PIJN BIJ DE NEONATUS

PIJN BIJ DE NEONATUS - Farmacologische benadering “Whereas the clinical practice of neonatal anesthesia has changed drastically over the past decade, similar changes in analgesic practices are just beginning to occur” Anand KJS. Seminars in Perinatology vol 22 N° 5 october 1998

Tijdens deze studiedag wordt pijn eerst gedefinieerd. De gevolgen voor de pasgeborene, de ouders en verzorgers worden omschreven. Observatie van pijn en zoeken naar objectieve meetinstrumenten (bij gebrek aan verbale zelfrapportering) is bijzonder belangrijk vooraleer over te gaan tot pogingen van behandeling. Alhoewel de farmacologische pijnbestrijding vandaag eerder aan bod komt dan de nietfarmacologische benadering – waarvan ‘harmonisch positioneren’ een expliciet voorbeeld is – moet hierbij onderlijnd worden dat farmaca gebruikt bij neonatale analgesie alleen zinvol kunnen geënt worden op een aangepaste omgevingsstrategie (bv. vermijden van geluidshinder) en gedragsstrategie (zie deze namiddag). Bij de beoordeling van pijn bij de pasgeborene kijken we naast de gedragseffecten (mimiek, schreitijd,…) ook naar de acute fysiologische wijzigingen die zich hierbij voordoen. Het gaat voornamelijk om cardiovasculaire, respiratoire en metabool-endocriene veranderingen zoals tachycardie, tachypnoe/apnoe, bloeddrukstijging, intracraniële druktoename, mydriase, hypoxemie, hyperglycemie, transpiratie in de handpalm bij de voldragen baby, stijging van de cortisolemie, de catecholaminen en andere stresshormonen zoals ß-endorphinen. De laatst genoemde biochemische aanpassingen zijn echter niet bruikbaar voor de dagelijkse praktijk van pijnbestrijding. Wetenschappelijk onderzoek rond het begrip pijn bij de neonatus is nog maar beperkt voorhanden. Vast staat dat de pasgeborene een lagere pijndrempel heeft en een verlengde hyperalgesie vertoont nà een acute pijnprikkel. Dit laatste zien we vooral bij de preterm baby (< 34 weken) onder de vorm van een “windup” fenomeen. De verpleegkundige wordt verrast door het ontroostbaar doorhuilen van een baby bij normale ‘zachtaardige’ verzorging die volgt op een éénmalige acute pijnprikkel. De acute fysiologische wijzigingen ten gevolge van pijn zijn bij de preterme baby vermoedelijk gedeeltelijk verantwoordelijk voor het ontstaan van ernstige hersenbloedingen en periventriculaire leucomalacie (= witte hersenstofschade door doorbloedingstekort). Tenslotte zijn er reeds enkele studies voorhanden die een verband kunnen leggen tussen repetitieve pijnprikkels bij preterme geboorte en latere neurologische ontwikkelings- of gedragswijzigingen (o.a. Pediatrics 98: 925 – 930; 1996; Pediatrics 105: 6- 6; 2000).

1

Pijnbestrijding dringt zich in de neonatologie op bij 4 belangrijke omstandigheden. Eerst de occasionele, maar vaak (zeer) repetitieve pijnstimuli1 die we toebrengen bij niet-chirurgische al dan niet invasieve proceduren. We onderscheiden ‘mineure’ interventies zoals hielprik, bloednamen, plaatsen van intraveneuse lijnen of catheters, blaaspunctie, plaatsen van een maagsonde, ultrasonografie of het nemen van een röntgenopname of zelfs gewoon wegen en luieren. ‘Majeure’ ingrepen komen eveneens frequent voor op een neonatale intensieve zorgen dienst zoals bijvoorbeeld een lumbale punctie, thoraxdrainage, electieve intubaties of endotracheale suctie. Daarnaast is neonatale analgesie en anesthesie vooral ook per- en postoperatief zeer belangrijk. Pijn doet zich verder voor bij sommige inflammatoire toestanden zoals meningitis, osteomyelitis of necrotiserende enterocolitis. Tenslotte valt nog heelwat uniformisatie en klinisch wetenschappelijk onderzoek te verwachten rond analgesie bij de begeleiding van de stervende boorling. Dit onderwerp valt buiten het bestek van deze voordracht. Sedativa worden daar waar nodig alleen gebruikt bij niet pijnlijke handelingen. Alleen sedatie toepassen als pijnbestrijding zonder analgesie is onaanvaardbaar. Sommige sedativa geven trouwens aanleiding tot paradoxale hyperalgesie zoals bv. chloraalhydraat en pentobarbital (nembutal suppo). Een duidelijk onderscheid dient gemaakt tussen sedativa, spierrelaxantia en analgetica. Een vroeger soms gehoorde misvatting zoals ‘een baby die goed slaapt onder Pavulon®’ (een spierrelaxans) zou tot het verleden moeten behoren!

