POLYNEUROPATHIE Auteurs: M.M. Eysink Smeets, P. Wirtz Uitgifte datum: 1 februari 2012 Revisie uiterlijk: 1 februari 2015 Dit protocol is gebaseerd op de CBO richtlijn ‘Polyneuropathie’ uit 2005. Indien informatie op andere bronnen gebaseerd is, dan wordt dit apart aangegeven en zonodig verwezen naar de literatuurlijst. Het protocol bestaat uit aanbevelingen betreffende de diagnostiek en behandeling van polyneuropathieën bij volwassen patiënten. Als basis dient het stroomdiagram op de volgende twee bladzijden; in het stroomdiagram wordt verwezen naar de hoofdstukken in dit protocol.
1
Verdenking PNP Anamnese + NO compatibel met klinische diagnose PNP?
Nee
Overweeg andere diagnose
Zie H2 Ja
Acuut ontstaan (< 6 wk)?
Ja
Denk aan GBS, vasculitis: overweeg bloedonderzoek, EMG, LP Zie H5 Alarmsymptomen
Nee
Bekende oorzaak: DM, alcohol, nierinsuffcientie, medicatie + passende kliniek
Ja
Zie H4
Het is geoorloofd geen aanvullend onderzoek te doen, indien men ervan overtuigd is dat er geen andere oorzaak vd PNP kan zijn. Overweeg vitamines/ foliumzuur te bepalen. EMG ter overweging.
Nee
Verdenking op erfelijke PNP?
Ja
EMG en evt DNA‐diagnostiek (zie H8 Erfelijke neuropathieën)
Nee
Alarmsymptomen: Veel pijn, asymmetrie, uitsluitend motorisch, snelle verslechtering, ernstige autonome stoornissen
Ja
AO afhankelijk van alarmsymptomen + EMG met specifieke vraagstelling: (multipele) mononeuropathie (Zie H10), geleidingsblokkades of sensibele neuronopathie?
Zie H5 Nee
Lab ‐ VBB, NF, LF (yGT, ASAT, ALAT), glucose/ HbA1c, TSH/ vrij T4, BSE, Vit B1/B6/B12, foliumzuur, screening M‐proteine, cryoglobuline ‐ + standaard EMG (zie H3) Op indicatie: ANA/RF/anti‐CCP, Lues/Lyme
2
2de consult EMG past bij PNP
Nee
Overweeg dunnevezelneuropathie (zie H6) of andere diagnose
Ja
Oorzaak duidelijk?
Ja
Oorzaak behandelen indien mogelijk (Voor behandeling pijn zie H7)
Nee
EMG en lab zn uitbreiden Afhankelijk van specifieke EMG‐ bevindingen: gericht bloedonderzoek, beeldvormende diagnostiek zoals X‐/CT‐thorax, DNA‐ diagnostiek. Overweeg LP.
Diagnose PNP gesteld?
Specifieke EMG‐bevindingen Demyeliniserend, denk oa aan: HMSN/CMT I, CIDP, MMN, Paraproteine IgM/IgG Axonaal, denk oa aan: CIAP (zie H9), HMSN/CMT II, Paraproteine IgG, Medcatiegeinduceerd, Vasculitis
Ja
Nee
Evt diagnostiek uitbreiden: nu wel alarmsymptomen (zie H5)?
Behandelen indien mogelijk (Voor behandeling pijn zie H7)
3
INHOUD PROTOCOL POLYNEUROPATHIE Hoofdstuk 1 Inleiding Hoofdstuk 2 Anamnese en neurologisch onderzoek Hoofdstuk 3 Elektromyografie (EMG) Hoofdstuk 4 Polyneuropathie bij (bekende) chronische oorzaken Hoofdstuk 5 Alarmsymptomen Hoofdstuk 6 Dunnevezelneuropathie Hoofdstuk 7 Behandeling pijnlijke polyneuropathieën Hoofdstuk 8 Erfelijke neuropathieën Hoofdstuk 9 Chronische Idiopathische Axonale Polyneuropathie Hoofdstuk 10 Oorzaken Multifocale Mononeuropathieën Hoofdstuk 11 Overige oorzakelijke medicatie
Blz 5 Blz 6 Blz 7 Blz 8 Blz 11 Blz 14 Blz 17 Blz 18 Blz 26 Blz 27 Blz 28
4
H1. INLEIDING Definitie polyneuropathie (PNP): Symmetrische, veelal chronische aandoening van de perifere zenuwen, die wordt gekenmerkt door sensibele en/ of motorische afwijkingen die in de regel distaal meer dan proximaal en aan de benen meer dan aan de armen aanwezig zijn. Bij een polyneuropathie zijn per definitie meerdere zenuwen betrokken. Een polyneuropathie kan verschillende uitingsvormen hebben; zuiver sensibel, zuiver motorisch, gemengd (meestal), autonoom. Soms kan een polyneuropathie asymmetrisch beginnen of blijven bestaan. Ook kan een polyneuropathie meer proximaal dan distaal gelokaliseerd zijn (denk aan polyradiculopathie), of aan de armen meer uitgesproken zijn dan aan de benen (denk bij het bestaan van meer sensibele klachten aan de armen dan aan de benen ook aan een neuronopathie). Indien er sprake is van een van de hierboven genoemde uitzonderingen, dient de polyneuropathie zeker bevestigd te worden met neurofysiologisch onderzoek, omdat de diagnose dan op het klinisch beeld alleen moeilijk te stellen is. Een polyneuropathie kan als een mononeuropathie beginnen of als multipele mononeuropathieën. Belangrijkste risicofactoren: Diabetes (bijna de helft van de patiënten met een polyneuropathie heeft diabetes), overmatig alcoholgebruik, gebruik van neurotoxische medicatie. Oorzaken van polyneuropathieën in de ziekenhuispopulatie: - Diabetes (19‐56%) - Idiopathisch/ CIAP (12‐27%) - Overmatig alcoholgebruik (6‐14%) - Hereditair (4‐12%) - Inflammatoir (4‐8%) - Toxisch (3‐6%) – meest vaak vincristine, paclitaxel (Taxol), cisplatinum - Vitaminedeficiëntie (1‐4%) - Paraproteïnemie (1‐4%)
H2. ANAMNESE EN NEUROLOGISCH ONDERZOEK ANAMNESE In de anamnese dient ten minste gevraagd te worden naar sensibele, motorische en autonome klachten, naar de verdeling van deze klachten en naar problemen met de coördinatie (onhandigheid van de handen, onzeker lopen). Sensibele klachten: - tintelingen, prikkelingen, doof/verminderd gevoel, band/strak gevoel, zwaar gevoel, brandend gevoel, pijn, koud/warm gevoel in handen en voeten/ armen en benen. - gevoel op watten te lopen, niet in staat zijn oneffenheden op de grond te voelen. - niet voelen van pijn van bv een brandwond of een snee/wondje van de huid. Motorische klachten: - stijfheid, krampen, atrofie. - zwakte in armen/benen, bv bij trap op of af lopen. Autonome klachten: - licht in het hoofd/ gevoel flauw te vallen bij opstaan uit bed. - moeite met start van urineren of geen controle hebben over mictie. - diarree (met name ’s nachts). - overmatig zweten in het gezicht. - mannen: moeite erectie vol te houden. NEUROLOGISCH ONDERZOEK Het neurologisch onderzoek dient ten minste te bestaan uit sensibiliteitsonderzoek in alle modaliteiten (waarbij er moet worden gelet op symmetrie en een distale naar proximale gradiënt), reflexen en onderzoek van de kracht. Vergeet in het kader van de dunnevezelneuropathie niet de pijn‐ en temperatuurszin te testen.
