PhD dolgozat, Közegészségügyi és Egészségtudományi Kutatások témakörben Semmelweis Egyetem, Budapest, 2002

A sugárterápiás dóziseszkaláció és a kombinált kezelések lehetőségei a malignus gliomák posztoperatív ellátása során. Kísérletes és klinikai eredmények.

PhD dolgozat, Közegészségügyi és Egészségtudományi Kutatások témakörben Semmelweis Egyetem, Budapest, 2002

dr. Mangel László Csaba, Országos Onkológiai Intézet

Témavezető: Prof. Dr. Hidvégi Egon, Országos Sugárbiológiai Intézet Programvezető: Prof. Dr. Sótonyi Péter, Országos Igazságügyi Orvostani Intézet Munkahelyi vezető: Prof. Dr. Németh György, Országos Onkológiai Intézet

“In memoriam Bölcsházy András”

Szigorlati bizottság:

Prof. Dr. Makó Ernő, SE, Radiológiai Klinika Dr. Naszály Attila, Fővárosi Onkoradiológiai Központ Dr. Sipos László, Országos Idegsebészeti Intézet

Hivatalos bírálók:

Prof. Dr. Dóczi Tamás, PTE, Idegsebészeti Tanszék Prof. Dr. Mózsa Szabolcs, SE, Radiológiai Klinika

Vizsga bizottsági elnök:

Prof. Dr. Makó Ernő, SE, Radiológiai Klinika

Vizsga bizottsági tagok:

Prof. Dr. Irtó István, SE, Radiológiai Klinika Dr. Csere Tibor, PTE, Sugárterápiás Tanszék

2

GYAKRABBAN ELŐFORDULÓ RÖVIDÍTÉSEK:

AL: after-loading (utántöltés) BED: biológiailag effektív dózis BCNU: bichloro-nitrosourea CVF: critical volume fraction (kritikus térfogati egység) CVF-MD: kritikus térfogati egység-minimális dózis DBD: dibromodulcitol GBL: glioblastoma multiforme GM-CSF: granulocyta-makrofág kolónia stimuláló faktor HDR: high dose rate (magas dózisteljesítmény) HU: Hounsfield unit IBED: integrál biológiai effektív dózis ILS: increased life span (százalékosan növekedett élettartam) KIR: központi idegrendszer KPS: Karnofsy Performance Score LD10: 10 %-ban letális dózis LDR: low dose rate (alacsony dózisteljesítmény) LQ: linear-quadratic MST: mean survival time (átlagos túlélési idő, kísérleti állatoknál) RPA: recursive partitioning analysis TNM: tumor- nyirokcsomó- távoli metasztázis V-BED54: 54 Gy biológiailag ekvivalens dózisban részesülő szöveti térfogat

3

TARTALOMJEGYZÉK I.

Rövidítések

3

II.

Bevezetés

5

a, a malignus gliomák kezelése b, a jelen vizsgálatok előzményei

11

III.

Célkitűzések

16

IV.

Módszerek

18

a, a laboratóriumi vizsgálati módszerek

V.

b, a háromdimenziós sugárbiológiai dózisszámolás módszere

22

c, a klinikai dóziseszkaláció lehetőségei

27

d, a mellékhatások ellenőrzése, a CT-denzitometria módszere

32

Eredmények

38

a, a röntgen besugárzással kombinált kemoterápia és immunterápia hatása gliomás kísérleti állatok túlélésére b, a dóziseszkaláció lehetőségeit meghatározó normál szöveti sugárterhelés elemzése a hagyományos és a modern besugárzási technikák mellett

49

c, a szövetközi boost besugárzás, a forszírozott hypofrakcionált külső sugárkezelés és az adjuváns kemoterápia hatása glioblastomás betegek túlélésére

53

d, a korai sugárterápiás szövődmények megelőzésének eredményei

58

VI.

Megbeszélés

60

VII.

Következtetések

82

VIII.

Köszönetnyilvánítások

84

IX.

Irodalomjegyzék

85

X.

Saját közlemények jegyzéke

95

XI.

Összefoglaló magyar és angol nyelven

98

4

BEVEZETÉS:

A malignus gliomák kezelése: A malignus gliomák, és különösen a betegségcsoport legnagyobb részét kitevő glioblastoma multiforme kezelése mind az idegsebészeti, mind az onkológiai ellátás egyik legreménytelenebb feladata. Maximálisan radikális műtét, radioterápia és kemoterápia mellett a várható medián túlélés glioblastománál (GBL) mindössze 8-11 hónap, anaplasticus vagy malignus astrocytománál (A3) különböző szerzők szerint 16-36 hónap. A 2 éves túlélés aránya glioblastománál 10 % alatt várható, és a legtöbb tanulmányban A3-nál sem éri el az 50 %-ot. A betegségcsoport két másik, ritkábban előforduló típusánál, a malignus oligodendrogliománál (O3), és a malignus ependymománál (E3) valamivel jobbak a terápiás eredmények, azonban a tartós, tünetmentes túlélés ezen daganatokban szenvedő betegeknél is csak ritkán érhető el (1. táblázat). Amennyiben malignus gliomás betegeknél a kezelések nem, vagy csak korlátozottan kivitelezhetők, akkor a diagnózistól számított mindössze néhány hónap teljes túléléssel számolhatunk, és a betegek ezt a rövid időtartamot is a mindennapos funkciók jelentős korlátozottsága mellett szenvedik végig (21,47,78,127). 1. Táblázat: Gliális eredetű daganatoknál várható 2 és 5 éves túlélés 2 éves túlélés

5 éves túlélés

Piloid astrocytoma (A1)

~90 %

75-85 %

Low grade astrocytoma (A2)

45-75 %

35-65 %

Anaplasticus astrocytoma (A3)

20-45 %

15-30 %

Glioblastoma multiforme (GBL)

5-10%

2-3 %

Low grade oligodendroglioma (O2)

~80 %

~65 %

Malignus oligodendroglioma (O3)

~60 %

~40 %

Ependymoma (E2-3)

~80 %

50-65 %

5

A kórkép alakulását több beteget (életkor, nem, általános állapot, kísérő betegségek) illetve

betegséget

(szövettani

grádus,

lokalizáció,

epilepsziás

tünetek

fennállta,

neuropszichiatriai tünetek) jellemző prognosztikai faktoron (2. táblázat) túl a lehetséges sebészi és onkológiai kezelések agresszivitása szabja meg (70,97,127). 2. Táblázat: A legfontosabb (és előnyös) prognosztikai faktorok gliális tumoroknál Alacsonyabb szövettani grádus,

Szteroid dependencia hiánya,

fiatal életkor,

női nem,

jó neuropszichiatriai állapot,

középvonali infiltráció hiánya,

radikális műtéti ellátás,

körülírt tumor térfogat,

teljes dózisú sugárkezelés,

oligodendroglioma komponens,

régóta fennálló tünetek,

CT-n kontraszthalmozás hiánya,

epilepsziás rosszullétek,

ellátó intézet felkészültsége, stb.

A műtéti ellátás radikalitásának azonban gátat szabhat a daganat elhelyezkedése, vitális vagy elokvens régiókhoz közeli elhelyezkedése, a gliomák infiltratív jellege, a mindig bizonytalan szöveti határok és a makroszkópos tumoron túl megjelenő malignus sejtek léte. Sokszor az idegsebészeti műtőben csak a térfoglalás megszüntetése, citoreduktív sebészet vagy kizárólag a sztereotaxiás szövettani mintavétel lehetséges. A további onkológiai kezelés tehát elkerülhetetlen (47,127). A műtétet követő frakcionált külső besugárzás az egyetlen evidenciákon alapuló és 30 éve elfogadott rutin kezelési eljárás, amely randomizált klinikai vizsgálatok alapján szignifikáns élettartam növekedést eredményez (5,126,127). Így a mai napig a javasolt posztoperatív ellátás avagy a malignus gliomák “arany kezelési standardja” a 60.0 / 2.0 Gy összdózisú frakcionált külső sugárterápia (127,VIII). A gliomák más daganatokhoz képest fokozott sugárrezisztenciája miatt azonban a perkután sugárkezelés is csak néhány hónap átlagos élettartam hosszabbodást biztosít. Ezért az agydaganatok besugárzásával foglalkozó onkoradiológus szakemberek az elmúlt években, évtizedekben számtalan új kezelési protokoll kialakítását kezdeményezték, sajnos egyelőre még csak korlátozott eredménnyel (5,63,102,78,XIII).

6

A malignus gliomáknál a kemoterápia csak mérsékelt effektust mutató terápiás eljárás (5,29,90). A citosztatikumok adása az elmúlt évek tanulmányai, illetve nagy összefoglaló közlemények alapján is legfeljebb 1-2 hónap medián túlélést eredményez (1,29,77,78). A legtöbb tanulmány szerint nem javul a kezelés hatékonysága több citosztatikus gyógyszer együttes adása, vagy az ún. neoadjuváns alkalmazása esetén sem (24,35,52,77,87,94). Nem javított eddig az eredményeken a gyógyszeradagolás módjának változtatása, így nem hozta meg a várt hatást az intraarteriális, az intratumorális, az intraoperatív vagy az intrathecalis kemoterápia sem (5,24,47,94). Az eredménytelenség hátterében feltételezik a véragy-gát védekező mechanizmusát, kapilláris keringési zavarokat vagy direkt gliális sejt rezisztenciát (5,25,78,125). Így a malignus gliomák esetében még a mai napig nem eldöntött kérdés, hogy vajon a kemoterápiát szükséges-e a rutin kezelésbe bevonni. A mindennapos klinikai gyakorlatban citosztatikus kezelést kiújulás eseteiben, a jobb általános állapotú és prognózisú betegeknél végzünk. Az elmúlt 1-2 évben közölt látványos klinikai eredmények, új gyógyszerek megjelenése és újabb kezelési protokollok azonban lehet, hogy változtatnak ezen a szemléleten (36,78,89,94,111,112). A terápiás sikertelenségek miatt, a konvencionális onkoterápiás hármas (műtét, sugárterápia, citosztatikumok) mellett számtalan egyéb, orvosi, orvos-biológiai vagy természetgyógyászati kezelési modalitás került kipróbálásra a malignus gliomák esetében. Különösen igaz ez a glioblastoma multiforme szövettanú agydaganatban szenvedőkre, hiszen ebben a betegségben mind az orvosi, mind a közgondolkodás szerint nincs semmi veszítenivaló, mindent meg lehet és meg kell próbálni. Így komoly irodalma van az immunterápiának, a hormonterápiának, a hőkezelésnek, a különböző kapilláris újraképződést gátló szereknek, non-szteroid gyulladáscsökkentő szereknek, esszenciális zsírsavaknak, zsírban oldódó vitaminoknak, flavonidoknak, antioxidánsoknak, az ún. metallo-proteináz gátlóknak, a különböző természetes immunrendszeri stimulánsoknak és sok egyéb terápiás próbálkozásnak (24,78,87,103,133). A

fenti kezelések

közül az

immunterápia

2-3

évtizede

kutatott, de a

neuroonkológiában a mai napig csak mérsékelt effektust mutató terápiás eljárás (10,74,94,103,106,128). Az immunológiai célzatú kezelések közül meg kell említeni a tumor sejtekkel történő autovakcinációt, a különböző citotoxikus sejtek, citokinek, tumor nekrózis faktorok szisztémás vagy daganatba való bejuttatását, vagy a különböző toxikus ligandokkal

7

kötött tumor specifikus antitestek felhasználását (74,84,94,103). Az immunterápiával egyelőre elért szerény eredményeket magyarázzák a központi idegrendszer sajátos immunológiai státuszával, a tumor asszociált antigének elégtelen kifejeződésével, a glioma sejtek

által

termelt

citokinek

immunszupresszív

hatásával

és

lokális

keringési,

“gyógyszereloszlási” zavarokkal (85,94,128). Az eredmények javításának szükségessége egyértelmű a malignus gliomák esetében. Ez a sugárterápiás szakember szemszögéből nézve elvileg két módon érhető el, vagy a sugárterápia fizikai, illetve biológiai dózisának növelésével, vagy valamilyen szisztémás terápiás modalitás rutin kezelésbe való bevonásával. Az elmúlt 2-3 évtizedben számtalan klinikai vizsgálat történt a sugárterápia hatásfokának növelése céljából, jelentős élettartam növekedést azonban eddig csak szelektált beteganyagon tudtak elérni, a betegek döntő többségét illetően a komoly eredmények még váratnak magukra. Több szerzőcsoport egymástól független eredményei alapján glioblastoma esetében jelenleg túlélés növekedés olyan, jobb prognosztikai csoportba tartozó betegeknél érhető el, akiknél kisebb, nem középvonali elhelyezkedésű tumor mellett a külső sugárkezelés után kiegészítésként, ún. “boost”-ként elvégezhető a szövetközi irradiáció vagy sztereotaxiás pontbesugárzás (12,66,80,107,108,XIII). Ezen vizsgálatok azonban mindig csak válogatott betegeknél és nem randomizáció alapján történtek, így az említett boost beavatkozások valós értékének megítélése és pontos kritériumainak meghatározása még várat magára (31). A sugárterápiás infrastruktúra és az informatika dinamikus fejlődése miatt legújabban a 3-dimenziós (3D) CT-MRI alapú sugártervezés, a mind pontosabb céltérfogat meghatározás és a konformális besugárzási technikák széleskörű bevezetése hozott új lehetőségeket az optimális sugárterápiás módszerek kidolgozására (41,60,67,102,III,IV,V,VII,IX,XVII). A fokális sugárterápiás módszerek elterjedését azonban nem csak a technikai fejlődés eredményének,

hanem

egy

jelentős

onkoterápiás

szemléletbeli

változásnak

is

tulajdoníthatjuk. A betegek CT-MRI alapú követése bizonyította, hogy a malignus gliomák kiújulása a műtéti radikalitástól és az onkológiai kezelésektől, így a besugárzástól is függetlenül szinte mindig a kiindulási régióban következik be (32,63,69,82,102). Az egyértelműen más agyi régiókban történő független daganatos kialakulás eshetősége kamrákba nem törő gliomáknál minimális. A lokális relapszusok igen magas aránya tehát igazolja a fokális besugárzás létjogosultságát, de egyúttal jelzi a malignus gliomák nagyfokú

8

terápia

rezisztenciáját,

és

újabb

módszerek,

újabb

dóziseszkalációs

protokollok

kidolgozásának szükségességét (63,102). Természetesen ez a gondolatmenet nem áll teljes ellentmondásban azzal a neuropatológiai alaptétellel, miszerint a kóros glia transzformáció az egész központi idegrendszer (KIR) betegségét jelenti (47,63,102). A fehérállományi rostok mentén gyorsan növekvő gliomák sokszor a középvonali képleteken keresztül átterjednek a másik féltekére és szinte az egész agyállományt beszűrhetik. Ismeretes az is, hogy malignus sejtek találhatók több centiméter távolságban az elsődleges daganattól (96). Mégis a távoli mikroszkópos manifesztációkból jóval ritkábban alakul ki első recidíva, mint a műtéti terület környezetében visszamaradó glioma sejtekből. A malignus gliomák ezen kettős tulajdonságát, miszerint egyszerre jelentik az agyállomány lokális és diffúz betegségét, régebben a teljes koponyaűri besugárzással, majd a kezelés legvégén kiszolgáltatott lokális, “boost” kiegészítéssel próbálták feloldani. Ezt a gyakorlatot mind a mai napig sok sugárterápiás centrumban még mindig elfogadják (91,127). A neurotoxicitás fokozott kockázata miatt azonban a kiterjesztett mezős besugárzás gátat szab mind a további sugárterápiás dóziseszkalációnak, mind a kemoterápia rutinszerű alkalmazásának. Nézeteink szerint hatékonyabb lehet egy olyan terápiás stratégia, amely intenzív fokális sugárkezelésből és kombinált szisztémás terápiás modalitásokból áll. A sugárterápiás dóziseszkaláció szükségességét az magyarázza, hogy az eddig alkalmazott kezelési stratégiák mellett még mindig a lokális relapszusok jelentik a betegség progressziójának első jelét. A fokális besugárzás alkalmazásával számottevően csökken az ép agyállomány sugárterhelése még magasabb dózisok előírása mellett is, így mind a helyi, mind az általános idegrendszeri mellékhatások, szövődmények kialakulásának az esélye jelentősen csökken (37,60,XVII). Így több lehetőség adódik különböző fokális sugárterápiás dóziseszkalációs protokollok kidolgozására, és jóval kisebb kockázattal vonhatjuk be a szisztémás terápiás eljárásokat a rutin kezelésbe (102). Ez utóbbi jelentheti a radiokemoterápiát vagy éppen az immunterápiát. A kemoterápia hatásfokát javíthatja az újabban kifejlesztett citosztatikumok használata, az eddig szintén kevéssé hatékony immunológiai kezeléseket pedig már géntechnológiai módszerekkel lehet eredményesebbé tenni. Elméletünk szerint a magasabb biológiai dózisú fokális sugárterápia tartósabb lokális kontrollt biztosít, a szisztémás kezelések pedig a

9

besugárzás lokális hatásának fokozása mellett a kezelési mezőn kívüli kiújulásokat is hivatottak megelőzni (29). Az intenzív fokális sugárterápia mellett pedig az eddig alkalmazott kemoterápiás szerek is új szerepkörbe kerülhetnek. A malignus gliomák esetében azonban nem csak a betegség prognózisa, illetve a túlélési esélyek kétségbe ejtők, hanem a betegeknek és a hozzátartozóknak számtalan, az idegrendszer morfológiai vagy funkcionális károsodása okozta kellemetlenséggel vagy éppen a kiegészítő neurológiai gyógyszerek mellékhatásaival kell megküzdeniük. A mozgáskészség és a beszédkészség romlása, különböző percepciós zavarok kialakulása a betegek mindennapját nehezítik meg, a pszichés státusz megváltozása pedig már a környezet teherbíró képességét is maximálisan igénybe veszi. A korszerű szemléletű onkológiában pedig a betegek életminősége, az ún. “quality of life” legalább olyan fontos tényezőnek számít, mint az élettartam minden áron való meghosszabbítása. Ezt az életminőséget pedig nem szerencsés a terápiás beavatkozások okozta mellékhatásokkal, szövődményekkel tovább rontani. Így feltétlen szükséges egy mellékhatás ellenőrző és megelőzési rendszer kifejlesztése, főleg akkor, ha újabb terápiás stratégiát szándékozunk kialakítani. Az agydaganatok sugárkezelése során az ödémaképződés és az előrehaladott agyvizenyőhöz csatlakozó koponyaűri nyomásfokozódás okozza a legtöbb neurológiai szövődményt (14,100,I,XII,XVIII). Nem kontrollált, előrehaladott agyvizenyő, illetve a következményes neuropszichiatriai állapotromlás miatt sokszor válik szükségessé a sugárkezelés átmeneti szüneteltetése, de az is előfordul, hogy a tervezett dózis elérése előtt véglegesen be kell fejezni a terápiát. Sok központban preventív céllal már eredendően kortikoszteroid medikáció védelmében folytatják a besugárzást. Azonban az agytumoros betegek egy jelentős része szteroid dependenssé válik. A tartós kortikoid kezelés mellékhatásai közismertek, és a betegség prognózisa szempontjából is hátrányos a szteroid hatás (54,97). A kemoterápia és az immunterápia alkalmazása mellett sem szerencsés a kortikoszteroidok használata (5,84,94), ezért célszerűnek látszik egy alternatív gyógyszeres dehidrálási protokoll kidolgozása. Természetesen mind experimentális, mind klinikai vizsgálatok szükségesek a dóziseszkaláció módszereinek kidolgozására és az egyes modalitások kombinálhatóságának megítélésére. Az előnyös kölcsönhatások mellett a különböző modalitások gátolhatják egymás hatását, így fontos a kezelések időrendiségének pontos kidolgozása. Az intenzív

10

kombinált kezelési stratégiák miatt a mellékhatások megelőzése és az optimális adjuváns neurológiai gyógyszerelés kidolgozása is feltétlen szükségesnek látszik. Ezen összetett klinikai cél érdekében, mind az alapkutatásban, mind a klinikai modellezésben, mind magában a gyógyításban számtalan vizsgálatot kell elvégezni. Jelen vizsgálatok előzményei: A Magyarországon kifejlesztett alkiláló citosztatikumok, a hexitolok, és közöttük is elsősorban a dibromodulcitol (DBD, Elobromol, Mitolactol) többféle daganat kezelésében játszottak fontos szerepet az elmúlt 2 évtizedben (26). A DBD zsíroldékonysága és alacsony molekula tömege miatt könnyen átjut a véragy-gáton, és mind laboratóriumi mind humán adatok alapján kumulálódik a központi idegrendszerben (19,115). A DBD posztoperatív sugárkezeléssel együtt alkalmazva malignus gliomák ellátásában is eredményesnek mutatkozott, bár a két modalitás között előnyös kölcsönhatás főleg anaplasticus astrocytomáknál jelent meg (2,40). A rutin klinikai gyakorlatban a mai napig a nitrozóureákat, és azon belül is a carmustint (BCNU) alkalmazzák leggyakrabban a gliális daganatok adjuváns, illetve salvage ellátásában (78,90). Experimentálisan mind monoterápiában, mind röntgen besugárzással kombinálva a BCNU az egyik legtöbbet vizsgált szer (48,124,130). Kísérletes körülmények között, több glioma modellen is a BCNU egyértelműen potencírozza a besugárzás hatását (48,130). A klinikumban az eredmények már változók, glioblastománál látványos terápiás hatást csak egy újabb keletű közlemény jelez (89). Legújabban a malignus gliális tumorok, mind salvage, mind adjuváns ellátásában a leghatékonyabb kemoterápiás szernek a temozolamid (Temodal) bizonyult (104,111). A legújabb

kutatások

szerint

a

posztoperatív

sugárkezeléssel

szimultán

alkalmazva,

glioblastomás betegeknél a várható élettartam több hónappal növekszik, igaz a Fázis III vizsgálat eredménye még várat magára (112). A temozolamid az elmúlt egynéhány évben Magyarországon is hozzáférhető gyógyszer lett, és az első eredmények igazolják a hatékonyságát relapszusban lévő malignus gliomás betegeknél (104). A temozolamid aktív metabolitja pedig a procarbazin, mely vegyület több gyógyszeres kombináció alapja, főleg a malignus oligodendrogliomák ellátásában (1,5,55,78).

11

A sugárterápiás infrastruktúra fejlődése, a konformális technikák rutinszerű használata mellett a radiokemoterápia új fejezete nyílhat meg, akár a régebben ismert, akár az új citosztatikumokat használjuk fel. Ezért több kemoterápiás szer röntgen besugárzással kombinált hatásának elemzése is célszerűnek látszik kísérletes körülmények között. Így akár a közelmúltban használatos DBD, akár a jelenleg leggyakrabban alkalmazott BCNU, akár a jövő citosztatikumának tekinthető temozolamid, illetve annak aktív metabolitja, a procarbazin esetében is fontos a kölcsönhatások vizsgálata. A géntechnológia fejlődése az immunterápia gyakorlatában komoly előrelépést jelenthet (5,78,X). Az immunválasz fokozható különböző citokinek vagy fehérvérsejt növekedési faktorok, például interferon (IF), interleukin (IL), granulocyta-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) vagy tumor nekrózis faktor (TNF) jelenlétében (X). A citokin termelő géneket virális vektorok segítségével magukba a glioma sejtekbe is bejuttathatjuk, így biztosítva a tumor asszociált antigének szimultán jelenlétét. Ezen géntechnológiai módszer felhasználásával, illetve sterilizált autológ glioma sejtek visszaoltásával a gazdaszervezet aktív immunizálását érhetjük el. Az immunterápia a hatékonyság növelése céljából kombinálható az eddig is alkalmazott terápiás modalitásokkal, pl. sugárkezeléssel. Azonban a klinikai alkalmazás előtt mindenképpen szükséges a röntgen besugárzás és az aktív immunizálás együttes hatásának vizsgálata agytumoros állatokon. A posztoperatív sugárkezelés hatékonysága elméletileg javítható a kiszolgáltatott fizikai vagy biológiai dózis emelésével. Említettük, hogy bizonyos betegeknél kivitelezhető a szövetközi vagy sztereotaxiás boost kiegészítés, és ez több klinikai tanulmány alapján is az élettartam egyértelmű növekedését vonja maga után. Azonban ezen beavatkozások a betegek csak kisebb részénél, harmadánál-negyedénél végezhetők el (66,XIII). Keresni kell tehát a dóziseszkaláció egyéb formáit. A mindennapos sugárterápiás klinikai gyakorlatban, illetve a frakcionált külső besugárzásnál a dóziseszkaláció történhet az összdózis emelésével, vagy más módon, a biológiai hatást átalakítva a frakcionálás változtatásával. A kiszolgáltatott dózis a frakcionálás változtatása nélküli, akár 90-100 Gy dózisig történő emelése a malignus gliomáknál nem hozta meg a várt eredményt, és magát a sugárkezelési kurzust is túlzottan elhúzódóvá tette (70,75,117). Más daganatoknál, elsősorban a laphámsejtes rákoknál, a sugárbiológiai szempontból előnyösebb, ún. terápiás indexet javító, hyperfrakcionált

12

(alacsonyabb egyszeri dózisokat kiszolgáltató), akcelerált (napi több kezeléssel járó) sugárkezelési módszerek jelentősen javítják a sugárterápia eredményeit, és mindeközben lerövidítik a terápiás kurzus idejét. A malignus gliomáknál azonban a hyperfrakcionálás nem jár

terápiás

haszonnal,

akár

önmagában,

akár

kombinációkban

alkalmazzuk

(7,8,9,17,76,79,86,113,129). A konvencionális és a hyperfrakcionált kezelési sémák klinikai eredménytelenségének hátterében valószínűleg a gliomák kifejezett sugárrezisztenciája, és a más tumoroknál alacsonyabb α/ß hányadosa (sugárreakcióra jellemző szöveti állandó) állhat (38,39). Mindezek alapján felmerülhet, hogy a malignus gliomáknál sugárbiológiai szempontból szerencsésebb egy hypofrakcionált (magasabb egyszeri frakciókat használó) kezelési séma. Az ép idegszövetek azonban a szintén igen alacsony α/ß hányadosuk miatt fokozottan érzékenyek az egyszeri magas frakciókra, ezért egészen a legutóbbi időkig a neuro-onkológiai klinikai gyakorlatban hypofrakcionálást mindig csak palliatív céllal és jelentős dóziscsökkentéssel alkalmazták (8,42,51), és egy korszerűbb sugárbiológiai szemlélet csak néhány újabb tanulmányban jelenik meg (43,76). A CT alapú tervezés és a modern, háromdimenziós (3D) konformális besugárzási technikák a normál és a daganatos szövetek fokozottabb elkülönítését biztosítják. A koponyaűri daganatok különösen alkalmasak a 3D fokális kezelésekre, hiszen az agykoponya elhelyezkedése miatt a sugárnyalábokat nonkoplanarisan, a tér különböző irányaiból léptethetjük be, más szervek komoly sugárterhelése nélkül (2. a-b ábra). Ezen technikai lehetőségek birtokában, egyszerű térgeometriai megfontolások alapján felmerülhet, hogy a normál szövetek kímélése mellett, a napi frakciódózisokat úgy emelhetjük, hogy az összdózist nem kell csökkenteni. (A hypofrakcionálás definíció szerint az összdózis csökkentésével jár együtt.) Így egy új dóziseszkalációs módszert alakíthatunk ki. A kérdést azonban megoldani, feltételezésünket bizonyítani csak 3D sugárbiológiai dóziseloszlási vagy ún. izoeffekt modellek segítségével és a normál szöveti sugárterhelés vizsgálatával lehetséges (XI). Egy ilyen 3D sugárbiológiai modell megalkotása után lehetséges megítélni, hogy a hagyományos kétdimenziós (2D) sugárkezelési feltételekkel és a konvencionális 2 Gy-es napi frakcionálással szemben a 3D konformális besugárzás valóban biztosítja-e a frakciódózisok növelésének lehetőségét. Tekintettel az agytörzsi képletek központi elhelyezkedésére, a fokozott sugárérzékenységükre (15,22,27), illetve itt az esetleges szövődmények ellátási nehézségeire, a legcélszerűbb ezen szervek vizsgálata a különböző sugárterápiás technikák