“Sedation for the relief of pain without analgesia is not acceptable” Seminars in Perinatology vol 22 N° 5 october 1998

Analgesie betekent ook het vermijden van nodeloos langdurige oncomfortabale toestanden zoals het te lang nuchter houden voor een (zelfs majeure) chirurgische ingreep. Heldere vloeistof (glucosewater, …) mag tot 2 uur vòòr en moedermelk tot 4 uur vòòr. We maken een onderscheid tussen topische, regionale en systemische analgesie. Het gebruik van EMLA 5 % crème is een voorbeeld van topische analgesie. Ondertussen is recent aangetoond dat het gebruik ervan niet zinvol is bij de hielprik omdat de 1

Barker et al. telden tot 488 invasieve proceduren tijdens de hospitalisatieduur van één preterm baby (Arch Dis Childh 72; 47-8, 1995).

2

vasoconstrictie die de aanwezige ‘caïnes’ veroorzaken de procedure alleen maar verlengen en dus pijnlijker maken. Ook peroraal paracetamol werd uitgetest bij de occasionele hielprik en zinloos bevonden. Bij venepunctie op de handrug kan EMLAcrème analgetisch (± 3 uur aanhoudend) effectief zijn op voorwaarde dat 0,5 mL onder afsluitend verband (bv. Tegaderm of Opsite) aangebracht wordt één uur vòòr de prik. Bij lumbale punctie is het nut van EMLA-crème omstreden. Het is bij ‘kleine’ routinematige ingrepen blijvend nuttig na te denken over de informatieve zin van de handeling. Hielprikken kunnen best vermeden worden wanneer de neonatus ‘diepe lijnen’ heeft en het is recent aangetoond dat een perifere venepunctie minder pijnlijk is dan een hielprik (Arch Dis Childh 1998; 79: 209 – 11). Het gebruik van ‘oude keukenmiddeltjes’ als sucrose of een fopspeen is bewezen effectief ter verzachting van de pijn bij een hielprik of veneuse bloedname. Beiden – niet-nutritief zuigen en sucrose - werken niet alleen additief, maar daarenboven ook synergisch. De optimale dosis blijkt 2 milliliter te bedragen van een 12 % sucrose-oplossing of 1 mL van een 24 % oplossing (= 0,24 gram). Of repetitief gebruik veilig is moet nog bewezen worden (O. De Staebel: Neonatale pijn. Een uidaging voor verpleegkundigen. Verpleegkunde 2000-15, nr.1: 29 – 40). Analgesie bij electieve intubatie en chronische sedatie-analgesie bij kunstmatige ventilatie zijn zeker nog niet universeel ingeburgerd op de neonatologie in tegenstelling met de pediatrische ‘intensive care’ eenheden en ICU’s voor volwassenen. Een recent gepubliceerde enquête in Groot-Britannië toonde aan dat slechts 37 % (88 op 239) van de Britse neonatale diensten geregeld analgesie toepast bij electieve intubatie. Een schriftelijk protocol was voorhanden bij slechts 14 % van de diensten. Het zelfde werd vastgesteld in Amerikaanse diensten. Feit is dat velen nog zoeken naar het ‘ideale’ farmacon. Getuige hiervan zijn meerdere recente publicaties die dit onderwerp belichten (bv. Arch Dis Childh 1997; 77: 61 – 64; Am J Perinatol 1998; 15: 213 – 16). Het zelfde geldt in mindere mate voor het gebruik van analgetica en sedativa bij chronisch endotracheaal geventileerde neonati. Ook hier zijn de voordelen (minder luchtleksyndromen, minder ernstige hersenbloedingen) niet altijd even duidelijk aangetoond. Postoperatief is er keuze tussen regionale of systemische analgesie. Afhankelijk van de beschikbare pediatrische anaesthesiologen wordt in sommige eenheden ook voor neonati frequenter gebruik gemaakt van regionale anesthesie om postoperatieve pijn te verzachten. Spinale of caudale blok kunnen hierbij gebruikt worden waarbij ‘caïnes’ epiduraal worden ingespoten. Ervaring is nodig om accidentele intra-osseuse of intravasculaire injectie met brutale bradycardie te vermijden. Paracetamol per os en propacetamol intraveneus zijn veel gebruikte niet-narcotische analgetica postoperatief. Juist gedoseerd worden zij (wegens hepatotoxiciteit) best niet langer dan een 3-tal dagen 3

