového systému, ale mají téÏ eferentní funkci. Senzorické nervy horních i dolních d˘chacích cest obsahují zásoby neurotransmiterÛ (neuromediátorÛ), jako je substance P, VIP (vazoaktivní intestinální peptid), tachykininÛ – neurokinin A, neurokinin B a dal‰í. Úãinek substance P je prozánûtliv˘ a imunostimulaãní. Tachykininy jsou mediátory uvolÀované reflexnû místnû nebo centrálnû v prÛbûhu alergické i nealergické reakce – alergeny, viry, cigaretov˘ koufi, chemické látky, zneãi‰tûné prostfiedí. Tachykininy vyvolávají bronchokonstrikci, zvy‰ují vaskulární permeabilitu a aktivuji cholinergní neurotransmisi. Îírné buÀky pod vlivem substance P uvolÀují histamin, TNF-α, leukotrieny. U astmatikÛ vyvolává inhalace tachykininÛ bronchokonstrikci [4]. Neuropeptidy dále mají i imunomodulaãní efekt na eozinofily, neutrofily, lymfocyty, monocyty a Ïírné buÀky. Vût‰ina jejich aktivit je spou‰tûna aktivitou specifick˘ch receptorÛ NK1 a NK2. Tachykininy zvy‰ují tvorbu leukotrienÛ v d˘chacích cestách. Z toho mÛÏeme usuzovat, Ïe vlastní úãinek neurokininÛ je vyvolán nepfiímo uvolnûním leukotrienÛ! A proto mÛÏeme závûrem fiíci, Ïe úãinek podání montelukastu potlaãující odpovûì na neuropeptidy, kter˘ byl prokázán dal‰ími studiemi, je logick˘. DÛkazem provázanosti rÛzn˘ch forem zánûtlivé odpovûdi je i zji‰tûní, Ïe samotné leukotrieny vyvolávají uvolnûní tachykininÛ. Eozinofily mají na povrchu receptory NK1, a tak tachykininy mohou spustit tvorbu leukotrienÛ a tím propojovat neurogenní a alergick˘ zánût. Je tu opût mal˘ circulus vitiosus – tachykininy zvy‰ují tvorbu LT a LT zvy‰ují uvolnûní tachykininÛ, eozinofily uvolÀují hlavní bazick˘ protein (MBP) a ten niãí receptory M2 – neurogenní a alergick˘ zánût. V rámci ãasné reakce zánûtu vyvolává virová infekce fyziologickou obrannou tvorbu leukotrienÛ a rychle se vrací do klidov˘ch podmínek, ale mÛÏe b˘t následnû

21 • 1• 2011

Asthma bronchiale u dûtí Asthma bronchiale je heterogenní choroba s variabilním pfiirozen˘m prÛbûhem. Aãkoliv v rozvinut˘ch zemích je dispozice k atopii pfiítomna u 40 % populace, postiÏení dolních d˘chacích cest astmatem se projevuje u 7–10 % jedincÛ v populaci. U dûtí je ve skuteãnosti riziko k aeroalergenÛm je‰tû niÏ‰í, 4–11 % v populaci. Z toho vypl˘vá, Ïe podmínkou pro rozvoj astmatu je pfiítomnost tkáÀovû specific-