6
H3. ELEKTROMYOGRAFIE (EMG) Onder het EMG wordt verstaan: motorisch geleidingsonderzoek, sensibel geleidingsonderzoek van armzenuwen en/of beenzenuwen en naald‐EMG. Het EMG wordt toegepast om de diagnose polyneuropathie te bevestigen, om een onderscheidt te maken tussen axonale versus demyeliniserende polyneuropathie en om een onderscheidt te maken tussen polyneuropathie, polyradiculopathie, multipele mononeuropathie en neuronopathie. Het is aannemelijk dat een gestandaardiseerde EMG een matig tot hoge sensitiviteit (75‐ 97%) en een hoge specificiteit (91‐100%) heeft voor het stellen van de diagnose polyneuropathie als de gestandaardiseerde klinische beoordeling als gouden standaard wordt gebruikt. Aanbevelingen: - Bij patiënten met diabetes mellitus, ernstige nierinsufficiëntie, chronisch alcoholisme of cytostatica gebruik is het geoorloofd geen EMG te maken voor het stellen van de diagnose polyneuropathie indien het klinisch beeld en het beloop passen bij de onderliggende aandoening en men ervan overtuigd is dat er geen andere onderliggende oorzaak voor de polyneuropathie bestaat; bij alle andere patiënten moet wel een standaard‐EMG worden verricht. - Een standaard‐EMG dient te voldoen aan de consensustekst van de Nederlandse Vereniging voor KNF (www.nvknf.nl).
7
H4. POLYNEUROPATHIE BIJ (BEKENDE) CHRONISCHE OORZAKEN Algemene aanbevelingen bij een polyneuropathie in het kader van een chronische aandoening: 1. Het is geoorloofd om bij patiënten met een langzaam progressieve, symmetrische, distale, sensomotorische neuropathie een terughoudend beleid te voeren als deze polyneuropathie optreedt bij een patiënt met DM, bij langdurig alcoholgebruik, na het gebruik van bepaalde cytostatica, of ernstige nierinsufficiëntie, en indien alarmsymptomen ontbreken. Nadere diagnostiek heeft in deze gevallen geen aanvullende waarde, ten eerste omdat de diagnose op klinische gronden voldoende duidelijk is en ten tweede omdat bij deze vorm van polyneuropathie de onderliggende aandoening dient te worden behandeld dan wel het toedienen van het toxisch agens indien mogelijk te worden gestaakt. 2. Bij twijfel of de onderliggende aandoening voldoende verklaring is voor het optreden van de polyneuropathie, of bij klachten die buiten het hierboven beschreven beeld vallen, of bij een ongebruikelijk beloop in de tijd, dient nadere analyse plaats te vinden, dmv EMG en aanvullend lab. 3. Als mogelijke alarmsymptomen dienen te worden aangemerkt: ernstige pijn, asymmetrie, meer motorische dan sensibele uitval, snelle progressie, meer proximale dan distale klachten. 4. Pijn in het kader van een diabetische polyneuropathie is niet ongewoon en vormt een uitzondering op de voorgaande regel! Alleen indien de pijn zeer ernstig is, dan wel proximaal, snel progressief of resistent is tegen de gebruikelijk eerstelijns middelen, is nadere analyse op zijn plaats. DIABETES MELLITUS Uit literatuuronderzoek is niet duidelijk wat precies het normale klinische beloop is van een diabetische polyneuropathie, met welk tijdsbeloop en welke symptomatologie deze gepaard gaat, en wat alarmsymptomen zijn die nader onderzoek rechtvaardigen. Er wordt aangehouden dat de normale presentatie en het beloop gekarakteriseerd worden door een langzaam progressieve, symmetrische, distale, sensibele of sensomotorische zenuwuitval, die soms pijnlijk is. Pijn is dus niet ongebruikelijk. Bij patiënten met diabetes mellitus dient nader onderzoek plaats te vinden naar een mogelijk andere oorzaak voor de polyneuropathie als er sprake is van de volgende alarmsymptomen: - een acuut begin, - asymmetrie, - veel pijn, - een voornamelijk proximale aandoening, - overwegend motorische klachten, - snelle progressie met motorische klachten. Acute metabole veranderingen (dwz snelle wisselingen in de glucosespiegel) kunnen een aparte (vaak zeer pijnlijke) vorm van diabetische polyneuropathie uitlokken, die meestal goed reageert op herstel van de glucoseregulatie.