toegepast. Onder de meer potente narcotische analgetica is morfine (intermittent 0,1 mg/kg/dosis om de 4 tot 6 uur of continu infuus à 5 – 10 microgram/kg/uur) het best bestudeerd bij de pasgeborene. Alhoewel zijn analgetische activiteit beduidend minder krachtig is dan deze van de semi-synthetische morfine-analogen (fentanyl, sufentanyl, alfentanyl, …) heeft morfine een beter additief sederend effect. De kans op tolerantie zou daardoor geringer zijn zeker bij intermittent gebruik. De bijwerkingen van opiaten zijn belangrijk. Door inductie van histamineloslating kunnen we symptomen zien zoals hypotensie, bradycardie, flushing en bronchospasme. Dit laatste kan vervelend zijn bij ex-pretermen met chronisch longlijden. Sufentanyl kent deze histaminerelease niet. Ademhalingsdepressie kan voorkomen vooral bij te snelle injectie van hoge doses. Centraal wordt het braakcentrum geprikkeld met nausea en braken tot gevolg. Thoraxwandrigiditeit en glottisspasme vooral gezien bij de morfine-analogen onder de vorm van “Wooden Chest Syndrome” kan gedeeltelijk vermeden worden door trage injectie van het opiaat over 3 tot 5 minuten. Het heeft jaren geduurd vooraleer men dit ziektebeeld bij de pasgeborene als dusdanig heeft willen herkennen. Soms is de patiënt postoperatief niet te beademen door deze extreme thoracale spierspanning. Zonodig kan curarisatie (bv. pancuronium intraveneus) helpen of indien de analgesie kan opgeheven worden zal het antidoot naloxone (Narcan®) toegediend worden. Recent werd deze thoraxrigiditeit ook beschreven bij een preterme neonatus na toediening van fentanyl aan de moeder tijdens een keizersnede. Tolerantie en abstinentie zijn bijwerkingen die we frequenter zullen ontmoeten naarmate sedatie en analgesie met opiaten meer en meer hun intrede zullen doen in de neonatale eenheden. Het opiaat abstinentiesyndroom uit zich als een typisch klinisch beeld met vooral neurologische, gastro-intestinale en autonoom zenuwstelsel symptomen. Karakteristiek zien we een hyperalerte, overprikkelbare baby met hoge schrei die continu ongecoördineerd zuigt. De voeding gaat moeilijk met braken en diarree. De gewichtsevolutie is slecht. Overdreven transpiratie, koorts en snuffelneus zijn tekenen van autonome ontregeling. Het slaappatroon is gestoord. Vaak vertonen deze kinderen huidexcoriaties ter hoogte van neus, knieën en voeten door hun continue motorische onrust. Scoresystemen (Finnegan, e.a. …) zijn ontworpen om de graad van abstinentie te meten. Dit syndroom kan vermeden worden door zoveel als mogelijk het kortstondig gebruik van opiaten (minder dan 5 dagen) of de traag progressieve afbouw van de opiaatdosis bij langdurig gebruik. Intermittente opiaattoediening zou minder snel aanleiding geven tot tolerantie en abstinentie. Alternerend gebruik van verscheidene opiaten wordt voorgesteld maar moet zijn efficiëntie nog bewijzen. Eens het abstinentiebeeld zich heeft ingesteld zal men op geleide van de score een behandeling voorstellen. Omgevingsfactoren optimaliseren (bv. een rustige omgeving) is belangrijk. Meerdere “afkikfarmaca” in afdalende dosering zijn voorgesteld zoals opiumtinctuur, methadone, fenobarbital, clonidine, e.a. … .