k˘ch faktorÛ, které vedou k rozvoji dispozice atopického fenotypu v chorobu postihující d˘chací cesty. ZúÏení pohledu na pfiíãinu rozvoje astmatu jen na alergenovou senzibilizaci jako na dÛleÏitou souãást astmatu, pokus sníÏit senzibilizaci nebo jí zabránit napfi. vylouãením alergenÛ má jen mal˘ nebo Ïádn˘ vliv na v˘voj astmatu u dûtí. Jiné studie dokonce prokázaly vzestup senzibilizace pfii pokusu o vylouãení alergenÛ. Jednou z moÏností, jak vysvûtlit tyto rozporuplné v˘sledky, je fakt, Ïe sníÏením mnoÏství alergenÛ dochází i ke sníÏení expozice potenciálnû ochrann˘m sloÏkám, jako jsou ligandy toll-like receptorÛ endotoxinu a chitinu a dal‰ích mikrobiálních produktÛ, které jsou spoleãnû s alergeny souãástí inhalovaného prachu. Senzibilizace per se asi není dominantní pfiíãinou rozvoje astmatu. Vût‰ina astmatu zaãíná v prvních letech Ïivota (1–3 roky) jako perzistující fenotyp s hvízdav˘m d˘cháním. Zájem se soustfieìuje na odhalení prvních známek patologick˘ch zmûn pfiestavby na poãátku pfii vzniku onemocnûní – na strukturální zmûny prÛdu‰kové stûny, na ztlu‰tûní subepiteliální lamina reticularis, na takzvanou epiteliálnû mezenchymální trofickou jednotku (epithelial-mesenchymal trophic unit, EMTU).

Na poãátku musíme uvaÏovat o naru‰ené bariérové ochranné funkci epitelu. Epiteliální buÀky astmatikÛ tvofií ménû interferonÛ, coÏ sniÏuje obrannou reakci proti virÛm; dochází ke zv˘‰ené replikaci virÛ a následnému cytotoxickému po‰kození epitelu. Nealergické negativní vlivy pak pfiedstavuje koufiení v tûhotenství a v prvních letech Ïivota, zneãi‰tûní Ïivotního prostfiedí. Vlivy vnûj‰ího prostfiedí mÛÏeme ovlivnit pfiíjmem antioxidantÛ a vitaminÛ v ovoci a zeleninû [7]. U dûtí v kojeneckém a pfied‰kolním vûku je stále obtíÏná jasná definice asthma bronchiale a tím i diferenciální diagnóza obstruktivních stavÛ u dûtsk˘ch pacientÛ. Na základû klinického obrazu onemocnûní a pfiedpokládané vyvolávající pfiíãiny mÛÏeme rozli‰it nûkolik fenotypÛ choroby s odli‰nou prognózou v˘voje. PouÏívané dûlení asthma bronchiale na rÛzné fenotypy se odli‰uje od v˘znamu fenotypu zavedeného genetiky. Posledním doporuãením k hodnocení asthma bronchiale u dûtí je dokument vznikl˘ v rámci projektu PRACTALL (Practical Allergy), ve kterém jsou rozli‰ovány tfii hlavní fenotypy, viz obr. 2 [8]. V prvních letech Ïivota se objevují pfiíznaky dûtského astmatu, a toto období je proto pro dal‰í v˘voj onemocnûní zásad-


zv˘‰ena stimulací Ïírn˘ch bunûk pfiítomn˘ch v plicní tkáni a následnû uvolnûn˘mi neurotransmitery, napfi. substancí P, z terminálních senzorick˘ch nervÛ. Jak mediátory uvolnûné ze Ïírn˘ch bunûk, tak mediátory uvolnûné z nervov˘ch vláken pÛsobí synergicky a prohlubují tak zánûtlivou odpovûì [5]. Je tak vytvofiena smyãka vlivÛ, které navzájem ovlivÀují aktivitu Ïírn˘ch bunûk a nervov˘ch vláken. Úãinky leukotrienÛ prohlubují zánûtlivou odpovûì v organismu a úãinky neurogenního, infekãního, ale i alergického zánûtu se sãítají – v imunologick˘ zánût [6]. Tyto poznatky opodstatÀují podání antileukotrienÛ v prÛbûhu virové infekce jako prevence virem indukované exacerbace asthma bronchiale.

Obr. 2 Fenotypy dětského astmatu; podle [8] – Bacharier, et al., 2008.


