PharmaCool. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

A Dutch National Multicenter Study, Subsidised by ZonMw Projectnumber: 40-41500-98-9002

PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan

1 of 34

Onderzoeksprotocol

“PharmaCool” Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia A National Multicenter Study Subsidised by ZonMw Project number: 40-41500-98-9002 Coordinated by the Medicines for Children Research Network (MCRN), Amsterdam Approved by the Dutch Neonatal Research Network (NNRN)

Farmacokinetiek en Farmacodynamiek van Medicatie gedurende Therapeutische Hypothermie bij Pasgeborenen met Perinatale Asfyxie Een Nationale Multicenter Studie Gesubsidieerd door ZonMw Projectnummer: 40-41500-98-9002 Coordinatie door het Medicines for Children Research Network Amsterdam (MCRN) Goedgekeurd door het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN)


2 of 34

“Pharmacool”: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

Protocol ID

protocol ID sponsor: ZonMW Dossier number: 40-41500-98-9002

Korte titel

PharmaCool

Version

2.1

Date

09-05-2011

Projectleider:

Dr. T.R.de Haan Kinderarts-neonatoloog Emma Kinderziekenhuis/AMC, afdeling neonatologie Kamer: H3-147 Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam tel +31 20 5669111 pieper 58728

Hoofdonderzoeker/

Dr. T.R.de Haan

uitvoerder

Kinderarts-neonatoloog Emma Kinderziekenhuis/AMC, afdeling neonatologie Kamer: H3-147,Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam tel +31 20 5669111;pieper 58728

Multicenter research: PI per site

Mede aanvragers / studie groepsleden


3 of 34

Opdrachtgever: Deel Programma: Priority Medicines for Children ZonMw ,Laan van Nieuw Oost –Indie 334 2593 CE Den Haag. Programma secretariaat: 070- 349 5276. Onafhankelijke

Mw Dr. A.G. van Wassenaer – Leemhuis

arts(en)

Academisch Medisch Centrum Amsterdam Tel. 020 5664059, sein: 58404 Email [email protected]


4 of 34

Apotheek/ Apotheek laboratorium

1)

2)

1) Toelichting: centraal laboratorium antibiotica onderzoek: AMC 2) Toelichting: centraal laboratorium antiepileptica onderzoek: WKZ


5 of 34

INHOUDSOPGAVE Hoofdstuk indeling

Pagina nummer

1. Achtergronden

10

1.1 Samenvatting

10

1.2 Introductie en rationale

12

1.3 Project- en kwaliteitmanagement

14

1.4 Kennis Transfer

15

1.5 Doelstellingen

16

2. Studieopzet en -populatie

17

2.1 Basispopulatie

17

2.2 Inclusie criteria

17

2.3 Exclusie criteria

18

2.4 Overwegingen m.b.t. sample size

18

3. Studie protocol

19

3.1 Hypothermie

19

3.2 EEG-monitoring

19

3.3 Scores voor klinische encephalopathy en sedatie

19

3.4 Bloedafnames - standaard zorg

20

3.5 Bloedafnames – onderzoeksprotocol

21

3.6 Doseringen van de onderzoeksmedicatie

23

3.7 PK/PD analyse

23

3.8 Farmacodynamische metingen/bepalingen

24

3.9 Beeldvormende onderzoeken en follow up

25

3.10 Terugtrekken van proefpersonen uit de studie

26

4. Statistische analyse

26

4.1 PK/PD- data analyses

26

4.2 Multivariate analysis en beschrijvende statistiek

26

4.3 Interim analyse

27


6 of 34

5. Ethische overwegingen

28

5.1 Goedkeuring medisch ethische commissie

28

5.2 Benefit/Risk ratio

28

5.3 Werving en informatievoorziening van ouders/verzorgers van proefpersonen

28

5.4 Onafhankelijk arts

29

5.5 Regulation statement Helsinki

29

5.6 ontheffing van verzekering : statement METC AMC

29

6. Administratieve aspecten

30

6.1 Database en CRF design

30

6.2 Looptijd van de studie

31

6.3 Jaarlijkse voortgangsrapportage

31

6.4 Einde van de studie

31

6.5 Amendementen

31

7. Referenties

32

8. Bijlagen •

Informed consent

•

Studie table

•

ABR forms.