8
Diabetes Mellitus Type 1: de prevalentie van klinische verschijnselen van een polyneuropathie bij patiënten met DM1 ligt tussen de 13‐17%. Diabetes Mellitus Type 2: de prevalentie van klinische verschijnselen van een polyneuropathie bij patiënten met DM2 ligt tussen de 5,5‐ 35%. Ten tijde van het stellen van de diagnose DM2 heeft ongeveer 8% polyneuropathie‐verschijnselen; na 10 jaar is dit opgelopen tot 42%. Risicofactoren: - Het voorkomen van polyneuropathie neemt toe met het aantal jaren dat iemand diabetes heeft. - Slechte glykemische controle. - Er bestaat vaker een polyneuropathie als ook andere orgaansystemen zijn aangedaan (retinopathie, nefropathie). De ernst van de polyneuropathie lijkt eveneens geassocieerd te zijn met het voorkomen van retinopathie en/of nefropathie. De aanwezigheid van andere langetermijnscomplicaties van de diabetes vergroot de kans op de aanwezigheid van een diabetische polyneuropathie. Omgekeerd moet men echter wantrouwend zijn wanneer alleen een polyneuropathie, en geen enkele andere systemische complicatie, aanwezig is bij een patiënt met diabetes; mogelijk is er dan een andere oorzaak van de polyneuropathie. Zo zal een patiënt met een recentelijk ontdekte DM1 en polyneuropathie verschijnselen wel verder onderzocht moeten worden (in het algemeen te korte ziekteduur voor een dergelijke complicatie), maar een patiënt met recentelijk ontdekte DM2 en polyneuropathie verschijnselen niet (de glucosespiegels zijn namelijk gemiddeld al zo’n 5 jaar verhoogd voordat de diagnose gesteld wordt), tenzij deze laatste veel neurologische uitval heeft zonder andere tekenen van langetermijnscomplicaties. Bij de volgende waarden is er sprake van een verhoogd glucose/diabetes: - niet nuchter glucose 6,8 – 11,0 mmol/L: opnieuw bepalen als patiënt nuchter is - niet‐nuchter glucose > 11,0 mmol/L: diabetes - nuchter glucose > 6,9 mmol/L: diabetes (bepaald met venapunctie) - niet nuchter glucose < 6,9 mmol/L: geen diabetes CHRONISCH ALCOHOLGEBRUIK De polyneuropathie wordt gekenmerkt door een distale, symmetrische, sensibele polyneuropathie (doof gevoel, tintelingen, paresthesieën). De pijn en het dove gevoel zijn meestal gering tot matig van ernst. Bij persisterend alcoholmisbruik kunnen ook de handen aangedaan raken, en kan spierzwakte optreden. Er is echter geen ‘evidence‐based’ beschrijving te geven van de klinische presentatie en het natuurlijk beloop van alcoholische polyneuropathie. Indien een patiënt met een polyneuropathie bij overmatig alcoholgebruik andere klachten heeft dan distale, symmetrische, sensibele polyneuropathie, dient nadere diagnostiek te worden verricht. Langdurige en excessieve alcoholconsumptie (meer dan 8 EH per dag) kan mogelijk een polyneuropathie veroorzaken en cognitieve functies schaden (leren, geheugen,
9
aandacht). De polyneuropathie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een combinatie van thiaminedeficiëntie en een direct effect van ethanol of aceetaldehyde op de zenuwen. Bij welke hoeveelheden en duur van alcoholmisbruik er een polyneuropathie ontstaat, is niet goed bekend. Men spreekt van geregeld drinken bij een gebruik per week van gemiddeld meer dan 14 glazen alcohol voor vrouwen, en meer dan 21 glazen voor mannen. Er is sprake van zwaar drinken bij gemiddeld meer dan 25 glazen voor vrouwen en meer dan 50 glazen voor mannen per week. CYTOSTATICA Bij de behandeling met de cytostatica vincristine, paclitaxel (Taxol)en cisplatinum ontwikkelt een groot deel van de patiënten een polyneuropathie van vooral sensibele aard, soms (bij vincristine en paclitaxel) met distale spierzwakte. De polyneuropathie ontstaat vroeg na het starten van de chemokuren, is dosis‐afhankelijk en progressief. Bij cisplatinum kunnen de afwijkingen ook na het staken van de kuren progressief zijn. De polyneuropathie na cytostatica is over het algemeen (gedeeltelijk) reversibel, waarbij herstel vele maanden op zich kan laten wachten. Bij het ontstaan van een ernstige polyneuropathie tijdens de cytostatica behandeling dient overleg met de behandelend oncoloog te geschieden over dosis‐ of medicatieaanpassing. CHRONISCH NIERFALEN Er is weinig recente informatie over de klinische presentatie en het beloop van een polyneuropathie bij chronisch nierfalen. Het zou worden gekarakteriseerd door een overwegend sensibele, voornamelijk distale polyneuropathie, vooral aan de benen (tintelingen, paresthesieën, gezwollen gevoel). ‘Restless legs’ en distale, vooral sensibele klachten blijken bij het merendeel van de patiënten met (pre‐) terminaal nierfalen en/of langdurige nierdialyse voor te komen. Bij persisterend nierfalen ontstaan ook motorische afwijkingen zoals spierzwakte en verlies van diepe peesreflexen. Indien een patiënt zich presenteert met ‘restless legs’ of distale symmetrische sensomotorische polyneuropathie bij een bekende chronische nierinsufficiëntie, is nadere diagnostiek niet noodzakelijk. Een uremische polyneuropathie ontwikkelt zich meestal pas bij een creatinine spiegel hoger dan 400‐500 micromol/L ofwel een creatineklaring lager dan 10‐12 ml/min. Wat de precieze toxische stof is die de polyneuropathie veroorzaakt, is niet bekend. Het is onwaarschijnlijk dat een patiënt die niet bekend is met nierfalen, een polyneuropathie op basis van nierfalen/uremie heeft. Gegevens zijn alleen bekend over patiënten die al dialyseren: - Het voorkomen van polyneuropathie is gerelateerd aan duur van de dialyse.
10
Bij dialyse < 10 jaar had ongeveer de helft van de patiënten geringe polyneuropathie verschijnselen; bij dialyse langer dan 10 jaar heeft vrijwel iedereen (95%) polyneuropathie verschijnselen.