79


21 • 1• 2011

ní. Stáfií dûtského pacienta ovlivÀuje v˘bûr lékÛ i jejich aplikaãní formu. Dûtsk˘ vûk z tûchto dÛvodÛ dûlíme do ãtyfi skupin: – kojenci a batolata (do 2 let vûku), – pfied‰kolní dûti (3–5 let), – ‰kolní dûti (6–12 let), – dospívající. Ve strategii léãby je tfieba brát v úvahu klinick˘ fenotyp astmatu u dûtí a léãbu individualizovat.

chemické a farmakologické studie prokázaly, Ïe se váÏe s vysokou afinitou a selektivitou na receptor CysLT1 (pfiednostnû pfied ostatními farmakologicky dÛleÏit˘mi receptory d˘chacího traktu, jako jsou napfiíklad prostanoidní, cholinergní nebo β-adrenergní receptory). Montelukast se fiadí do anatomicko-terapeuticko-chemické skupiny léãiv urãen˘ch k terapii asthma bronchiale mezi antileukotrieny, kde má pfiidûlen kód R03DC03.

Antileukotrieny Poznání úlohy leukotrienÛ v patogenezi eozinofilního zánûtu vedlo k v˘voji léãiv – antileukotrienÛ. Antileukotrieny potlaãují kromû jiného influx eozinofilÛ a sniÏují i celkov˘ poãet eozinofilÛ v periferní krvi. Jejich efekt se projevuje ovlivnûním zánûtliv˘ch procesÛ i bronchiální hyperreaktivity u chronického asthma bronchiale a dochází téÏ k úpravû plicních funkcí. Antileukotrieny se objevily v léãbû asthma bronchiale v roce 1996 v USA; prvním z nich byl zileuton, inhibitor syntézy leukotrienÛ, následoval zafirlukast, antagonista cysteinylov˘ch receptorÛ leukotrienÛ. Dal‰ími antagonisty jsou pranlukast a nejnovûj‰í montelukast, uveden˘ na trh v roce 1998. V souãasnosti jsou na trhu k dispozici dva perorální preparáty: zafirlukast, kter˘ je urãen pro pacienty star‰í 12 let a podává se dvakrát dennû na laãno, a montelukast ve formû ochucené Ïv˘kací tablety (5 mg) podávané jednou dennû (veãer pfied spaním) pro dûti od 5 let, ochucené Ïv˘kací tablety (4 mg) pro dûti od 2 let do 5 let, granule (4 mg) pro dûti od 6 mûsícÛ do 5 let a tablety (10 mg) pro dospûlé. Montelukast je kompetitivní specifick˘ antagonista receptoru pro leukotrieny – LTC4, LTD4 a LTE4. Po podání byl prokázán úãinek na ãasnou a pozdní fázi odpovûdi, která byla vyvolána inhalaãním alergenem. JiÏ dávka 5 mg per os v˘znamnû blokuje bronchokonstrikci vyvolanou inhalací LTD4. Selektivita antileukotrienÛ byla prokázána v pracích, kdy se sledovala jejich aktivita u adrenergních receptorÛ (α1, α2, β1, β2), receptorÛ pro histamin (H1, H2), serotonin (5-HT2), muskarinové receptory nebo receptory pro tromboxany (TP1, TP2). Vazba na receptor EP1 pro prostaglandin E2 je 10 000krát slab‰í neÏ vazba na leukotrienové receptory. U aspirinového asthma bronchiale, kde spou‰tûcím mechanismem jsou nesteroidní protizánûtlivé léky vãetnû salicylátÛ, jsou antileukotrieny nezbytnou souãástí kombinované léãby [9].