7 of 34

LIJST VAN AFKORTINGEN ABR

ABR form, General Assessment and Registration form, is the application form that is required for submission to the accredited Ethics Committee (In Dutch, ABR = Algemene Beoordeling en Registratie)

AE

Adverse Event

CCMO

Central Committee on Research Involving Human Subjects; in Dutch: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek

CV

Curriculum Vitae

DSMB

Data Safety Monitoring Board

GCP

Good Clinical Practice

IB

Investigator’s Brochure

IC

Informed Consent

METC

Medical research ethics committee (MREC); in Dutch: medisch ethische toetsing commissie (METC)

(S)AE

(Serious) Adverse Event

Sponsor The sponsor is the party that commissions the organisation or performance of the research, for example a pharmaceutical company, academic hospital, scientific organisation or investigator. A party that provides funding for a study but does not commission it is not regarded as the sponsor, but referred to as a subsidising party. WBP

Personal Data Protection Act (in Dutch: Wet Bescherming Persoonsgevens)

WMO

Medical Research Involving Human Subjects Act (in Dutch: Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met Mensen

PK

Pharmacokinetics

PD

Pharmacodynamics

MCRN

Medicines for Children Research Network, (Amsterdam).

AMC

Academic Medical Center (Amsterdam)

VUMC

VU University Medical Center (Amsterdam)

WKZ

Wilhelmina Children’s Hospital (Utrecht)

NNRN

Dutch Neonatal Research Network


8 of 34

1. ACHTERGRONDEN

1.1 Samenvatting De noodzaak tot het doen van farmacokinetisch (PK) en farmacodynamisch (PD) onderzoek gedurende gecontroleerde hypothermie therapie bij de pasgeborene.

Introductie Ernstige perinatale asfyxie (zuurstofgebrek en reanimatie rondom de geboorte) komt in Nederland elk jaar bij ca 200 van de 185.000 pasgeborenen voor. Ongeveer 20% van deze kinderen overlijdt in de eerste levensmaand, en bij minstens 25% van deze kinderen komen ernstige lange termijn neurologische gevolgen voor zoals spasticiteit, sensorische en/of mentale handicaps. Grote internationale gerandomiseerde studies hebben een verbeterde neurologische uitkomst aangetoond bij deze kinderen die worden behandeld met gecontroleerde hypothermie (33.5o Celsius). Sinds 2008 is deze therapie ingevoerd als evidence based behandeling in de Nederlandse perinatologisdche academische centra. Echter, op dit moment is er een groot hiaat in de kennis over de farmacokinetiek en dynamiek (PK/PD) van veelgebruikte en levensreddende medicatie gedurende de hypothermie behandeling met hierdoor mogelijk veranderde opname, omzetting en klaring van gebruikte medicamenten. De schatting is dat elk jaar ca 200 pasgeborenen worden blootgesteld aan mogelijk ongewenste bijwerkingen of juist subtherapeutische dosering van deze medicamenten. Om iatrogene schade te voorkomen en veiligheid van dosering te vergroten is het noodzakelijk toxische en subtherapeutische spiegels te voorkomen. Om valide uitspraken te kunnen doen met betrekking tot de optimale dosering van geneesmiddelen onder hypothermie is, gezien het gering aantal te includeren patiënten per centrum per jaar, een multicenter studie noodzakelijk.