13

elemzésénél. Amennyiben pedig a normál szövetek, adott esetben az agytörzs sugárterhelése a megengedhető mértéken belül marad, akkor az új technika biztonsággal alkalmazható. Magyarországon kb. 6 éve állnak rendelkezésünkre 3D konformális besugárzási technikák. A modern konformális módszerek birtokában az elmúlt 4-5 évben már több glioblastomás beteg részesülhetett magasabb biológiai dózisú sugárkezelésben. Kisebb, körülirt, a koponyacsont felszínéhez közeli tumoroknál, hasonlóan más centrumok gyakorlatához, a konvencionális dózisú és frakcionálású külső besugárzást követő ún. szövetközi boost kiegészítést végeztünk. Mi az osztályunkon a legegyszerűbben kivitelezhető egyszeri HDR (high dose rate) AL (after-loading) technikát részesítettük előnyben (IV). 4-5 cm-nél nagyobb, a középvonali képletekhez közelebb található vagy azokat részben infiltráló daganatoknál pedig az osztályunkon kifejlesztett dózis csökkentés nélküli hypofrakcionált, forszírozott perkután ellátást választottuk, 60 Gy összdózissal és 2.25 vagy 2.5 Gy napi frakciókkal (XI,XIII,XIX,XXII). Más betegeknél pedig a kezelőorvos gyakorlatának, illetve egyéni döntésének megfelelően a hagyományosan elfogadott 60 (54-66) Gy összdózisú, 2 Gy napi frakcionálású sugárterápiát végeztük el. Természetesen ezen esetekben is kihasználtuk a modern technika és sugártervezés vívmányait, hiszen így a mellékhatások, szövődmények kialakulásának esélyeit jelentősen lehetett csökkenteni. Randomizált klinikai vizsgálatot még nem indítottunk, de az első tapasztalatok elemzésre érdemlegesek, hiszen a dóziseszkalációs kezelések eredményessége így, retrospektív módon is összehasonlítható a hagyományos kezelések hatásával úgy, hogy egy azonos időszakban a technikai feltételek teljesen azonosak voltak a két betegcsoportnál. Az elmúlt években a malignus gliomák adjuváns kemoterápiás kezelése nem tartozott a rutin eljárások közé. Ez a kemoterápia minimális effektusának és a várható szövődményeknek volt betudható. A kemoterápiás kezelést a legtöbb esetben kiújulásnál, jobb prognózisú és életkilátású betegek esetében alkalmaztuk. Ez a mindennapos gyakorlatban azt jelentette, hogy a fiatal, jó neuropszichiatriai státuszú és főleg a malignus astrocytomás betegeknél történt meg a salvage kemoterápia. Azonban a fokális besugárzás elterjedése, a fentiekben részletezett szemléletváltás, illetve a legutóbbi időszakban megjelent és eddigi szereknél hatékonyabbnak tűnő temozolamid gyakorlati elérhetősége miatt mind több betegnél volt lehetséges a kemoterápia

14

használata. Így az első évek tapasztalata alapján már viszonylag nagyobb számú glioblastomás betegnél nyílt lehetőség arra, hogy felmérjük részben a citosztatikumok (temozolamid és nitrozóureák) túlélésre gyakorolt hatását, sőt azt is, hogy a sugárterápiás dóziseszkaláció és a kemoterápia együttes használata mennyiben befolyásolja a betegség alakulását. Az első tapasztalatok alapján pedig egy prospektív randomizált klinikai tanulmány alapjait fektethetjük le. A sugárkezelés során nem is ritkán jelentkező neurológiai státuszromlás megelőzése érdekében régi igény egy ödéma-ellenőrzési rendszer kifejlesztése. Különösen akkor fontos a mellékhatások fokozott kontrollálása, ha intenzívebb sugárkezelési módszereket használunk. Intézetünkben a 90-es évek elején a sugárkezelés alatt álló agytumoros betegeknél állapotromlás esetén a periventricularis fehérállomány denzitásának mérésével történt az agyödéma mértékének meghatározása (64,118). Ezt a módszert kívántuk továbbfejleszteni, azzal a céllal, hogy vizuálisan is könnyen értékelhetővé váljon az ödéma-viszonyok változása. A diffúz, periventricularis vizenyőképződés mellett fontosnak éreztük a perifokális viszonyok változásának megítélését is, hiszen sokszor éppen a túlzott mértékű perifokális vizenyőképződés okozza a beteg számára legsúlyosabb tüneteket, például a mozgás- vagy beszédzavar fokozódását. A különböző dehidráló kezelések hatékonyságának felmérése is fontos, ugyanis az eddig alkalmazott dehidrálási módszerek az intézetek és kezelőorvosok személyétől függően igen eltérőek voltak. Ezért alakítottuk ki CT denzitometriás követési rendszerünket, a problémamentes sugárkezelés kivitelezéséhez, és az agyödéma ellenes optimális terápiás stratégia kialakításához (I,II,XII,XVIII,XX). Jelen tanulmány során így a következő kérdésekre kerestük a választ: 1. vajon kísérletes körülmények között valóban eredményesen kombinálhatók a szisztémás kezelések (kemoterápia és immunterápia) a besugárzással, 2. modellezhető-e egy minden betegnél kivitelezhető új fokális dóziseszkalációs eljárás, 3. milyen klinikai eredményekkel járt az elmúlt években alkalmazott sugárterápiás dóziseszkaláció és a kiegészítő kemoterápia, 4. és végül létrehozható-e egy noninvazív és egyszerűen alkalmazható mellékhatás ellenőrzési módszer.

15

CÉLKITŰZÉSEK:

1. Az egész idegrendszer megbetegedését jelentő, de helyi kiújulásra hajlamos malignus gliomáknál a teljes koponyaűri besugárzás alternatívájaként egy újabb, kombinált és lokálisan agresszívebb terápiás stratégia kialakítása. 2. Az optimális fokális besugárzás módszereinek kidolgozása, és a kombinált kezelési modalitások hatásosságának kísérletes és klinikai bizonyítása. 3. In vivo kísérletes körülmények között glialis tumoroknál a kombinált sugaras és kemoterápiás kezelés előnyös kölcsönhatásának elemzése, és így gliomáknál a radiokemoterápia elvi alapjainak bizonyítása. 4. Kísérletesen a dibromodulcit sugárérzékenyítő hatásának bizonyítása, és a kétféle terápiás modalitás alkalmazása között eltelt idő (“timing”) szerepének a vizsgálata. 5. A neuroonkológiában leggyakrabban alkalmazott citosztatikumok, a nitrozóureák röntgen besugárzással való együttes alkalmazásának vizsgálata kísérletes körülmények között. 6. A temozolamid aktív metabolit, a procarbazin és a röntgen besugárzás kölcsönhatásának vizsgálata gliomás egereken. 7. Az agyi sugárkezeléssel kombinált aktív immunizálás -illetve a citokin termelő gén bevitel- tumor növekedést gátló hatásának vizsgálata. 8. A biológiai dóziseszkaláció kialakításához szükséges háromdimenziós sugárbiológiai illetve ún. izoeffekt dóziseloszlási rendszer megalkotása, amely alkalmas a különböző besugárzási tervek és a különböző frakcionálási módszerek összehasonlítására. 9. Számítógépes modellezés segítségével optimális fokális sugárterápiás dóziseszkalációs módszerek kialakítása glioblastomás betegeken, és az egyénre illetve egyéni daganatos sugárérzékenységre szabott besugárzási módszerek alapjainak lefektetése. 10. A biológiai dóziseszkalációt jelentő dóziscsökkentés nélküli hypofrakcionált kezelés esetében a normál szöveti károsodás esélyének vizsgálata. 11. A fokális dóziseszkaláció gyakorlati módszereinek, klinikai alkalmazásának és a túlélésre gyakorolt hatásának vizsgálata glioblastomás betegeken.

16

12. A konvencionális frakcionálású külső besugárzást követő high dose rate after-loading kiegészítő

“boost”

irradiáció

technikai feltételeinek, gyakorlati alkalmazásának,

mellékhatásainak és eredményességének vizsgálata. 13. Az újonnan kifejlesztett forszírozott, hypofrakcionált külső irradiáció hatékonyságának és mellékhatásainak felmérése. 14. Azonos technikai feltételek mellett kezelt glioblastomás betegeknél a konvencionális dózisú és frakcionálású perkután besugárzás, illetve az új dóziseszkalációs formák hatásosságának egybevetése. 15. Az intenzív fokális sugárkezelést követő adjuváns kemoterápia túlélést alakító hatásának vizsgálata. 16. A terápiás mellékhatások hatékony megelőzését célzó, irradiációs agyödéma követésére alkalmas és könnyen értékelhető CT denzitometriás módszer kifejlesztése. 17. Az optimális adjuváns neurológiai gyógyszeres kezelés kidolgozása, és a rutinszerű szteroid medikációval szemben egy alternatív dehidrálási protokoll összeállítása, illetve a rutin posztoperatív sugárkezelés során könnyen felhasználható gyógyszerelési sorrend megalkotása. 18. A sugárkezelési kurzus során jelentkező állapotromlás okainak megismerése.

17

MÓDSZEREK:

Laboratóriumi vizsgálati módszerek: Kísérleteink során két, a National Cancer Institute-ból (Bethesda, USA) származó malignus glioma tumor-törzset használtunk. 1974-ben Geran munkatársaival valamennyi akkor ismert kemoterápiás szer tesztelését az ependymoblastoma egér tumor-törzsön végezték el, és nem mellékesen a DBD aktív metabolitját, a dianhidrodulcitolt találták a leghatékonyabb agydaganat ellenes gyógyszernek (34,72). Az említett ependymoblastoma mellett a humán malignus gliomákhoz szövettani szerkezet szerint legközelebb álló G1 glioma 261 tumor-törzset használtuk még fel kísérleteinkhez. (Ezen utóbbi törzs részleteiben nem közölt onkogén vizsgálata szerint p53 és myc onkogén túlzott produkció és H-ras csökkenés áll fenn.) A daganatos törzseket szubkután formában, a comb bőre alá oltott 2-3 mm átmérőjű fragmentumokkal tartottuk fenn C57 Black nőstény egerekben. A koponyaűri tumor oltáshoz sejt szuszpenziót 2-3 g szolid tumorból nyertünk. Mechanikus vagy tripszines fragmentálás és fiziológiás sóoldattal elegyítés után a sejtek életképességét eozin festéses módszerrel vizsgáltuk. Az intrakraniális oltás mindkét tumor-törzs esetében 2x104-105 sejtszámmal, 0,025 ml mennyiségben történt, 20-30 grammos B6D2F1 hím állatokba. Az intrakraniális injekciózás az ún. fissura petrosquamosán keresztül, a jobb temporalis lebenybe történt, Valzelli módszere szerint (121). A túl mély szöveti sérülés elkerülésére egy ütköző eszközt használtunk az optimális 4-5 mm szúrcsatorna biztosítására (1.a ábra). Az intrakraniális oltás után 1-2 nappal, a bénult vagy furcsán viselkedő egerek eltávolítását követően az állatokat randomizáltuk. (A transzplantáció miatt sérült vagy elhullott állatok aránya ritkán haladta meg a 3-5 %-ot.) A kísérletekben 5-20 egér alkotott egy kezelési csoportot. A kezeléseket leggyakrabban a transzplantációt követő 2. vagy 3. napon végeztük el. A besugárzást a THX-250 (Medicor, Budapest) röntgen készülékkel végeztük, 200 kV és 20 mA kezelési paraméterekkel, 0,5 mm-es réz szűrővel, a koponya horizontális felező átmérőjére

számított

20

cm

fókusz

céltérfogat

távolsággal,

és

3.74

Gy/perc

dózisteljesítménnyel. A besugárzást az állatok teljes koponyájára végeztük, a test többi részét

18

az ún. Varga-féle kalodában (1.b ábra) takarással védtük (3 mm ólom, 1 mm réz, 0,2 mm alumínium és polietilén). Az állatok kezeléshez szükséges altatását 50 mg/kg nátrium pentobarbiturát (Nembutal) felhasználásával végeztük. A kiszolgáltatott dózis 6 Gy volt, ezt az értéket még előzetes kísérleteink során határoztuk meg. Ennél a dózisnál érdemi sugaras mellékhatást, kezelési elhullást nem észleltünk, ugyanakkor ez a dózisérték általában mérsékelt, a kezeletlen kontroll állatokhoz mért körülbelül 50 (20-80) %-os túlélés növekedést eredményezett mindkét tumor-törzsnél. Az alkalmazott kemoterápiás gyógyszereket intraperitonealis módon juttattuk be, fiziológiás sóoldattal történt elegyítést követően. A kombinált kezelések során alkalmazott gyógyszer dózisok egyik esetben sem érték el az LD10 értékeket. Előzetes kísérleteink alapján a kombinált kezeléseknél olyan gyógyszer dózisokat választottunk, amelyek önmagukban adagolva szintén csak mérsékelt élettartam növekedést eredményeztek. Így a monoterápiák alkalmazásával legfeljebb az állatok kicsiny hányada maradt tartósan túlélő, és vizsgálni lehetett a 2 modalitás együttes hatását is. A fenti szempontok figyelembe vételével végül az alkalmazott dózisok 25-50 mg/kg DBD, 1-2.5 mg/kg BCNU és 25 mg/kg procarbazin voltak. A besugárzás és a gyógyszeres kezelések között eltelt időszak (“timing”) vizsgálata minden kombinált terápiánál rendkívül fontos, mind az optimális eredmények eléréséhez, mind a kölcsönhatások jobb megértéséhez. A kezelések kiszolgáltatása közötti időtartamot mi is elemeztük, például a DBD kezelés 24, 12, 6, 3, 1 órával megelőzte, és ugyanilyen idő intervallumokkal követte a besugárzást, de nem részletezett kísérleteinkben a két kezelés között akár 3-4 nap is eltelt. Azt már előzetes kísérleteink során megállapítottuk, hogy a legszerencsésebb kombináció a gyógyszeres kezelést 1 órával követő röntgen besugárzás, így nem az időfaktort elemző kísérleteinkben leggyakrabban ezt a kezelési sorrendet és időrendet választottuk (XV,XVI,XXI). Az immunterápiás kísérletekben a daganat intrakraniális transzplantációja szintén a fenti módszer szerint történt. Itt csak G1-261 glioma sejteket használtunk. A sejtkultúrában a glioma sejteket DMEM médiumban, illetve 10%-os ébrényi borjú szérumban tartottuk fenn. A G1 glioma sejtek transzfekciója citokin termelést kódoló adenovírus vektorokkal (AdexCAmGM-CSF) történt. A kombinált kísérletekhez a GM-CSF hatás eredményezte immun modulációt választottuk. Az eredményes citokin termelés bizonyítása és az optimális

19

arányú vírus partikula / tumorsejt kiválasztása után a sejtek további osztódásának leállítása 20 Gy Co-60 gamma besugárzással történt (Gammatron-3, Siemens, 0.4781 Gy/perc dózisteljesítmény). Az autovakcináció az intrakraniális transzplantáció után 3 nappal történt. Tripszines előkezelést követően 106 sejtet oltottunk szubkután formában az agytumoros állatokba. A lokális

röntgen

besugárzás

az

előzőeknek

megfelelően

történt,

1,003

Gy/perc

dózisteljesítménnyel. A kombinált kezeléseknél az autovakcinációt 1 órával a koponya besugárzás után végeztük el. A kezeletlen, illetve csak sugárkezeléssel kezelt kontroll csoportok vakcinációja szintén megtörtént sterilizált, de citokin-termelő génekkel nem transzfektált glioma sejtekkel (X). A kezeléseket követően az állatokat naponta kétszer ellenőriztük, és jeleztük a viselkedésbeli, mozgásbeli vagy testsúlybeli változásokat. A kísérletek végpontja az állatok túlélése volt. Az elhullásokat követően lejegyeztük a kialakult daganatok lokalizációját, a másodlagos tumoros jeleket és következményeket (1.c-d ábra), az esetleges gerincűri vagy tüdő áttéteket, illetve a sugaras vagy gyógyszeres szövődmények gyanújeleit. A kezeletlen kontroll állatok átlagos élettartama 15-25 nap körül mozgott, így a kísérleteket a transzplantációt követő 90. napon zártuk le. Az átlagos túlélési időkön (MST-mean survival time) kívül kiszámoltuk a százalékban kifejezett átlagos élettartam-növekedést (ILS-increased life span) és a 90. napon még életben lévő, gyakorlatilag gyógyult állatok arányát. A túléléseket grafikusan a Kaplan-Meier módszer szerint ábrázoltuk. A statisztikai analízis a Mantel-Cox teszt szerint történt, szignifikáns eltérésnek a p<0.05-et tekintettük. A kombinált kezeléseknél szupra-additív kölcsönhatást akkor véleményeztünk, ha mind a százalékos élettartam-növekedés, mind a gyógyult állatok száma meghaladta a monoterápiáknál észlelt értékek összegét.

20

1. Ábra: a, az intrakraniális tumor-sejt oltás módszere; b, altatott és rögzített egerek a besugárzó kalodában, még az ólom védőtető nélkül; c, egészséges és agytumoros állat koponyája; d, normál és tumoros egér agy makroszkópos képe

21

A háromdimenziós sugárbiológiai dózisszámolás módszere: Az eltérő frakcionálások vizsgálatához, a rendelkezésünkre álló informatikai rendszerek felhasználásával a szükséges sugárbiológiai izodózis térképek felállításához programot írtunk. A besugárzás tervezés során kijelöltük a CT fájlok térfogati egységeinek, az ún. voxelek sugárterhelést követő numerikus átalakítása és a képi megjelenítés közötti programszakaszt. Ide helyettesítettünk be egy matematikai programot, mely a voxelek numerikus dózis értékeit módosította egy sugárbiológiai ekvivalencia egyenlet szerint (VI,XI). A sugárbiológiai átszámoláshoz, hasonlóan a legújabb más munkákhoz (58,131), az ún. lineáris kvadratikus (LQ) modell alapján kialakított BED (biológiailag effektív dózis) ekvivalencia egyenletet használtuk fel. (BED=D(1 + d/(α/ß)), ahol D az összdózis, d a frakciódózis, α/ß pedig a szöveti reakcióra jellemző állandó.) Mivel a részletes számolásoknál a megváltoztatott frakcionálást mindig a napi 2 Gy dozírozással hasonlítottuk össze, ezért itt a fenti egyenlet módosítását, az ún. lineáris kvadratikus 2 Gy ekvivalens dózis (LQED2) formulát használtuk fel. (LQED2=D(α/ß + d)/(α/ß + 2)). Az ép idegrendszer késői sugárreakciójára jellemző α/ß értékként az irodalmi ismeretek szerint is elfogadott 2.0-et jelöltük ki. A fenti programok illesztése után tetszőlegesen megjeleníthettünk különböző besugárzási terveket mind sugárfizikai, mind sugárbiológiai formában, akár térképszerűen, akár dózis-térfogat hisztogramok szerint (3.a-bc ábra). Az egyszeri dózisok, a frakcionálás változtatásának sugárbiológiai hatását is vizsgálni lehet ilyen módon. Mi a konvencionális 2.0 Gy frakcionálás mellett a napi 2.5 Gy hatását elemeztük, mindkét esetben 60 Gy összdózis kiszolgáltatása mellett. A részletes vizsgálatot 10, a teljes szupratentoriális agyállományt reprezántáló daganat lokalizációnál végeztük el (2.c ábra). Besugárzási terveket készítettünk hagyományos 2D és konformális 3D módon. Elsődleges céltérfogatként a műtéti területet, illetve a maradék tumort határoztuk meg 2-3 cm-es biztonsági zónával, a boost céltérfogat kijelölése már csak 1 cm biztonsági zónával történt. A sugárkezelési kurzus első 3/4 részében az elsődleges, majd a fennmaradó 1/4 részében a boost céltérfogatra készítettünk terveket. Ez azt jelenti, hogy a 60 Gy összdózis mellett céltérfogat-szűkítés 45 Gy “kiterjesztett” mezős ellátás után történt. (Ez a mezőszűkítési stratégia megfelel sok centrum mindennapos gyakorlatának.)

22

Rizikószervként kijelöltük a szemlencséket, a hipofízist, a felső (diencephalon) és az alsó (mesencephalon, pons, medulla oblongata) agytörzsi régiókat (3.a-b-c ábra). A konvencionális 2D alapú tervezésnél a szemlencsék védelme érdekében legtöbbször súlyozott opponáló mezőket vettünk fel, a 3D tervezésnél a három beléptetett sugárnyalábból általában egy axiális volt, a konformalitást egyéni blokkokkal biztosítottuk (3.a-b ábra). Fizikai szempontból a referencia dózisokat a 90 %-os izodózis tartományra írtuk elő. Elemezve az egyes terveket, a céltérfogatok átlagos dózisterhelése valamennyi esetben a 91 % és 98 % között volt (XI). A részletes összehasonlításnál a hagyományos 2D terveket és a konvencionális 2 Gyes frakcionálást (2D-2Gy) vettettük össze a modern 3D technikával és napi 2.5 Gy (3D-2.5 Gy) frakcionálással, az összdózis (60 Gy) változtatása nélkül. Az utóbbi új kezelési módszert vizsgálva, a napi gyakorlat lehetőségeinek megfelelően kétféle számolást is elvégeztünk. Megvizsgáltuk azt a lehetőséget, amikor az irradiációs kurzus során először az elsődleges, majd a boost céltérfogatot kezeljük, illetve elemeztük azt az esetet is, amikor valamennyi sugármező napi kiszolgáltatásával, ún. konkomittáns boost formában kezeljük a beteget. A részletes összehasonlítást végül a mindennapos gyakorlatnak inkább megfelelő elsőként említett szukcesszív módszerrel végeztük. A hypofrakcionált kezeléseknél a céltérfogaton belül végül mindenképpen magasabb biológiai dózissal számolhatunk (3.c ábra). Ez azt jelenti, hogy a boost céltérfogaton belül a konvencionálisan elfogadott 90 % feletti relatív dózisértékekkel szemben a hypofrakcionált kezelésnél 110 % feletti relatív izodózis értékekkel számolhatunk (3.c ábra). A

biológiai

dózis-térfogat

hisztogram

elemzése

egészen

új

megközelítési

lehetőségeket biztosít a sugárkezelési tervek, illetve eltérő frakcionálás vizsgálatánál. 3.c ábránkon látható, hogy a hypofrakcionált kezelés során 110 % feletti izodózis értékekkel számolhatunk a végső céltérfogaton (125) belül, és többnyire 100 % feletti értékekkel az elsődleges céltérfogatban. Ezen értékek a konvencionális frakcionálásnál 90 % körül mozognak (113-118). Természetesen definíciónk szerint ezek az izodózis értékek a normál szöveti károsodás mértékét határozzák meg, de hasonló tendenciával számolhatunk a tumoros sugárhatást illetően is. Az agyállomány terhelését elemezve, a konvencionális kezelés

23

alkalmazásánál észlelhető komoly normál szöveti sugárterhelés (116) ellenében a konformalitás még hypofrakcionálás mellett is jelentős védelmet biztosít (123). Kérdés azonban, hogy a szomszédos, ép idegrendszeri struktúrák dózisterhelése nem haladja-e meg a még elfogadható értékeket. A kérdés megválaszolására legalkalmasabb a vitális fontosságú és fokozottan sugárérzékeny középvonali képletek sugárterhelésének a megítélése. A pontos és biológiailag korrekt összehasonlítás céljából azonban szükséges mind az adott szerv átlagos vagy integrál dózisterhelésének és a legmagasabb dózisokban részesülő részek arányának a meghatározása. Az utóbbi az idegrendszernél különösen fontos, hiszen itt ún. sorba kapcsolt szervről van szó, és akár kisebb terület sugárnekrózisa is fatális következményekkel járhat (47,68). Ezért a különböző kezeléseknél vizsgáltuk a középvonali képletek integrál biológiai dózisegyenértékét (IBED - integral biologically effective dose), a legalább 54 Gy biológiai hatásnak kitett középvonali térfogatok cm3-ben mért számértékét (V-BED54 - volume that received biologically equivalent dose to 54 Gy) és az ún. kritikus térfogati arányok (CVF critical volume fraction) minimális dózisterhelését (MD). Ez utóbbi térfogati arány irodalmi adatok szerint az idegrendszernél 3% (15,81,122). Az IBED értékek meghatározása az eredeti tervezési programban megadottak szerint történt, a V-BED54 és CVF-MD dózisok értékékek kiszámolását a sugárbiológiai dózis-volumen hisztogramok alapján végeztük el (XI). A részletes vizsgálat során a típusos lokalizációkban (2.c ábra) egyesével meghatároztuk a sugárterhelésre jellemző értékeket. Végül mindkét sugárterápiás stratégiánál kiszámoltuk az átlagos IBED, V-BED54 és CVF-MD értékeket. A statisztikai elemzésnél itt az ún. páros t-tesztet használtuk a szignifikáns eltérések megítélésére.