Chemické a fyzikální vlastnosti Montelukast je chemicky (S,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)fe-nyl)-3-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)fenyl)propylthio)methyl)cyklopropyl)octová kyselina. Vyskytuje se ve formû sodné soli (obr. 3). Sumární vzorec je C35H35ClNNaO3S; relativní molekulová hmotnost je 608,17. Montelukast sodn˘ je hygroskopick˘ bíl˘ prá‰ek, opticky aktivní, volnû rozpustn˘ v ethanolu, methanolu, vodû a prakticky nerozpustn˘ v acetonitrilu [10]. Farmakodynamické vlastnosti Montelukast je slouãenina se siln˘m protizánûtliv˘m úãinkem, aktivní po perorálním podání. Biochemické a farmakologické studie prokázaly, Ïe se váÏe s vysokou afinitou a selektivitou na receptor CysLT1 (pfiednostnû pfied ostatními farmakologicky dÛleÏit˘mi receptory d˘chacího traktu, jako jsou napfiíklad receptory prostanoidní, cholinergní nebo β-adrenergní). Montelukast silnû inhibuje fyziologick˘ úãinek leukotrienÛ LTC 4, LTD 4, LTE4 na receptor CysLT1 bez jakéhokoliv agonistického úãinku. U astmatick˘ch pacientÛ montelukast silnû inhibuje cysteinyl-leukotrienové receptory. Schopnost montelukastu inhibovat cysteinyl-leukotrienové receptory byla prokázána ve studii, ve které dávka 5 mg (i niÏ-

Farmakologické vlastnosti montelukastu Farmakologická skupina Montelukast je kompetitivní specifick˘ antagonista leukotrienov˘ch receptorÛ. Bio-

80

Obr. 3 Chemický strukturní vzorec montelukastu.


‰í) v˘znamnû blokovala bronchokonstrikci indukovanou pomocí LTD4. Po perorálním podání zpÛsoboval montelukast bronchodilataci bûhem 2 hodin. Tento úãinek mûl aditivní efekt na bronchodilataci zpÛsobenou β-agonisty. Farmakokinetické vlastnosti Montelukast se po perorálním podání rychle a témûfi úplnû vstfiebává. U Ïv˘kacích tablet s obsahem 5 mg montelukastu bylo u dospûl˘ch na laãno dosaÏeno maximální koncentrace (cmax ) za 2 hodiny po podání. PrÛmûrná biologická dostupnost po perorálním podání byla 73 %. Pfii dlouhodobém uÏívání nemá jídlo klinicky v˘znamn˘ vliv. Bezpeãnost a úãinnost byly prokázány v klinick˘ch studiích, ve kter˘ch se podávaly 5mg Ïv˘kací tablety a 10mg potahované tablety bez ohledu na dobu poÏití jídla. Montelukast je vázán z více neÏ 99 % na plazmatické bílkoviny. Studie na potkanech s radioaktivnû znaãen˘m montelukastem prokázala, Ïe látka pfiechází jen minimálnû pfies hematoencefalickou bariéru. Po 24 hodinách po podání byla i v ostatních tkáních koncentrace radioaktivnû znaãeného materiálu minimální. Montelukast je z velké ãásti v organismu metabolizován. Pfii studiích in vitro s lidsk˘mi jaterními mikrozomy se prokázalo, Ïe na biodegradaci montelukastu se podílí cytochrom P-450 3A4 a 2C9. Na základû dal‰ích v˘sledkÛ s lidsk˘mi jaterními mikrozomy se ukázalo, Ïe terapeutické koncentrace montelukastu v plazmû neinhibují Ïádn˘ z cytochromÛ P-450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo 2D6 [11, 12]. Klinické studie Studie růstu Dvû kontrolované studie prokázaly, Ïe montelukast neovlivÀuje u pfiedpubertál-


21 • 1• 2011

ních dûtsk˘ch astmatikÛ rychlost rÛstu. Ve studii s dûtmi ve vûku od 6 do 11 let byla rychlost rÛstu mûfiená rychlostí rÛstu krat‰í dolní konãetiny u dûtí léãen˘ch montelukastem v dávce 5 mg jednou dennû po dobu 3 t˘dnÛ ve srovnání s placebem podobná a u pacientÛ léãen˘ch inhalací budesonidu (200 µg dvakrát dennû) po dobu 3 t˘dnÛ byla statisticky v˘znamnû niÏ‰í ve srovnání s placebem. Ve 12t˘denní placebem kontrolované studii s dûtsk˘mi pacienty ve vûku 2 aÏ 5 let montelukast podávan˘ v dávce 4 mg jednou dennû ve srovnání s placebem jednoznaãnû zlep‰oval parametry zmírÀování astmatu bez ohledu na souãasnou antiastmatickou terapii. U 60 % pacientÛ nebyla pouÏita Ïádná jiná antiastmatická terapie. Ve srovnání s placebem montelukast v˘znamnû zmírÀoval denní symptomy (vãetnû ka‰le, sípání, obtíÏného d˘chá-