Methoden Te includeren zijn alle pasgeborenen > 36 weken zwangerschapsduur welke worden behandeld met gecontroleerde hypothermie ivm doormaken van perinatale asfyxie in 1 van de 10 Nederlandse neonatale intensive care units. Vanaf de tweede dag van de behandeling worden bloedmonsters afgenomen voor bepaling van de medicatie spiegels, deels al in het kader van directe patiëntenzorg, deels in studieverband. Het betreft hier medicatie spiegels van analgetica (morfine), sedativa (midazolam) en antiepileptica (fenobarbital, lidocaine) en toegepaste antibiotica (gezien variatie per centrum in 1e lijns antibiotica gebruik: penicilline, PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan

9 of 34

amoxycilline, amikacine, gentamycine, cefotaxim en vancomycine). Alle bloedafnames gebeuren via de aanwezige arterielijn bij de patiënt. In totaal wordt voor de medicatie spiegels in het kader van zorg en studie 2,5% van het circulerend volume afgenomen (per dag slechts 0,7%). Naast bloedmonsters voor medicatie bepaling worden alle klinische en laboratorium data (nier en leverfunctie) verzameld van deze patiënten. Deze afnames vonden reeds plaats in het kader van reguliere zorg. Analyse van PK/PD data zal geschieden middels de NoNMeM analyse methode voor populatie PK/PD analyse (zie verder). Tevens zal descriptieve statistiek van klinische parameters en groepsparameters worden verricht. Associatie van geobserveerde klinische parameters met PK parameters zal worden geanalyseerd middels multivariate regressie analyse.

Primaire uitkomst maat Inzicht verkrijgen in het effect van gecontroleerde hypothermie op, verdeling, metabolisme en klaring van de onderzochte middelen en het verkrijgen van evidence based en veilige doseerschema’s voor pasgeborenen onder hypothermie.

Secundaire uitkomst maat Beschrijven van de associatie van de geobserveerde farmacokinetische parameters van de onderzochte middelen met de lange termijn uitkomst van deze patiënten groep.

Output studie en kennis transfer Schrijven van een evidence based doseringsrichtlijn voor medicatie gebruik tijdens hypothermie, te publiceren als protocol van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde, als doseerrichtlijn in het Nederlandse Kinderformularium (www.kinderformularium.nl) en in de peer-reviewed internationale literatuur.


10 of 34

1.2 Introductie en rationale Probleemstelling Ernstige perinatale asfyxie komt in Nederland elk jaar bij ca 200 van de 185.000 pasgeborenen voor. Ongeveer 20% van deze kinderen overlijdt in de eerste levensmaand, en minstens 25% van deze groep heeft ernstige neurologische sequelae zoals cerebral palsy (24,25). Grote internationale randomized controlled trials hebben een verbeterde neurologische uitkomst aangetoond bij deze kinderen wanneer zij worden behandeld met gecontroleerde hypothermie (33.5o Celsius) tijdens de intensive care opname (de number needed to treat is hierbij 6 (36). Sinds 2009 passen alle 10 Neonatale Intensive Care Units (NICU’s) in Nederland gecontroleerde hypothermie toe als de standaardbehandeling voor neuroprotectie bij patiënten met perinatale asfyxie.

Pathofysiologie perinatale asfyxie Cerebrale hypoxie en ischemie resulteren in verschillende ongunstige biochemische gebeurtenissen zoals verhoogde niveaus van excitatoire neurotransmitters, excessieve productie van schadelijke vrije radicalen, toename van intracellulair calcium en secretie van inflammatoire mediatoren en signaal moleculen door microglia cellen in het centraal zenuwstelsel. Al deze factoren initiëren neurale schade en neurale celdood (8,10,12,15,16). Gedurende de fase van initieel energie falen na asfyxie (de eerste 6 uur na het hypoxisch /ischemisch incident) wordt het celmetabolisme direct geremd. Na een initieel herstel van het cellulaire metabolisme volgt een tweede fase van energie falen (de “secundary energy failure”). Deze fase en de ernst van deze fase is direct gerelateerd aan overleving, hersengroei en lange termijn ontwikkeling op de leeftijd van 1 en 4 jaar (32,34). Veel van deze patiënten ontwikkelen gedurende de IC opname multiorgaan falen na resuscitatie en neonatale convulsie ten gevolge van de doorgemaakte asfyxie. Meest gebruikte IC-medicatie bestaat dan ook uit sedativa, analgetica, antiepileptica en antibiotica.