11
H5. ALARMSYMPTOMEN Tabel 1. Alarmsymptomen
Tabel 2. Enkele aandoeningen die een van de alarmsymptomen kunnen geven en suggesties voor aanvullend onderzoek.
12
13
14
H6. DUNNEVEZELNEUROPATHIE Definitie dunnevezelneuropathie: Sensibele neuropathie zich uitend met (meestal pijnlijke) paresthesieën en/of vegetatieve klachten. Geïsoleerde dunnevezelneuropathie is een aandoening waarbij selectief de dunne vezels (ongemyeliniseerde (C) en dun gemyeliniseerde (A‐delta)) zijn aangedaan. Neurologisch onderzoek laat derhalve geen afwijkingen zien bij het testen van de functies van de dikke zenuwvezels; wel worden afwijkingen gevonden bij het testen van de functies van de dunne vezels (pijn‐ en temperatuurszin). Om de diagnose dunnevezelneuropathie te stellen mogen er geen duidelijke tekenen zijn van disfunctie van dikke vezels, zoals verminderde proprioceptie, verlies van vibratiezin boven het niveau van de enkel (een verminderde vibratiezin aan de grote teen is wel toegestaan), distale atrofie of spierzwakte, gegeneraliseerde areflexie of afwijkingen bij het EMG. Bij klachten van (pijnlijke) paresthesieën, brandend gevoel, schietende of stekende pijn, allodynie, doof gevoel en/of autonome verschijnselen én een normaal EMG, moet de diagnose geïsoleerde dunnevezelneuropathie worden overwogen! Kliniek - Positieve symptomen: tintelingen, brandend gevoel, prikkelingen, schietende/stekende pijn, allodynie, intolerantie voor dekens op de benen. Klachten zijn vaak ’s nachts maximaal. - Negatieve symptomen: doofheid en koud gevoel (zijn vaak distaal en lengteafhankelijke, hoewel deze ook diffuus of juist met vlekkerig verdelingspatroon kunnen optreden). - Een subklinische dunnevezelneuropathie kan zich soms uiten door een ‘restless legs’‐ syndroom. - Autonome verschijnselen: veranderd transpiratiepatroon, ‘facial flushing’, droge ogen of droge mond, erectiestoornissen, orthostatische hypotensie en gastro‐ intestinale verschijnselen. Tabel 3. Kliniek dunnevezelneuropathie, overgenomen uit Biemond Syllabus 2011 Sensibel Autonoom Perifere pijn (branden) Sicca syndroom (droge mond en/of ogen) Paresthesieën Accomodatiestoornissen Allodynie (oa lakenintolerantie) Hyperhidrosis/ hypohidrosis Verminderde temperatuurszin Mictiestoornissen Verminderde pijnzin Impotentie/ lubricatieproblemen/ ejaculatieproblemen Gastroparese Diarree danwel obstipatie Opvliegers (facial flushing) Orthostatische klachten Palpitaties
15
Klinische verdenking dunnevezelneuropathie: indien 2 of meer van de symptomen aanwezig zijn, en zonder een goede andere verklaring voor de symptomen. Met dit laatste wordt bedoeld dat bv obstipatie bij gebruik van opiaten heel goed hierdoor verklaard wordt, en dan derhalve niet meetelt als symptoom.
Oorzaken Van de meeste oorzaken zijn slechts ‘case reports’ bekend, dus de frequentie van voorkomen van de verschillende oorzaken is niet bekend. Bij ouderen wordt vaak geen oorzaak gevonden; tot 93% zou bij deze groep idiopathisch zijn. DM is een bekende oorzaak van de dunnevezelneuropathie. Amyloïdose kan zich presenteren met een dunnevezelneuropathie waarbij met name autonome verschijnselen op de voorgrond staan. Wanneer een patiënt zich presenteert met een dunnevezelneuropathie, en vervolgens een dikkevezelneuropathie en autonome disfunctie ontwikkelt, moet zorgvuldig, zn bij herhaling, worden gezocht naar amyloïdose. Tabel 4. Oorzaken dunnevezelneuropathie, overgenomen uit Biemond Syllabus 2011 Metabool Diabetes, gestoorde glucose intolerantie kan genoeg zijn Hyperlipidemie Toxisch Alcohol Antiretrovirale medicatie Chemotherapie Toxines Vitamine B6 Infectieus HIV, EBV, Lepra, Botulisme Immuun‐gemedieerd Vasculitis, SLE, M Wegener, Sjogren Coeliakie Sarcoidose Monoclonale gammopathie anti‐MAG Amyloïdose Paraneoplastische neuropathie (kan zich als puur autonoom uiten) Inflammatory Bowel Disease Guillain‐Barre Syndroom/ CIDP Hereditair M Fabry (multi‐orgaan dysfunctie) M Tangier (multi‐orgaan dysfunctie) Familiaire amyloïdose Hereditaire sensore autonome neuropathie, Charcot Marie Tooth 2B Erythromelalgie/ erythermalgie, burning feet syndroom Idiopathisch Idiopathische dunnevezelneuropathie Differentiaal diagnose Erytromelalgie*, acroparesthesieën, complex regionaal pijnsyndroom, ischemie van onderbenen of voeten, medicatiegeïnduceerde paresthesieën, hyperventilatie.