4

Postoperatieve apnoe wordt frequent (1 op 5) gezien bij ex-preterm baby’s zelfs indien zij geen voorgeschiedenis kenden van prematuriteitsapnoe’s. De voldragen neonatus is daarom niet volledig hiervan gespaard. De incidentie is des te belangrijker naarmate de zwangerschapsleeftijd en vooral de postconceptionele leeftijd (d.i. zwangerschapsleeftijd + postnatale leeftijd) lager zijn. Een laag haematocriet (< 30 %) lijkt voorbeschikkend te zijn. Het doet zich meestal voor vanaf ongeveer 1 uur nà de ingreep en kan bij de ‘jongsten’ tot 48 uur na de ingreep optreden. Daghospitalisatie is dus uit den boze bij ex-pretermen. Deze postoperatieve apnoe kan gedeeltelijk voorkomen worden door éénmalige toediening van 10 mg/kg coffeïne-base intraveneus bij inductie van de anesthesie. Postoperatief is behandeling mogelijk met doxapram 1 mg/kg traag IV (Dopram®). Eén dosis is meestal voldoende. Spierrelaxantia zullen nooit toegediend worden zonder voorafgaande accurate analgesie. Hiertegen werd vroeger nog al eens gezondigd op neonatale eenheden. Adequate antidota zijn beschikbaar. Naast een cholinesteraseremmer (bv. neostigmine) zal steeds vooraf ook een anticholinergicum (atropine) toegediend worden. Niet pijnlijke onderzoekingen vragen soms naar een aangepaste sedatie (vnl. radiodiagnostiek, BERA, …). De nembutal suppo (pentobarbital, een apotheekbereiding) lijkt bij vergelijkend onderzoek evenwaardig aan chloraalhydraatsiroop. Beide kunnen aanleiding geven tot paradoxale hyperexcitatie bij pijnstimuli. Ze komen niet in aanmerking voor chronische sedatie. Benzodiazepinen zoals diazepam (Valium®) of beter midazolam (Dormicum®) kunnen beiden aan 0,2 mg/kg/dosis veilig gebruikt worden als sedativum. Ook zij hebben geen analgetische werking. Beiden moeten indien intraveneus traag – d.i. over minstens 5 minuten - toegediend worden. Vooral na midazolamtoediening werden myoclonieën, maar ook convulsies (vermoedelijk door brutale hersenhypoperfusie) gezien voornamelijk bij de preterme baby. Hoge dosering en te snelle injectie zijn de oorzaak. Midazolam kan ook peroraal, intrarectaal of zelfs intranasaal toegediend worden. Bij invasieve pijnlijke proceduren die liefst onder spontane ademhaling kunnen plaats vinden en waar geen spierrelaxatie is gewenst (bv. vasculaire radiodiagnostiek, uitgebreide pijnlijke verbandwissel bij bv. brandwonden of bij een baby met bulleuse epidermolyse) blijkt ketamine (Ketalar® 2 mg/kg/dosis) voorafgegaan door atropine een betrouwbaar farmacon. Men bereikt na minder dan 1 minuut een anesthesie die 10 tot 20 minuten aanhoudt. Combinatie met midazolam kan nuttig zijn om het sederend effect te potentialiseren. Dit kan evenwel alleen in een omgeving met ogenblikkelijke beschikbaarheid van kunstmatige ventilatie zoals een NIC-dienst of anesthesiologisch departement. 5

Tenslotte is het nuttig te onderlijnen dat extreem preterm baby’s met een geboortegewicht minder dan 1000 gram of een zwangerschapsleeftijd lager dan 30 weken op vele fysiologische terreinen bijzonder kwetsbaar zijn. Hun ademhalingsmechanica wordt belemmerd door een nauwe trachea die leidt tot sterk toegenomen ademarbeid bij plaasting van een correcte maar obligaat nauwe endotracheale tube (interne diameter 2,5 mm). De zuurstof- en koolstofdioxide-responscurve is nagenoeg vlak wat hen blootstelt aan gevaarlijke episoden van hypoxie en hypercarbie zonder spontaan herstel. De aanpassingsmogelijkheid van het slagvolume van de hartkamer is beperkt. De ductus arteriosus staat nog open. Deze factoren leiden tot verhoogd risico bij hartfalen en kans op pulmonale hypertensie. Het beperkt bloedvolume kan peroperatoir snel tot een ernstige hypovolemische shock leiden bij een eerder gering bloedverlies. Ook op gebied van warmtehuishouding zijn zij in het nadeel. De grote lichaamsoppervlakte in verhouding tot de lichaamsmassa, de afwezigheid van subcutaan vet en uitgesproken huidevaporatie zijn enkele factoren die hen zeer gevoelig maken voor koudestress door warmteverlies als gevolg van conductie, radiatie en evaporatie. Ook de energetische balans is zeer labiel met belangrijke glycemieschommelingen als gevolg, zowel hyperglycemie (vaak gezien als uiting van pijn bij micropremies) als hypoglycemie. Bij gebruik van sedativa, analgetica of anesthetica zal rekening moeten gehouden worden met deze bijzonder kwetsbaarheid. Neonatale analgesie is een relatief nieuw begrip dat pas het laatste decennium de nodige aandacht kreeg (zie ook “Prevention and Management of Pain and Stress in the Neonate” Pediatrics 2000; vol105, 2: 454 – 61). Er is nog zeer veel farmacokinetische research nodig vooraleer we over universeel veilige farmaca zullen beschikken voor een optimale sedatie en analgesie van de meest zieke baby. Het belang van nietfarmacologische interventies die heel vaak berusten op een liefdevolle omringing van het zieke kind in zijn totaliteit kan niet genoeg onderlijnd worden. Deze zienswijze – soms moeilijk te bewijzen - komt later op deze studiedag heel terecht uitvoerig aan bod. 6 april 2000

Piet Vanhaesebrouck NIC-dienst UZ Gent _________________________________________________________

6