Therapeutische hypothermie De standaard behandeling van neurologisch –en multiorgaan falen na perinatale asfyxie bestaat uit stabilisering van fysiologische vitale parameters en detectie en behandeling van neonatale convulsies. Proefdieronderzoek naar de toepassing van gecontroleerde hypothermie bij asfyxie toonde een reductie aan in de productie van schadelijke vrije radicalen en vermindering van inflammatoire schade aan hersencellen (12,13,14,15,16,17). Recente grote gerandomiseerde humane studies in pasgeborenen met perinatale asfyxie PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan

11 of 34

toonden een statistisch significante verbetering aan in de lange termijn uitkomst van aangedane kinderen met een number needed to treat van 6 (95% CI 4-7) indien gecontroleerde hypothermie werd toegepast (18,19,21,22,24,25,26). Het positieve effect van deze behandeling lijkt het grootst indien de behandeling wordt toegepast binnen 6 uur na het hypoxisch-ischemisch event (dit is in dit geval asfyxie en resuscitatie direct bij geboorte). (22,23,32,35,36).

Effecten hypothermie op medicatie metabolisme Het metabolisme, verdeling en excretie van het merendeel van de medicamenten gebruikt in de neonatale intensive care gedurende hypothermie is een van de belangrijkste kennis lacunes op het gebied van farmacologisch neonataal onderzoek. Humane studies op het gebied van PK en PD gedurende hypothermie zijn zeldzaam. Een systematische review (38) van beschikbare humane en proefdierstudies met betrekking tot het effect van hypothermie op medicatie metabolisme leverde 41 studies op. Slechts 3 van deze studies hadden betrekking op pasgeborenen onder hypothermie (38). De PK/PD eigenschappen van veel gebruikte medicamenten in de neonatale intensive care worden beïnvloed door hypothermie behandeling. Een 25% toename in plasma spiegels van fentanyl (een veel gebruikt morfine preparaat gebruikt als analgeticum en sedativum) werd vastgesteld in proefdierstudies bij een lichaamstemperatuur van 32°C(28). Roka et al. Beschreven verhoogde morfine concentraties en potentieel toxische morfine spiegels bij pasgeborenen onder hypothermie bij normale doseerschema’s van 10 µg/kg/uur. (3). Tevens bleken de eliminatie en klaring van Midazolam gedurende hypothermie vertraagd te verlopen in volwassen patiënten met hersenletsel (2). Een optimaal doseerschema voor Lidocaine als therapeuticum voor neonatale convulsies na asfyxie werd ontwikkeld voor de normotherme pasgeborene (4), maar aangezien Lidocaine wordt gemetaboliseerd door het lever enzymsysteem cytochroom P450, welk tevens beïnvloed wordt door hypothermie, is nader onderzoek naar de farmacokinetiek van dit middel tevens geïndiceerd (1). Bijna alle pasgeborenen worden behandeld met verschillende antibiotica na neonatale resuscitatie aangezien een perinataal infect als etiologie niet valt uit te sluiten. Gentamycine heeft potentieel ernstige bijwerkingen als oto-en nefrotoxiciteit (30,31). Op dit moment is er slechts één (retrospectieve) studie beschikbaar gepubliceerd door Thorensen et al. (31). Data verkregen in deze studie zijn gebaseerd op historische bloedmonsters en er wordt geen informatie gegeven over mogelijke toxische top spiegels. Ook is er nog geen informatie beschikbaar over de mogelijkheid van subtherapeutisch doseren van medicatie bij


12 of 34

hypothermie. Zo worden mogelijk 200 patiënten per jaar blootgesteld aan ongewenste toxische of juist ongewenst lage geneesmiddelconcentraties. Iatrogene schade bij deze kwetsbare patiëntengroep dient te allen tijde voorkomen te worden en evidence based richtlijnen met betrekking tot dosering en therapeutic drug monitoren zijn gewenst. Deze studie werd hoog geprioriteerd door het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) en in de onderzoeksagenda 2009-2011 van het MCRN (www.mcrn.nl).