16
*Erytromelalgie: aandoening met episoden van erytheem, heftige brandende pijn en warmte van handen en voeten. Er bestaat zowel een sporadische als overerfelijke variant (autosomaal dominant). De sporadische/secundaire vorm kan voorkomen samen met myeloproliferatieve aandoeningen, neuropathieën, en auto‐immuun ziekten. Diagnostiek - EMG: Niet geschikt voor opsporen van dunnevezelneuropathie. Wel is zenuwonderzoek van belang om betrokkenheid van dikke (gemyeliniseerde) zenuwvezels uit te sluiten. Bij oudere patiënten met een afwezige suralis‐SNAP kan nog steeds een dunnevezelneuropathie worden gediagnosticeerd. Een dunnevezelneuropathie kan natuurlijk ook voorkomen in het kader van een meer uitgebreide polyneuropathie, bv bij DM. - Quantitative Sensory Testing (QST) is een instrument voor het onderzoeken van de dunnevezelfunctie, waarbij temperatuurdrempels voor warmte en koude, alsmede een hittepijngrens worden bepaald. QST/temperatuurdrempel onderzoek heeft een matige tot goede sensitiviteit en specificiteit en kan een bijdrage leveren aan de analyse van een patiënt met een klinische verdenking op een dunnevezelneuropathie. Voor het onderzoek is speciale, relatief kostbare apparatuur noodzakelijk, die niet eenvoudig toepasbaar is. - Pathologie/ huidbiopt. Bij dunnevezelneuropathie kan een afname van het aantal intra‐dermale zenuwvezels worden gezien. Bij verdenking op een geïsoleerde dunnevezelneuropathie is bepaling van het aantal intra‐dermale zenuwvezels in een huidbiopt een zinvolle test die bijdraagt tot de diagnose (sensitiviteit 73%, specificiteit 87%). Bij een huidbiopt wordt circa 10 cm boven de laterale malleolus een stansbiopt van 3 mm afgenomen (Biemond Syllabus 2011). - Een biopt van de n. suralis is geen onderdeel van de analyse voor dunnevezel‐ neuropathie tenzij amyloïdose of vasculitis als oorzaak wordt overwogen (Biemond Syllabus 2011)! Quantitative Sensory Testing/ temperatuurdrempel onderzoek en het huidbiopt zijn onderzoeken die in het HagaZiekenhuis niet uitgevoerd kunnen worden. Voor nadere analyse bij de dunnevezelneuropathie kunnen patiënten worden verwezen naar Maastricht Universitair Medisch Centrum.
17
H7. BEHANDELING PIJNLIJKE POLYNEUROPATHIEEN. De literatuur over de symptomatische behandeling van pijnlijke polyneuropathieën valt grofweg uiteen in drie groepen: - Diabetische polyneuropathie – hier is veel onderzoek naar gedaan. - HIV‐gerelateerde polyneuropathie – hier is weinig onderzoek naar gedaan. - Overige polyneuropathieën – hier is weinig onderzoek naar gedaan; uitkomsten van onderzoeken naar diabetische polyneuropathie worden hiernaar geëxtrapoleerd. Aanbevolen behandeling en doseringen bij diabetische en overige polyneuropathieën, zoals besproken tijdens de protocol bespreking in het HagaZiekenhuis. Er wordt geadviseerd als eerste keus te kiezen uit een van de volgende drie middelen: 1. Amitriptyline (Tryptizol). Doorgaans starten met 10mg AN; zeker bij ouderen dient het middel in lage dosering te worden gestart. Indien dit onvoldoende effect heeft, kan de dosering worden opgehoogd tot een maximale dosering van 50mg/dag; dit kan in een gift voor de nacht gegeven worden of in drie giften over de dag worden verdeeld (bv 3dd 10mg). 2. Pregabaline (Lyrica). Starten met 2dd 75mg. Zo nodig na enkele dagen tot een week ophogen naar 2dd 150mg. Er kan opgehoogd worden tot een maximale dosering van 600mg/dag, verdeeld over 2‐3 giften. 3. Carbamazepine (Tegretol). Start met 2dd 100mg, geleidelijk ophogen naar 3‐4 dd 200mg. Indien met bovengenoemde middelen niet het gewenste effect wordt bereikt, overleg dan met deskundige. In overleg kunnen onderstaande middelen een optie zijn (zie voor adviezen qua dosering de CBO richtlijn Polyneuropathie). - Natriumvalproaat (Depakine) - Tramadol - Gabapentine (Neurontin) - Oxycodon CR (Oxycontin, Oxynorm) - Lamotrigine (Lamictal) - Capsaicinecreme Tevens kan TENS 30min/dag, levodopa/carbidopa 3dd 125mg of clonazepam 4mg 1‐ 2dd overwogen/geprobeerd worden. Er is onvoldoende bewijs om hierin een volgorde aan te brengen. HIVgerelateerde polyneuropathie Voor de behandeling van pijnlijke symptomen in het kader van een HIV‐gerelateerde neuropathie zijn de meeste middelen die bewezen effectief zijn in diabetische of overige polyneuropathieën, bewezen ineffectief! Er is maar een middel bewezen effectief; lamotrigine in een dosering van 300mg/dag. Starten met 25mg/dag gedurende 2 weken, daarna 50mg/dag gedurende 2 weken. Verder per 1‐2 weken verhogen tot een dosering van 300‐400mg/dag in 1 of 2 giften.
