PLAZMASEJT OKOZTA BETEGSÉGEK, MYELOMA MULTIPLEX, LYMPHOMÁK

PLAZMASEJT OKOZTA BETEGSÉGEK, MYELOMA MULTIPLEX, LYMPHOMÁK Belgyógyászat alapjai fogorvosoknak Reismann Péter SE ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika

2015.09.15

Fehérvérsejtképzés, myelopoesis 









Haemopoetikus őssejtből keletkeznek – multipotens szomatikus őssejtek közé tartoznak Jellegzetességei a CD34+, VLA-4-5 adhezív fehérje és c-kit, flt-3 citokinreceptor Alapvető tulajdonsága a jelentős osztódási és megújulási készség Felnőttkori élettani haemopoesis helyszíne a csontvelő Citokin és egyéb humorális faktor hatásra kezdődik a differenciáció különböző irányokba

Myeloid fehérvérsejt  -

-

4 közös fő funkció: szöveti migráció Phagocytosis Cytoplasma granulumainak exocytosisa Antigénprezentáció

Lymphopoesis 







Őssejt csontvelőben – T és B lymphocyta sejtvonal differenciálódása indul meg Korai T-sejt prekurzorok a thymusba vándorolnak, immunkompetens T-sejtté érnek, saját és idegen antigének elkülönítése fontos tulajdonság B-sejt differenciálódás csontvelőben, nyirokcsomókban, lépben történik B-sejt feladat: antitestképzés, humorális immunitás, antigén prezentáció

Lymphopoesis 

  

Összetett proliferációs és többszörös differenciációs utak vannak, amelyeket a meg-megújuló antigénstimulusok aktiválják. Antigénfüggő clonalis fejlődés és érési folyamat Immunglobulin génátrendeződés fontos elem Lymphocyták antigénspecifikus válaszkészsége széles

Minőségi vérkép 





Perifériás vérkép minőségi összetétele fontos információkat adhat Fehérvérsejt morfológia alapján a granulocyták össztetelét és megjelenését, a lymphocytákat és monocytákat vizsgáljuk. Perifériás kenet mikroszkópos képe

Normális perifériás kenet

Minőségi vérkép folytatás 





Éretlen sejtek megjelenése a periférián reaktív eltérés vagy proliferatív betegség következménye lehet Perifériás kenetben egészséges körülmények között nem mutatható ki a metamyelocytákná fiatalabb myelocyta További vizsgálat: csontvelővizsgálat: sternum aspiráció, crista biopszia

Flow-citometria 





Haematológiai betegségek tipizálásánál gyakran alkalmazott módszer Fluoreszcensen jelölt monoklonális antitestekkel történő sejtfeszíni vagy intracytoplasmatikus jelölést használnak De novo akut és krónikus leukaemiák fenotipizálása

Lymphoproliferatív betegségek  



Nyirokrendszer daganatai Gyakran változik az osztályozás és besorolás Jelenleg REAL (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm) klasszifikáció  Klinikai

kép, morfológia, immunfenotípus, genetikai eltérések alapján osztja fel

De ez nem mindig volt így….

Lymphoma beosztás (Rappaport1966)  



Jól differenciált lymphocytás lymphoma (kissejtes) Rosszul differenciált lymphocytás lymphoma Histiocytás lymphoma(nagysejtes)

Lymphoma beosztás (Lukes-Collins, 1974)

Lymphocyta beosztás – (New Working Formulation , 1982)

Lymphocyta beosztás – Kiel, 1990

Non-Hodgkin lymphoma- WHO beosztás

Hodgkin lymphoma 



Noduláris lymphocyta predominanciás Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin-lymphoma Noduláris sclerosis  Lymphocytában gazdag  Kevert sejtes  Lymphocyta depléciós 

Non-Hodgkin lymphoma

Egyszerűsítsünk!  