Noodzaak multicenter studie Om valide PK/PD onderzoek te kunnen verrichten zijn er 20 patiënten nodig voor elk te onderzoeken medicament in deze studie. Aangezien 10 medicamenten worden onderzocht is het aantal gewenste patiënten voor deze studie 200. Aangezien alle neonatale intensive care units (NICU’s) in Nederland participeren met gemiddeld 15 te includeren patiënten per jaar, zijn er per jaar maximaal 150 patiënten geschikt voor inclusie voor deze studie. Aangezien het niet verkrijgen van ouderlijke toestemming bij deze zeer kwetsbare intensive care populaties bij 40% van de patiënten kan optreden door veel factoren, is het de verwachting dat in 3 jaar maximaal 270 patiënten geincludeerd kunnen worden voor deze studie. Rekening te houden valt bovendien met gemiste inclusies door logistieke complicaties. Een looptijd van drie jaar lijkt daarom reëel. Indien het te includeren aantal patiënten eerder wordt gehaald zal de inclusie direct worden gestaakt. Door deze studie te verrichten vanuit het NNRN waarin alle Nederlandse NICUs zijn vertegenwoordigd en met ondersteuning van het MCRN zal de multi-center set-up haalbaar zijn.

1.3 Project- en kwaliteitmanagement Een multicenter opzet met centrale studiecoördinatie en data management zorgen voor efficiënt gebruik van bestaande infrastructuur en kennis. Internationale en Europese richtlijn ontwikkelaars hebben standaarden ontwikkeld voor design, uitvoering, analyse en safety monitoren van multicenter studies bij kinderen. Het Nederlandse MCRN werkt samen met het European Medicine Agency (EMEA) en verschillende landelijke research netwerken als het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) en het Obstetrisch Research Consortium (ORC). De planning, coördinatie, uitvoer en monitoren van de studie zal worden verzorgd door het MCRN. Hiertoe worden een centrale klinisch project manager, studie monitor en datamanager aangesteld.


13 of 34

De projectmanager is de centrale schakel voor alle deelnemende partijen en houdt toezicht op de uitvoer van de studie conform studie procedures en geldende weten regelgeving. De projectmanager definieert het project in projectplannen, bewaakt de tijdslijn, planning en voortgang van het onderzoek, en stuurt de studiemonitor aan. De studiemonitor bezoekt alle deelnemende centra, bespreekt het protocol en verrichtingen met artsen, verpleegkundigen en apotheek of laboratorium en zorgt ervoor dat het centrum voldoet aan alle protocolvereisten. Tevens zorgt hij/zij ervoor dat alle documentatie per centrum op orde is, verifieert de CRF-data aan brondocumenten; controleert de uitvoering van alle in het protocol beschreven taken in de praktijk inclusief uitvoering naar eventuele amendementen en van toepassing zijnde weten regelgeving. Voor meer informatie over datamanagement, zie paragraaf.8.1.