18
H8. ERFELIJKE NEUROPATHIËEN Hereditaire neuropathieën maken 50% uit van eerder ongediagnosticeerde perifere neuropathieën. De erfelijke neuropathieën kunnen grofweg worden ingedeeld in twee groepen; een waarbij de neuropathie het enige danwel het meest prominente symptoom van de ziekte is (hieronder vallen CMT, HNPP, HSAN, dHMN en HNA) en een groep waarbij de neuropathie onderdeel is van een meer uitgebreide neurologische danwel multisysteem ziekte.2,3 Van de aandoeningen in de eerste groep wordt hieronder een overzicht gegeven. In tabel 4 wordt een korte opsomming gegeven van aandoeningen waaraan te denken valt bij een erfelijke neuropathie in het kader van een multisysteem ziekte. In het tweede deel van dit hoofdstuk staan stroomdiagrammen die behulpzaam kunnen zijn bij het gericht aanvragen van DNA‐diagnostiek in het kader van CMT/HMSN. Voor aanvraagformulieren DNA‐diagnostiek zie de website van het ‘Landelijk Overleg DNA‐Diagnostiek’; www.dnadiagnostiek.nl De ziekte van Charcot‐Marie‐Tooth, oftewel HMSN (Hereditaire Motore en Sensore Neuropathie) is de meest voorkomende erfelijke neuropathie en heeft een prevalentie van 1 op de 2500. Het merendeel van de patiënten heeft een autosomaal‐dominante vorm, een minderheid een autosomaal‐recessieve of X‐gebonden vorm. Meestal is de aandoening demyeliniserend van aard, in 1/3 van de gevallen axonaal. De klassieke presentatie debuteert tussen het 10de en 20ste levensjaar en bestaat uit distale zwakte (met een voorkeur van het anterieure compartiment, mn de peroneusspieren), gevoelsstoornissen, voetdeformaties (pes cavus, hamertenen), en afwezige enkelreflexen. Er bestaan verschillende subtypes van CMT, waarvan hieronder een overzicht wordt getoond met daarbij de behorende wijze van overerving, chromosoomlokalisatie en genmutatie (Table 1).1,2 Hereditaire drukneuropathie (HNPP; hereditary neuropathy with liability to pressure palsies) is een autosomaal dominante neuropathie die wordt veroorzaakt door een mutatie in het PMP‐22 danwel MPZ gen. Het wordt vaak geschaard onder CMT1 omdat de mutatie op hetzelfde gen ligt. Patiënten presenteren zich met passagere, terugkerende episoden van focale zwakte of gevoelsstoornissen in het verzorgingsgebied van een individuele zenuw of plexus. Zenuwen die vaak zijn aangedaan zijn de nervus medianus tpv de carpale tunnel, nervus ulnarus thv de elleboog, nervus radialus in de bovenarm, nervus peroneus tpv de fibulakop, maar ook de plexus brachialis door bv het dragen van een zware rugzak.2,3 Een andere groep, maar veel zeldzamere, hereditaire polyneuropathieën is de HSAN, hereditaire sensore en autonome neuropathie. Hierbij staan voornamelijk gevoelsstoornissen en autonome dysfunctie op de voorgrond, in tegenstelling tot CMT waarbij motore uitval prominent is. Indien echter een patiënt met HSAN ernstig is aangedaan kan zich wel degelijk motorische uitval ontwikkelen en uiteindelijk kan het klinisch beeld dus overlappen met CMT. Autonome stoornissen zijn vaak maar mild aanwezig. Ook van HSAN bestaan verschillende subtypes die in tabel 2 met bijbehorend klinisch beeld genoemd worden.2,3
19
De distale hereditaire motore neuropathieën (dHMN) zijn een complexe groep die gekenmerkt wordt door lengte‐afhankelijke zwakte zonder gevoelsstoornissen. Zie voor een overzicht van de subtypes tabel 3.3 Hereditaire neuralgische amyotrofie (HNA) is een autosomaal dominante ziekte die wordt gekenmerkt door terugkerende aanvallen van pijn, zwakte, en gevoelsstoornissen in het verzorgingsgebied van de plexus brachialis. De aanvallen beginnen meestal al op kinderleeftijd. De aanvallen zijn gelijk aan die gezien worden in het kader van een idopathische amyotrofe schouderneuralgie. Bij sommige patiënten kunnen in meer of mindere mate hypotelorisme, epicanthal folds, gespleten palatum, syndactyly, micrognathie, en faciale assymetrie worden gezien. HNA kan onderscheiden worden van een plexopathie in het kader van HNPP; bij HNPP ontbreekt de heftige pijn, bovendien is HNA axonaal van aard en HNPP demyeliniserend. HNA wordt veroorzaakt door een mutatie in het SEPT9 gen op chromosoom 17q25. 2 Tabel 1. Overzicht sybtypes CharcotMarieTooth (HMSN)2 CMT type 1. Demyeliniserende polyneuropathie. Meest voorkomende subtype met klassieke presentatie. Patiënten kunnen echter ook asymptomatisch blijven tot op oudere leeftijd. Subtype CMT1A CMT1B CMT1C CMT1D CMT1E CMT1F CMT1X
Overerving AD of spontane mutatie AD AD AD AD AD X‐linked dominant (gemengd: demyel + axonaal)
Locus 17q11.2
Gen PMP‐22
1q21‐23 16p13.1‐p12.3 10q21.1‐22.1 17p11.2 8p13‐21 Xq13
MPZ LITAF ERG2 PMP‐22 Neurofilament light chain Connexin‐32
CMT type 2. Axonale polyneuropathie. Presenteert zich doorgaans op latere leeftijd. Subtype CMT2A1
Overerving AD
Locus 1p36.2
CMT2A2 CMT2B CMT2B1 CMT2B2 CMT2C CMT2D CMT2E CMT2F
AD AD AR AD AD AD AD AD
1p36.2 3q13‐q22 1q21.2 10q13 12q23‐24 7p14 8p21 7q11‐q21
CMT2G CMT2H CMT2I CMT2K CMT2L CMT2X
AD AD AD AD AD X‐linked
12q12‐q13 8q21.3 1q22 8q13‐q21 12q24 Xq24
Gen Microtubule motor kinesin‐like protein MFN2 RAB7 Lamin A/C ? ? Glycine tRNA synthetase Neurofilament light chain Heat‐shock 27kDa protein‐1 ? fabrin ? MPZ GDAP1 Heat shock protein 8 ?