Lymphoma - Hodgkin vagy non-Hodgkin Non-Hodgkin lymphoma B-sejt  T-sejt 

 Prekurzor (éretlen)  Perifériás (érett)

Szövettani típus és klinikai prognosztikai tényezők a legmeghatározóbbak a kezelésnél Proliferáció a nyirokmirigyekben: Lymphoma Csontvelői burjánzás, perifériás vérben: lymphoblastos leukémia

Lymphomák  



Hodgkin lymphomák B-sejtes non-Hodgkin lymphomák (+myeloma multiplex) T- és NK sejtes non-Hodgkin lymphomák

Lymphomák  



B-sejtes non-Hodgkin lymphomák T- és NK sejtes non-Hodgkin lymphomák Hodgkin lymphomák  B-sejt

eredetűek, Sternberg-Reed sejtek  Nyirokcsomó centrum germinativumból erednek  Működésképtelen IgG-k hordoznak, így apoptózis gátolt  Sejtek aneuploidak, hypertetraploid DNS-állomány  EBV fertőzéssel hozzák összefüggésbe

Hodgkin-kór 

Lymphoid rendszer daganatos proliferációja  Lokalizált

 Disszeminált

Jellegzetes sejtek: többmagvú Reed-Sternberg-sejt illetve Hodgkin-sejt Nyirokrendszer mentén folyamatosan terjed, régiót nem ugrik át Ritkán érint csontokat és ritka az extranodális forma

Reed-Sternberg sejt

Reed-Sternberg sejt

Hodgkin-sejt

Hodgkin sejt

Hodgkin-sejt

Hodgkin-lymphoma  

  

Hazánkban évente 2-3/100.000 lakos Férfiakban gyakrabban 30 illetve 50 év körül Epstein-Barr vírusnak lehet kialakulásában szerepe 4 altípus – hazánkban gyakoribb a nodularis sclerosis és a kevertsejtes

Hodgkin lymphoma 



Noduláris lymphocyta predominanciás Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin-lymphoma Noduláris sclerosis  Lymphocytában gazdag  Kevert sejtes  Lymphocyta depléciós 

Hodgkin-kór  





Klinikai tünetei: Nyirokcsomó megnagyobbodás, 60%-ban a nyakon, 20%-ban axilláris régióban, kisebb százalékban mediastinum, hasüreg, inguinalisan 5 cm-esnél nagyobb nycs: „bulky” tumor nyomási tüneteket okozhaz – vena cava superior szindróma, végtag duzzanat vagy végtagthrombózis Májkapui nycs. Extrahepatikus epeútelzáródást, sárgaságot okozhat

Nyomási tünetek- Vena cava superior szindróma

Nyomási tünetek- Vena cava superior szindróma

Hodgkin-kór  

 

 

Klinikai tünetek: „B” tünetek Láz Indokolatlan, 10%-t meghaladó fogyás Éjszakai izzadás Bőrviszketés Alkoholfogyasztást követően érintett nyirokcsomók fájdalmasak

Unduláló láz Pal-Ebstein lázmenet

Laboreltérések  

  

Eosinophilia Leukocytosis Anaemia Abszolút lymphocytaszám csökkenés Gyorsult We, emelkedett LDH, ALP, réz

Diagnózis és stádiummeghatározás Szövettan! – nyirokcsomó eltávolítás  Mediastinalis vagy hasűri esetben vékonytűbiopszia  Staging: kiterjedtség meghatározás Érintett nyirokcsomó régiók számbavételezése UH, CT, MR, PET-CT, csontvelő biopszia 

Ann Arbor klinikai stádiumbeosztása

A: általános tünetek nélkül,

B: B-tünetcsoporttal

Hodgkin-kór kezelés  

Elsődleges a kemoterápia Lokális hatású a radioterápia  Az

érintett területek az involvált nyirokcsomók pusztítása  Mikrometasztázis lokális terjedés megakadályozása