1.4 Kennis transfer 1. De Nederlands-Vlaamse werkgroep Neonatale Neurologie (Onderdeel van de Nederlandse Vereniging van Neurologie, NVN) is het platform voor kinderneurologen met interessegebied neonatologie en neonatologen met interessegebied neurologie. Deze werkgroep is verantwoordelijk voor het schrijven en implementeren van richtlijnen mbt behandeling van pasgeborenen met neurologische problematiek. Het nationale hypothermie protocol is tevens geschreven onder verantwoordelijkheid van deze werkgroep. Iedere verandering of nieuwe bevinding in de zorg voor pasgeborenen met perinatale asfyxie zal worden teruggekoppeld naar deze werkgroep welke tevens zorg draagt voor wijzigingen in bestaande protocollen en implementatie van nieuw beleid. Aanvragers T.R. de Haan, F. Groenendaal, I. van Straaten en J. Vermeulen zijn allen werkgroep lid. 2. De resultaten van deze studie zullen leiden tot evidente based doseeradviezen voor veelgebruikte medicijnen onder hypothermie. Deze richtlijnen zullen na peer review en accordering worden gepubliceerd op de website van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVK). Streven is uiterlijk één jaar na beëindiging van deze studie een doseeradvies te formuleren in een dergelijke richtlijn op basis van farmacokinetische data uit deze studie.

3. De resultaten en doseeradviezen zullen worden toegevoegd aan het web-based kinderformularium (www.kinderformularium.nl) de nationale leidraad voor dosering in de kindergeneeskunde.


14 of 34

4. Resultaten zullen gepubliceerd worden in de internationale peer- reviewed medische en farmacologische literatuur.

1.5 Doelstellingen Primaire doelstelling De primaire doelstelling van dit project is het ontwikkelen van evidence based veilige en effectieve doseerschema’s voor levensreddende medicatie welke veelvuldig wordt gebruikt tijdens therapeutische hypothermie bij ernstig zieke patiënten na perinatale asfyxie. Voor dit doel zullen de PK/PD eigenschappen van drie groepen medicamenten worden onderzocht in een prospectief vervolgd cohort patiënten:

Groep I:

Antibiotica

Groep II:

Analgetica

Groep III:

Sedativa en anti-epileptische medicamenten


15 of 34

2. STUDIEOPZET EN -POPULATIE Dit protocol beschrijft een nationale multicenter prospectieve cohort studie in alle 10 NICU’s welke pasgeborenen met perinatale asfyxie behandelen d.m.v. gecontroleerde hypothermie. Plasmaspiegels van anti-epileptica, sedativa, analgetica en antibiotica zullen worden gemeten en worden gebruikt voor PK / PD analyse om zo evidence-based doseringsregimes te ontwikkelen. Verder zal de associatie tussen plasmaspiegels van deze medicamenten en de lange termijn klinische uitkomst worden onderzocht. Anders dan de afname van monsters voor PK/PD analyse zullen, gezien de observationele opzet, geen studiegerelateerde interventies plaatsvinden buiten de reguliere patiëntenzorg. Alle pasgeborenen zullen de gebruikelijk intensive care behandeling ondergaan. De medicatie spiegelbepalingen in studieverband zijn niet van invloed op de gegeven therapie. Bloedmonsters worden afgenomen en pas na inclusie van het benodigde aantal patiënten zal later worden bepaald hoe deze gevonden spiegels in verband staan met de gegeven dosering en het klinisch effect van de gegeven therapie. Er zal dus pas na afronding van volledige inclusie een analyse volgen hoe de gevonden medicatie spiegels verband houden met het geobserveerde klinisch effect, te weten : adequate behandeling van infectie(s) en succesvolle behandeling van onrust en neonatale epilepsie. Deze gegevens van medicatie effect en dosering worden uit de studie database verkregen. Doseringen zullen zoals gebruikelijk in de klinische zorg te allen tijde worden aangepast op klinische gronden/ indicatie en worden aangepast op geleidde van huidige behandelprotocollen en beschikbare evidence.

2.1 Basispopulatie Geschikt voor inclusie zijn alle à terme geboren neonaten in Nederland die in verband met perinatale asfyxie en kliniek van hypoxisch-ischemische encephalopathie op een neonatale intensive care worden behandeld middels therapeutische hypothermie.