24

2. Ábra: a, koponyaűri daganat külső sugárkezelése során, az ún. összevetített verifikációs felvételen jól elkülöníthetők a non-koplanaris, axiális mezőbeléptetések; b, a külső frakcionált konformális besugárzás gyakorlata lineáris gyorsítón, jól látható a maszkrögzítés, az egyedi sugárvédő blokk és a koponyatető felől beléptetett mező; c, 10 különböző típusos agyi lokalizáció szupratentoriális gliomáknál

25

3.Ábra: a, sugárkezelési terv hagyományos 2D sugártervezésnél, külön jelöltük az elsődleges és másodlagos céltérfogatot, az agytörzset, a hipofízist és a szemeket, a különböző színek a különböző dózistartományokat jelzik, a legmagasabb értékek lila, illetve piros színűek. Itt az opponáló mezőelrendezés miatt magas dózisban részesül szinte az egész agyállomány; b, a konformális sugárkezelésnél még magasabb napi dózisoknál is sokkal szerencsésebb a dóziseloszlás; c, ún. biológiai dózis-térfogat hisztogram ábrázolása (részletek a szövegben)

26

A klinikai dóziseszkaláció lehetőségei: Az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Osztályán 1997 óta alkalmazunk elsődleges agydaganatok sugárkezelésénél 3D konformális módszereket, mind a frakcionált perkután, mind a szövetközi kezeléseknél (IV). Az azóta eltelt időszakban mindig a kezelőorvos privilégiuma volt a kezelés módszerének eldöntése, randomizált vizsgálatot nem végeztünk. Mi dóziseszkalációs vizsgálatunkhoz a glioblastomás betegeket választottuk ki, hiszen az általánosan elfogadott, hogy ezen betegség csoportnál a lehetőség szerint agresszív onkológiai kezelés a legcélszerűbb. A hisztológiai diagnózis megerősítésére szövettani revíziót nem kértünk, hanem elfogadtuk a primer diagnózist, amely kórismék többségében neuropatológiai laboratóriumokban születtek. Természetesen a téves szövettani diagnózis lehetősége nem zárható teljesen ki eseteinkben sem (55). 1997 június és 2001 június között 23 szövettanilag igazolt glioblastomás betegen végeztünk a hagyományostól eltérő sugárterápiás dóziseszkalációt, 60 Gy feletti biológiai dózissal. (Egy követés elől elvesztett beteget a vizsgálatból kivontunk.) Ugyanezen időszakban 26 glioblastomás beteg részesült átlagosan 60 (54-66) Gy / 2.0 Gy összdózisú konvencionális perkután sugárkezelésben. A szorosabb klinikai követésben részesített dóziseszkalációs betegek mellett a kontroll csoport tagjait az osztályos számítógépes nyilvántartásban szereplő betegek közül válogattuk ki. Nem vontuk be a vizsgálatba azon betegeket, akik valamilyen ok miatt 54 Gy-nél kisebb fizikai, illetve biológiai dózisban részesültek, akiknél az elesett neuropszichiatriai státusz miatt csak rövidített hypofrakcionált sugárterápiás kurzust (pl. 10-13 x 3 Gy) alkalmaztunk, illetve akiknél a további követés vagy adatgyűjtés nem volt lehetséges. Szintén kizártuk a vizsgálatból azon betegeket, akiknél az irradiációt a végső dózis elérése előtt meg kellett szakítani (8 ilyen esetről van tudomásunk, ebből 1 esetben végeztük el, és 1 esetben terveztük elvégezni a későbbiekben részletezett CT-denzitogramos ödéma követést) és akiknél a sugárkezelés egyáltalán nem volt megkezdhető. Szintén nem szerepel a feldolgozásban az a három beteg, aki már késői recidíva miatt részesült salvage HDR vagy LDR szövetközi besugárzásban.

27

A dóziseszkalációban részesült glioblastomás betegeknél 21 esetben történt műtéti ellátás, 2 esetben a sztereotaxiás biopszia eredménye adta a szövettani diagnózist. A daganat eltávolítás a műtéti leírás és a rendelkezésünkre álló korai posztoperatív CT képek alapján 8 esetben makroszkóposan teljes, 13 esetben szubtotális volt, ismételt műtéti ellátás egy esetben történt. A sugárterápia megkezdésekor valamennyi beteg rendezett pszichés és elfogadható neurológiai statusban volt (3. táblázat). Az intenzívebb kezelés egyik kritériuma legalább 60-as KPS (Karnofsky Performance Score) volt. Ezen érték alatti KPS vagy alsó agytörzsi infiltráció esetén mindenképpen más kezelési stratégiát választottunk. 3. Táblázat: A dóziseszkalációs klinikai vizsgálatban részt vett betegek adatai ÉLETKOR

MŰTÉT TÍPUSA

40 év alatt

1

Biopszia

2

40-65 év között

16

parciális reszekció

13

65 év felett

6

teljes reszekció

8

NEM

KPS*

férfi

14

90-100

5

nő

9

60-80

18

*KPS (Karnofsky Peformance Score) A külső sugárkezelés minden betegen CT, illetve az utolsó évben CT-MRI alapú tervezés alapján, konformális formában történt. A céltérfogat a daganat, illetve a műtéti terület volt 2-3 cm-es biztonsági zónával. A 23 esetből 8 esetben végeztünk a konvencionális dózisú és frakcionálású külső irradiációt követően ún. korai szövetközi boost sugárkezelést és 15 esetben hypofrakcionált forszírozott perkután besugárzást. A különböző kezelésekre való beosztás nem randomizálás szerint történt. Azon betegeknél akiknél a jól körülhatárolt, 4-5 cm átmérő alatti céltérfogat, a koponyacsont felszínéhez közeliség és a vitális régióktól megfelelő távolság kritériuma (gyakorlatilag T1-es stádium) fennállt, ott lehetőség szerint az intersticiális boost irradiációt végeztük el. Azon betegeknél, ahol a kezelések előtti CT/MRI T2-4 stádiumot jelzett, vagy kísérőbetegségek kontraindikálták a szövetközi beavatkozást, ott intenzív külső sugárkezelést végeztünk.

28

A szövetközi besugárzással ellátott betegeknél a perkután terápia konvencionális, napi 2 Gyes frakcionálással, heti 5 alkalommal és 60 Gy összdózissal történt. Az invazív beavatkozás előtt kontroll MRI-t és agyi MIBI SPECT vizsgálatot végeztünk az aktív reziduális tumor bizonyítására, illetve a céltérfogat előzetes meghatározásához (IV,VII). Az implantációt a perkután terápia után 3-10 héttel végeztük el. A sztereotaxiás katéter implantáció a Szent János Kórház Idegsebészeti Osztályán történt, 3D-s számítógépes céltérfogat és katéter helyzet meghatározás alapján (4.a-b ábra). 2 esetben az invazív beavatkozás a külső besugárzás előtt történt, néhány héttel a műtét, illetve közvetlenül a sztereotaxiás szövettani mintavétel után. A szövetközi besugárzási céltérfogat meghatározása és a besugárzási terv elkészítése szintén 3D-s CT rekonstrukció alapján történt, a céltérfogat a kontraszthalmozó terület volt (4.b ábra). A dózis meghatározásánál, illetve az optimalizálásnál a céltérfogat felszínét vettük figyelembe, a kiszolgáltatott dózis az átmérőktől függően 10-12 Gy volt. Maga a HDR AL besugárzás az Országos Onkológiai Intézetben történt (4.c ábra). 2 esetben, tartósabban túlélő betegeknél az implantációt megismételtük, az egyik esetben fél évvel, a másik esetben egy évvel (!) az első beavatkozás után. A dóziseszkalációs vizsgálatba bevont és csak külső besugárzással ellátott betegeknél a biológiai dóziseszkaláció során a napi frakciódózist emeltük úgy, hogy a végső összdózis nem változott. A napi frakciódózisok a céltérfogat méretétől és a lokalizációtól függően 2.25 és 2.5 Gy között változtak. Nagyobb (6-8 cm-es) tumor átmérő és vitális régiókhoz közeliség esetén a kisebb frakciódózisokat alkalmaztuk. A betegek többsége így 60 (60.75) Gy összdózisban részesült, 2 esetben volt az összdózis több, mint 60.75 Gy. A magasabb napi dózisok miatt, az agyszövet fokozott védelme érdekében a besugárzás-tervezésnél legalább 23 fokozatosan szűkített céltérfogatot vettünk fel, végül már csak a kontraszthalmozó tumorra, illetve műtéti területre számított kb. 1 cm biztonsági zónával (3.b ábra). A fent említett időszakban, 1997 június és 2001 június között, a hagyományosan elfogadott 54-66 Gy dózissal, és 2 Gy napi frakcionálással kezelt glioblastomás betegeknél is felmértük a kezelések hatékonyságát, illetve a medián túlélési időket. Ezen betegcsoportnál (4. táblázat) a kezelőorvos intencióinak megfelelően a betegek jelentős része (17/26) 20-40 Gy teljes koponyaűri besugárzásban is részesült, de a szűkített mezős kezelések már CT

29

tervezés alapján, a technikai lehetőségek birtokában sokszor már (9/26) 3D konformális tervezés alapján történtek. 4. Táblázat: A konvencionális sugárkezelésben részesült betegek adatai ÉLETKOR

MŰTÉT TÍPUSA

40 év alatt

3

Biopszia

2

40-65 év között

20

parciális reszekció

8

65 év felett

3

teljes reszekció

16

NEM

KPS

férfi

12

90-100

8

nő

14

60-80

18

A betegek követése klinikailag és CT/MRI-vel történt, az utóbbi vizsgálatokat kb. 2 havonta, klinikailag tartósan stabil betegeknél félévente végeztük el. Egyértelmű kiújulás vagy maradék tumor esetén adjuváns / salvage ellátásként kemoterápiát indikáltunk. Az utóbbi 2 évben ez általában a temozolamid (Temodal) kemoterápia alkalmazását jelentette. Komoly térfoglalást okozó tumoro-radionekrózis esetében salvage necrectomia történt. Akiknél a gyors klinikai állapotromlás kontraindikálta a további aktív onkológiai beavatkozásokat, ott tüneti, neurológiai ellátást javasoltunk. A vizsgálatot 2002 június 1.-én zártuk le. Az eredmények értékelésénél az egyértelmű mellékhatások felmérése mellett a diagnózistól számított medián túlélést mértük fel. A betegek medián túlélését a szövettani diagnózis (műtét vagy sztereotaxiás biopszia) megszületésétől számoltuk. A túlélési időket a Kaplan-Meier túlélési görbéken ábrázoltuk. A dóziseszkalációban részesült betegeknél összehasonlítottuk a szövetközi boost és a perkután biológiai dóziseszkaláció hatását, és külön értékeltük a kemoterápiával ellátott betegek túlélési esélyeit. Végül egybe vetettük a konvencionálisan kezelt és a dóziseszkalációban részesült betegek élettartam adatait.

30

4. Ábra: a, a szövetközi katéter beültetés előtti pillanatok az idegsebészeti műtőben; b, 3D-s CT rekonstrukció az agykamrákkal, a céltérfogattal és a katéterekkel; c, a szövetközi ALkezelés

31

A mellékhatások ellenőrzése, a CT-denzitometria módszere: A számítógépes dózistervezés céljából telepített informatikai rendszereket (105) használtuk fel a CT-denzitometriás ödéma követés megalkotására is. A CT alapú sugártervezés kivitelezése során ugyanis a tomográfiás metszeteken mérhető az egyes CT pixelek (elemi “területi” egységek a tomográfiás metszeten) denzitása. A módszer alapja az a tény, hogy az ödémafolyadék mennyiségének változásával együtt jár a CT denzitás változása (11,16). Ezen eltéréseket az ún. Hounsfield (HU) értékekkel lehet matematikailag is kifejezni (11,13,118). Az alacsonyabb HU érték alacsonyabb denzitást és magasabb víztartalmat jelez. A feldolgozást és a méréseket részben a Siemens Mevaplan, részben a Virtuose Voxelplan tervezőrendszereinken végeztük el. A képszerű megjelenítés és könnyebb értékelhetőség céljából új számítógépes programot alkottunk. Vizsgálataink során a CT diagnosztika számára ismert, ún. HighLighting

technika

átalakításával

a

parenchymás

agyállományon

belül

három

denzitástartományt különítettünk el (I,II,XII). Az ismert, hogy a normál felnőtt idegrendszeri állomány átlagos denzitása 32-33 HU körül van, az ödémafolyadék HU értéke pedig a tiszta víz 0 HU értéke felé közelít (16). Mi különböző színeket társítottunk a definíciónk szerint normál /29-36HU/, az enyhe fokban vizenyős /21-28HU/ és a komoly mértékben ödémás /1020HU/ agyi területekhez, illetve CT pixelekhez. Ezen értékeket részben az irodalmi ismeretek, részben már saját tapasztalataink alapján jelöltük ki. Az ilyen módon kialakított ún. planimetriás CT denzitogramok vagy ödéma-térképek lehetőséget biztosítottak arra, hogy szabad szemmel is megfigyelhessük mind a perifokális, mind a diffúz agyödéma változásait (5. és 6. ábra). Az ödéma térképek valós, klinikai értékének meghatározásához Sugárterápiás Osztályunkon és Neurológiai Ambulanciánkon együttes neurológiai és CT denzitometriás követési módszert dolgoztunk ki. Az 5-7 hetes sugárkezelési kurzus során a betegeknél hetente végeztünk rutin neuropszichiatriai ellenőrzést és CT vizsgálatot. A sugárkezelés megkezdésénél rögzítettük a beteg kiindulási neurológiai státuszát, illetve a reziduális szimptómákat. A heti klinikai vizsgálat során felmértük az esetleges újabb tüneteket, előzetesen nem jelzett organikus neurológiai vagy pszichés eltéréseket és panaszokat.

32

Klinikai állapotromlást akkor véleményeztünk, ha egyértelmű neuropszichiatriai tünetek mellett a betegek teljesítőképessége romlott, illetve a KPS csökkent. A heti CT leképzés 5 mm rétegvastagsággal és mindössze 1-2 síkban történt, kontrasztanyagot nem adtunk a betegeknek. A kompatibilis CT metszet rekonstrukcióban a sugárkezelés mindennapos pontos kivitelezése céljából készített ORFIT fejrögzítő rendszer volt segítségünkre (2.b ábra). A követésre szánt CT síkokat a daganat, illetve a periventricularis fehérállomány magasságában még a tervezési CT-n jelöltük ki. Az utóbbi sík felvétele azt is biztosította, hogy az egyéb szövődményeket, pl. kamra kompressziót vagy liqour elfolyási akadály miatt kialakuló kamratágulatot is detektálni tudjuk (5. és 6. ábra). A maszkon állandó fémjelölést hagytunk, és ennek a segítségével újra és újra reprodukálni tudtuk a megfelelő síkokat. A CT denzitometriás követés során ödéma súlyossági fokozatokat nem állítottunk fel, mindig a folyamat dinamikáját értékeltük, és állapítottunk meg romló, javuló vagy gyakorlatilag változatlan ödéma viszonyokat. Denzitometriás romlást akkor véleményeztünk, ha két megfigyelő is egyértelmű változást, romlást észlelt, ez egyébiránt a CT pixelek kb. 5 %-ának változása esetén tűnt már nyilvánvalónak. A denzitometriás javulást hasonló mértékű HU érték növekedésnél állapítottunk meg. A denzitogramokon észlelteket összevetettük a klinikai állapottal. Az első 2-3 vizsgálati sor alapján kiderült, hogy az ödéma térképeken megfigyeltek jó korrelációban vannak a klinikai tünetekkel. Az első tapasztalatok alapján természetesen már az ödéma mértékéről, kiterjedéséről is véleményt tudtunk mondani, és az észleltek bizonyos mértékben a terápiát is befolyásolták, de a vizsgálat során továbbra is azt éreztük a legfontosabbnak, hogy mindig az ugyanazon betegnél megfigyelteket vessük össze. A vizsgálat megkezdésénél még denzitometriás romlásnál sem minden esetben változtattuk meg a dehidrálást. Randomizált klinikai vizsgálatot terveztünk, annak eldöntésére, hogy az ödéma térképeken észlelt negatív irányú változást feltétlen kell-e követnie a dehidráló gyógyszerelés változtatásának, vagy az eddigi sugárterápiás orvosi gyakorlatnak megfelelően elégséges a klinikai tünetekhez, panaszokhoz igazodni. Azonban már az első betegünknél, akinél az utóbbi stratégiát választottuk, az élet igazolta a CTdenzitogram követés fontosságát. A betegnél súlyos neurológiai tünetek alakultak ki, és ezt

33

egyértelműen megelőzték az ödéma térkép változásai, így a továbbiakban a tervezett randomizációtól eltekintettünk. Ezen első kellemetlen tapasztalat birtokában, ha a CT-denzitogram negatív irányú változást, az ödéma-viszonyok romlását jelezte, akkor a betegek dehidráló gyógyszerelésében a dózisokat emeltük, vagy új gyógyszer adását kezdtük meg. Ha ezt követően javulást észleltünk, akkor a gyógyszerelésben tovább változtatást nem tettünk, illetve amennyiben a CT-denzitogram látványos javulást mutatott, akkor túlzottan erélyes dehidrálás esetében csökkentettük az alkalmazott gyógyszerek dózisát. Szintén a denzitometriás követés első eredményei és még előzetes tapasztalataink alapján vezettük be a betegek döntő többségénél a sugárkezeléssel együtt megkezdett preventív célú, spironolakton alapú dehidrálást (5. ábra). Szteroidokat csak akkor alkalmaztunk, ha a vízhajtók magasabb dózisban is elégtelennek bizonyultak,

ha

látványos

denzitás

romlást

véleményeztünk,

ha

a

perifokális

vizenyőképződés volt a mérvadó vagy ha a betegnek párhuzamosan neurológiai tünetei jelentek meg (6. ábra). Összességében a szükséges dehidrálást mindig a változásokhoz mérten alakítottuk. Enyhe fokú perifokális vagy diffúz fehérállományi ödéma esetén a vízhajtókat (spironolakton és furosemid) részesítettük előnyben (5. és 6. ábra). Komolyabb és főleg perifokális jellegű vizenyőképződésnél szteroidokat (metil-prednizolon vagy dexametazon) adtunk emelkedő dózisban (6. ábra). Parenteralis dehidrálást ozmotikus szerekkel (glycerin és/vagy mannitol) csak egyértelmű klinikai állapotromlásnál, a gyorsabb hatás elérése érdekében alkalmaztunk. A részletes vizsgálatot 1997 február és 2001 május között 50, szoliter agydaganatban szenvedő betegen végeztük el. A betegek többségénél, 40 esetben volt a szövettan malignus glioma (glioblastoma, malignus astrocytoma, illetve oligodendroglioma), 6 esetben low-grade glioma, 2-2 esetben malignus meningeoma és szoliter agyi áttét volt a hisztológiai diagnózis. A daganatok lokalizációja egy kivételtől eltekintve szupratentorialis volt. A sugárkezelés posztoperatív célú volt 40, definitív célú 10 esetben. Rövidített, 2-3 hetes, csökkentett dózisú hypofrakcionált kezelést egyetlen esetben sem végeztünk, illetve az ilyen kezelésben részesült betegeket nem vontuk be a vizsgálatba. A kiszolgáltatott (illetve tervezett) dózis minden esetben legalább 50-54 Gy volt, de az esetek többségében 60-66 Gy dózist alkalmaztunk. Így napi 2, 2.25 vagy 2.5 Gy gócfrakciókkal, és heti 5 kezelési nappal a teljes

34

kezelési idő 5-7 hét volt. Teljes koponyaúri besugárzást mindössze 6 betegnél végeztünk, a többi betegnél végig 2D vagy 3D tervezés alapján a daganatra vagy a műtéti területre centráltan folytattuk a besugárzást. A betegek többségének általános neurológiai állapota elfogadható volt, illetve csak minimális reziduális tünetek mutatkoztak. Az 50 beteg közül a kezelés megkezdésénél 6 beteg volt elesettebb, gyakori segítségre szoruló (KPS 70 alatt). Az utóbbi esetekben is a kiindulási klinikai és denzitometriás státuszt vettük összehasonlítási alapul. Az 50 beteg közül 46-nál már a besugárzás megkezdésénél megkezdtük 100-150 mg spironolakton adását. A hozott gyógyszerelés, klinikai állapot, és a sugárkezelés előtti diagnosztikus CT alapján ezt 20 betegnél egészítettük ki 20-40 mg furosemiddel. 10 beteg érkezett a beküldő idegsebészeti vagy neurológiai osztályról kortikoszteroid medikációval, ezek dózisát a kezelés megkezdésénél még lehetőleg nem változtattuk, de a későbbiekben a klinikai és denzitometriás eredmények alapján próbáltuk a dózisokat redukálni. Az eredmények elemzésénél megfigyeltük, hogy a sugárkezelés során a betegeknél milyen arányban következett be denzitometriás, illetve klinikai állapotromlás és milyen mértékben volt szükséges a szteroidok használata. A neurológiai progressziót mutató betegek részletesebb kórtörténeti elemzése alapján próbáltuk meghatározni azon kóroki tényezőket is, amelyek esetleg felelősek a sugárkezelés alatti állapotromlásért.

35

5. Ábra: a, közepes fokú diffúz agyvizenyő jobb oldali halánték lebenyi tumornál, kékkel a jelentős mértékben, zölddel a kevésbé ödémás területeket jelöltük (balra fent); b, spironolakton kezelés után rendeződött viszonyok (jobbra fent); c-d-e-f, problémamentesen kivitelezett sugárkezelési kurzus további dehidrálás változtatás nélkül (középső és alsó képek)

36

6. Ábra: a, jelentős mértékű agyvizenyő jobb oldali temporo-occipitalis malignus gliománál a besugárzás megkezdésénél (balra fent); b, diuretikumok hatására csökkenő mértékű diffúz agyvizenyő, de még fennálló perifokális ödéma (jobbra fent); c, fokozódó, sőt térfoglalást okozó perifokális reakció (balra középen); d, szteroid adása után rendeződő viszonyok a műtéti üreg környezetében is; e-f, neurológiai progresszió nélkül befejezett sugárkezelés

37

EREDMÉNYEK

A röntgen besugárzással kombinált kemoterápia és immunterápia hatása gliomás egerek túlélésére: A

dolgozat

témája

szempontjából

legérdekesebb

kísérletek

eredményeit

grafikonokon és táblázatokban is közöljük, több más kísérlet eredményét csak részleteiben említjük meg. Megfigyeléseink szerint az ependymoblastoma tumoron a vizsgált kemoterápiás szerek önmagukban is jelentős citotoxikus hatással bírtak. A szélesebb dózistartományban vizsgált DBD 100-250 mg/kg (LD10 400mg/kg), illetve BCNU 5-10 mg/kg (LD10 34 mg/kg) önmagában is az állatok 80-100 %-át meggyógyította. Alacsonyabb dózistartományban (DBD 25-50mg, BCNU 1-2.5 mg/kg) is jelentős citotoxikus hatást (ILS 25-238 % között) figyelhettünk meg, de már csak az állatok 10-30 %-a volt életben a 90. napon (I-II. grafikon és táblázat). A procarbazin esetében csak egy dózisértéket (25 mg/kg) vizsgáltunk, de itt is hasonló mértékű élettartam növekedést és gyógyulási arányt figyelhettünk meg (I. grafikon és táblázat). A kombinált kezelések hatását elemezve mindhárom gyógyszernél (DBD és BCNU 2-2, procarbazin 1 vizsgált dózis) egyértelműen előnyös kölcsönhatást figyelhettünk meg, ha együtt alkalmaztuk őket a röntgen besugárzással . Definíciónk szerint figyelembe véve mind a százalékos élettartam növekedést, mind a gyógyult állatok arányát a kölcsönhatás bizonyosan szupra-additív volt. A legjelentősebb daganatellenes együtthatást az alacsonyabb, 25 mg/kg DBD dózisnál figyeltük meg (I. Grafikon és Táblázat). Itt a kombinált kezelésnél az ILS több, mint 2.5-szerese a monoterápia ILS értékékek összegének, és az állatok 70 %-a tartós túlélő, szemben a monoterápiák hosszú télélést nem biztosító hatásával. Itt a kombináció előnyeit az erősen szignifikáns statisztikai eltérések (p<0.0001 ill. p=0.0003) is jelzik. Ezen rendkívül előnyös terápiás kölcsönhatás magyarázatát talán a szimultán citotoxikus hatáson túl a DBD, illetve a másodlagos bromid gyök ismert sugárérzékenyítő hatásában kereshetjük. Elemezve eredményeinket, az önmagában dózisfüggően hatásos gyógyszeres kezelések és az alacsonyabb dózisoknál látványosabban megjelenő előnyös

38

kölcsönhatás alapján a modalitások között bizonyos fokú kompetitív antagonizmust is fel kell tételeznünk. A klinikai gyakorlatban mind a besugárzás, mind a kemoterápiás kezelés kiszolgáltatása frakcionáltan történik. Az ependymoblastoma tumoron ezért a fenti kísérleteket osztott, “frakcionált” formában is elvégeztük. Az eredmények értékelése során a kombinált kezeléseknél hasonlóan előnyös kölcsönhatást észleltünk, a vizsgálatok részletes eredményeire azonban a dolgozat keretei miatt nem térünk ki. A G1 glioma kemoterápiás kezelésre már kevésbé érzékeny experimentális tumortörzsnek bizonyult. Önmagában sem a DBD, sem a BCNU nem mutatott jelentős túlélést növelő hatást. Azonban az előzőekben is használt DBD 50 mg/kg és BCNU 2.5 mg/kg dózisok és a kombináltan alkalmazott röntgen besugárzás előnyös interakciót mutatott. Így G1 gliománál is mind a százalékos élettartam növekedésben (ILS 36-14-24 ill. 113-179 %), mind a gyógyult állatok számában (1-0-1 ill. 2-4) szupra-additív kölcsönhatást véleményezhettük a két modalitás között (III. grafikon és táblázat). Ugyanakkor a hármas kombináció esetében, amikor a röntgen besugárzás mellett mindkét kemoterapeutikumot adtuk, már az eredmények tovább nem javultak. Ez szintén a gyógyszerek közötti kompetitív antagonizmus lehetőségét vetheti fel. Mindenesetre a terápia rezisztensebb tumor-törzsnél is sikerült bizonyítani az experimentális radiokemoterápia előnyeit. Az élettartam illetve a gyógyult állatok számának jelentősebb növeléséhez azonban “frakcionált” kezeléseket kellett végezünk magasabb gyógyszer dózisokkal. 4x2 Gy röntgen besugárzás 39.3 %-os ILS-t eredményezett a 90. napon túlélés nélkül. Azonban a besugárzással kombináltan alkalmazott 4x100 mg/kg DBD, illetve 4x5 mg/kg BCNU kezelés valamennyi állatnál teljes gyógyulást jelentett. Ezen komolyabb kezelési megterhelést az állatok jól tolerálták és azt, hogy súlyos neurotoxicitást nem okoztunk, bizonyítja a több hónap múltán is teljesen egészséges állatok ténye.