Hodgkin-kór kemoterápia Ciklikus polikemoterápia 3-4 hetente, 6-8 ciklus  Elsődleges kezelés: AVBD: doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin  Másodlagos kezelés: DHAP: dexamethason, platidium, Ara-C kezelést követően autológ őssejt-transzplantáció 

Kemoterápia mellékhatás Korai: hányinger, szőrzet kihullása, csontvelődepresszió, Anaemia, leukopenia – lázas leukopenia! – Életveszélyes sürgősségi állapot, azonnali kórházi kezelést tesz szükségessé (G-CSF, széles spektrumú antibiotikum)  Késői szövődmények: második tumor, myelodysplasia, leukaemia, lymphoma, sterilitás 

Kórjóslat Gyógyulás: 10 éves tünet- és panaszmentesség Lokális előfordulás esetén 80-90%  Remisszió: vizsgálatokkal tumor nem mutatható ki  Relapszus: tumor újbóli megjelenése 

Lymphomák 

B-sejtes non-Hodgkin lymphomák 22 különböző subentitás, morfológiai megjelenése, immunfenotípusa és genotípusa eltér  Normális B-sejt differenciálódás egyes stádiumainak jellemzőit hordozzák  Pregerminális/germinális/postgerminális eredet  Fertőzéses eredet egyes altípusnál  Kromoszómatranszlokáció – kóros Ig génátrendeződés  Clonális fejlődés, összetett kromoszómaeltérés, tumorszuppresszor gén mutáció 

 

T- és NK sejtes non-Hodgkin lymphomák Hodgkin lymphomák

Lymphomák  

B-sejtes non-Hodgkin lymphomák T- és NK sejtes non-Hodgkin lymphomák  Ritka

megbetegedések  T-sejtek T-sejt receptort (TCR) hordoznak, NK-k nem  Vírusos fertőzés kiválthat egyes altípusú lymphomát 

Hodgkin lymphomák

Non-Hodgkin lymphoma 

  



Gyakoriság: 12-15/100.000 lakos, de folyamatosan növekszik Leggyakoribb 50-60 év feletti populáció NHL 85-90% B-lymphocyta eredetű Eleve nagyrészük extranodális eredetűek (bél, gyomor, bőr, idegrendszer) Egyre többet tudunk a genetikai eltérésekből

Non-Hodgkin lymphoma  





Prognosztika/szövettan meghatározza a kezelést! Kis kockázatú csoport: inkurábilis, de lassú progresszió (kb. 15 év lefutás, kezelés nem változtat) Átmeneti kockázatú csoport: inkurábilis, gyorsan progrediáló (kb. 3 év, kezelés alig befolyásol) Nagy kockázatú csoport: kurábilis, gyorsan progrediáló (3 év után 50%-os túlélés, gyógyult!)

Genetikai eltérések

Prognosztikai faktorok

Tünetek Agresszív csoport esetén (pl: B-sejtes NHL) Gyorsan kialakuló és növekvő adenomegalia, Btünetek, idegrendszeri tünetek, vérképeltérések (leukémiás vérkép vs. cytopenia) LDH, beta2-mikroglobulin, We, HS, 

Kórisme és stádiumbesorolás 



Szövettan a legfontosabb! Immuncitokémia és flowcitometria szükséges Staging: Ann Arbor szerint

Immunhisztokémia

CD20 pozitivitás köpenysejtes lymphoma esetén

Flow-citometria

Staging

PET-CT

Kezelés  



Szövettani és prognosztikai faktor, staging függően Kemoterápia (ciklikus, polikomponens) Pl: B-NHL: R-CHOP kezelés R: rituximab: anti-CD20 C: ciklofoszfamid H: adriamycin O: oncovin P: prednisolon

Tumorlízis szindróma 

Kemoterápia hatására nagy tömegben esnek szét a tumorsejtek, sejtössztevők (húgysav, LDH, kreatinin megnő) vesén történő kiválasztása károsodik: veseelégtelenség alakul ki! Allopurinol, bő hidrálás