ní a omezení aktivity) i noãní symptomy. Ve srovnání s placebem montelukast v˘znamnû sniÏoval i uÏívání β-agonistÛ „podle potfieby“ a záchranné terapie kortikoidy [13]. Vliv na bronchokonstrikci vyvolanou tělesným pohybem Ve 12t˘denní studii montelukast v˘znamnû omezoval rozsah a trvání poklesu FEV1 nad 60 minut po cviãení, maximální procentuální sníÏení FEV1 po cviãení a dobu k návratu k normû na 5 % hodnoty FEV1 pfied cviãením. V období léãby pfietrvával spolehlivû ochrann˘ úãinek, coÏ znamená, Ïe se nevyvinula tolerance. V samostatné zkfiíÏené studii byl zji‰tûn ochrann˘ úãinek po podání dvou jednodenních dávek u dûtí ve vûku od 6 do 14 let, které uÏívaly Ïv˘kací tablety s obsahem 5 mg úãinné látky; tento úãinek pfietrvával po celou dobu dávkovacího intervalu (24 hodin).

Ovlivnění zánětu Bûhem klinické studie montelukast zamezoval jak ãasné, tak pozdní fázi bronchokonstrikce vyvolané antigenem. Byl zkoumán vliv montelukastu na eozinofily v periferní krvi a d˘chacím traktu, neboÈ infiltrace tûchto bunûk je pro astma charakteristická. V klinické studii ve fázi IIb/III montelukast sniÏoval poãet eozinofilÛ v periferní krvi asi o 15 % ve srovnání s placebem. U dûtí ve vûku 6 aÏ 14 let sníÏil pfiípravek montelukast za 8 t˘dnÛ léãby poãet eozinofilÛ ve srovnání s placebem o 13 %. Montelukast ve srovnání s placebem také v˘znamnû sníÏil poãet eozinofilÛ ve sputu.

Bezpeãnost antileukotrienÛ Z v˘sledkÛ proveden˘ch studií i z klinick˘ch zku‰eností plyne, Ïe antileukotrieny mají minimální neÏádoucí úãinky a jsou

Obr. 4 Doporučené schéma vedení léčby; podle [8] – Bacharier, et al., 2008. IKS – inhalační kortikoidy; BDP – budesonid dipropionát; LABA – dlouhodobě působící β2-agonisté; LTRA – antagonisté receptorů pro leukotrieny; *LTRA mohou přinést výrazný prospěch zvláště u nemocných se současnými projevy alergické rýmy; **zkontrolujte compliance, odstranění alergenů a přehodnoťte správnost diagnózy; ***zkontrolujte compliance a zvažte odeslání na specializované pracoviště

82


21 • 1• 2011

vnímány jako v‰eobecnû bezpeãná léková skupina.

Postavení antileukotrienÛ v terapii astmatu

terapie antagonisty receptorÛ pro leukotrieny. Léãba se odvíjí od dosaÏené kontroly nad astmatem.