39

I. Grafikon: Röntgen besugárzással kombinált DBD és procarbazin kezelés túlélésre gyakorolt hatása ependymoblastoma tumoros egereken 100

Kontroll Rtg

%

75

DBD25 DBD25+Rtg

50

DBD50 DBD50+Rtg

25

Procarbazin Procarbazin+Rtg

0 0

25

50

75

100

Napok transzplantáció után

I. Táblázat: Röntgen besugárzással kombinált DBD ill. procarbazin kezelés túlélésre gyakorolt hatása ependymoblastoma tumoros egereken Kezelés

MST +/- SD

ILS (%)

90. napon él p értékek**

Kezeletlen kontroll

17.0 +/- 5.6

Röntgen besugárzás

27.7 +/- 8.5

63

0/10

0.0018

DBD 25 mg/kg

29.2 +/- 22.9

72

0/10

0.0896

DBD 25 mg/kg + rtg

75.0 +/- 25.7

341

7/10

0.0001-0.0003

DBD 50 mg/kg

57.5 +/- 24.8

238

3/10

0.0001

DBD 50 mg/kg + rtg

71.2 +/- 30.3

318

7/10

0.0024-0.2037

Procarbazin (25 mg/kg)

49.3 +/- 22.6

190

3/11

0.0001

Procarbazin + rtg

77.0 +/- 25.9

352

9/11

0.0005-0.0473

0/10

**A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél különkülön mindkét modalitáshoz (elsőként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk

40

II. Grafikon: Röntgen besugárzással kombinált BCNU kezelés túlélésre gyakorolt hatása ependymoblastoma tumoros egereken 100

Kontroll Rtg

%

75

BCNU1 BCNU1+Rtg

50

BCNU2.5 BCNU2.5+Rtg

25 0 0

25

50

75

100

Napok transzplantáció után

II. Táblázat: Röntgen besugárzással kombinált BCNU kezelés túlélésre gyakorolt hatása ependymoblastoma tumoros egereken Kezelés

MST +/- SD

ILS (%)

90. napon él

p értékek**

Kezeletlen kontroll

16.3 +/- 3.3

Röntgen besugárzás

30.4 +/- 28.2

87

0/10

0.0827

BCNU 1mg/kg

20.4 +/- 3.6

25

0/10

0.0429

BCNU 1mg/kg + rtg

52.8 +/- 34.7

224

1/10

0.0209-0.0108

BCNU 2,5mg/kg

41.1 +/- 22.1

152

1/10

0.0001

BCNU 2,5mg + rtg

66.6 +/- 30.3

309

6/10

0.0006-0.0266

0/10

**A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél különkülön mindkét modalitáshoz (elsőként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk

41

III. Grafikon: Röntgen besugárzással kombinált DBD ill. BCNU kezelés túlélésre gyakorolt hatása G1 glioma tumoros egereken 100

Kontroll Rtg

%

75

DBD50 DBD50+Rtg

50

BCNU2.5 BCNU2.5+Rtg

25

DBD+BCNU+Rtg

0 0

25

50

75

100

Napok transzplantáció után

III. Táblázat: Röntgen besugárzással kombinált DBD ill. BCNU kezelés túlélésre gyakorolt hatása G1 glioma tumoros egereken Kezelés

MST +/- SD

ILS (%)

90. napon él

p értékek**

Kezeletlen kontroll

18.9 +/- 2.7

Röntgen besugárzás

25.7 +/- 8.2

36

1/10

0.0191

DBD 50 mg/kg

21.6 +/- 5.1

14

0/10

0.1082

DBD 50 mg/kg + rtg

40.3 +/- 30.6

113

2/12

0.5911-0.0767

BCNU 2.5 mg/kg

23.4 +/- 8.7

24

1/10

0.1300

BCNU 2.5 mg/kg + rtg

52.7 +/- 34.0

179

4/10

0.1057-0.0697

DBD 50 mg/kg +

37.4 +/- 22.5

98

2/11

0.4629-0.0672-

0/10

BCNU 2.5 mg/kg + rtg

-0.2334

**A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél különkülön mindkét modalitáshoz (elsőként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk

42

In vivo kísérleti körülmények között kétféle modalitás együttes alkalmazásánál a kölcsönhatás magyarázatára sok információt adhat a kezelések közötti idő intervallum változtatása Az ependymoblastoma tumor-törzsön a DBD kezelés és a röntgen besugárzás között többféle időbeli eltolódást is vizsgáltunk 24 órás időszakon belül. Az eredmények értékeléséhez tudni kell még, hogy experimentális adatok szerint a DBD már egy órával az intraperitonealis beadás után megjelenik az agyszövetben, és ott legalább 24 órán keresztül még detektálható (19,115). A nulla időpontnak tekintett röntgen besugárzáshoz mérten egyik kísérletünkben a DBD beadása egynéhány órás, a másikban félnapos, napos különbségekkel történt. (Végeztünk kombinált kezelést 4 napos különbséggel is, és ez azt valószínűsítette, hogy a DBD hatás véleményezhető a központi idegrendszerben több nap eltelte után is.) A két modalitás között valamennyi idő intervallumnál előnyös, de nem feltétlenül szupraadditív kölcsönhatást észleltünk (IV.a-IV.b grafikon és táblázat). A kisebb időeltolódásoknál hatásbeli különbségeket kevésbé észleltünk, de az itt is megállapítható, hogy a legszerencsésebb, ha a gyógyszer beadása 1 órával előzi meg a röntgen besugárzást. A legkevésbé hatékonynak az látszik, ha a DBD-t a besugárzás után 1-3 órával adjuk. Statisztikai analízis alapján a kombinált kezeléseknél -1h-t összehasonlítva a 6h, -3h, +1h, +3h, +6h-val a p értékek 0.9337, 0.3977, 0.1881, 0.0910, 0.6002 voltak. Mindezek alapján a közvetlen besugárzás utáni időszakban látszik a legkevésbé szerencsésnek a DBD beadása, talán a “repair” mechanizmusok felerősödése miatt. A másik kísérletben, a nagyobb időkülönbségeknél érdekes módon a 24 órás eltolódással szemben a félnapos idő intervallumok a kevésbé hatékonyak, sőt az ILS értékekben igen jelentős különbségeket találunk (129-137 ill. 46-57). Statisztikai analízis alapján a kombinált kezeléseknél -1h viszonyításban a p értékek -24h, -12h, +12h, +24h esetén 0.1201, 0.0001, 0.0006, 0.3022 voltak. Mindenesetre ezen eltérések azt valószínűsítik, hogy a kétféle modalitás között több szinten állhat fenn kölcsönhatás, sőt valószínű, hogy a kombináció túlélés növekedést okozó hatása részben interaktív, részben non-interaktív együtthatás eredménye.

43

IV/A. Grafikon: Röntgen besugárzás és gyógyszeres kezelés (DBD 50mg/kg) között eltelt idõ hatása ependymoblastoma tumoros egerek túlélésére 100

Kontroll Rtg

%

75

DBD Komb-6h

50

Komb-3h Komb-1h

25

Komb+1h Komb+3h

0

Komb+6h 0

25

50

75

100

Napok transzplantáció után

IV/A. Táblázat: Röntgen besugárzás és gyógyszeres kezelés (DBD 50mg/kg) között eltelt idő hatása ependymoblastoma tumoros egerek túlélésére Kezelés

MST +/- SD

ILS (%)

90. napon él

p értékek**

Kezeletlen kontroll

15.4 +/- 2.0

Röntgen besugárzás

18.4 +/- 3.5

19.4

0/10

0.0112

DBD 50mg/kg

52.1 +/- 29.7

238.1

2/10

0.0001

*Kombináció: -6 óra

69.1 +/- 27.7

348.4

6/10

0.0001-0.0787

*Kombináció: -3 óra

59.7 +/- 27.5

287.4

4/10

0.0001-0.4730

*Kombináció: -1 óra

72.4 +/- 19.1

369.8

5/10

0.0001-0.0951

*Kombináció: +1 óra

55.6 +/- 27.1

260.8

3/10

0.0001-0.5772

*Kombináció: +3 óra

51.7 +/- 27.0

235.5

3/10

0.0001-0.6156

*Kombináció: +6 óra

65.6 +/- 22.9

325.7

4/10

0.0001-0.2408

0/12

*A kombinált kezeléseknél a besugárzás idejét tekintettük “0” órának **A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél különkülön mindkét modalitáshoz (elsőként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk

44

IV/B. Grafikon: Röntgen besugárzás és gyógyszeres kezelés (DBD50mg) között eltel idõ hatása ependymoblastoma tumoros egerek túlélésére 100

Kontroll Rtg

%

75

DBD50 Komb-24h

50

Komb-12h Komb-1h

25

Komb+12h Komb+24h

0

0

25

50

75

100

Napok transzplantáció után

IV/B. Táblázat: Röntgen besugárzás és gyógyszeres kezelés (DBD 50mg/kg) között eltelt idő hatása ependymoblastoma tumoros egerek túlélésére Kezelés

MST +/- SD

ILS (%) 90. napon él

p értékek**

Kezeletlen kontroll

16.4 +/- 2.0

Röntgen besugárzás

22.2 +/- 5.7

35

0/10

0.0057

DBD 50 mg/kg

18.3 +/- 2.8

12

0/10

0.0711

*Kombináció: -24 óra

37.6 +/- 17.0

129

1/20

0.0002-0.0001

*Kombináció: -12 óra

23.9 +/- 7.5

46

0/20

0.4942-0.0085

*Kombináció: -1 óra

48.3 +/- 19.7

195

1/10

0.0001-0.0001

*Kombináció: +12 óra

25.8 +/- 8.7

57

0/20

0.2458-0.0010

*Kombináció: + 24 óra

38.9 +/- 21.0

137

2/20

0.0005-0.0001

0/10

*A kombinált kezeléseknél a besugárzás idejét tekintettük “0” órának **A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél különkülön mindkét modalitáshoz (elsőként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk

45

Érdekes még megfigyelni, hogy a két kísérletben a monoterápiák eltérő módon hatottak. Az elsőben a besugárzás mérsékelt effektusa mellett a DBD kezelés igen jelentős túlélés növekedést eredményezett, a második kísérletben pedig a minimális gyógyszerhatás mellett jelentősebb sugárhatást észleltünk. Mégis, a monoterápiák eltérő effektusától függetlenül

a

kombinált

kezelések

mindkét

kísérletben

egyértelműen

előnyösnek

mutatkoztak. Ez pedig a klinikai alkalmazásnál is fontos lehet a tumorok igen nagy heterogenitása miatt. Az immunrendszer glioma ellenes hatását vizsgáló kísérleteinkben a GM-CSF termelő sejtekkel végzett autovakcináció önmagában csak mérsékelt daganatellenes hatást mutatott, az átlagos élettartam-növekedés mindössze 27 % volt (V. grafikon és táblázat). Ebben a kísérletben a vakcináció során az infektált és vírust nem tartalmazó beültetett sejtek aránya 1:3 volt. Ugyanakkor, ha csak sugárkezeléssel sterilizált nem vírushordozó sejtekkel történt az autovakcináció, akkor terápiás hatást nem észleltünk, sőt a röntgen besugárzás daganatellenes effektusa inkább csökkeni látszott (ILS 55-33 %). A citokin termelő sejtekkel végzett vakcináció és a röntgen besugárzás együttes alkalmazása azonban már szignifikáns élettartam meghosszabbodást eredményezett, sőt valamennyi állat meggyógyult. A magyarázatot talán az adja, hogy a besugárzásra a sejtek jelentős része elpusztult, és ezt követően a nekrotizált sejtekből felszabaduló immunogén faktorok miatt a citokin hatás, illetve a másodlagos sejtes immunreakció is felerősödött. Az immunterápiás kísérletünk is bizonyította, hogy a röntgen besugárzás előnyösen kombinálható szisztémás modalitásokkal. Természetesen ilyenkor szükséges a glioma sejtek vírus vektorral történő megfelelő arányú fertőzése, illetve a termelt citokin mennyiségének ismerete, hiszen ezek a tényezők is jelentősen befolyásolják a szervezet daganat ellenes válaszreakciót (X).

46

V. Grafikon: Röntgen besugárzás és GM-CSF termelõ sejtekkel végzett vakcináció kombinált hatása G1 glioma tumoros egerek túlélésére 100

Kontroll Röntgen

%

75

GM-CSFRtg + GM-CSF-

50

GM-CSF+ Rtg + GM-CSF+

25 0

0

25

50

75

100

Napok transzplantáció után

V. Táblázat: Röntgen besugárzás és GM-CSF termelő sejtekkel végzett vakcináció kombinált hatása G1 glioma tumoros egerek túlélésére Kezelés

MST +/- SD

ILS (%)

90. napon él

p értékek**

Kontroll

21.4 +/- 4.8

Röntgen

33.2 +/- 13.4

55

0/6

0.0357

GM-CSF-

21.0 +/- 3.5

-2

0/4

0.7481

Röntgen + GM-CSF-

28.4 +/- 11.9

33

0/5

0.5528-0.2520

GMCSF+

27.2 +/- 11.7

27

0/5

0.3091

Röntgen + GM-CSF+

90.0 +/- 0.0

321

5/5

0.0014-0.0018

0/5

** A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél külön-külön mindkét modalitáshoz (elsőként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk

47

Az elhullott állatoknál patológiai vizsgálatokat is végeztünk, és mind makroszkóposan, mind mikroszkóposan bizonyítottuk az agydaganatok kifejlődését és a tumor okozta másodlagos szomatikus jegyeket (1.c-d ábra). Bár bizonyos esetekben felmerülhetett a kezelések okozta neurotoxicitás lehetősége is, de ennek komoly mértékét éppen a tartósan és egészségesen túlélő állatok magas száma kérdőjelezi meg. Az elsődleges daganatokon kívül a legalább 2 hónapot túlélő állatoknál észleltünk gerincűri vagy mellkasi áttéteket is. Ezek gyakoribbak voltak az ependymoblastoma tumornál, itt a 2 hónapon túl elhullott állatok kb. 10 %-ában találtunk metasztázisokat. Elemezve az egyes kezelések

és

a

metasztázis

képződés

összefüggéseit,

megállapítottuk,

hogy

a

citosztatikummal is kezelt állatoknál harmadrész olyan gyakorisággal alakultak ki távoli vagy a liquor téren keresztül szóródott áttétek.

48

A dóziseszkaláció lehetőségeit meghatározó normál szöveti sugárterhelés elemzése a hagyományos és modern besugárzási technikák mellett: A biológiai dózisszámolásnál a konvencionális (2D-2 Gy) és az új forszírozott, hypofrakcionált, fokális (3D-2.5 Gy) besugárzás hatását hasonlítottuk össze, 10 beteg CT adatait felhasználva. Az integrál biológiai effektív dózisok (IBED) meghatározásánál az egyes normál szöveti struktúrák sugárterhelésének elemzésénél a következő megfigyeléseket tehettük (VI. táblázat). A konformális technikával, az emelt frakciódózis ellenére az alsó agytörzs terhelése jelentősen és gyakorlatilag valamennyi esetben csökkenthető (p<0.0001), ez a különbség különösen jelentős akkor, ha a halántéki lebeny is érintett (6-10. eset). VI. Táblázat: Az integrál biológiai effektív dózisok (IBED) Gy-ben kifejezve a középvonali struktúrákra számolva, 2D-2 Gy és 3D-2.5 Gy sugártervezés esetén alsó agytörzs

felső agytörzs

hipofízis

1.

18.3 – 8.1

50.7 - 50.3

46.9 - 27.9

2.

17.5 – 4.1

50.5 - 20.8

48.7 - 8.6

3.

4.4 - 1.9

48.2 - 30.4

20.5 - 5.2

4.

16.3 – 7.3

48.6 - 38.3

29.3 - 5.9

5.

31.6 – 5.9

35.3 - 12.7

7.0 - 3.8

6.

43.5 – 26.5

59.8 - 53.9

61.2 - 46.3

7.

45.8 – 22.6

58.5 - 44.9

62.3 - 48.9

8.

38.9 – 17.2

59.3 - 61.8

54.3 - 45.0

9.

33.4 – 12.5

59.3 - 37.6

53.2 - 18.5

10.

27.4 – 10.8

60.4 - 37.4

61.3 - 39.3

1-10.

27.1 ± 13.4 és

53.1 ± 8.0 és

44.5 ± 19.1 és

11.7 ± 8.1

38.8 ± 14.9

24.9 ± 18.7

A felső agytörzsi régióknál a szupratentorialis daganat lokalizációk miatt minden esetben magasabbak az integrál dózisok, de a konformális módszerrel az emelt frakciódózisok mellett is kisebbek a számolt értékek (p=0.0021). Az egyetlen kivétel a mély temporalis vagy insularis glioma lokalizáció (8. eset), itt már a hypofrakcionálás komolyabb

49

veszélyekkel is járhat. A hipofízis esetében ismét jelentős a nyereség az intenzív konformális módszer javára (p=0.0004). Az egész szerv sugárterhelésére jellemző integrál dózis számolás mellett a biológiai dózis volumen hisztogramok (3.c ábra) alkalmasak az egyes kisebb térfogati egységek dózisterhelésének meghatározására is. Irodalmi ismeretek szerint a központi idegrendszerben még a szöveti sérülés érdemi veszélye nélkül alkalmazható 54 Gy fizikai, illetve biológiai dózis (a hipofízis funkcionális károsodása már kisebb dózisoknál is létrejöhet) elérésének vizsgálatával a következő eredményekhez jutottunk (VII. táblázat). Konvencionális (2D-2 Gy) besugárzás tervezés esetén magas dózisban az alsó agytörzsi régiók, illetve azok bizonyos részei csak a halántéki daganat lokalizációk (6-10. eset) esetében részesülnek. Konformális technikával még emelt frakciódózis esetében is (3D2.5 Gy) szinte teljesen elkerülhető az alsó agytörzsi sugárkárosodás veszélye (p=0.0463). VII. Táblázat: Legalább 54 Gy biológiai dózisban részesülő térfogatok (cm3) a középvonali struktúrákban (V-BED54) 2D-2 Gy és 3D-2.5 Gy sugártervezés esetén Alsó agytörzs

felső agytörzs

Hipofízis

1.

0.00 – 0.00

4.29 - 9.11

0.04 - 0.06

2.

0.00 – 0.00

1.13 - 0.00

0.04 - 0.00

3.

0.00 – 0.00

0.00 - 6.84

0.00 - 0.00

4.

0.00 – 0.34

0.00 - 11.48

0.00 - 0.00

5.

0.00 – 0.00

0.00 - 0.78

0.00 - 0.00

6.

22.11 - 3.02

27.40 - 11.78

1.47 - 0.09

7.

19.72 - 0.00

30.45 - 10.85

1.93 - 0.06

8.

8.03 - 1.20

28.40 - 20.45

0.84 - 0.61

9.

3.80 - 0.00

30.2 - 7.25

0.96 - 0.00

10.

8.16 - 0.00

30.2 - 3.32

2.52 - 0.05

1-10.

6.18 ± 8.44 és

15.21 ± 14.97 és

0.78 ± 0.93 és

0.46 ± 0.98

8.19 ± 6.06

0.09 ± 0.19

50

A felső agytörzs terhelését elemezve azonban már nem ilyen látványosak a különbségek (p=0.1355), sőt a parafalcialis glioma lokalizációk esetében (1-5. eset) már csak a forszírozott besugárzásnál (3D-2.5 Gy) jöhetnek létre magas dózisú térfogatok a felső agytörzsben. A hipofízist vizsgálva a konformalitás szinte teljes védelmet nyújt a magas dózisok ellen (p=0.0417), a szöveti sérülés veszélye csak a hagyományos 2D sugárkezelésnél, illetve a temporalis tumor lokalizációknál (6-10. eset) áll fenn. A legjelentősebb sugárterhelésnek kitett kritikus, legkisebb térfogati egységek (CVF) minimális dózisának (MD) vizsgálatánál azonban már ez előző meggyőző számadatokkal szemben a hypofrakcionálás (3D-2.5 Gy) veszélyei is előtérbe kerülhetnek (VIII. táblázat). Az alsó agytörzsi régiókban a konformalitás adta előnyök szintén szignifikáns mértékben (p=0.0045) igazolódnak, így ezen idegrendszeri struktúrákban nem igazán kell számolnunk a sugárkárosodás veszélyével az intenzív, hypofrakcionált kezelésnél sem. A felső agytörzsi régióknál azonban a kétféle kezelés (2D-2 Gy és 3D-2.5 Gy) hasonló mértékű “forró pontokat” jelez, sőt a hypofrakcionálás miatt kétszer is (6. és 8. eset, mély temporalis tumoros érintettséggel) 70 Gy körüli, igen magas biológiai dózisokkal kell számolnunk a normál agyi struktúrákban. A számítógépes modellezés során ez az egyetlen vizsgálati módszer, illetve vizsgált struktúra, ahol a normál szöveti károsodás eshetősége nagyobbnak látszik az intenzív, konformális besugárzás (3D-2.5 Gy) esetében. Igaz a különbség nem szignifikáns (p=0.0675), de mindenképpen figyelemre méltó. Az agyalapi mirigyet vizsgálva ismét előnyösebb a konformális besugárzás, a magasabb frakciódózisok ellenére (p=0.0185), bár az insularis glioma lokalizációnál (8. eset) itt is 60 Gy feletti biológiai dózisokkal találkozhatunk. Meg kell említeni, hogy magában a hipofízisben a “forrópontok” vizsgálata biológiai szempontból kevésbé jelentős, hiszen itt már részben párhuzamosan kapcsolt szervről van szó, és a mirigyállomány kis részletének radionekrózisa valószínűleg nem okoz mérhető funkcionális károsodást. Ugyanakkor a környező idegi struktúrák, pl. a nervus opticus szempontjából már igen fontos a legkisebb térfogati egységek vizsgálata.

51

VIII. Táblázat: Az egyes középvonali struktúrák kritikus térfogati egységeinek minimális biológiai dózisterhelése (CVF-MD) Gy-ben kifejezve 2D-2 Gy és 3D-2,5 Gy sugártervezés mellett Alsó agytörzs

felső agytörzs

Hipofízis

1.

48.0 - 10.0

60.7 - 59.4

52.0 - 54.0

2.

52.7 - 8.7

54.0 - 52.0

53.4 - 16.0

3.

42.0 - 7.3

53.4 - 60.0

44.7 - 6.7

4.

47.4 - 50.7

52.7 - 60.0

41.4 - 1.3

5.

52.0 - 9.4

52.0 - 54.0

10.0 - 5.3

6.

60.7 - 60.7

60.7 - 71.4

61.4 - 59.4

7.

60.7 - 49.4

61.4 - 59.4

63.4 - 54.0

8.

59.4 - 54.0

61.4 - 70.7

60.7 - 64.0

9.

58.0 - 36.7

60 - 59.4

60.0 - 38.7

10.

59.4 - 42.0

62.0 - 64.0

62.0 - 53.4

1-10.

54.3 ± 6.6 és

57.8 ± 4.2 és

50.9 ± 16.3 és

32.9 ± 21.7

61.0 ± 6.2

35.3 ± 25.1

Összességében a fenti vizsgálati eredmények két dolgot jeleznek. Az egyik az, hogy a 3D konformális sugárkezelés új lehetőségeket biztosít a dóziseszkaláció számára. A környező szervek, ép szöveti struktúrák fokozott védelme miatt a napi frakciódózisok óvatosan emelhetők úgy, hogy a normál szöveti sugárterhelés nem növekszik, illetve nem haladja meg az elmúlt évtizedek klinikai tapasztalata alapján elfogadható értékeket. Ezt bizonyítják mind az ép agyi struktúrák integrál dózisterhelésének, mind a sugárhatásnak legjobban kitett szöveti részletek biológiai dózisainak számolt adatai. Azonban bizonyos daganat lokalizációkban, illetve bizonyos tumor és céltérfogat méret felett a hypofrakcionálás mindenképpen fokozott óvatosságot igényel. Ez azt jelentheti, hogy nem minden esetben lehetséges a konvencionális frakcionálástól való eltérés. Mindenesetre egy ilyen sugárbiológiai dózisszámolási modell több lehetőséget biztosít az egyes betegre, illetve az egyes daganatra szabott egyedi sugárterápia megtervezésében.

52

A szövetközi boost besugárzás, a forszírozott hypofrakcionált sugárkezelés és az

adjuváns kemoterápia hatása glioblastomás betegeken: A szövetközi boost sugárkezelésben részesített betegeken a CT vezérelt sztereotaxiás eljárással történő katéter behelyezés operatív vagy fertőzéses eredetű szövődmény nélkül zajlott le. Egyetlen esetben észleltünk a beültetés után agyödéma okozta reverzibilis neurológiai státusromlást. CT-vel vagy MRI-vel követett betegeinknél a kiújulás egy kivétellel az eredeti lokalizációban történt. Ebben az esetben kétgócú kiújulás következett be, lokálisan és távoli agyi régióban is. Tartós szteroid kezelést igénylő perifokális reakcióról 2 esetben tudunk. Salvage necrectomia egyszer, ismételt AL-kezelés kétszer történt. Kiújulás gyanúja miatt egy beteg részesült nitrozóurea-, egy beteg temozolamid-, és egy beteg kombinált citosztatikus kezelésben. A diagnózistól számított medián túlélési idő 17 (9-25) hónap volt, a vizsgálat lezárásánál túlélő beteg nem volt. A sugárkezelés után a féléves, 1 éves, és másfél éves időszakokban a klinikailag progressziómentes betegek száma 6 (75 %), 5 (63 %) és 2 (25 %) volt. A hypofrakcionált külső sugárkezelésben részesített betegeknél a besugárzás alatt erélyes

dehidrálást,

masszív

szteroid-kezelést

igénylő,

de

reverzibilis

neurológiai

státuszromlást 2 esetben észleltünk, a többi beteg terápiája szövődménymentes volt. A sugárkezelés utáni CT-MRI vizsgálatok alapján céltérfogaton kívüli relapszust 2 esetben véleményezhettünk, de mindkét esetben észleltünk tumoros elváltozást a műtéti területen belül is. A klinikai és neuroradiológiai követés során tartós, alacsonyabb-magasabb dózisú szteroid-kezelést igénylő perifokális vizenyő 6 esetben jelentkezett. Adjuváns, illetve salvage ellátásként temozolamid kezelésben 6, nitrozóurea alapú citosztatikus terápiában egy beteg részesült. Körülírt recidíva miatt egy esetben sztereotaxiás pontbesugárzást végeztünk. Salvage necrectomia 2 betegnél, 3 alkalommal történt. A diagnózistól számított medián túlélési idő 12 (6-38) hónap volt, a vizsgálat lezárásánál a túlélő beteg egy volt, aki tartósan teljesen daganatmentes. A sugárkezelés utáni féléves, 1 éves, és másfél éves időszakokban a klinikailag progressziómentes betegek száma 10 (67 %), 4 (27 %) és 1 (7 %) volt. Összesítve valamennyi dóziseszkalációban részesült betegünk adatait a diagnózistól számított medián túlélés 13 (6-38) hó volt (VIII. Grafikon). A medián túlélés a szövetközi boost kezeléssel ellátott betegeknél 17 (9-25) hónap, a forszírozott külső besugárzással kezelt

53

betegeknél 12 (6-38) hónap volt. Összehasonlítva a szövetközi boost kezelésben részesített T1 stádiumú és a forszírozott külső sugárterápiával ellátott T2-4 stádiumú betegeket (VI. Grafikon), az előbbiek túlélési esélyei, az irodalmi ismereteknek megfelelően jobbak voltak, de a túlélési görbék szignifikáns eltérést nem jeleztek (p=0.2472).

VI. Grafikon: A szövetközi boost besugárzás (T1-es tumoroknál) és a forszírozott külsõ sugárkezelés (T2-4 tumoroknál) hatása glioblastomás betegek túlélésére

%

100

T1 T2-4

50

0 0

10

20

30

40

Túlélés hónapokban

A kemoterápiás kezelésben is részesült 10 beteg a medián túlélése 15.5 (11-38) hónap volt, és a másfél évet túlélő mindhárom betegünk részesült Temodal kezelésben. A citosztatikus ellátásban nem részesült 13 betegnél a medián túlélés 12 (6-17) hónap volt (VII. Grafikon). Statisztikai feldolgozás alapján a lokális dóziseszkaláció mellett kemoterápiában is részesült betegek túlélési esélye szignifikánsan jobb volt (p=0.0118). A kemoterápiában nem részesült betegek közül kiemelve a hypofrakcionált kezeléssel ellátott 8 beteget a medián túlélés már csak 8.5 (6-16) hónap volt, ami gyakorlatilag megfelel a történeti előzményeknek, és ez önmagában a vizsgált betegcsoporton terápiás hasznot nem jelez. Azonban, ha figyelembe vesszük, hogy előrehaladottabb stádiumú betegekről van szó, akik éppen az

54

elesettebb állapotuk és előrehaladottabb daganatos betegségük miatt sem szövetközi sugárkezelésben, sem kemoterápiában nem részesülhettek, akkor már kijelenthetjük, hogy a forszírozott kezelés egy bizonyos betegcsoportnál a hagyományos besugárzás alternatívája lehet.