20
Dominant intermediate CMT disease (DI‐CMT). Zowel demyeliniserend als axonaal. Presentatie conform CMT1/2. Subtype DI‐CMTA DI‐CMTB DI‐CMTC
Overerving AD AD AD
Locus 10q24.1‐q25.1 19p12‐p13.2 1p34‐p35
Gen ? Dynamin‐2 Tyrosyl‐tRNA synthetase
CMT3. Demyeliniserende polyneuropathie. Presenteert zich op kinder‐ of tienerleeftijd. Subtype Overerving Dejerine‐Sottas AD disease, congenital hypomyelinating AR neuropathy
Locus 17p11.2 1q21‐23
Gen PMP‐22 P0
10q21.1‐22.1 10q13
ERG2 Periaxon
CMT4. Demyeliniserend en/of axonaal. Gekarakteriseerd door een ernstige sensomotore polyneuropathie, die debuteert op kinderleeftijd en meestal autosomaal‐recessief overerft. Subtype CMT4A CMT4B1 CMT4B2 CMT4C CMT4D CMT4E
Overerving AR AR AR AR AR AR
Locus 8q13‐21.1 11q23 11p15 5q23‐33 8q24
CMT4F CMT4G CMT4H
AR AR AR
19q13.1‐13.3 10q23.2 12q12‐q13
Gen GDAP1 MTMR2 MTMR13 SH3TC2 NDRG1 Probably includes PMP22, MPZ, ERG‐2 Periaxin ? Frabin
Tabel 2. Subtypes Hereditaire Sensore en autonome neuropathie (HSAN)2 Subtype HSAN1
Overerving AD (zeldzaam: AR, X‐linked)
Locus 9q22
Gen SPTLC1
HSAN2
AR
12p13.33
PRKWNK1
HSAN3 (Riley‐Day syndrome; Familial dysautonomia)
AR
9q21
IKAP
HSAN4 (Congenital
AR
3q
trkA/NGF receptor
Kliniek Onset:2nd to 4th decade. Loss of pain and temperature sensation; autonomic functions relatively soared (except for reduced sweating); arthropathies and foot ulcers are common; distal weakness may develop. Onset: infancy to early childhood. Severe loss of sensation to all modalities (particularly touch‐ pressure/vibration); mutilation of hands and feets; impaired sweating, impotence, bladder disfunction. Onset: infancy. Severe autonomic dysfunction (labile BP, sweating, temperature); decreased pain‐temperature sensation more than touch/vibration; absence of fungiform papillae and taste; increased mortality. Onset: infancy. Absence of pain and temperature
21
Sensory neuropathy with Anhidrosis) HSAN5 (Congenital Indifference to Pain)
AD of AR
1p11.2‐p13.2
NGFb
sensation; episodic fevers, postural hypotense, anhidrosis; self‐ mutilation; mental retardation. Onset: infancy. Congenital indifference to painfull stimuli despite intact sensation to all modalities and normal deep tendon reflexes.
Tabel 3. Subtypes distale hereditaire motore neuropathieën (dHMN) Subtype HMN I HMN II
Overerving AD AD
HMN III HMN IV HMN V
AR AR AD
HMN VI
AR
Gen/locus ? HSP27 (HSPB1) HSP22 (HSPB8) 11q13 11q13 GARS BSCL2 IGHMBP2
HMN VIIA HMN VIIB HMN/ALS4 HMN‐J Congenital distal SMA
AD AD AD AR AD
2q14 DCTN1 SETX 9p21.1‐p12 12q23‐12q24
Kliniek Juvenile onset Adult onset Adult onset Early onset, slowly progressive Juvenile onset, diaphragmatic involvement Upper limb onset, slowly progressive Upper limb onset, spasticity lower limbs Spinal muscle atrophy with respiratory distress (SMARD1), infantile onset respiratory distress Adult onset, vocal cord paralysis Adult onset, vocal cord paralysis, facial weakness Early onset, pyramidal signs Juvenile onset, pyramidal features Antenatal onset, arthrogryposis
Tabel 4. Overige erfelijke (zeldzame) neuropathieën, in het kader van multi systeem aandoeningen.2 Metachromatic leukodystrophy Hereditary disorders of lipid metabolism Krabbe disease Fabry disease Refsum disease Tangier disease Cerebrotendinous xanthomatosis Hereditary ataxias with neuropathy Friedreichse ataxia Vitamine E deficiency Spinocerebellar ataxia Abetalipoproteinemia (Bassen‐Kornzweig disease) Disorders of defective DNA repair Ataxia‐telangiectasia Cockayne syndrome Giant axonal neuropathy Porphyria Acute intermittent porphyria (AIP) Hereditary coprophyria (HCP) Variegate porphyria (VP)
22
Stroomdiagrammen ten behoeve van gerichte DNAdiagnostiek op CMT, gebaseerd op fenotype en geleidingssnelheid bij EMG Patiënten met meer dan één vorm van CMT zijn zeer zeldzaam; daarom kan bij een aangetoonde mutatie gestopt worden met zoeken naar eventuele andere mutaties, tenzij het fenotype erg atypisch is voor de gevonden mutatie. Klassiek fenotype met langzame MNCV’s (> 15 en ≤ 35 m/sec)1 Klassieke fenotype: Patiënten met het klassieke fenotype beginnen op een normale leeftijd met lopen (normaliter tussen 12 tot 15 maanden) en ontwikkelen gevoelsstoornissen gedurende de eerste 20 jaar van hun leven. Hierna treedt maar langzame achteruitgang op, en maar zelden hebben patiënten hulpmiddelen bij het lopen nodig behoudens eventueel een peroneusveer. In het merendeel van de patiënten zal het hierbij gaan om CMT1A.
Fenotype met ‘delayed walking’ en ernstig vertraagde MNCV’s (≤ 15 m/sec)1
Patiënten in deze groep beginnen pas met lopen na de leeftijd van 15 maanden en zijn vaak ernstig aangedaan. Er is een grote kans dat deze patiënten hulpmiddelen nodig hebben bij het lopen en zelfs rolstoel gebonden zijn rond het 20ste levensjaar. In de meeste gevallen zal het hierbij gaan om CMT1A of CMT1B.
23
CMT met intermediair vertraagde MNCV’s (> 35 en ≤ 45 m/sec)1
In de meeste gevallen zal het hierbij gaan om CMT1X of CMT1B. Voor gerichte DNA‐diagnostiek is het van belang onderscheidt te maken in het klassieke fenotype (lopen op normale leeftijd, ontwikkelen gevoelsstoornissen in eerste 20 levensjaren) of van een type die zich pas presenteert op volwassen leeftijd (adult‐onset, waarbij patiënten pas symptomen ontwikkelen op volwassen leeftijd, meestal zo rond de 40 jaar).
24
Normale of niet te verkrijgen NCV’s1
25
26
Onderstaande stroomdiagram is overgenomen uit de Practical Guidline van de AAN en kan ook gebruikt worden in de bepaling van DNA‐diagnostiek4
1. 2. 3. 4.
Saporta et al. Charcot-Marie-Tooth Disease subtypes and genetic testing strategies. Annals of Neurology 2011; 69: 22-33. Neuromuscular disorders, Hoofdstuk 9 en 10. A.A. Amato & J.A. Russell. The McGraw-Hill Companies 2008. ISBN 078-0-07-141612-2. Reilly et al. Diagnosis and new treatments in genetic neuropathies. Journal of Neurology, neurosurgery and Psychiatry 2009; 80: 1304-14. England et al. Practice parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathie: role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2009; 72: 185-92.