Závûr

U dûtí star‰ích dvou let jsou základem léãby vÏdy léky preventivní. V úvahu pfiichází buì preventivní podávání nízké dávky inhalaãního kortikoidu nebo zavedení

Montelukast patfií k zavedené dlouhodobé protizánûtlivé léãbû prÛdu‰kového astmatu a astmatu s alergickou r˘mou podle doporuãení mezinárodních dokumentÛ GINA, PRACTALL a ARIA. Léková forma montelukast 4 mg granule doplÀuje vûkové indikace a poskytuje tak moÏnost pouÏití montelukastu pro v‰echny vûkové kategorie od 6 mûsícÛ vûku do dospûlosti: – granule 4 mg (6 mûsícÛ–5 let); – Ïv˘kací tableta 4 mg (2–5 let); – Ïv˘kací tableta 5 mg (6–14 let); – tableta 10 mg (od 15 let). Jeho pfiedností je bezpeãnost u léãen˘ch dûtsk˘ch astmatikÛ. A v neposlední fiadû je v˘znamná také adherence pacientÛ k léãbû montelukastem, neboÈ je to lék podávan˘ per os jedenkrát dennû, a pacienty je proto upfiednostÀován pfied pravidelnû podávan˘mi inhalaãními formami lékÛ. Hlavním cílem léãby astmatu u v‰ech vûkov˘ch skupin je dosaÏení kontroly nad astmatem. Systém kontroly nad astmatem v tomto pojetí je interaktivním vztahem mezi lékafiem a pacientem. StupeÀ kontroly nad astmatem hodnotí sv˘mi prostfiedky lékafii, ale na monitorování astmatu a hodnocení stupnû kontroly se musí podílet, a to velmi aktivnû, i pacient. V˘znamnû se tedy uplatÀuje v rozhodování o vedení léãby individuální odpovûì pacienta na stanovenou léãbu. Léãba je zahájena a pak upravována v nepfietrÏitém plynulém cyklu (zhodnocení kontroly nad astmatem, léãení k dosaÏení kontroly, monitorování k udrÏení kontroly), kter˘ je fiízen podle stupnû kontroly nad astmatem kaÏdého jednotlivého pacienta [15].

[1] Kopfiiva F. Chronick˘ eozinofilní zánût a asthma bronchiale. 1. vyd. Praha: Maxdorf, 2003. 224 s.

[6] Kopfiiva F, Lavick˘ J. Neurogenní zánût. 1. vyd. Praha: Maxdorf, 2009. 244 s.

[11] Souhrn údajÛ o pfiípravku Singulair 4 mg granule, datum revize textu 14.10.2009. www.sukl.cz

[2] Mastalerz L, Kumik J. Antileukotriene drugs in the treatment of asthma. Pol Arch Med Wewn 2010; 3: 103–108.

[7] Pohunek P. Diagnostika a léãba astmatu v ãasném dûtském vûku. Souãasné aspekty péãe o dûti s obstrukãními potíÏemi. Postgraduální medicina 2009; 2: 171–177.

[12] Jarvis B, Markham A. Montelukast: a review of its therapeutic potential in persistent asthma. Drugs 2000; 59: 891–928.

Léãba astmatu u dûtí do vûku dvou let V této vûkové skupinû se klade dÛraz pfiedev‰ím na fie‰ení pfiíznakÛ, a proto je v první volbû léãby doporuãováno podávání bronchodilatancií, pfiedev‰ím správné podávání inhalaãního β2-agonisty pomocí inhalaãního nástavce. U dûtí s prokázanou alergickou senzibilizací je doporuãena dlouhodobá preventivní léãba s uÏitím inhalaãních kortikoidÛ; u dûtí se závaÏnûj‰ími perzistujícími pfiíznaky se doporuãuje i podávání antagonistÛ leukotrienov˘ch receptorÛ – montelukastu v lékové formû granulátu, která je schválena pro pacienty od 6 mûsícÛ vûku.