VII. Grafikon: A kemoterápia túlélésre gyakorolt hatása a dóziseszkalációban részesült glioblastomás betegeknél

%

100

Kemoterápia+ Kemoterápia-

50

0 0

10

20

30

40

Túlélés hónapokban

A konvencionális sugárkezelésben részesült betegeknél a klinikai követés nem volt olyan szoros, így a kezelés utáni szövődményekről, a klinikai állapotról és sokszor a salvage beavatkozásokról sincs egészen pontos adatbázisunk. Tudomásunk szerint kemoterápiában biztosan 8 beteg részesült, ebből 5 esetben Temodal kezelés történt. A dóziseszkaláció hatását a hagyományos sugárkezelésének eredményeivel összevetve (VIII. Grafikon), a dóziseszkalációban részesült betegek medián túlélése jobb volt, de szignifikáns különbség a két betegcsoport között nem mutatkozott (p=0.3080). Mint említettük a medián túlélés a dóziseszkalációban részesült glioblastomás betegeknél 13 (6-38) hónap, ugyanezen érték a hagyományosan kezelteknél 10 (4-36) hónap volt.

55

Részletesebben elemezve a grafikont azt észlelhetjük, hogy a korai, néhány hónapos elhalálozások mértéke hasonló a két betegcsoportnál és ezen terápiás eredménytelenség valószínűleg a legrosszabb prognosztikai faktorokkal (magas életkor, gyenge általános státusz, előrehaladott daganat stb.) rendelkező betegeknél figyelhető meg. Ugyanígy nincs érdemi különbség a hosszú távú túlélőknél, ami azt jelentheti, hogy a legjobb prognózisú esetekben, hasonlóan az astrocytomás betegekhez, nem feltétlen szükséges a maximális terápiás radikalitás elvét betartani. A két görbe között szétválást az átlagos prognózisú, “medián” betegek szintjén, a 816 hónap túlélések között láthatunk. Az itt észlelhető átlagosan 2-4 hónap túlélés különbség talán jelzi, hogy az intenzív kezelés biológiai hatékonyságot is jelenthet, ennek a bizonyítására azonban további kutatások szükségesek. Meg kell azt is említenünk, hogy tapasztalataink szerint ez a néhány hónap túlélés elfogadható életminőséggel járt együtt.

VIII. Grafikon: Sugárterápiás dóziseszkalációban illetve konvencionális sugárkezelésben részesült glioblastomás betegek túlélése 100

%

Dóziseszkaláció Konvencionális RT

50

0

0

10

20

30

Túlélés hónapokban

56

40

Tekintettel a konvencionális kezelési csoportnál az említett bizonytalan követési adatokra részletes alcsoport analízist nem végeztünk. Azonban itt is megállapítható, hogy a kemoterápiában biztosan részesült betegek medián túlélése magasabb, szintén 15.5 (10-36) hónap volt. A kemoterápiában nem részesült betegek diagnózistól számított medián túlélése 7.5 (4-26) hónap volt. Ezt összevetve a dóziseszkalációban igen, de kemoterápiában nem részesült betegek 12 (4-26) hónapos medián túlélésével, figyelemre méltó, de nem szignifikáns különbséget észlelhetünk (p=0.5679). Azt is meg kell említenünk, hogy a hagyományos sugárkezeléssel ellátottak prognosztikai jegyei jobbak voltak (3. és 4. táblázat). Persze azt, hogy az élettartam alakulásában mi a legfontosabb tényező (sugárterápiás dóziseszkaláció vagy a kemoterápia, esetleg véletlenszerű betegszelekció), az még további elemzést igényel. Ezért feltétlen szükséges a jövőben prospektív randomizált klinikai tanulmány elvégzése, a prognosztikai faktorok részletes elemzésével.

57

A korai sugárterápiás szövődmények megelőzésének eredményei: A CT-denzitogram követés értékelésénél áttekintettük valamennyi betegünknél a sugárterápiás kurzus során észlelt változásokat (IX. táblázat). Az 50 betegből 14-nél a követés egyértelmű denzitometriás romlást nem jelzett, és a klinikai állapot is végig stabil maradt. 9 beteg csak diuretikus terápiában részesült. 5-en kaptak szteroidot is, ez utóbbi medikációt még az idegsebészeti vagy neurológiai osztályon állították be, 3 betegnél a kezelés alatt sikerült a szteroidok dózisát csökkenteni. Egyértelmű denzitometriás változást, romlást 36 betegnél észleltünk, 30 esetben azonban ez nem járt együtt neurológiai státuszromlással. A 30 betegből 17-nél csak a vízhajtók dózisának emelésével sikerült az agyödémát uralni, 9 esetben állítottunk be osztályunkon metil-prednizolont, 4-16 mg dózisban. 4 beteg már eredendően részesült szteroid prevencióban. A 30 betegből 2-nél észleltünk koponyaűri nyomásfokozódás okozta erősebb fejfájást, hányást és komolyabb bágyadtságot. Neurológiai funkciózavar azonban nem alakult ki, és erélyesebb dehidrálásra a panaszok gyorsan szűntek. IX. Táblázat: Ödéma ellenes kezelés a denzitometriás és a klinikai követés alapján sugárkezelésben részesült 50 betegnél Denzitometriás

Denzitometriás

Egyértelmű

változás nélkül,

változások klinikai

denzitometriás és klinikai

klinikailag stabil

állapotromlás

státuszromlás.

állapot mellett.

nélkül.

csak vízhajtókkal

csak vízhajtókkal

17 csak ozmotikus szerekkel

még előzetesen beállított 5

előzetesen / a kezelés

4/9 Előzetesen / a kezelés alatt 1/4

szteroidokkal és

alatt beállított

vízhajtókkal

szteroidokkal

Esetszám

9

1

beállított szteroidokkal

14 Esetszám

30 Esetszám

6

Egyértelmű klinikai állapotromlást 6 betegnél észleltünk, a betegek valamennyien malignus gliomában szenvedtek. Mind a 6 esetben a klinikai tünetek mellett, illetve azokat

58

megelőzően denzitometriás romlás is mutatkozott. Egy esetben a háttérben koponya CT tumoros bevérzést, egy esetben növekvő cisztát jelzett, 2 esetben elégtelennek bizonyult az alkalmazott dehidrálás mértéke. Egy esetben a beteg együttműködési hiánya akadályozta meg a hatásos ödéma ellenes kezelést, egyszer nem kezdtünk időben dehidrálást. Az utóbbi esetben a beteg a kiváló kiindulási neurológiai státusz miatt preventív dehidrálásban sem részesült. A sugárterápiás kurzus kb. kétharmad részénél súlyos hemiparesis alakult ki, amely erélyes dehidrálásra sem oldódott és végül a beteg visszautasított bármiféle további kezelést. A neurológiai tünetek miatt erélyesebb dehidrálásként egy eset kivételével szteroidokat és parenteralis ozmotikus szereket is alkalmaztunk. A terápia hatására a betegek neurológiai státusza az említett kivételtől eltekintve rendeződött, a sugárkezelést is 1-2 nap szünet után tudtuk folytatni. A klinikai állapotromlást mutató betegek megfigyelése alapján összegeztük azokat a tényezőket, amelyek közrejátszhatnak a fokozott ödéma-képződésben, illetve a klinikai állapotromlásban. Ezek a következők voltak: 1, rendezetlen pszichés állapot miatt az együttműködés hiánya a gyógyszerszedésben; 2, gyorsan növekvő intratumorális ciszta; 3, akut tumoros bevérzés; 4, előzetes szövetközi besugárzás ödéma képződést fokozó hatása; 5, a preventív ödéma medikáció hiánya illetve elégtelen dehidrálás; 6, előrehaladott, középvonali képleteket is infiltráló (T4-es) malignus tumor. Összesítve a vizsgálat eredményeit megállapítható, hogy a betegek több, mint a felénél (27 esetben) nem volt egyáltalán szükség szteroid adására. A szteroiddal kezelt betegek közül egyetlen esetben kellett 32 mg metil-prednisolon dózisnál magasabb ekvivalens napi dózist alkalmaznunk. Az 50 eset közül csak egyszer nem tudtuk befejezni a sugárkezelést. A CT-denzitmetriás betegkövetés komoly segítségünkre volt a sugárkezelés alatt az agyödéma képződés dinamikájának a megfigyelésében, és a gyógyszeres terápia kiválasztásában. A betegek többségénél a szteroidok rutinszerű alkalmazása nélkül megelőzhető volt bármiféle komolyabb neuropszichiatriai állapotromlás. Vizsgálatunk során egyetlen egyszer sem találkoztunk olyan fokozott agyvizenyő képződés, koponyaűri nyomásfokozódás okozta neurológiai állapotromlással, amelyet az ödéma-térképek nem jeleztek volna előre.

59

MEGBESZÉLÉS: A neuroradiológiai és sugárterápiás infrastruktúra fejlődése jelentős szemléletbeli változást és új lehetőségeket hozott a malignus gliomák sugárkezelésében. A CT és MRI alapú betegkövetés megerősítette azt a patológiai vizsgálatokból is valószínűsített jelenséget, hogy a leggyakoribb elsődleges agydaganatok, a gliomák az ismert környezeti infiltratív képességük ellenére a kiújulás szempontjából lokális betegségként tudhatók be. A kezeléseket követően a relapszusok szinte kizárólag az eredeti lokalizációban vagy annak közvetlen közelében következnek be. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a recidívák 90 százaléka a daganat vagy a műtéti üreg szélétől számított 3 cm-en belül jelentkezik, sőt ezen túlmenően

az

összes

kiújulás

döntő

többsége

még

centrálisabban

mutatkozik

(32,63,69,82,102). A lokális recidívákat követően már gyors tumoros progresszió észlelhető. A daganatos burjánzás során léteznek jellegzetes tovaterjedési utak, így a hosszanti és transzverzális fehérállományi rostok mentén, vagy a kérgestesten át az ellenoldalra (110). A kezelések kimerültével már a feltartóztathatatlan daganatos progresszió végeredménye szinte az egész agyállomány tumoros beszűrtsége lehet. Ismert a liqour utakon keresztüli szórás jelensége az agykamrákba törő gliomáknál, ependymomáknál, és léteznek duplex vagy multiplex gliomák. Műtét során megrepedő cisztás tumorból szóródó malignus sejtek is képezhetik másodlagos daganatos góc alapját. Megfigyelések szerint a kiindulási zónán kívüli relapszusok középvonali, agykamrákat elérő, illetve a középvonalon keresztül a másik féltekére is átterjedő tumoroknál a leggyakoribbak (77). A gliális daganatoknál a kiújulás szempontjából mégis helyi betegséggel állunk szemben. Így a szükséges kezeléseket először a lokális kontrollt biztosító modalitások közül kell kiválasztani. Az idegsebészeti osztályos kivizsgálás és lehetőség szerinti műtéti ellátás jelen tudásunk szerint mindenképpen szükséges. A súlyos neurológiai tüneteket okozó és sokszor vitálisan fenyegető térfoglalás megszüntetése csak sebészeti úton elérhető, és a szövettani bizonyítás is csak így lehetséges. Ezek alapján a jelenleg elfogadott onkoterápiás stratégia szerint az elsődleges a műtéti ellátás.

60

Az idegsebészeti beavatkozások radikalitásának azonban határt szabhat a tumor lokalizációja, kiterjedése, az életfontos vagy elokvens régiók érintettsége. Malignus gliomáknál megfelelő radikalitás mellett is mindig vannak visszamaradó kóros sejtek a mikroszkópos környezeti terjedés miatt (96). Ezért indokolt ebben a betegségben még maximálisan radikális műtét mellett is a posztoperatív sugárterápia kiszolgáltatása. Az posztoperatív sugárkezelés 30 éve elfogadott módszer a malignus gliomák rutin ellátásában (126). Megfelelő biztonsági zóna felvétele mellett elvileg az infiltratív sejtek jelentős része eliminálható. Azonban a más tumoroknál nagyobb fokú sugárrezisztencia miatt a sugárhatás csak átmeneti, és az esetek többségében néhány hónapon belül kiújulással kell számolnunk. Megtartott biztonsági zóna mellett még az ún. mezőszéli recidívák is ritkán fordulnak elő irradiáció után, s az egyértelműen más agyi régióban történő független kiújulás eshetősége kamrákba nem törő gliomáknál minimális. Persze az szinte bizonyos, hogy a daganattól nagyobb távolságra is találhatók kóros sejtek, de ezekből már, talán sejt-kinetikai tényezők miatt, többnyire nem fejlődik ki makroszkópos daganat (96). A malignus gliomák a lokális kiújulások ellenére az egész idegrendszer betegségét is jelentik. Ebből a megfontolásból fakadóan, régebben rutinszerűen alkalmazták kiterjesztett mezős, vagy teljes koponyaűri besugárzásokat (91,127). Összehasonlító klinikai vizsgálatok alapján azonban ezek a módszerek nem járnak olyan terápiás haszonnal, ami miatt mindenképpen szükségszerű lenne az elvégzésük (37,91). Sugárbiológiai megfontolások alapján 36-40 Gy összdózis alatt a “whole brain” besugárzás nem lehet hatékony, ugyanakkor a 40 Gy-nél magasabb dózisú besugárzás már komolyan igénybe veszi az idegrendszeri tartalékokat. Mindezek mellett a nagymezős irradiáció a mellékhatások, szövődmények fokozott kockázatával jár együtt, és határt szab a további dóziseszkalációnak. A fentiek alapján érthető, hogy az elmúlt években a teljes koponyaűri besugárzások háttérbe szorultak, s a legtöbb központban a célzott radioterápiával a lokális sugárhatást próbálják optimalizálni (63,102). Természetesen bizonyos helyzetekben, például duplex vagy multiplex gliomáknál, kamraűrön belül elhelyezkedő vagy kamrába törő tumoroknál továbbra is megfontolandó a kiterjesztett mezős sugárkezelés elvégzése. A modern neuroradiológiai módszerek fejlődése és a betegkövetési lehetőségek az említett szemléletváltozást eredményezték, és a nagy pontosságú, konformális besugárzási technikák kifejlesztésének köszönhetően a mindennapos gyakorlatban is megváltozhatott az

61

elsődleges gliális agydaganatok sugárkezelése. Konvencionális dózisok és konvencionális frakcionálás mellett azonban 3D fokális sugárkezelés után is hasonló lokális kiújulási mintákkal találkozhatunk. Nem változik számottevően akkor sem a helyzet, ha magas dózisokat alkalmazunk. 90 Gy feletti frakcionált külső besugárzás vagy 60 Gy dózisú szövetközi boost irradiáció után már a recidívák perifériásabban jelentkeznek, ez pedig elméletileg igazolja az intenzív sugárterápia hatékonyságát, de összességében mégis igaz az a tétel, hogy kiújulások jelentős része így is a kiindulási zónán belül mutatkozik (30,59,75,99,102,107). A helyi kiújulások nagy száma azonban nem csak a lokális besugárzási technikák létjogosultságát igazolja, hanem jelzi a gliális tumorok nagyfokú terápiarezisztenciáját is. Éppen ezért feltétlen szükséges a konvencionális kezelési sémák revíziója és újabb kezelési protokollok, fokális dóziseszkalációs módszerek kidolgozása. A konformális sugárkezelési technikák jelentősége többek között abban áll, hogy az ép agyállomány fokozott védelme miatt több lehetőség nyílik biológiailag hatékonyabb, magasabb dózisok kiszolgáltatására, az egyes módszerek kombinációjára, illetve a szisztémás kezelések, a kemoterápia, a hormonterápia vagy az immunterápia rutin kezelésbe való bevonására (IV). A szisztémás kezelésekre pedig a sugárterápia hatékonyságának remélhető növelése mellett is szükség lesz a gliális daganatok infiltratív képessége miatt, hiszen a kóros gliális transzformáció hosszmetszeti szempontból az egész idegrendszerben megmutatkozhat (63,96). Természetesen a részletesen elemzett kettős daganat tulajdonság nem azt jelenti, hogy a jövőben a nagymezős besugárzásokra kell visszatérnünk, hanem azt, hogy eredményesebb helyi kezelések birtokában, a tartósabb remisszió, és a teljes koponyaűri kontroll biztosításának érdekében az általános kezelésekre is gondolni kell. Ugyanakkor a kemoterápia nagymezős kezelések melletti használata a múltbeli keserű tapasztalatok, súlyos szövődmények kialakulásának veszélye miatt a jövőben sem lehet terápiás alternatíva (100,127). Összegezve a fenti gondolatmenetet, illetve saját téziseinket, a lokálisan mind hatékonyabb sugárterápiás módszerek kialakítása mellett, a más agyi régiókban történő kiújulás megelőzésére, az additív hatású szisztémás kezeléseket, a kemoterápiát, illetve az immunterápiát kell alkalmazni.

62

Az összes humán daganatos megbetegedés 2-3 %-a KIR kiindulású és az idegrendszeri tumorok kb. kétharmad része gliális eredetű, a low grade gliomák kisebb előfordulási aránya mellett. A malignus glioma entitáson belül négy szövettani csoportot kell elkülönítenünk (1. táblázat). A malignus ependymomákat a liquor-szórás gyakorisága miatt más terápiás elvek szerint kell megítélnünk (127). Az oligodendrogliomákat pedig a kevésbé indolens kórlefolyás és a jobb terápiás válaszreakció miatt kell külön értékelni (127). Léteznek különböző kevert szövettani típusok is. A legtöbb szerző malignus gliomaként a malignus astrocytomákat (GradeIII) és a glioblastoma multiformét (GradeIV) taglalja. A két betegségcsoportot az irodalomban külön-külön és gyakran együtt is elemzik. A malignus astrocytomákra a glioblastománál relatíve jobb prognózis, mind sugárkezelésre, mind kemoterápiára adott jobb válaszkészség a jellemző (1. táblázat). A malignus gliomák között a legnagyobb hányadot kitevő glioblastoma multiforme szövettanú agydaganatban szenvedő betegek esetében a várható túlélés 8-11 hónap. Amennyiben a műtét és sugárkezelés nem vagy csak korlátozottan kivitelezhető, akkor csak néhány hét vagy néhány hónap túléléssel számolhatunk az első tünetek megjelenése után. Magyarországon, az Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet adatai alapján az elmúlt évtizedek csak műtéttel, sugárterápiával, illetve kombinált kezeléssel ellátott glioblastomás betegeinél a medián túlélés 4, 8 és 10 hónap volt (3). Mi klinikai vizsgálataink során, sok más szerzőhöz hasonlóan, glioblastomás betegeket választottunk, hiszen a rendkívül rossz életkilátási esélyek miatt itt legcélszerűbb bármiféle új szemléletű és intenzívebb kezelést a klinikai gyakorlatba bevezetni (5). Ez egyezik azzal a terápiás szemlélettel is, miszerint az astrocytomás betegeknél a műtét és konvencionális 60 Gy külső sugárkezelés után, csak recidíva esetén szükséges újabb kezelés megkezdése, ugyanakkor glioblastománál lehetőség szerint javasolt az azonnali boost irradiáció megindítása (107). A szövettani grádus mellett, az utóbbi évek tanulmányai szerint fontos prognosztikai szerepe van az életkornak, a neuropszichiatriai állapotnak és a terápiás radikalitásnak is. Ezért újabban több tényező alapján különítenek el és vizsgálnak ún. RPA (recursive partitioning analysis) prognosztikai csoportokat (18) a malignus glioma entitáson belül (3. táblázat).

63

3. Táblázat: Az ún. RPA prognosztikai csoportok malignus gliomáknál Csoport

Jellemzők

Medián túlélés (hónap)

2 éves túlélők

I.

A3, 50 év alatt, intakt mentális státusz

58.6

76 %

II.

A3, 50 év felett, jó általános státusz, hosszú 37.4

68 %

anamnézis III.

A3, 50 év alatt, rossz mentális státusz v. 17.9

35 %

GBL, 50 év alatt, jó általános státusz IV.

A3, 50 év felett, közepes ált. státusz és 11.1

15 %

rövid anamnézis v. GBL, 50 év alatt, közepes ált. státusz v. GBL, 50 év felett, jó általános és intakt mentális státusz V.

GBL, 50 év felett, közepes ált. státusz v.

8.9

6%

GBL, 50 év felett, gyenge általános és rossz 4.6

4%

GBL, 50 év felett, gyenge általános, de intakt mentális státusz VI.

mentális státusz v. GBL, 50 év felett, közepes ált. státusz és nem elégséges terápia

Mi klinikai vizsgálatunk során, tekintettel a kisszámú esetre, alcsoport analízist vagy részletes prognosztikai faktor elemzést nem végeztünk. Említettük azonban, hogy glioblastomás betegeinknél több terápiás válaszreakció különíthető el, ami jelzi az azonos szövettani kategórián belül a betegcsoport heterogenitást. Ezért a fenti RPA csoportosítást mind a dóziseszkalációban részt vett, mind a konvencionális sugárterápiával ellátott betegeinknél (4-5. táblázat) elvégeztük és a következőket észleltük:

64

4. Táblázat: RPA csoportok a dóziseszkalációval ellátott betegeknél: RPA Csoport

Esetszám

Medián túlélés 2 éves túlélés (hónap)

III.

4

25 (15-38)

75 %

IV.

6

15.5 (12-17)

0%

V.

13

11 (6-17)

0%

5. Táblázat: RPA csoportok a konvencionális sugárkezeléssel ellátott betegeknél: RPA Csoport

Esetszám

Medián túlélés 2 éves túlélés (hónap)

III.

4

19.5 (13-20)

25 %

IV.

16

10.5 (6-26)

6%

V.

6

6.5 (4-10)

0%

Ebből az összehasonlításból az látszik, hogy különböző mértékben, de valamennyi RPA prognosztikai csoportban előnyt hozhat az intenzív sugárkezelés. Meg kell azonban még egyszer említeni azt, hogy retrospektív klinikai vizsgálatról volt szó. Áttekintve a módszerek és jelen fejezetben részletezett táblázatokat, úgy tűnik, hogy a konvencionális ellátásban részesültek között több volt az olyan beteg, aki valamilyen szempontból jobb prognosztikai faktorokkal rendelkezett (rendezettebb státusz, radikálisabb műtéti ellátás, női nem stb.). Ez pedig azt jelezheti, hogy ha megfelelően súlyozott klinikai vizsgálatot végeznénk, akkor talán statisztikailag is igazolnánk a dóziseszkaláció létjogosultságát. A mai napig számtalan klinikai vizsgálat történt glioblastomás betegeknél a besugárzás hatásosságának növelése céljából, a besugárzás különböző módszereinek, paramétereinek változtatásával vagy szimultán kemoterápia bevonásával (63,102,127). Eredményt azonban eddig csak válogatott beteganyagon sikerült elérni, és egyetlen fázis III tanulmány sem bizonyított szignifikáns túlélés növekedést (91). A helyi kiújulások nagy száma miatt több tanulmány célja volt fokális dóziseszkaláció kidolgozásával tartósabb lokális kontrollt biztosítani. A legutóbbi közlésekig bezárólag a lokális sugárhatás optimalizálására történt módszerek közül a külső sugárkezelést

65

követő konformális szövetközi vagy sugársebészeti boost irradiáció a legeredményesebb (6. táblázat). Sneed és mtsai (107,108) I-125 LDR (low-dose rate) szövetközi boost felhasználásával (hipertermiával és hipertermia nélkül) 19 hónapos, Cardinale és mtsai (12) a frakcionált perkután ellátás során elvégzett pontbesugárzásos kiegészítéssel 16 hónapos, Nwokedi és mtsai (80) gamma-kés sugársebészeti boost kiszolgáltatásával 25 hónapos medián túlélésről számoltak be. A brachyterápiás beavatkozásokat illetően a szerzők többsége adjuváns ellátásként az ép idegrendszer fokozottabb védelme céljából és a várható alacsonyabb mellékhatás-ráta miatt az LDR besugárzást részesíti előnyben (99,107). Agyi HDR AL kezeléseket a legtöbb centrumban csak salvage beavatkozásként végeznek (53), azonban egy újabb közlés szerint a frakcionált HDR-AL kezelések az adjuváns terápiában is biztonságosnak tűnnek (66). Maat és mtsai (66) nagyszámú glioblastomás beteganyagon bizonyították a frakcionált HDR AL boost kezelés hatékonyságát (6. táblázat). Saját vizsgálataink során az egyszerűbben kivitelezhető egyszeri HDR AL intersticiális besugárzást végeztük el. Komoly operatív szövődményeket nem észleltünk, és a követés alapján elmondhatjuk, hogy a betegek nagyobb része tartósan is jól viselte a beavatkozás utóhatásait. A brachyterápiás boost kezelésben részesült betegeink medián túlélése 17 hónap volt, ami feltétlen összevethető az irodalomból ismertekkel (6. táblázat). Igaz, a fenti módszerek a radionekrózis fokozott kockázatával járnak együtt, és egyes közlések szerint a salvage necrectomia szükségességének aránya megközelíti akár az 50 százalékot (99,107,108). Ezen sugaras szövődmények azonban a fokális, CT alapú besugárzás miatt mindig körülírtan alakulnak ki, így műtétileg eltávolíthatók és ritkán okoznak vitális fenyegetettséget. Saját dóziseszkalációs vizsgálatunk során három betegnél történt necrectomia, a szövettan egyszer tiszta radionekrózist, egyszer elhalt tumort, egyszer keverten elhalt és még elő, progrediáló tumoros masszát igazolt.

66

6. Táblázat: Glioblastomás betegeknél elért hosszabb túlélési arányok nem konvencionális sugárterápia esetén, az elmúlt 5 év adatai alapján SZERZŐK

KEZELÉS

ESET-

MEDIÁN

2 ÉVES

SZÁM

TÚLÉLÉS

TÚLÉLŐK

(Hónapok) Sneed (1997)

60 Gy + 35-66 Gy BT

159

19

25%

Nakagawa (1998)

60-90 Gy + ACNU + VCR

38

17

42%

Cardinale (1998)

44 Gy + 3x12 Gy LS

9

16

nem ismert

Sneed (1998)

60 Gy + HU +60 Gy BT + HT

40

19

31%

Fitzek (1999)

90 Gy proton/photon

23

20

34%

Gross (2001)

60 Gy + topotecan

60

15

nem ismert

Qin (2001)

50-70 Gy + CCNU

28

28

36%

Stupp (2002)

60 Gy + Temodal

64

16

31%

Nwokedi (2002)

60 Gy + 10-28 Gy GKS

31

25

40% felett

Maat (2002)

60 Gy + 10x4 Gy HDR-AL BT 72

15

nem ismert

Jelen tanulmány

60 Gy + 10-12 Gy HDR-AL 23

13

13%

BT ill. 60 Gy / 2.25-2.5 Gy GKS (gamma-kés sugársebészet), BT (brachyterápia), HT (hipertermia), HDR-AL (high-dose rate after-loading), LS (lineáris gyorsítón végzett sugársebészet), HU (hydroxiurea), VCR (vincristin)

Az említett szövetközi és sugársebészeti módszerek azonban csak válogatott betegcsoporton kivitelezhetők. Ez általában körülírt 3-6 cm átmérőjű, a koponyacsont felszínéhez közeli, illetve nem középvonali céltérfogatot jelent, ami többé-kevésbé megfelel a T1-es tumoros stádiumnak. Itt kell megemlítenünk, hogy a legtöbb összefoglaló közlemény a központi idegrendszeri daganatoknál nem használja és nem tartja prognosztikai értékűnek a T(NM) stádiumbeosztást (7. táblázat). Ez a szemlélet valószínűleg abból fakad, hogy a legtöbb centrumban évtizedeken keresztül egyforma módon, ugyanúgy kiterjesztett mezős formában és ugyanolyan dózissal kezelték stádiumtól függetlenül a malignus gliomákat, és ezért valószínűsíthetően stádiumtól függetlenül mindig hasonló terápiás eredményeket értek el.