27
H9. CHRONISCHE IDIOPATHISCHE AXONALE POLYNEUROPATHIE (CIAP) CIAP is een diagnose per exclusionem, die gesteld wordt na afname van een gedetailleerde medische, familie‐ en sociale anamnese, een neurologisch onderzoek en aanvullende diagnostiek bestaande uit laboratoriumonderzoek en een EMG. Het bloedonderzoek moet minimaal bestaan uit complete chemie, volledig bloedbeeld, BSE, ANA, RF, vitamine B12, schildklierfunctie en een eiwitspectrum.1 CIAP is een veelvoorkomende oorzaak van polyneuropathieën in de ziekenhuispopulatie (12‐ 27%).CBO Het presenteert zich doorgaans tussen het 50ste en 60ste levensjaar met een overwegend symmetrische sensorische of sensomotorische dysfunctie van de benen. Bij ongeveer 45% van de patiënten breidt de polyneuropathie zich uit naar de handen, maar betrokkenheid van proximale ledematen of hersenzenuwen treedt niet op. Alle patiënten hebben gevoelsstoornissen van de benen, en de minderheid heeft ook distale zwakte.1 De eerste symptomen bij de sensore CIAP zijn tintelingen/paresthesieën, gevoelloosheid en pijn. Bij sensomotore CIAP rapporteren patiënten vaak tintelingen, een zwaar gevoel van de ledematen en een doof gevoel. Verergering van gevoelsklachten wordt vaak gerapporteerd bij blootstelling aan warmte, activiteit, en bij vermoeidheid. Areflexie komt niet vaak voor en als het voorkomt is het meestal beperkt tot de enkels (25% in sensomotore CIAP, nog kleiner percentage in geval van sensore CIAP). Per definitie wordt bij het EMG een axonale polyneuropathie gevonden.1,2 De lange termijnprognose van CIAP is doorgaans goed. Meer dan 70% van de patiënten blijft stabiel, en de meeste patiënten bereiken een klinische plateaufase. Vooral voor patiënten met een sensore CIAP is dit het geval. Ernstige handicap komt bijna nooit voor en de meeste patiënten blijven ambulant zonder hulpmiddelen.1,2
Herevaluatie van patiënten met CIAP levert soms toch een onderliggende oorzaak op; in studies loopt dit percentage uiteen van 5,3 tot 76%. Vaak wordt alsnog een hereditaire neuropathie (NB: spierkrampen en afwezigheid van paresthesieën doen meer in de richting van een hereditaire polyneuropathie denken; HMSN type 2 moet overwogen worden als motore symptomen domineren en botdeformaties aanwezig zijn) of een inflammatoire demyeliniserende poly(radiculo)neuropathie gediagnosticeerd. Andere oorzaken die alsnog gevonden worden zijn diabetes, myxoedeem, carcinomen, paraproteinemieën, Lepra, alcoholabusus, vitamine B12 malabsorptie, vasculitiden, en intoxicaties met zware metalen.1 Het routinematig ongericht herhalen van laboratoriumonderzoek lijkt hiertoe niet bijdragend. Nieuw/herhaald aanvullend onderzoek moet ingezet worden op klinische gronden (denk bij snelle verslechtering of herhaalde terugvallen aan CIDP) of op basis van nieuwe informatie uit de familiegeschiedenis.2 Uit recent onderzoek is gebleken dat er bij sommige patiënten met CIAP mogelijk sprake is van een dunnevezelneuropathie.3
1. Wolfe et al. Cryptogenic Sensory and Sensorimotor Polyneuropathies. Seminars in neurology 1998; 18: 105‐11. 2. Notermans et al. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy: a five year follow‐up. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 1525‐7. 3. De Schryver EL et al. Small‐fibre neuropathy can be detected in patients with chronic idiopathic axonal polyneuropathy. European Journal of Neurology 2011; 18: 1003‐5.
28
29
H10. OORZAKEN MULTIFOCALE MONONEUROPATHIEËN (MONONEURITIS MULTIPLEX)Victor&Adams Relatief veelvoorkomend: ‐ Demyeliniserend: o Hereditaire drukneuropathie o Multipele compressies ‐ Axonaal: o Polyarteritis nodosa o Geïsoleerde vasculitis van de perifere zenuwen o Wegener granulomatosis o Diabetes o Cryoglobulinemie o Sarcoïdose o Ziekte van Lyme o HIV Zeldzaam ‐ Paraneoplastisch ‐ Amyloïdosis ‐ Lepra ‐ SLE ‐ Reumatoïde arthritis ‐ Leukemie‐lymfoom infiltratie ‐ Intravasculair lymfoom ‐ Ziekte van Sjögren
30
H11. OVERIGE MEDICATIE DIE POLYNEUROPATHIE KAN VEROORZAKEN Burns et al. The evaluation of polyneurpathies. Neurology 2011; 76: S6‐S13.
Anti‐infectieuze medicatie ‐ Chloroquine (anti‐malaria) ‐ Dapson (anti‐lepra) ‐ Isoniazide (anti‐TBC) ‐ Metronidazol ‐ Nitrofurantoïne ‐ Nucleoside analogen (oa anti‐HIV) Chemotherapeutica ‐ Cisplatine ‐ Taxanen (Paclitaxel, docetaxel) ‐ Vincristine ‐ Bortezomib (Multipel myeloom) Anti‐reumatica/ immunosupressiva ‐ Chloroquine ‐ Colchicine ‐ Etanercept (TNF‐rceptor fusie eiwit; RA, psoriasis) ‐ Infliximab (IgG1 monoklonaal antilichaam; Crohn, RA, psoriasis) ‐ Leflunomide (DMARD) Cardiovasculaire medicatie ‐ Amiodarone ‐ Hydralazine ‐ Propafenon Verslavingszorg ‐ Disulfiram (hulpmiddel bij ontwennen ikv chronisch alcoholisme) Overig ‐ Pyridoxine (Vit B6) ‐ Fenytoïne NB: lijst beoogt niet volledig te zijn!
31