Léãba astmatu u dûtí od dvou let vûku


Studium léãebného mechanismu antileukotrienÛ a detailnûj‰í poznání úãinkÛ leukotrienÛ v celé ‰ífii probíhajících imunopatologick˘ch reakcí u asthma bronchiale, jejichÏ pfiíãinou je chronick˘ eozinofilní zánût, pfiineslo nûkdy aÏ neoãekávané nové poznatky. Zatím prokázaná genetická dispozice zakódovaná na více neÏ 80 místech lidského genomu a potvrzen˘ úãinek desítek cytokinÛ a mediátorÛ podílejících se na rozvoji eozinofilního zánûtu nás informuje o mnohovrstevnosti a sloÏitosti této nemoci. Je jasné, Ïe ovlivnûní jedné skupiny pfiíãinn˘ch faktorÛ nemÛÏe „vyléãit“ astma. Na druhé stranû, u ãasnû diagnostikovaného astmatu s geneticky determinovanou v˘znamnou rolí leukotrienÛ a zakódovanou receptorovou odpovûdí na podání antileukotrienÛ je v populaci ãást astmatikÛ odpovídajících na léãbu antileukotrieny a ty jim pfiiná‰ejí kontrolu nemoci a zlep‰ení kvality Ïivota. Protizánûtlivá léãba zfiejmû zatím nedokáÏe zastavit nûkteré mechanismy rozvoje astmatu, má jasnou úlohu v léãbû i z hlediska zabránûní vzniku exacerbací a dosaÏení kontroly nad nemocí. Globální strategie péãe o astma (GINA) i pediatrick˘ dokument PRACTALL doporuãuje antagonisty cysteinylov˘ch leukotrienÛ v léãbû dûtského astmatu pro lehké/ stfiednû tûÏké formy perzistujícího astmatu v dlouhodobém podání jako monoterapii (u lehk˘ch forem, u fenotypu astmatu indukovaného viry, u pozátûÏov˘ch forem astmatu). Není-li dosaÏeno kontroly nad astmatem, je doporuãeno léky kombinovat nebo pfiejít na podávání inhalaãních kortikoidÛ. Obrácenû se nabízí kombinace inha-

laãních kortikoidÛ s antileukotrieny u stfiednû tûÏk˘ch/tûÏk˘ch forem astmatu, kdyÏ léãba kortikoidy nedosahuje pfii podávání standardních dávek úspûchu. Nic se v‰ak nemûní na tom, Ïe inhalaãní kortikoidy jsou základním prostfiedkem v léãbû perzistujících forem astmatu u dûtí i dospûl˘ch. Antileukotrieny byly také zafiazeny do léãby astmatu s alergickou r˘mou [14]. U ãásti dûtí v kojeneckém a batolecím vûku dochází ke spontánní remisi potíÏí, a proto je nutné pfii dobré a pfietrvávající kontrole nad nemocí léãbu zkusit vysadit a vyãkat dal‰ího prÛbûhu. Pokud dojde k relapsu nemoci, je pravdûpodobné, Ïe se jedná o projevy perzistující, a léãba bude potfiebná dlouhodobû. Souãasné doporuãené postupy odli‰ují terapeutické postupy u dûtí do dvou let vûku a u dûtí star‰ích, viz obr. 4 [8].

Literatura

[3] Kopfiiva F. Leukotreiny. Úloha v klinické medicínû, mechanismy úãinku. 1. vyd. Praha: Maxdorf, 2005. 141 s. [4] Groneberg DA, Harrison S, Dinh QT, et al. Tachykinins in the respiratory tract. Curr Drug Targets 2006; 8: 1005–1010. [5] Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, et al. A. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med 2008; 8: 854–860.

[8] Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: 5–34.

[13] Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4: 315–322.

[9] Montuschi P, Peters-Golden ML. Leukotriene modifiers for asthma treatment. Clinical Experimental Allergy; 40: 1732–1741.

[14] Global strategy for asthma management and prevention, www.ginasthma.org

[10] Singulair http://www.merck.com/product/usa/ pi_circulars/s/singulair/singulair_pi.pdf Accessed 31. 1. 2011

[15] ·piãák V. Ciklesonid v léãbû dûtského astmatu. Remedia 2009; 19: 73–75.


83

Postavení montelukastu v léãbû asthma bronchiale u dûtí

Recommend Documents