67

Az azonban széles körben elfogadott, hogy sugársebészeti beavatkozás csak 3-4 cm, az izotóp-beültetés csak 6 cm átmérőig kivitelezhető. Így felvetődhet a kérdés, hogy nem szükséges-e a T stádiumbeosztás mindennapos használata az elsődleges agydaganatoknál. 7. Táblázat: T1-4 stádiumok agytumoroknál Szupratentoriális lokalizáció

Infratentoriális lokalizáció

T1

Egyoldali, 5cm-nél kisebb

Egyoldali, 3cm-nél kisebb

T2

Egyoldali, 5cm-nél nagyobb

Egyoldali, 3cm-nél nagyobb

T3

Agykamrai invázió

Agykamrai invázió

T4

Középvonali

invázió

infratentoriális terjedés

vagy Középvonali

invázió

vagy

szupratentoriális terjedés

A betegek többsége azonban a mai napig előrehaladottabb, T2-T4 stádiumban (7. táblázat) kerül kezelésre, ilyen esetekben pedig a sugársebészet vagy a brachyterápia már nem kivitelezhető. Így keresni kell a dóziseszkaláció egyéb formáit. A legkézenfekvőbb módszer a perkután összdózis növelése konvencionális, napi 1.8-2 Gy frakcionálás mellett, a céltérfogat méretének fokozatos csökkentésével. Egyes intézetekben így az összdózist egészen 90-100 Gy-ig növelték. A jelentős dózisemelés kapcsán az első optimista kicsengésű vizsgálatok után már a legtöbb szerző szignifikáns túlélés-meghosszabbításról nem számolt be (70,75,102,117). Igen nagy hátránya a módszernek, hogy a kezelési idő akár 2 hónapra is megnövekedhet, ami egy gyors lefolyású betegségnél nem tűnik elfogadhatónak, sem sugárbiológiai, sem életminőségi szempontból. A kezelési időt az ún. terápiás indexet javító akcelerált hyperfrakcionált sugárkezeléssel rövidíteni lehet. Ebben az esetben 2 Gy alatti egyszeri dózisokat naponta többször szolgáltatják ki, így magasabb összdózisnál is csökken a kezelési időtartam, kevésbé várható a daganat repopulációja és az alacsonyabb frakciódózisok miatt kisebb az ún. késői normál szöveti károsodás veszélye (113). A bíztató és más tumoroknál bevált elvek ellenére malignus

gliomáknál

a

klinikai

eredmények

nem

hozták

meg

a

várt

hatást

(7,9,17,76,79,86,113,129). Ugyanakkor gliomáknál alacsonyabb sugárérzékenységi, ún. α/ß hányadossal kell számolnunk, így célszerűbbnek látszik a magasabb frakciódózisok kiszolgáltatása. Ezen elvek miatt a rosszabb prognózisú betegeknél sok centrumban a

68

hypofrakcionált, és definíció szerint összdózis csökkentett kezelési sémákat részesítik előnyben (8,51,63). A legintenzívebb hypofrakcionált kezeléseket eddig Hulshoff és mtsai (42) 8x5 Gy, Kleinberg és mtsai (51) 17x3 Gy formában alkalmazták, jó palliatív effektust elérve. A konformális besugárzási technikák felhasználása a tumoros és normál szövetek sugárbiológiai elkülönítése céljából is segítségünkre lehet. Ilyen modern technikák alkalmazása mellett magasabb egyszeri frakciódózisok is kiszolgáltathatók a mellékhatások fokozott kockázata nélkül (43), mint azt dolgozatunkban is részletesen elemeztük. Így az összdózis csökkentése nélkül újabb dóziseszkalációs formákat fejleszthetünk ki. Ezen dóziseszkalációs formák elvi biológiai alapját az adja, hogy a nagyobb egyszeri frakciók exponenciális mértékben fokozott biológiai hatást fejtenek ki (122), s így ha nem csökkentjük a teljes dózist, akkor a daganatos citotoxicitás is jelentősebb, mint a hagyományos frakcionálásnál. A tanulmányunkban alkalmazott hypofrakcionált, forszírozott külső sugárkezelés hatása nem szelektált betegeinknél 12 hónap medián túlélést jelentett. Ez az élettartam nem jelentősen, de magasabb, mint amit ezen esetekben elvárhatunk. Igaz, a módszer további fejlesztést tesz szükségessé, mégis ez a gyorsabb és intenzívebb sugárterápiás stratégia alternatívát nyújthat az optimális fokális dóziseszkaláció kidolgozásához. Vizsgálatunk során a betegek többsége jól tolerálta a gyorsított kezelési módszert, és úgy ítéljük meg, hogy a terápiás kurzus rövidítése az állandó betegségtudat kialakulásának elkerülése szempontjából sem mellékes. Természetesen a pontos választ ezen sugárterápiás stratégia valós értékének megítéléséhez csak egy prospektív klinikai vizsgálat adhatja meg, hiszen esetünkben sem kizárható a szubjektív döntési tényezők szerepe. Sugárbiológiai megközelítésünkről még el kell mondani, hogy új szemléletet hordoz magában. A témával foglalkozó irodalomban vizsgálták már a különböző frakcionálások biológiai hatását (6,58,131) és modellezték a sugárbiológiai 3D dóziseloszlást (98), de tudomásunk szerint ez az első rendszer, amely egyszerre alkalmas mind az alterált frakcionálás, mind a térbeli dóziseloszlás elemzésére (XI). Természetesen a számítógépes módszer további fejlesztése feltétlenül szükséges. A jövőben az lesz a legfontosabb, hogy együtt tudjuk megjeleníteni a normál és daganatos szöveti reakciókat.

69

A radioterápia, illetve a besugárzás tervezés sugárbiológiai megközelítését még két futurisztikus szempont is igazolhatja. Előfordulhat, hogy a jövőben a gazdaszervezet, illetve a daganat együttes sugárérzékenységi vizsgálata alapján fogjuk megtervezni az egyéni sugárterápiás stratégiát. Ezt pedig csak egy biológiailag módosított tervező rendszeren lehet meghatározni. Egy másik lehetőséggel is komolyan kell számolni a jövőben. Meglehet a gliomák ellátásában a sugárterápia más, eredményesebb terápiás modalitások mellett csak másodlagos szerepkörbe fog kerülni. Sőt az is előfordulhat, hogy az irradiáció csak, mint salvage megoldás marad fenn. Ezen esetekben pedig ismételten csak a biológiai alapú megközelítés és terápia tervezés, illetve egy gyorsított és optimális irradiációs kurzus kivitelezése lehet létjogosult. A fentiek mellett még meg kell említeni a szűkebb értelemben vett sugárterápiás dóziseszkaláció másik két lehetőségét. Az egyik a nehézrészecske besugárzás, a másik pedig a különböző sugárérzékenyítő anyagok használata. Az ún. “hypoxiás” sugárérzékenyítő vegyületek önmagukban citotoxikus hatással nem bírnak, de a daganatba bejutva a besugárzás hatásfokát jelentősen javíthatják, főleg a rossz keringésű, gyengén oxigenált területeken. Ez utóbbi pedig a glioblastomára igen jellemző sajátosság. A klinikai gyakorlatban azonban sem a különböző sugárérzékenyítők, sem a magas nyomású oxigén, sem a keringést is moduláló gyógyszerek szimultán használata nem hozott tartósabb gyógyulást, ugyanakkor a toxicitás igen magas volt (65,85). A nehézrészecske besugárzás felhasználására a fizikai alapot a bizonyos szöveti mélységekben kialakuló magas csúcsdózis, az ún. “Bragg-peak” és a sugárbiológiai szempontból magas energiaátadási képesség, az ún. “high-LET” (linear energy transfer) adja meg. Speciális nehézrészecske besugárzás az ún. BNCT (boron neutron capture therapy), melynek egyik fő indikációs területe éppen a malignus gliomák ellátása (47,63). A szintén bíztató elvek és gyakorlat ellenére jelentős élettartam hosszabbodást, néhány kiviteltől eltekintve, ezek a vizsgálatok sem hoztak, ugyanakkor a mindennapos használatukat a magas toxicitás és a rendkívüli költségek is jelentősen megnehezítik (30).

70

A sugárkezelés biológiai hatékonysága javítható valamilyen más daganatellenes kezelés együttes alkalmazásával is. Így a kemoterápiás szerek használata is az irradiáció eredményességét fokozhatja, akár sugárérzékenyítő, akár additív kölcsönhatásokon keresztül, illetve akár szimultán, akár szukcesszív formában alkalmazva (23,28,109). Szűkebb értelemben vett radiokemoterápiás kezelésről akkor beszélhetünk, ha a két kezelést együttesen végezzük el, de az egymást követő sugárterápia és kemoterápia is eredményezhet túlélés növekedést. A két terápiás modalitás között létrejöhet ún. interaktív vagy non-interaktív kölcsönhatás (109). Az előbbi azt jelenti, hogy a két kezelés ugyanazon biológiai célponton (ez jelen tudásunk szerint a DNS-t jelenti), egyazon helyen és egyazon időben fejti ki a hatását. Az utóbbi esetben pedig a különböző jellegű biológiai hatások már eredményükben összegződnek. A legtöbb kombinált kezelésnél a kétféle hatás együttesen jelentkezik (109). Egy másik nézőpontból a kölcsönhatások jelentkezhetnek molekuláris, sejtalkotói, sejtes, szöveti ill. szervezeti szinten, és a különböző lépcsőfokokban a hatások erősíthetik, vagy gyengíthetik egymást (119). Gliomáknál a non-interaktív vagy interaktív kölcsönhatás jelentkezése több formában lehet eredményes. Az irradiáció a sugárkezelési mezőn belüli, a kemoterápia a mezőn kívüli, más agyi régiókban vagy a gerincűrben megjelenő, szóródott sejteket sterilizálhatja, a besugárzás hatékonyabb a jól oxigenált sejtekre, bizonyos citosztatikumok pedig a hypoxiás sejteket érzékenyíthetik (47,65). A különböző sejtfázis specificitás miatt a besugárzás és a gyógyszeres kezelés különböző sejtciklus fázisokban lehet hatékony, vagy egész egyszerűen az egyes sejtekben a különböző mértékű szubletális károsodások letálissá összegződhetnek (109). A besugárzás a membránok, az érfal, illetve a véragy-gát áteresztő képességének fokozásán keresztül a gyógyszerek szövetekbe illetve sejtekbe bejutását is meggyorsíthatja (62,89,134). Az elmúlt évek “in vitro” és “in vivo” laboratóriumi vizsgálati eredményei is azt igazolják, hogy a kombinált besugárzás és kemoterápia fokozza a tumor sejtek növekedésének a gátlását és javítja a kísérletes agytumoros állatok túlélését. Így leírtak előnyös kölcsönhatást a bleomycin (50,124), a platina-származékok (28,134), a hexitolok (61,88), a metotrexát (132), a nitrozóureák (48,124,130), legújabban a temozolamid (123) és sok más citosztatikum esetében is. Természetesen a legtöbbet vizsgált vegyület csoport a

71

nitrozóureáké. Kísérletesen a legegyértelműbb hatásfok-növekedést a BCNU alkalmazásával érték el. Az időfaktor vizsgálatánál pedig azt észlelték, hogy a legszerencsésebb az, ha a gyógyszerelés 16 órával előzi meg a besugárzást (130). Mi kísérleteink során igazoltuk mind a BCNU, mind a procarbazine, mind a DBD hatékonyságát a besugárzással együtt alkalmazva. A DBD-vel kapcsolatos előzetes laboratóriumi vizsgálatok alapján a DBD hypoxiás sejtérzékenyítő hatással is rendelkezik. Az időfaktor hatását vizsgálva arra a következtetésre jutottunk, hogy a DBD-nél az a leghatékonyabb, ha a gyógyszerelés 1 órával előzi meg a besugárzást, de a kezelések közötti több napos szünet esetén is még létrejön előnyös kölcsönhatás. Ez azt jelzi, hogy a szimultán kombináció lehet a legeredményesebb, de az egymás után kiszolgáltatott kezelések is terápiás haszonnal járhatnak. A félnapos időkülönbségnél észlelt viszonylag rosszabb eredmények pedig azt valószínűsítik, hogy a kölcsönhatás több szintű, sőt kompetitív antagonizmus is kialakulhat a két terápia között. Ezt azért is gondolhatjuk, mert az általunk alkalmazott dózistartományokban a toxikus mellékhatások nem játszhatnak szerepet az eredmények ilyen irányú alakulásában. Mindenestre kísérleteink egyértelműen bizonyították, hogy a gliomák sugárterápiája során több citosztatikumnál is számíthatunk előnyös kölcsönhatásokra. Sajnos a klinikai tapasztalat nem olyan biztató, mint azt a laboratóriumi eredmények alapján várhatnánk. Természetesen kombinált kezelés céljából az orvosi gyakorlatban elsősorban azon citosztatikumok használata lehet létjogosult, amelyek önmagukban is bírnak glioma ellenes hatással. Így a klinikai gyakorlatban a sugárkezeléssel együtt leggyakrabban alkalmazott szerek a nitrozóureák (10,17,35,89,90,129), a hexitolok (2,40), a hidroxiurea (108), a taxánok (57), és a platina-származékok (35,76,83,87) vagy legújabban a temozolamid (112). A sikeres tanulmányok többsége azonban megállapítja, hogy jelentős terápiás hatást a kombinált kezeléssel elsősorban malignus astrocytomás betegeknél lehet elérni (5,29,40,94). Glioblastomás betegeknél komoly élettartam-meghosszabbodásról csak néhány újabb közlemény számol be. Qin és mtsai (89) a véragy-gát rendszer “felbomlása” idején alkalmazott nitrozóurea, Stupp és mtsai (112) temozolamid, Gross és mtsai (36) topotecan alkalmazásával értek el jelentős, 28, 16 és 15 hónapos medián túlélést (6. táblázat), a legutóbbi esetben sajnos jelentős toxicitás mellett. Mi betegeinknél szimultán citosztázist nem alkalmaztunk, de a sugárkezelés után kemoterápiában részesült betegek átlagos túlélése 15.5 hónap volt, és ez az érték szintén

72

összevethető az irodalmi adatokkal. Meg kell említeni azonban, hogy mi a vizsgálatunk során kemoterápiát csak egyértelmű recidíva, illetve kiterjedt maradék tumor esetén végeztünk, ez pedig azt jelenti, hogy sokszor több hét is eltelt a sugárkezelés befejezése és a kemoterápia megkezdése között. S miután mi a sugárkezelés után hosszabb idő elteltével kezdtük meg a kemoterápiát, ezért a két modalitás között csak non-interaktív kölcsönhatások léphettek fel, de mégis ezek eredménye “szervezeti” szinten már túlélés növekedést eredményezett. Remélhető, hogy a szimultán vagy a besugárzás után azonnal megkezdett citosztatikus kezelés még jelentősebb túlélés növekedést eredményez. Kérdés természetesen az, hogy a jövőben kizárólag a temozolamid használata létjogosult-e, vagy a hagyományos szerek is a klinikai gyakorlatban maradhatnak. Kérdéses szintén, hogy a szimultán vagy a szukcesszív kombináció az optimális, mind hatás, mind tolerancia szempontjából. Laboratóriumi vizsgálataink során a szimultán kombinált kezelés, a szűkebb értelemben vett radiokemoterápia hatását vizsgáltuk. Mindhárom alkalmazott citosztatikum esetében a nem maximális dózisú kemoterápiás kezelés felerősítette a besugárzás hatását. Bár randomizált klinikai vizsgálat még a mai napig sem igazolta a radiokemoterápia szignifikáns élettartam növelő hatását glioblastomás betegeknél, mégis eredményeink és az említett tanulmányok alapján remélhető, hogy az elkövetkező években a gyakorlat is igazolja feltételezéseinket. A mind célzottabb sugárkezelés és a mind hatásosabb kemoterápiás szerek használata remélhetőleg egyre hosszabb ideig tartó tumor növekedés gátlást eredményez, ami a betegek várható élettartamában akár több hónap nyereséget is jelenthet. Mégis a kezelések agresszivitásának határt szab a normál idegszövet toleranciája. Ezt pedig egy bizonyos fokon túllépni nem szabad, hiszen az idegrendszer nem korlátlan mértékben regenerálódó szerv, és a másodlagos funkcionális károsodások a betegek mindennapi életét teljesen tönkre tehetik. Így valószínű, hogy a kizárólagosan citotoxikus terápiák (sugárkezelés, kemoterápia, hőkezelés stb.) tartós eredményt, esetleg teljes gyógyulást nem, vagy csak nagyon ritkán hozhatnak a malignus gliomában szenvedő betegeknek. Ezért a szervezet saját tartalékait, saját védekező mechanizmusait, pontosabban az immunrendszert feltétlen igénybe kell venni.

73

A bevezetésben említettük, hogy egyértelmű klinikai áttörést az immunterápia gyakorlata még nem hozott, jelenleg főleg kiújult daganatban szenvedő betegeknél történnek a klinikai vizsgálatok (106). Az orvos-biológiai kutatások, a genetika rohamos fejlődése azonban mindenképpen változást hozhat a gliomás betegek életkilátásaiban. Nem célja a dolgozatnak az idegrendszer, az elsődleges parenchymás tumorok és az immunrendszer kölcsönhatásainak részletes elemzése, de mégis a jövőbeli terápiás stratégiák kialakításához feltétlen szükséges az alapszintű ismeretük. Az immunológiai célzatú kezelések más onkológiai modalitásokkal történő kombinációja sem mindennapos gyakorlat. Így a besugárzás és az immunterápia együttes alkalmazásával is csak az első lépések történtek meg (74). Pedig az irradiáció eredményezte szubletális károsodások, osztódásbeli gátlás több lehetőséget biztosít a sejtes és nem sejtes immunválasz kifejlődéséhez. A besugárzás által okozott sejtszétesés, nekrózis és apoptotikus károsodás a daganatos sejtalkotók, különböző tumor-markerek és tumor-specifikus antigének immunrendszer számára elérhetővé válását eredményezheti, ami, mint immunogén inger a specifikus védekező mechanizmusok felerősödését okozhatja. S amennyiben a géntechnika segítségével daganatra egészen specifikus kromoszóma szekvenciák vagy makromolekulák ellen lehet célzott immunválaszt kialakítani, akkor tartósabb gyógyulási arányt is remélhetünk. Saját laboratóriumi vizsgálatunk is azt igazolja, hogy a besugárzás és az immunmodulálás együttes alkalmazása a kísérleti állatok akár teljes gyógyulását is eredményezheti. Természetesen ezen eredményeket is további intenzív kutatómunkának és klinikai vizsgálatoknak kell megerősíteni, de az első jelek mindenképpen biztatónak mondhatók. Az immunterápia alkalmazásával is jelentkezhet neurotoxicitás (10,106), így a klinikai gyakorlatban az sem lesz mellékes, hogy a sugárkezelést fokális formában tudjuk végrehajtani. Az is fontos, hogy a kombinált kezeléseket a kortikoszteroidok rutinszerű használata nélkül tudjuk véghezvinni, hiszen a szteroidok közismerten gátolják az immunrendszer működését (84). Összesítve tapasztalatainkat, a glioblastomás betegeknél célszerűnek látszik a fokális dózisoptimalizálás mellett az új szisztémás módszerek bevezetése. A betegek ellátásának javításához további intenzív kutatás és fázis III klinikai vizsgálatok kialakítása szükséges.

74

Minden

intenzív

onkológiai

kezelés

magában

hordozza

a

mellékhatások,

szövődmények fokozott kockázatát. A központi idegrendszer sugárkárosodásait, más szervekhez hasonlóan korai és késői szövődményekre osztjuk (8. táblázat). A onkoradiológiai osztályokon a klinikus számára a legnagyobb problémát az akut mellékhatás, a fokozott agyvizenyő-képződés jelenti, a valós dózislimitáló tényező azonban a késői neurotoxicitás eshetősége. 8. Táblázat: A központi idegrendszer sugárártalmai IDŐFAKTOR SZINDRÓMÁK LEZAJLÁS KORAI /AKUT/

sugárkezelés alatt és közvetlenül utána KORAI néhány hét MEGKÉSETT múlva /SZUBAKUT/ KÉSŐI néhány hónap /KRÓNIKUS/ vagy év múlva

ETIOLÓGIA

agyödéma, korai demyelinizáció

megfelelő terápia fokozott hiányában fatális is vaszkuláris lehet permeabilitás

szomnolencia szindróma (ill. elhúzódó ödéma) radionekrózis, agykérgi atrófia, leukoencephalopathia,

általában teljesen rendeződik

vsz. ún. demyelinizációs kórkép komoly, többnyire Vascularis? Demyelinizáció? maradandó károsodások, letális Autoimmun? Ödematogén? is lehet

Az ép idegrendszer tolerancia-dózisát konvencionális frakcionálás mellett a legtöbb szerző 54 Gy körül adja meg (68,100,127). Mi sugárbiológiai vizsgálatunk során ezért választottuk az 54 Gy-nél magasabb biológiailag ekvivalens dózisban részesült szöveti térfogatok elemzését. Természetesen a károsodás kialakulásának esélyét a kiszolgáltatott összdózison túlmenően számtalan tényező alakítja. Ezek a besugárzott volumen, a frakcionálás formája, kemoterápia alkalmazása, kísérő idegrendszeri betegség fennállta, egyéni sugárérzékenység stb. (47,68). Az egyes agyi régiók szenzitivitása is különböző lehet, a legérzékenyebb struktúráknak az agytörzset, a belsőfület, a szemidegeket és a hipofízist tartják (127,VIII). Mindenesetre a hagyományos, kiterjesztett mezős, vagy éppen teljes koponyaűri sugárkezeléseknél az egész idegrendszer toleranciája szabott határt a további dóziseszkaláció számára. 50-54 Gy összdózis felett már komolyan kellett számolni kiterjedt idegrendszeri károsodás, diffúz radionekrózis vagy a súlyos mentális leépülést eredményező kiterjedt kérgi

75

szürkeállomány károsodás veszélyével (100,120). A fenti dózis kiszolgáltatása és a szimultán alkalmazott kemoterápia a fatális kórképnek tartott ún. leukoencephalopathia komoly kockázatával járt együtt (100,127). A mindennapos klinikai tapasztalat szerint a nagymezős besugárzásoknál az akut mellékhatások is könnyebben alakulnak ki. Komoly mértékű agyvizenyő és a következményes koponyaűri nyomásfokozódás okozta neurológiai tünetek gyakrabban fordulnak elő kiterjesztett mezős kezeléseknél. Saját tapasztalataink, illetve az osztályos adatbázis szerint, fokozott ellenőrzés nélkül, a malignus gliomás betegek kb. 5-10 százalékénál várható a sugárkezelés közben komoly állapotromlás. Az elmúlt években sugárterápiás osztályunkon mind kevesebb ilyen problémával szembesültünk. Ennek a két legfontosabb oka a konformális, szövetkímélő besugárzási technikák mind szélesebb körű bevezetése, illetve a CT-denzitometriás ödéma követési rendszer kialakítása volt. Az utóbbi vizsgálatok során mindig figyeltük a különböző klinikai tünetek kialakulásának dinamikáját és az egyes dehidrálási módszerek hatékonyságát. Így megfelelő tapasztalat birtokában kialakulhatott egy viszonylag jól működő dehidrálási protokoll. Ezek szerint a hozott gyógyszerelés, a klinikai állapot és az első diagnosztikus vagy tervezési CT birtokában, szükség szerint módosítva, de először vízhajtók (Verospiron, majd Furosemid) adását kezdtük meg, és csak ezt követően kezdtünk kortikoszteroid medikációt. A parenteralis ozmotikus vagy szteroid gyógyszerelést csak komolyabb tünetek illetve állapotromlás esetén alkalmaztunk. Ez a típusú gyógyszerelési stratégia adott esetben még az állandó CT-denzitogram ellenőrzés nélkül is bevált módszerré vált. Megfigyeléseink azt is igazolták, hogy az enyhébb fokú, diffúz agyödéma esetében vízhajtók adása is elégséges, azonban komolyabb mérvű, illetve perifokális ödéma esetén a szteroidok használata szükségszerű (4,13,73). Itt kell megemlíteni, hogy a rutinszerűen, illetve megelőzésképpen alkalmazott spirolakton gyógyszereléssel betegeink többségénél sikerült megelőzni az állapotromlást és a fölösleges kortikoszteroid medikációt. A Verospiront a beteg döntő többsége jól tolerálta, nem okozott hypotoniát, és ellensúlyozta a furosemid vagy a szteroidok káliumszint csökkentő hatását. Így klinikai tapasztalataink is igazolták azt a tényt, hogy az agyödéma képződésében, a koponyaűri nyomásviszonyok és folyadékháztartás szabályozásában, illetve a kóros egyensúly kialakításában jelentős szerepe van a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (116).

76

Említettük, hogy a modern besugárzási technikák alkalmazása az idegrendszert kíméli és így jelentősen csökken mind az akut, mind a késői szövődmények lehetősége. Mégis újabb kezelési kombinációk, különböző dózis eszkalációs protokollok kidolgozása esetén mindenképpen indokoltnak látszik a mellékhatások megelőzésének kidolgozott stratégiája. Ez a betegek közérzete miatt, sőt a hozzátartozók és kezelő személyzet lelki terhelésének csökkentése szempontjából is rendkívül fontos. Ismerten rosszindulatú agydaganatban

szenvedő

betegnél

a

kezelés

közben

váratlanul

jelentkező

állapotrosszabbodás, állandó közérzetzavar, tudatzavar vagy a mozgásteljesítmény romlása igen kellemetlenül érinti mind a beteget, mind a környezetét. Ilyenkor sokszor a terápia eredményességének a reményét is elveszti a beteg. Sokan a tüneteket egyértelműen azonosítják a kórfolyamat előrehaladtával, és az is előfordulhat, hogy ezért valaki visszautasít mindenféle további kezelést (XIV). A kellemetlenségek elkerülése céljából a legfontosabbnak egy megfelelő agyödéma monitorozó rendszer kialakítása látszik. Az ödémaképződés a központi idegrendszer egyik legjellegzetesebb reakciója. Daganatos kórképeknél mind maga a daganatos alapbetegség, mind a különböző kezelések az agyvizenyő fokozott kialakulását eredményezhetik. A besugárzás az agyi erek áteresztő képességének fokozásán keresztül jelentős, ún. vaszkuláris típusú vizenyőképződéssel járhat (20,95,120). Az irradiációs agyödémáról már annyit bizonyossággal tudunk, hogy keletkezésében a legfontosabb oki tényező a kapillárisok sugárhatásra mutatkozó fokozott permeábilitása, az erek funkcionális, majd később morfológiai károsodása. Ezen folyamathoz másodlagosan számtalan egyéb patofiziológiai történés csatlakozik (9. táblázat). Végül egy bonyolult kaszkádszerű folyamat kialakulásával kell számolnunk (20,44,49,56,92), amely önmagát felerősítve, beavatkozás nélkül akár fatálissá is válhat. A kóros mértékű irradiációs agyödéma képződés mellett ritkábban más oki tényezők, például gyors tumoros progresszió, újabb daganatos góc megjelenése, intratumorális bevérzés, cisztaképződés vagy a liqour elfolyás akadályoztatása szintén okozhatnak súlyos általános vagy fokális neurológiai tüneteket. Ilyen kórfolyamatokkal egy-egy esetben mi is találkoztunk az elmúlt évek során. Mindazonáltal ezen történések is együtt járnak bizonyos fokú ödéma képződéssel és koponyaűri nyomásfokozódással. Ezt az ödéma-térképeken megfigyeltek is jelezték.