Plazmasejt  

  



Humorális immunrendszer központi sejtjei B-sejtekből fejlődnek ki Speciális fehérvérsejt altípus Ellenanyagtermelés a fő feladat A véráramban és a nyirokkeringésben is megtalálhatóak Csontvelőben kezdődik az érésük mint B-sejt, általában a nyirokcsomókban válnak érett plazmasejtté

Plazmasejt fejlődés 



A csontvelőből kikerülő B-sejtek antigént bemutató sejtként kerülnek kapcsolatba a helper T-sejtekkel, amelyek aktiválják a B-sejtet a lymphoid központokban (nyirokcsomó, lép). Az aktivált B-sejt speciális ellenanyag termelő plazmasejtté érik. A B-sejt – plazmasejt átalakulás közti lépése a plazmablaszt, amely még képes antigént prezentálni, de már antitest termelésre is képes

Plazmasejt  









Hetek vagy hónapokon át megmaradnak Másodpercenként egy sejt 100-1000 antitestet szekretál. Differenciációt követően már nem képes antigént prezentálni, nem képes váltani más ellenanyag előállítására IgM típusú ellenanyagot kibocsájtó plazmasejtek T-sejt nélküli érésen mennek át. IgA és IgG típusú ellenanyagot kibocsájtó plazmasejtek T-sejt függő érésen mennek át. CD38 felszíni expresszió

Plazmasejt

Myeloma multiplex    

Plazmasejt diszkráziák csoportjába tartozik Klonális B-sejt megbetegedés Plazmocytoma: szoliter terime Kóros plazmasejt proliferáció   



Csontvelő eltérés Lyticus és osteoporotikus csontelváltozás Monoclonális fehérje felszaporodás szérumban, vizeletben Normális immunglobulin szint csökken, védekező rendszer működése csökken

4/100.000 lakos, átlagos életkor 65 év, incidencia évrőlévre növekszik Diff. Diag: MGUS, smouldering myeloma (lassú progressz)

Myeloma multiplex 



Nyirokcsomó vagy a lép posztgerminális B-sejtjeiből származik, később telepednek le a csontvelőben Csontvelőben a myelomás sejtek expanziója válik lehetségessé, osteoclastok aktviálódnak, ennek következménye a csontdestrukció és a hypercalcaemia.

Myeloma multiplex 

Tünetek: Gyorsult süllyedés  Csontfájdalom  Pathológiás törés  Veseelégtelenség (polyuria-polydipsia, ödéma)  Pancytopenia  Vérzékenység  Amiloidózis  Hasmenés  Hypercalcaemia  Hyperviszkozitás szindróma (összefehérje szint növekszik) 

Myelomás koponyacsont –lyticus csontlaesiók

Myeloma multiplex 



Monoklonális fehérje kimutatás a szérumban és a vizeletben 2/3 részben IgG, 1/3 részben IgA, elenyésző mértékben IgM vagy IgD Normális immunoglobulinok szintje csökkent Gyakran a kóros fehérje könnyűlánca ürül a vizelettel (kappa vagy lambda) Csontvelőből monoclonális plazmasejtek kimutatása

Laborvizsgálatok  

  

Gyorsult süllyedés, Anaemia Szérum elektroforézis Immunglobulin meghatározás Kalcium szint

Stádium meghatározás A: nincs veseelégtelenség B: veseelégtelenség jelen van

Kezelés 

Szükséges: progresszió esetén, panaszmentes, de csontlaesio, gerincvelői propagáció van vagy könnyűlánc ürül a vizeletben

Kemoterápia és egyéb kezelés  



   

VAD: vincristin, adriamycin, dexamethason Mephalan ABCM: doxorubicin, carmustin, cyclophosphamid és mephalan Thalidomid Bortezomib: proteoszoma inhibitor Biszfoszfonátok Autológ őssejt transzplantáció

Köszönöm a figyelmüket!