77

9. Táblázat: az irradiációs agyödéma keletkezése Endothel ill. véragy-gát károsodás, permeabilitás fokozódás, VASZKULÁRIS ÖDÉMA Kontrollálatlan folyadék-és ionvándorlás, dysequibrillium, IONFLUX-ÖDÉMA Direkt sugárhatásként intracelluláris CITOTOXICUS ÖDÉMA, aktív molekulák extracelluláris kilépése Szisztémás keringésből biológiailag aktív anyagok, makromolekulák, gyulladásos elemek átlépése, INFLAMMATIOS ÖDÉMA A kapilláris keringés megváltozása, az anaerob glikolízis és a “megkerülő” metabolikus utak túlsúlyba kerülése, HYPOXIÁS ÖDÉMA Az extracelluláris tér kitágulása, a mielin hüvelyben a lipidek helyét "szabad víz" foglalja el, FEHÉRÁLLOMÁNY ÖDÉMA Kiterjedt vaszkuláris defektusok, perifocalis gyulladásos infiltráció, a daganatsejtek és gyulladásos elemek által termelt vazoaktív anyagok, PERIFOKÁLISPERITUMORÁLIS ÖDÉMA Kompenzálási lehetőségek kimerülése, kórosan aktivizálódott ellenregulációs mechanizmusok /renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer/, CIRCULUS VITIOSUS Régebben a rutin neuropszichiatriai vizsgálatok segítségével próbálták az irradiációs agyödéma mértékét megítélni. Ebben segített a szemfenéki pangás vizsgálata is. Az azonban köztudott, hogy papilla-pangás csak komolyabb mértékű agyvizenyő esetében jelenik meg és korábban észlelhető az infratentoriális folyamatoknál. Betegeinknél mi is rutinszerűen elvégeztük a szemfenéki vizsgálatot, azonban a szorosan követett 50 betegből csak kettőnél jelent meg dioptriában kifejezhető szemfenéki pangás. A klinikai követés során a lassan kifejlődő és progrediáló neuropszichiatriai tünetek utalhatnak az agyvizenyő mértékének fokozódására, de a lassú tumoros progresszió, cisztaképződés vagy az agykamrák fokozatos elzáródása is hasonló klinikai képben jelentkezhet. Gyors állapotromlásnál inkább tumor-bevérzésre, illetve a koponyaűri nyomásviszonyok hirtelen dekompenzációjára kell gondolnunk. Ilyen esetekben a sürgősségi ellátás és a diagnosztikus koponya CT elvégzése feltétlenül indokolt.

78

A különböző tünetek előfordulása, dinamikája jelezheti az agyödéma mértékét és formáját, a perifokális és a diffúz agyvizenyő-képződés különböző klinikai jelekkel, tünetekkel járhat (10. táblázat). Az agyödéma, illetve a koponyaűri nyomásfokozódás mértéke megítélhető invazív módon is, de természetesen ez a sugárkezelési kurzus során nem jöhet szóba. 10. Táblázat: A sugárkezelés során mutatkozó perifokális illetve diffúz fehérállományi agyvizenyő és a koponyaűri nyomásfokozódás tünetei: Perifokális ödéma fokozódása: Fokális, neurológiai, ill. neuropszichológiai tünetek súlyosbodása, pl. a beszéd- vagy mozgásteljesítmény romlása, epilepsziás rosszullétek halmozódása stb. Diffúz fehérállományi ödéma: Fáradékonyság, meglassultság, apátia, fejfájás, papilla-vizenyő Koponyaűri nyomásfokozódás: Állandó fejfájás, hányinger, mélyülő tudatzavar, tentoriális kompresszió tünetei, mindkét oldali kóros reflexek és motoros tünetek megjelenése, vegetatív katasztrófa Igazán az agyvizenyő súlyosságának meghatározásában a modern CT és MRI diagnosztika hozott új lehetőségeket. A komputer tomográfiás vizsgálatnál a szövetek fokozott vízfelvételét a denzitás csökkenése jelzi (11). Ezek a denzitás változások jó korrelációban vannak a szöveti víztartalom mértékével (11,13). Igaz, a folyadék összetétele módosíthatja a denzitás értékeket (44). Mindenesetre az agyszövet, a liquor, a keringő vér, és az agyvizenyő mértékét és kiterjedtségét jó megközelítéssel meg lehet határozni a CT denzitás változásokból (93). Az átlagos, illetve bizonyos denzitások sűrűségének meghatározása az ún. ROI (Region of Interest) és az ún. High- Lighting módszerekkel lehetséges (93,118). Intézetünkben a 90-es évek elején az első metodikát használtuk fel a diffúz agyvizenyő mértékének meghatározására. Mi vizsgálatainknál a második módszer átalakítását alkalmaztuk (I,XII). Az eljárás újdonságát a jól vizualizálható térképszerű megjelenítés és az időbeli, hosszmetszeti dinamikus megközelítés adja. Az eredményeink pedig igazolják, hogy a mindennapos gyakorlatban is segítségünkre lehet a CT denzitogramok használata. Mindezt úgy érhetjük el, hogy csak 1-3 axiális szelet

79

reprodukálása szükséges, így a teljes 6 hetes követés költsége sem éri el egy tervezési vagy egy diagnosztikus koponya CT költségeit. Az ödéma viszonyok még pontosabb megítélésére az MRI alkalmas (4,71). Az utóbbi időkben a legtöbb agyödémával kapcsolatos közlemény is az MRI mérésekre hivatkozik. Az ún. T2 súlyozott szekvencia segítségével a vizenyős agyterületek az általunk használt “enhancing” effektus nélkül is jól ábrázolódnak. Magyarországon elvégzett laboratóriumi T1 és spin denzitás mérések is azt bizonyították, hogy az MRI eltérések jó korrelációban vannak a szöveti víztartalom mértékével (101). Mindenesetre az MRI heti intervallumban való felhasználását a magasabb költségek igen nehézkessé tennék. Klinikai vizsgálatunk, illetve a betegkövetés legvalósabb értékét az adja, hogy az első kudarctól eltekintve betegeink döntő többsége komolyabb diszkomfort érzés nélkül végezte el a sugárkezelést. Itt kell még megemlíteni, hogy a vizsgálat időszakában az 50 gyakorlatilag végig követett esetünk mellett, még 2 glioblastomás betegünknél kezdtünk ödémamonitorozást. Ezen esetekben néhány kezelési frakció után be kellett fejeznünk a terápiás kurzust. Az egyik betegnél éppen az első ödéma CT jelzett a másik hemispheriumban újabb, térfoglalást okozó tumoros gócot. A másik esetben a tartósan magas dózisú szteroid medikáció okozott tromboemboliás szövődményt, majd fatális gasztrointesztinális vérzést. Úgy érezzük, hogy ezen esetek is igazolják az ödéma követés fontosságát és azon tézisünket, hogy a szteroidok fölösleges használatát lehetőség szerint kerülni kell. Az ödéma viszonyok ismeretét még néhány klinikailag releváns elvi szempont is fontossá teheti. A nagymértékű folyadék-áramlás során könnyebben elsodródhatnak malignus sejtek, amelyek újabb daganatos góc alapját jelenthetik (33). A krónikus ödéma egyes nézetek szerint szerepet játszhat a krónikus sugárkárosodás kialakulásában (14). Az agyvizenyő okozta kapilláris keringési zavar, pH eltolódás és hypoxia ronthatja a sugárterápia hatásfokát (25). Az ödéma miatt alterált kapilláris-keringési viszonyok megváltoztathatják az egyes gyógyszerek, például a citosztatikumok eloszlását és a daganatos sejtekbe bekerülését (114). A rutinszerű szteroid alapú dehidrálással szemben kialakított alternatív módszerek fontosságát még két szempont támaszthatja alá. Sem az immunterápia, sem a kemoterápia alatt nem szerencsés a kortikoidok használata (5,84,94). Ugyanakkor, ha szövetközi vagy sztereotaxiás boost kezelést alkalmazunk vagy magas dózisú frakcionált külső besugárzásban

80

részesül a beteg, akkor a fokális tumoro-radionekrózisnak igen nagy az esélye. Ilyenkor pedig szükségessé válhat a szteroidok használata, tehát ilyen megfontolásból ezt a terápiás lehetőséget “tartalékolni” kell (99,107,108,XII). Természetesen a CT-denzitogramos betegkövetés nem helyettesítheti a klinikai követést, hiszen akut, akár életveszélyes események bármikor történhetnek a sugárkezelés alatt, és ilyenkor a sürgősségi neurológiai ellátás az elsődleges. Feltétlenül meg kell azt is említeni, hogy a fokozott koponyaűri nyomásfokozódás CT jelei más jellegűek, ti. ilyenkor az intra- és extracerebralis liquor-terek kompressziója a jellegzetes (45). Az értékelésnél ezt is mindig figyelembe kell venni (XII). Ha a vitálisan is fenyegető koponyaűri nyomásfokozódás lehetősége felmerül, akkor mindig a klinikai állapot megítélése a döntő fontosságú.

81

KÖVETKEZTETÉSEK: 1. Irodalmi ismereteink és a jelen vizsgálati eredmények szerint malignus gliomáknál a lokális és a koponyaűri kontroll együttes biztosítására -a kiterjesztett mezős besugárzással szemben- alkalmasabb lehet egy intenzív fokális sugárterápiából és kombinált szisztémás kezelésekből álló onkoterápiás stratégia. 2. Számítógépes és klinikai modellezés alapján kétféle dóziseszkalációs módszert dolgoztunk ki. Klinikai megfigyeléseink szerint glioblastomás betegeken az intenzív fokális sugárkezelést kiegészítő kemoterápia élettartamot növelő kezelési eljárás, experimentális eredményeink pedig azt vetítik előre, hogy a modern konformális sugárterápia használata mellett a radiokemoterápia, illetve a radioimmunterápia a jövőben hatékony gyógymóddá válhat. 3. A kombinált röntgen besugárzás és citosztatikus kezelés a gliomás kísérleti állatok élettartamában szignifikáns növekedést eredményez, sőt jelentős részük gyógyulttá válik. Több gyógyszer vizsgálata alapján kimondható, hogy a két terápiás eljárás között szupraadditív előnyös kölcsönhatás jöhet létre. 4. A dibromodulcitol többféle dózisban is erősíti a sugárhatást. Az optimális kezelési sorrend az, amikor a gyógyszer beadása 1 órával előzi meg a besugárzást, de még több napos időkülönbségnél is észlelhető előnyös interakció. Tapasztalataink alapján mind interaktív, mind non-interaktív kölcsönhatás létrejöhet a két terápiás modalitás között. 5. A BCNU eredményesen kombinálható agyi röntgen besugárzással. 6. A procarbazin-kezelés és a röntgen besugárzás között az előzőekhez hasonlóan szupraadditív előnyös kölcsönhatás lép fel gliomás kísérleti állatok élettartamát vizsgálva. 7. GM-CSF citokin termelő génekkel transzfektált glioma sejtek kísérleti állatokba visszaültetésével és lokális röntgen besugárzással a gliomás egerek meggyógyíthatók, ami az aktív immunizálás és a sugárkezelés kombinálhatóságára hívja fel a figyelmet. 8. Számítógépes modellezés segítségével sikerült kialakítanunk egy olyan sugárbiológiai alapú tervező rendszert, amely alkalmas a különböző besugárzási tervek és az eltérő frakcionálási módszerek együttes elemzésére.

82

9. Glioblastoma

szövettanú

agytumoroknál

lehetséges

a

hagyományostól

eltérő,

sugárbiológiai szempontból optimális dóziseszkalációs formák kialakítása. 10. A konformális sugárterápiás technikák alkalmazása mellett a dóziscsökkentés nélküli hypofrakcionálás sem jár a normál agyszövet károsodásának fokozott veszélyével. 11. Az elmúlt évek klinikai megfigyelései alapján fokális dóziseszkalációs módszereink biztonsággal alkalmazhatók. 12. Az egyszeri HDR-AL szövetközi boost besugárzás alkalmazásával, súlyos szövődmények előfordulása nélkül sikerült medián túlélés növekedést elérni T1 stádiumú glioblastomás betegeknél. 13. Az előrehaladottabb tumoroknál alkalmazott hypofrakcionált, forszírozott külső besugárzás megfigyeléseink szerint nem jár több mellékhatással, lerövidíti a kezelési időt, így összességében a konvencionális frakcionált teleterápia alternatívája lehet. 14. A konvencionális teleterápia hatásával szemben a fokális dóziseszkaláció kb. 30 százalékos medián túlélés növekedést eredményez. 15. A fokális dóziseszkalációs sugárterápia után alkalmazott adjuváns vagy salvage kemoterápia a glioblastomás betegek élettartamában szignifikáns növekedést hoz létre. 16. CT-denzitometriás követési vizsgálatunk azt bizonyította, hogy a színkódolt ödéma térképek pontosan jelzik az agyödéma viszonyok alakulását, és adaptív dehidrálással a betegek többségénél az agyvizenyő képződés okozta állapotromlás megelőzhető. 17. Betegeink több, mint a felénél sikerült elkerülni a szteroidok fölösleges használatát, és sikerült kialakítanunk egy vízhajtókra (spironolakton és furosemid) épülő, a klinikai és CT változásokat követő dehidrálási protokollt. 18. Megfigyeléseink alapján fokozott vizenyőképződés és következményes neurológiai állapotromlás magasabb szövettani grádus és előrehaladottabb daganatos stádium mellett, elégtelen dehidrálás, előzetes sugárhatás, liquor keringési zavar és intratumorális történések esetében várható.

83

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSOK: Szeretném megköszönni, Dr. Vönöczky Katalin főorvos asszonynak a klinikai betegellátásban nyújtott segítséget és a folyamatos adatgyűjtésre buzdítást, Dr. Sótonyi Péter professzor úrnak, programvezetőmnek, a fokozatszerzés során és témavezetőmnek, Dr. Hidvégi Egon professzor úrnak a PhD munka megkezdésénél és a laboratóriumi munka megtervezésében nyújtott segítséget, Dr. Kásler Miklós professzor úrnak és Dr. Németh György professzor úrnak a klinikai kutatás maximális támogatását és a munkához szükséges infrastruktúra előteremtését, Dr. Fodor János tanár úrnak és Dr. Polgár Csaba tanár úrnak a klinikai kutatómunka interpretációjához adott instrukciókat, Skriba Zoltán mérnök, Dr. Kiss Tibor és Dr. Major Tibor fizikus kollegáknak a számítógépes és statisztikai munkában való részvételt és ötleteket, Dr. Horváth Ákos tanár úrnak a teleterápia, Dr. Somogyi András főorvos úrnak a brachyterápia gyakorlati kivitelezéséhez nyújtott tanítást, Dr. Julow Jenő professzor úrnak és a Szent János Kórház Idegsebészeti Osztályán dolgozóknak a szövetközi beavatkozások elvégzését, Dr. Áfra Dénes professzor úrnak és az Országos Idegsebészeti Intézet munkatársainak a kezdeti instrukciókat és a klinikai együttműködést, Dr. Sztanyik László és Dr. Köteles György professzor uraknak a kísérletes kutatómunka támogatását, Dr. Sáfrány Géza tanár úrnak a kísérletes munkák közrebocsátási lehetőségét, Dr. Perlaki László tanár úrnak és az Országos Sugárbiológiai Intézet Tumorbiológiai Osztályán dolgozóknak a laboratóriumi vizsgálatok során nyújtott gyakorlati segítséget, az Országos Onkológiai Intézet és a Sugárterápiás Osztály dolgozóinak a mindennapos klinikai munkában adott segítséget, barátaimnak, és legfőképpen családomnak, a jelenlétüket.

84

IRODALOM: 1. Áfra D., Baron B., Bonadonna G. és mtsai (GMT Group): Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systemic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet, 2002, 359, 1011-1018.

2. Áfra D., Kocsis B., Kerpel-Fronius S., Eckhardt S.: Dibromodulcitol-based combined postoperative chemotherapy of malignant astrocytomas and glioblastomas. J. Neurooncol., 1986, 4, 65-70.

3. Áfra D., Vitanovics D.: Glioblastoma II. A műtéti és posztoperatív kezelés eredményei 1478 beteg adatai alapján. Clin. Neurosci. / Ideggy. Szle., 1999, 52, 5-10.

4. Andersen C., Haselgrove JC., Doenstrup S., és mtsai: Resorption of peritumoural oedema in cerebral gliomas during dexamethasone treatment evaluated by NMR relaxation time imaging. Acta. Neurochir. (Wien) 1993, 122, 218-224.

5. Andratschke N., Grosu AL, Molls M., Nieder C.: Perspectives in the treatment of malignant gliomas in adults. Anticancer Research, 2001, 21, 3541-3550.

6. Beck-Bornholdt HP., Schmidt R., Schwarz RC., Hübener KH.: Biological isoeffect distributions: Consideration of the influence of dose per fraction and overall treatment time. A possible tool in future treatment planning. Strahlenther. Onkol., 1991, 67, 708-15.

7. Bignardi M., Bertoni F.: Radiation treatment with twice a day fractionation versus conventional fractionation in high grade astrocytoma. A retrospective study. Acta. Oncol., 1987, 26, 441-5.

8. Botturi M., Fariselli L.: Clinical results of unconventional fractionation radiotherapy in central nervous system tumors. Tumori, 1998, 84, 176-187.

9. Brada M., Sharpe G., Rajan B. és mtsai: Modifying radical radiotherapy in high grade gliomas; shortening the treatment time through acceleration. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999, 43, 287-292.

10. Buckner JC., Schomberg PJ., McGinnis WL. és mtsai: A phase III study of radiation therapy plus carmustine with or without recombinant interferon-alpha in the treatment of patients with newly diagnosed high-grade glioma. Cancer, 2001, 92, 420-433.

11. Bullock R., Smith R., Favier J. és mtsai: Brain specific gravity and CT scan density measurements after human head injury. J.Neurosurg., 1985, 63, 64-68.

12. Cardinale RM., Schmidt-Ullrich RK., Benedict SH. és mtsai: Accelerated radiotherapy regimen for malignant gliomas using stereotactic boosts for dose escalation. Radiat. Oncol. Investig., 1998, 6, 175-81.

85

13. Cascino T., Baglivo J., Conti J. és mtsai: Quantitative CT assessment of furosemide- and mannitolinduced changes in brain water content. Neurology, 1983, 33, 898-903.

14. Castel JC., Caillé J.M.: Imaging of irradiated brain tumours /Imagerie des tumeurs cérébrales irradiées/. J. Neuroradiol., 1989, 16, 81-132.

15. Clark BG., Souhami L., Pla C. és mtsai: The integral biologically effective dose to predict brain stem toxicity of hypofractionated stereotactic radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, 40, 667-75.

16. Clasen R.A., Huckman M.S., Von Roenn K.A. és mtsai.: A correlative study of computed tomography and histology in human and experimental vasogenic cerebral edema J. of Comp. Assist. Tomography, 1981, 5, 313-327.

17. Coughlin C., Scott C., Langer C. és mtsai: Phase II, two-arm RTOG trial (94-11) of bischloroethyl-nitrosourea plus accelerated hyperfractionated radiotherapy (64.0 or 70.4 Gy) based on tumor volume (> 20 or
18. Curran WJ., Scott CB., Horton J. és mtsai: Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J. Natl. Cancer Inst., 1993, 85, 704-710.

19. Csetényi J., Áfra D., Kerpel-Fronius S. és mtsai: The distribution of /3H/-dibromodulcitol in the central nervous system of patients with brain tumour. Eur. J. Clin. Oncol., 1983, 19, 1389-1392.

20. d’Avella D, Cicciarello R, Angileri FF, és mtsai: Radiation-induced blood-brain barrier changes: pathophysiological mechanism and clinical implications. Acta. Neurochir. (Wien), 1998, 71, 282-4.

21. Davis FG., McCarthy BJ., Freels S. és mtsai: The conditional probability of survival of patients with primary malignant brain tumours. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) data. Cancer, 1999, 85(2), 485-491.

22. Debus J., Hug EB., Liebsch NJ., és mtsai: Brainstem tolerance to conformal radiotherapy of skull base tumors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1997, 39, 967-75.

23. Deen DF., Tofilon PJ.: Combined effects of drugs and radiation against tumor cells. Prog. Exp. Tumor Res., 1984, 28, 183-197.

24. Dellatre JY., Uchuya M.: Radiotherapy and chemotherapy for gliomas. Curr. Opin. Oncol., 1996, 8, 196-203.

25. Durand RE.: Keynote address: The influence of microenviromental factors on the activity of radiation and drugs. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, 20, 253-258.

86

26. Eckhardt S. (szerk): Elobromol., Medicina, Budapest, 1982. 27. Emami B., Lyman J., Brown A., és mtsai: Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, 21, 109-22.

28. Fehlauer F., Barten-Van Rijbroek AD., Stalpers LJA. és mtsai: Additive cytotoxic effect of cisplatin and X-irradiation on human glioma cell cultures derived from biopsy-tissue. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2000, 126, 711-716.

29. Fine HA., Dear KBG., Loeffler JS. and mtsai: Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer, 1993, 71, 2585-2597.

30. Fitzek MM., Thornton AF., Rabinov JD. és mtsai: Accelerated fractionated proton/photon irradiation to 90 cobalt gray equivalent for glioblastoma multiforme: results of a phase II prospective trial. J. Neurosurg., 1999, 91, 251-260.

31. Florell RC., McDonald DR., Irish WD. és mtsai: Selection bias, survival and brachytherapy for glioma. J. Neurosurg., 1992, 76, 179-183.

32. Gaspar LE., Fisher BJ., Macdonald DR. és mtsai: Supratentorial malignant glioma: Patterns of recurrence and implications for external beam local treatment. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1992, 24, 55-57.

33. Geer CP, Grossman SA.: Interstitial fluid flow along white matter tracks: A potentially important mechanism for the dissemination of primary brain tumors. J Neuro-Oncol., 1997, 32, 193-201.

34. Geran RI., Congleton GF., Dudeck LE. és mtsai: A mouse ependymoblastoma as an experimental model for screening potential anti-neoplastic drugs. Cancer Chemother. Rep., 1974, 4, 53-87.

35. Gilbert M., O’Neill A., Grossman S. és mtsai: A phase II study of preirradiation chemotherapy followed by external beam radiotherapy for the treatment of patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E2393). J. Neurooncol., 2000, 47, 145-152.

36. Gross MW., Altscher R., Brandtner M. és mtsai: Acute toxicity and changes in quality of life during a combined radiochemotherapy of glioblastomas with topotecan (Hycamtin). Strahlenther Onkol, 2001, 177, 656-661.

37. Grosu AL., Feldman HJ., Albrecht C. és mtsai: Dreidimensionale Bestrahlungsplanung bei Hirntumoren. Vorteile der Methode und klinische Ergebnisse. (Three-dimensional treatment planning of brain tumors: Advantages of the method and clinical results.) Strahlenther Onkol., 1997, 174, 7-13.

38. Haas-Kogan DA, Kogan SS, Yount G, és mtsai: P53 function influences the effect of fractionated radiotherapy on glioblastoma tumors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999, 43, 399-403.

87

39. Hasegawa M., Niibe H., Mitsuhashi N., és mtsai: Hyperfractionated and hypofractionated radiation therapy for human malignant glioma xenograft in nude mice. Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 879-84.

40. Hildebrand J., Sahmoud T., Mignolet F. és mtsai (EORTC Brain Tumour Group): Adjuvant therapy with dibromodulcitol and BCNU increases survival of adults with malignant gliomas. Neurology, 1994, 44, 1479-1483.

41. Horváth, Á., Fedorcsák, I., Kontra, G. és mtsai: Az sztereotaxiás sugársebészet eredményei. Orv. Hetil., 1996, 137,1579-1582.

42. Hulshof MCCM., Schimmel EC., Bosch DA. és Gonzalez DG.: Hypofractionation in glioblastoma multiforme. Radiother. Oncol., 1999, 54, 143-148.

43. Isaka T., Nishiyama K., Nakagawa H. és mtsai: Postoperative modified stereotactic radiotherapy using a micromultileaf collimator in patients with malignant glioma. Neurosurg. Rev., 2002, 3, 166-173.

44. Ito U., Reulen HJ., Huber P.: Spatial and quantitative distribution of human peritumoural brain oedema in computerized tomography. Acta. Neurochir. (Wien), 1986, 81, 53-60.

45. Ito U., Tomita H., Yamazaki SH. és mtsai: Brain swelling and brain oedema in acute head injury Acta Neurochir., 1986, 79, 120-124.

46. Jeremic B., Shibamoto Y., Grujicic D. és mtsai: Concurrent accelerated hyperfarctionated radiation therapy and carboplatin/etoposide in patients with malignant glioma: long-term results of a phase II study. J. Neurooncol., 2001, 51, 133-141.

47. Karim ABMF., Laws ER. (szerk.): Glioma, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1991 48. Khil MS., Kolozsvary A., Apple M., Kim JH.: Increased tumor cures using combined radiosurgery and BCNU in the treatment of 9L glioma in the rat brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000, 47(2), 511-516.

49. Kimelberg HK.: Current concepts of brain edema /Review of laboratory investigations/. J Neurosurg., 1995, 83, 1051-1059.

50. Kimler BF., Vats TS., Morantz RA, Henderson SD.: Response of the 9L rat brain tumor to combination tretament with radiation and bleomycin. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1981, 7, 1069-1074.

51. Kleinberg L., Slick T., Enger C. és mtsai: Short course radiotherapy is an appropriate option for most malignant glioma patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1997, 38, 31-6.

52. Knerich R., Adinolfi D., Giunta F. és mtsai: Single versus multiple drug therapy in the combined treatment of malignant gliomas. J. Neurosurg. Sci., 1990, 34, 251-255.

88

53. Kolotas C., Birn G., Baltas D. és mtsai: CT guided interstitial high dose rate brachytherapy for recurrent malignant gliomas. Br. J. Radiol., 1999, 72, 805-808.

54. Koehler PJ. Use of corticosteroids in neuro-oncology. Anti-Cancer Drugs 1995, 6, 19-33. 55. Kraus JA., Wenghoefer M., Schmidt MC. és mtsai: Long-term survival of glioblastoma multiforme: importance of histopathological reevaluation. J. Neurol., 2000, 247(6), 455-460.

56. Kuroiwa T., Ueki M., Chen Q. és mtsai: Biomechanical characteristics of brain edema: The difference between vasogenic-type and cytotoxic-type edema Acta Neurochir., 1994, 60, 158-161.

57. Langer C., Ruffer J., Rhodes H. és mtsai: Phase II RTOG trial of weekly paclitaxel and conventional external beam radiation therapy for supratentorial glioblastoma multiforme. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 51, 113-119.

58. Lee SP., Leu MY., Smathers JB. és mtsai: Biologically effective dose distribution based on the linear quadratic model and its clinical relevance. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995, 33, 37589.

59. Lee, SW., Fraass, BA., Marsh, LH. és mtsai.: Patterns of failure following high-dose 3-D conformal radiotherapy for high-grade astrocytomas: A quantitative dosimetric study . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1999, 43, 79-88.

60. Leibel SA., Ling CC., Kutcher GJ. és mtsai: The biological basis for conformal three-dimensional radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, 21, 805-11.

61. Levin VA., Wheeler KT.: Chemotherapeutic approaches to brain tumors. Experimental observations with dianhydrodulcitol and dibromodulcitol. Cancer Chemother. Pharmacol., 1982, 8,125-131.

62. Leyko W., Bartosz G.: Membrane effects of ionizing radiation and hyperthermia. Int. J. Radiat. Biol., 1986, 49(5), 743-770.

63. Liang BC., Weil M.: Locoregional approaches to therapy with gliomas as the paradigm. Curr. Opin. Oncol., 1998, 10, 201-206.

64. Liszka Gy., Mayer Á., Fedorcsák I.: CT-vel követett térfogatváltozások glioblastomák postoperatív besugárzása alatt. Magy. Onk., 1992, 26, 108-112.

65. Lövey J.: Sugárérzékenyítés. In Sugárterápia. Szerk.: Németh Gy., Springer Hungarica, Budapest. 2001, 71-77.old.

66. Maat B., Venselaar J., Beute G., Teepen J.: Interstitial brachytherapy for glioblastoma multiforme as an adjunct to postoperative external beam radiotherapy. Radiother. Oncol., 2002, 57, S-18.

67. Major, T., Julow, J.: Inoperabilis agydaganatok sztereotaxiás technikával végzett interstiticiális brachyterápiájának dozimetriája. Magy. Onk., 1998, 42, 39-44.

89

68. Marks JE., Baglan RJ., Prassad SC., Blank WF.: Cerebral radionecrosis: Incidence and risk in relation to dose, time, fractionation and volume. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1981, 72, 24352.

69. Massey V., Wallner KE.: Patterns of second recurrence of malignant astrocytomas. Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 18(2), 395-398.

70. Miller PJ., Hassanein RS., Giri PGS. és mtsai: univariate and multivariate statistical analysis of high-grade gliomas: The relationship of radiation dose and other prognostic factors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 19(2), 275-280.

71. Miot E., Hoffschir D., Pontvert D. és mtsai: Quantitative magnetic resonance and isotopic imaging: Early evaluation of radiation injury to the brain. Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995, 32, 121-128.

72. Müller PJ., Shin KH., Shin DH.: A murine ependymoblastoma: growth pattern and survival in C57Bl/6J mice. Can. J. Neurol. Sci., 1983, 10, 105-9.

73. Müller W., Kretzschmar K., Schicketanz KH.: CT-analyses of cerebral tumors under steroid therapy. Neuroradiology, 1984, 26, 293-298.

74. Nakagawa K., Kamezaki T., Shibata Y. és mtsai: Effect of lymphokine-activated killer cells with or without radiation therapy against malignant brain tumours. Neurol. Med. Chir. Tokyo, 1995, 35, 22-27.

75. Nakagawa K., Yukimasa A., Fujimaki T. és mtsai: High-dose conformal radiotherapy influenced the pattern of failure but did not improve survival in glioblastoma multiforme. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, 40, 1141-1149.

76. Nemoto K., Ogawa Y., Matsushita H. és mtsai: Radiation therapy with uneven fractionation for malignant gliomas. Oncol. Rep., 2001, 8(1), 103-106.

77. Nieder C., Grosu AL., Molls M.: A comparison of treatment results for recurrent maligant gliomas. Cancer Treatment Reviews, 2000, 26, 397-409.

78. Nieder C., Nestle U.: A review of current and future treatment strategies for malignant astrocytomas in adults. Sthrahlenther. Onkol., 2000, 176, 251-258.

79. Nieder C., Nestle U., Ketter R. és mtsai: Hyperfractionated and accelerated-hyperfractionated radiotherapy for glioblastoma multiforme. Radiat. Oncol. Investig., 1999, 7, 36-41.

80. Nwokedi EC., DiBiase SJ., Jabbour S. és mtsai: Gamma knife stereotactic radiosurgery for patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery, 2002, 50, 41-47.

90

81. Olsen DR., Kambestad BK., Kristoffersen DT.: Calculatiosn of radiation induced complication probabilities for brain, live and kidney, and the use of a reliability model to estimate critical volume fractions. Br. J. Radiol., 1994, 67, 1218-1225.

82. Oppitz U., Maessen D., Zunterer H. és mtsai: 3D-recurrence patterns of glioblastoma after CTplanned postoperative irradiation. Radiother. Oncol., 1999, 53, 53-57.

83. Peterson K., Harsh G., Fisher PG. és mtsai: Daily low-dose carboplatin as a radiation sensitizer for newly diagnosed malignant glioma. J. Neurooncol., 2001, 53, 27-32.

84. Plautz GE., Shu S.: Adoptive immunotherapy of CNS malignancies. Cancer Chemother. Biol. Response Modif., 2001, 19, 327-338.

85. Pollack IF., Okada H., Chambers WH.: Exploitation of immune mechanism in the treatment of central nervous system cancer. Semin. Pediatr. Neurol., 2000, 7(2), 131-143.

86. Prados MD., Wara WM., Sneed PK. és mtsai: Phase III trial of accelerated hyperfractionation with or without difluromethylornithine (DFMO) versus standard fractionated radiotherapy with or without DFMO for newly diagnosed patients with glioblastoma multiforme. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 49, 71-77.

87. Puchner MJ., Herrmann HD., Berger J., Cristante L.: Surgery, tamoxifen, carboplatin and radiotherapy in the treatment of newly diagnosed glioblastoma patients. J. Neurooncol., 2000, 49, 147-155.

88. Pulst SM., Levin VA., Deen DF.: In vitro effects of dibromodulcitol in 9L rat brain tumor cells. Pharmaceutical Res., 1986, 3(5), 302-306.

89. Qin D., Ou G., Mo H. és mtsai: Improved efficacy of chemotherapy for glioblastoma by radiationinduced opening of blood-brain barrier: Clinical results. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 51, 959-962.

90. Reni M., Cozzarini C., Ferreri AJ. és mtsai: A retrospective analysis of postradiation chemotherapy in 133 patients with glioblastoma multiforme. Cancer Invest., 2000, 18, 510-515.

91. Reni M., Cozzarini C., Panucci MG. és mtsai: Irradiation fields and doses in glioblastoma multiforme: are current standards adequate? Tumori, 2001, 87, 85-90.

92. Reulen HJ, Graber S, Huber P, Ito U. Factors affecting the extension of peritumoural brain oedema. A CT-study. Acta. Neurochir. (Wien), 1988, 95, 19-24.

93. Rózsa L., Grote E.H., Egan P.: Traumatic brain swelling studied by computerized tomography and densitometry. Neurosurg.Rev., 1989, 12, 133-140.

94. Roth W., Weller M.: Chemotherapy and immunotherapy of malignant glioma: molecular mechanisms and clinical perspectives. CMLS, Cell. Mol. Life Sci., 1999, 56, 481-506.

91

95. Rubin P., Gash D.M., Hansen J.T. et al.: Disruption of the blood-brain barrier as the primary effect of CNS irradiation Radiother.Oncol., 1994, 31, 51-60.

96. Schiffer D., Cavalla P., Dutto A., Borsotti L.: Cell proliferation and invasion in malignant gliomas. Anticancer Res., 1997, 17, 61-70.

97. Schloss MH, Freidberg SR, Heatley GJ, Lo TCM.: Glucocorticoid dependency as a prognostic factor in radiotherapy for cerebral gliomas. Acta Oncol., 1989, 28, 51-55.

98. Schmidt R., Schiemann T., Schlegel W. és mtsai: Consideration of time-dose patterns in 3D treatment planning. (An approach towards 4D treatment planning.) Strahlenther. Onkol., 1994, 170, 292-301.

99. Schrieve DC., Alexander E., Wen PY. és mtsai: Comparison of stereotactic radiosurgery and brachytherapy in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme. Neurosurgery, 1995, 36, 275284.

100. Schulteiss TE., Kun LE., Ang KK., Stephens LC.: Radiation response of the central nervous system. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995, 31, 1093-1112.

101. Schwarcz A., Berente Z., Ősz E., Dóczi T.: In vivo water quantification in mouse brain at 9.4 Tesla in a vasogenic edema model. Magn. Reson. Med., 2001, 46, 1246-1249.

102. Shafman TD., Loeffler JS.: Novel radiation technologies for malignant gliomas. Curr. Opin. Oncol., 1999, 11, 147-151.

103. Sipos L., Áfra D.: Felnőttkori malignus gliomák diagnosztikai és terápiás lehetőségei. Orv. Hetil., 1996, 137, 2187-2191.

104. Sipos L., Vitanovics D. és Áfra D.: Recidív malignus gliomák kezelése temozolamiddal. Orv. Hetil., 2002, 143 (21), 1201-1204.

105. Skriba Z., Németh Gy.: CT-fájlok előkészítése 3-D besugárzás-tervezéshez. Magy. Onk., 1997, 41, 56-57.

106. Smith MM., Thompson JE., Castillo M. és mtsai: MR of recurrent high-grade astrocytomas after intralesional immunotherapy. AJNR, 1996, 17, 1065-1071.

107. Sneed PK., McDermott MW., Gutin PH.: Interstitial brachytherapy procedures for brain tumors. Semin. Surg. Oncol., 1997, 13, 157-166.

108. Sneed PK., Stauffer PR., McDermott MW. és mtsai: Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost ± hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, 40, 287-295.

109. Steel GG.: Combined radiotherapy and chemotherapy. In: Basic clinical radiobiology. Szerk.: Steel GG. Edward Arnold Publishers, London. 1993, 151-162. old.

92

110. Stelzer, KJ., Sauvé, KI., Spence, AM. és mtsai.: Corpus callosum involvement as a prognostic factor for patients with high-grade astrocytoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1997, 38, 27-30.

111. Stupp R., Gander M., Leyvraz S., Newlands E.: Current and future developments in the use of temozolomide for the treatment of brain tumours. Lancet Oncol., 2001, 2, 552-560.

112. Stupp R., Dietrich PY., Kraljevic SO. és mtsai: Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J. Clin. Oncol., 2002, 20(5), 1375-1382.

113. Stuschke M., Thames HD.: Hyperfractionated radiotherapy of human tumours: overview of the randomized clinical trials. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1997, 37, 259-67.

114. Stewart DJ., Kolepo JM., Green RM. és mtsai: Factors affecting platinum concentrations in human surgical tumour specimens after cisplatin. Br. J. Cancer, 1995, 71, 598-604.

115. Sziklai IL., Áfra D., Ördögh M. és mtsai: The distribution of dibromodulcitol in the central nervous system of patients with malignant gliomas. Eur. J. Cancer, 1990, 26(2), 79-82.

116. Tenedieva VD, Kulikovsky VP, Lyamin PV, Nepomnyaschi VP. The CSF aldosterone in brain tumors with brain edema. Acta. Neurochir. (Wien), 1994, 60, 390-394.

117. Ten Haken RK., Fraass BA., Lichter AS. és mtsai: A brain tumor dose escalation protocol based on effective dose equivalence to prior experience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, 42, 137141.

118. Thalacker U., Liszka Gy., Somogyi A. és Németh Gy.: Die Rolle von CT-Untersuchungen bei der Beobachtung von Odemen in der weissen Substanz während postoperativer Hirnbestrahlungen. Sthralenther.Oncol., 1998, 174, 14-18.

119. Valeriote F.,Lin H.: Synergistic interaction of anticancer agents: a cellular perspective. Cancer Chemoth. Rep., 1975, 59(5), 895-900.

120. Valk PE., Dillon WP.: Radiation Injury of the brain /REVIEW/. AJNR, 1991, 12, 45-62. 121. Valzelli L.: A simple method to inject drugs intracerebrally. Med. Exp., 1964, 11, 23-26. 122. van der Kogel AJ., Ruifrok ACC.: Calculation of isoeffect relationships. In: Basic clinical radiobiology. Szerk.: Steel GG. Edward Arnold Publishers, London. 1993, 72-80. old.

123. van Rijn J., Heimans JJ., van den Berg J. és mtsai: Survival of human glioma cells treated with various combination of temozolamide and X-rays. Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000, 47, 779784.

124. Vats TS., Kimler BF., Henderson SD., Morantz RA.: Combination chemotherapy for the rat brain tumor model system. Cancer Treat. Rep., 1982, 66(3), 575-579.

93

125. Vick NA., Khandekar JD.: Chemotherapy of brain tumours. / The blood-brain barrier is not a factor./ Arch. Neurol., 1977, 34, 523-526.

126. Walker MD., Alexander E., Hunt WE. és mtsai: Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. J. Neurosurg., 1978, 49, 333-343.

127. Wara WM., Bauman GS., Sneed PK. és mtsai: Brain, brain stem and cerebellum. In: Principles and practice in radiation oncology. Szerk.: Perez, CA., Brady, LW. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia. 1997, 777-828. old.

128. Weller M., Fontana A.: The failure of current immunotherapy for malignant glioma. Tumorderived TGF-ß, T-cell apoptosis, and the immune privilege of the brain. Brain Res. Rev., 1995, 21, 128-151.

129. Werner-Wasik M., Scott CB., Nelson DF. és mtsai: Final report of a phase I/II trial of hyperfractionated and accelerated hyperfractionated radiation therapy with carmustine for adults with supratentorial malignant gliomas. Cancer, 1996, 77, 1535-1543.

130. Wheeler KT., Kaufman K.: Brain tumor therapy: Prospects for combining BCNU with conventional radiotherapy schedules. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1981, 7, 1065-1068.

131. Wheldon TE., Deehan C., Wheldon EG., Barrett A.: The linear-quadratic transformation of dosevolume histograms in fractionated radiotherapy. Radiother. Oncol., 1998, 46, 285-95.

132. Wilkinson HA., Fujiwara T., Rosenfeld S.: Synergistic effect between intraneoplastic methotrexate and radiation on experimental intracerebral rat gliosarcoma. Neurosurgery, 1994, 34, 665-668.

133. Williams BA.: Treatment options for glioblastoma and other gliomas. http://www. virtualtrials.com/williams.cfm

134. Yang LX., Douple EB., Wang HJ.: Irradiation enhances cellular uptake of carboplatin. Int. J. Oncol. Biol. Phys., 1995, 33(3), 641-646.

94

A témával kapcsolatos saját irodalom, lektorált közlemények és idézhető absztraktok: I. Mangel L., Horváth Á., Vönöczky K., Liszka Gy., Takács T., Kiss T., Somogyi A., Németh Gy.: Központi

idegrendszeri

daganatok

sugárkezelésének

szövődményei.

Betegkövetés

és

ödémaprevenció. Magyar Onkológia, 1998, 42, 177-183.

II. Skriba Z., Mangel L., Kiss T., Németh Gy.: Az informatika lehetséges szerepe a sugárterápiában: Klinikai jelentőségű, irradiációs agyödéma követésére alkalmas CT-denzitogram létrehozása a sugártervezéshez szükséges CT-fájlok átalakításával. Magyar Onkológia, 1998, 42, 171-176.

III. Julow J., Major T., Sági S., Valálik I., Hável J., Kiss T., Somogyi A., Mangel L., Németh Gy.: Agydaganatok brachyterápiája CT-vezérelt sztereotaxiás célzással beültetett 125-ös jódizotóppal. Clinical Neuroscience / Ideggyógyászati Szemle, 1999, 52, 35-43.

IV. Mangel L., Julow J., Major T., Valálik I., Horváth Á., Kiss T., Somogyi A., Németh Gy.: Elsődleges agydaganatok CT-alapú 3D konformális sugárkezelése: Külső és szövetközi besugárzási lehetőségek hazánkban. Orvosi Hetilap, 2000, 141: 1703-1710.

V. Major T., Polgár Cs., Mangel L., Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Németh Gy.: CT-képeken alapuló konformális brachyterápiás besugárzás-tervezés. Magyar Onkológia, 2000, 44, 109-116.

VI. Mangel L., Kiss T., Skriba Z., Németh Gy.: Az informatika lehetséges szerepe a sugárterápiában II.: Biológiai dóziseloszlási program létrehozása agydaganatok háromdimenziós besugárzástervezésénél. Magyar Onkológia, 2000, 44, 123-126.

VII. Julow J., Major T., Emri M., Valálik I., Sági S., Mangel L., Németh Gy., Trón L., Várallyay Gy., Solymosi D., Hável J. és Kiss T.: The application of image fusion in stereotactic brachyterapy of brain tumours. Acta Neurochirurgica, 2000, 142, 1253-1258. IF: 0.817

VIII. Mangel L.: Központi idegrendszeri daganatok sugárkezelése. In Sugárterápia. Szerk.: Németh Gy., Springer Hungarica, Budapest. 2001, 479-497.old.

IX. Julow J., Major T., Pongrácz F., Valálik I., Sági S., Emri M., Mangel L., Hável J., Kiss T., Trón L., Várallyai Gy., Solymosi D és Német Gy.: A képfúzió szerepe sztereotaxiás agyműtéteknél különös tekintettel a gliomák szövetközi besugárzására. Clinical Neuroscience / Ideggyógyászati Szemle, 2001, 54, 77-86.

X. Lumniczky K., Desaknai Sz., Mangel L., Szende B., Hamada H, Hidvégi EJ és Sáfrány G.: Local tumor irradiation augments the antitumor effect of cytokine-producing autologous cancer cell vaccines in a murine glioma model. Cancer Gene Therapy, 2002, 9, 1-8. IF: 2.756

95

XI. Mangel L., Skriba Z., Major T., Polgár Cs, Fodor J., Somogyi A., és Németh Gy.: Modelling normal tissue isoeffect distribution in conformal radiotherapy of glioblastoma provides an alternative dose escalation pattern through hypofractionation without reducing the total dose. Acta Oncologica, 2002, 41(2), 162-168. IF: 1.215

XII. Mangel L., Vönöczky K., Hanzély Z., Kiss T., Ágoston P., Somogyi A. és Németh Gy.: CTdensitometry of the brain: a novel method for early detection and assessment of irradiation induced brain edema. Neoplasma, 2002, 49(4), 237-242. IF: 0.637

XIII. Mangel L., Julow J., Major T., Hável J., Lövey J., Viola Á., Somogyi A. és Németh Gy.: A szövetközi boost besugárzás és az eltérő frakcionálás, mint új dóziseszkalációs lehetőségek a glioblastoma multiforme sugárkezelésében. Orvosi Hetilap, 2002, lektor által elfogadott közlemény.

XIV. Mangel L.: A sugárkezelés lelki hatásai. In Onkopszichológia. Szerk.: Riskó Á. és Horti J., Medicina, Budapest. 2002, megjelenés előtt.

XV. Mangel L., Hidvégi EJ.: Combined therapy with Dibromodulcitol and X-ray irradiation of murine brain tumours increases survival. (Német Sugárterápiás Társaság I. Kongresszusa, 1995 nov. 18-21., Baden-Baden, Németország., Sthralentherapie und Onkologie, Szupplementum, 1995)

XVI. Mangel L., Hidvégi EJ.: A kombinált rtg-besugárzás és dibromdulcit kezelés hatása agydaganatos kísérleti állatok túlélésére. (Magyar Onkológusok Társasága XII. Kongresszusa, 1997 nov. 10-12., Budapest., Magyar Onkológia, Szupplementum, 1997)

XVII. Mangel L., Kiss T., Horváth Á., Somogyi A. és Németh Gy.: A háromdimenziós konformális agyi besugárzás előnyei és biológiai jelentősége. (Magyar Radiológusok Társaságának IX. Kongresszusa, 1998 jun. 4-5., Pécs., Magyar Radiológia, Szupplementum, 1998)

XVIII. Mangel L., Horváth Á., Vönöczky K., Takács T., Kiss T., Forgács Gy., Somogyi A. és Németh Gy.: The sequelae of radiotherapy in the CNS: A CT-densitometric-based clinical method to control irradiation induced acute brain edema. (ESTRO XVII. Kongresszusa, 1998 szept. 20-24., Edinburgh, Skócia, Egyesült Királyság, Radiotherapy and Oncology, Szupplementum, 1998)

XIX. Mangel L., Kiss T., Horváth Á., Skriba Z., Somogyi A. és Németh Gy.: Biological evaluation on short course radiotherapy of malignant gliomas. (ECCO X. Kongresszusa, 1999 szept. 12-16., Bécs, Ausztria, The European Journal of Cancer, Szupplementum, 1999)

XX. Mangel L., Vönöczky K., Liszka Gy., Horváth Á., Takács T., Skriba Z., Somogyi A. és Németh Gy.: CT-denzitogram követés és ödémaprevenció agydaganatok sugárkezelése során. (Magyar Onkológusok Társasága XXIII. Kongresszusa, 1999 nov. 11-13., Budapest., Magyar Onkológia, Szupplementum, 1999)

96

XXI. Hidvégi EJ., Mangel L., Gazsó LG., Dám AM., Sáfrány G., Institoris L.: Combined treatment of experimental brain tumours with dibromodulcitol and X-irradiation. (AACR- NCI- EORTC Konferencia, Molecular targets and cancer therapeutics címmel, 1999 nov. 16-19., Washington, Amerikai Egyesült Államok., Clinical Cancer Research, Szupplementum, 1999)

XXII. Mangel L., Major T., Julow J., Polgár Cs., Bajcsay A. és Németh Gy.: Novel approaches for dose escalation in radiotherapy of glioblastoma: first clinical experinces. (ESTRO XI. Kongresszusa,

2002

szept.

17-21.,

Prága,

Csehország.,

Radiotherapy

and

Oncology,

Szupplementum, 2002)

Nem a témával kapcsolatos irodalom, jelentősebb lektorált közlemények: 1. Polgár Cs., Major T., Somogyi A., Fodor J., Tóth J., Sulyok Z., Forrai G., Takácsi-Nagy Z., Mangel L. és Németh Gy.: Sole brachytherapy of the tumour bed after breast conserving surgery: a new radiotherapeutic strategy for patients at low risk of local relapse. Neoplasma, 1999, 46, 182189. IF: 0.448

2. Polgár Cs., Major T., Somogyi A., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Forrai G., Sulyok Z., Fodor J. és Németh Gy.: Ct-image based conformal brachytherapy of breast cancer: the significance of semi3D and 3D treatment planning. Strahlentherapie und Onkologie, 2000, 176, 118-124. IF: 2.846

3. Fodor J., Polgár Cs., Major T., Mangel L., Szakolczai I., Számel I., Köves I., Tóth J. és Németh Gy.: The time-course of metastases from breast cancer after mastectomy and breast-conserving surgery with and without isolated local-regional recurrence. The Breast, 2002, 11, 53-57. IF: 0.538

4. Polgár Cs., Sulyok Z., Fodor J., Orosz Zs., Major T., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Somogyi A., Kásler M. és Németh Gy.: Sole high-dose-rate brachytherapy of the tumor bed after conservative surgery for T1 breast cancer: 5-year results of a phase I-II study and initial findings of a phase III trial. Journal of Surgical Oncology, 2002, 80, 121-128. IF: 1.318

5. Polgár Cs., Fodor J., Orosz Zs., Major T., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Sulyok Z., Somogyi A., Kásler M. és Németh Gy.: Electron and high dose rate brachytherapy boost in the conservative treatment of stage I-II breast cancer: First results of the randomized Budapest boost trial. Strahlentherapie und Onkologie, 2002, in press. IF: 2.846

97

ÖSSZEFOGLALÁS A neuroradiológiai és sugárterápiás infrastruktúra fejlődése jelentős szemléletbeli és gyakorlati változást hozott a malignus gliomák sugárkezelésében. A lokális kiújulások igen magas aránya miatt a legtöbb központban a fokális besugárzás vált elfogadott módszerré. A konformális sugárterápia a normál agyszövet fokozott védelme miatt több lehetőséget biztosít a dóziseszkaláció és szisztémás kezelések, a kemoterápia, és az immunterápia alkalmazása számára. Saját laboratóriumi és klinikai vizsgálataink célja az optimális sugárterápiás dóziseszkaláció kialakítása és a kombinált kezelések eredményességének bizonyítása volt, a mellékhatások fokozott ellenőrzése mellett. Laboratóriumi vizsgálataink során mind a Magyarországon kifejlesztett dibromodulcitol (DBD), mind a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazott carmustin (BCNU), mind a jelenleg leghatékonyabb glioma ellenes szer, a temozolamid aktív metabolitja, a procarbazin adását röntgen besugárzással kombinálva előnyös kölcsönhatást észleltünk, ami az agytumoros kísérleti állatok élettartamának szignifikáns növekedésben mutatkozott meg. Kísérleteink alapján az agyi besugárzás eredményesen kombinálható citokin termelő glioma sejtekkel végzett autovakcinációval is. Sugárbiológiai számítógépes modellezés alapján sikerült bizonyítanunk, hogy fokális, konformális besugárzás alkalmazása mellett a napi frakciódózisok változtathatók, emelhetők a normál szöveti sérülések fokozott kockázata nélkül, és így a biológiai dóziseszkaláció új lehetőségét alakítottuk ki. Klinikai megfigyeléseink szerint T1-es tumoroknál a külső sugárkezelést követő szövetközi boost irradiációval a medián túlélés növekszik, előrehaladottabb tumoroknál pedig a forszírozott hypofrakcionált külső besugárzás a konvencionális sugárterápia alternatívája lehet. Kemoterápiával kombinálva mindkét fokális dóziseszkalációs módszer élettartam növekedést eredményez. A korai sugárterápiás szövődmények megelőzése céljából CT denzitometriás agyödéma követési rendszert dolgoztunk ki, és így betegeink döntő többségénél problémamentesen végeztük a besugárzást. Ellenőrzési módszerünkkel a szisztémás kezelések szempontjából célszerűtlen szteroid készítmények rutinszerű adagolását is sikerült elkerülni. Vizsgálataink alátámasztják, hogy a malignus gliomák posztoperatív ellátása a fokális sugárterápiás dóziseszkaláción és kombinált szisztémás kezeléseken alapulhat a közeljövőben.

98

SUMMARY: The technical evolution of neuroradiology and radiotherapy brought with it new theoretical and practical advances in the irradiation of malignant gliomas. The great number of local relapses encourages radiotherapists to apply focal radiotherapy techniques which prevent the normal tissues from being damaged, and create the possibility for dose escalation, and the simultaneous application of systemic modalities, such as chemotherapy and immuntherapy. The aim of our experimental and clinical investigation was to elaborate the optimal dose escalation strategy and to prove the efficacy of combined modality treatments with the increased control of therapeutic side-effects. We examined under laboratory conditions the Hungarian-developed dibromodulcitol, the widely-used carmustine, as well as procarbazine which is the active metabolit of temozolamid keeping the most efficacious citotoxic medicine against glioma. The combination of these drugs with X-ray irradiation resulted in advantageous co-operation and increased life span of brain tumour animals. The combination of X-ray irradiation and auto-vaccination with citokin producing glioma cells also proved efficacious. Based upon radiobiological calculations, we succeeded in proving that the daily fractions of irradiation can be elevated without the increased probability of normal tissue damage. This way we elaborated a novel kind of biological dose escalation strategy. The analysis of our retrospective clinical observations shows that the HDR AL boost increases the median survival time for T1 glioblastomas, and the novel intensified hypofractionated external beam radiotherapy can be the alternative for conventional irradiation in case of advanced diseases. The use of adjuvant or salvage chemotherapy, combined with our focal dose escalation methods, results in increased survival of glioblastoma patients. We developed a novel CTdensitometry based brain edema observation system to prevent the early neurotoxicity of irradiation. Using CT-densitometry, we succeeded in completing radiotherapy courses without any difficulties in most cases. We were able to avoid the routine usage of steroids as well, which is a relevant aspect when systemic therapies are applied. Our results support the theory that in the future the radiotherapy of malignant gliomas could be based on focal dose escalation and combined systemic modalities.

99