2.2 Inclusie criteria Geïncludeerd kan worden: elke pasgeborene in Nederland: 1. geboren na een zwangerschapsduur van ≥ 36 weken en gewicht ≥ 1800 gram; 2. geboren met een Apgar Score bij 5 minuten post partum ≤ 5; 3. met een noodzaak tot voortgaande reanimatie inclusief masker en ballon- of endotracheale beademing ≥ 10 minuten na de geboorte; PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan

16 of 34

4. met een bloedgas-pH < 7.0 (in navelstrengbloed of tot 1 uur na geboorte arterieel of capillair) of een BE ≤ -16 mmol/L (in navelstrengbloed of tot 1 uur na geboorte arterieel, veneus of capillair); 5. met het klinisch beeld van matig ernstige tot ernstige encefalopathie, gedefinieerd als een Thompson-score ≥7 of een Sarnat score ≥1; 6. welke neuroprotectief wordt behandeld d.m.v. gecontroleerd hypothermie, gestart <6 uur na de geboorte.

2.3 Exclusie criteria Ge-excludeerd wordt elke pasgeborene 1. waarbij consent van ouders/verzorgers niet wordt gegeven of waarbij consentvragen niet mogelijk is binnen de noodzakelijke termijn van de studie (door bv. taalbarrière). 2. met bekende congenitale lever- of nierpathologie (vanwege de invloed op klaring van medicatie, waardoor interpretatie van PK/PD niet meer mogelijk is) 3. waarbij plaatsen van een centraal veneuze katheter of arteriële lijn voor bloedafnames niet lukt (geen venapuncties voor deze studie).

2.4 Overwegingen m.b.t. sample size Om valide PK/PD onderzoek te kunnen verrichten zijn er 20 patiënten nodig voor elk te onderzoeken medicament in deze studie. Aangezien 10 medicamenten worden onderzocht is het aantal gewenste patiënten voor deze studie 200. Aangezien alle neonatale intensive care units (NICU’s) in Nederland participeren met gemiddeld 15 te includeren patiënten per jaar, zijn er per jaar maximaal 150 patiënten geschikt voor inclusie voor deze studie. Aangezien het niet verkrijgen van ouderlijke toestemming bij deze zeer kwetsbare intensive care populaties bij 40% van de patiënten kan optreden door veel factoren, is het de verwachting dat in 3 jaar maximaal 270 patiënten geincludeerd kunnen worden voor deze studie. Rekening te houden valt bovendien met gemiste inclusies door logistieke complicaties. Een looptijd van drie jaar lijkt daarom reëel. Indien het te includeren aantal patiënten eerder wordt gehaald zal de inclusie direct worden gestaakt.


17 of 34

3. STUDIE PROTOCOL

3.1 Hypothermie Zoals beschreven in het nationale protocol voor gecontroleerde therapeutische hypothermie worden alle pasgeborenen met het beeld van perinatale asfyxie en hypoxisch-ischemische encefalopathie gekoeld, mits deze behandeling binnen 6 uur na de geboorte kan worden gestart. Gecontroleerd koelen vindt per definitie plaats op één van de 10 afdelingen voor neonatale intensive care, en brengt de pasgeborene gedurende 72 uur op een centrale lichaamstemperatuur van 33,5 graden Celsius. Alle deelnemende centra hebben identieke koelingapparatuur (Criticool Unit, MTRE Advanced Technologies Ltd, Israel). Na deze 72 uur worden de kinderen geleidelijk opgewarmd tot een normale lichaamstemperatuur.

3.2 EEG-monitoring Alle pasgeborenen onder hypothermie worden continu onderzocht op de aanwezigheid van convulsies middels een single-lead aEEG (vastgelegd via de Cerebral Function Monitor, Olympic Medical CFM 6000 Natus Inc. Seattle,WA of vergelijkbare apparatuur). De ernst van de encefalopathie wordt (mede)continu geëvalueerd middels analyse van het aEEG en EEG achtergrondpatroon. Voor classificatie worden de huidige evidence-based definities gehanteerd: Flat trace, Continuous Low Voltage (CLV), Burst Suppression, Discontinuous Normal Voltage (DNV) en Continuous Normal Voltage (CNV). De mate van epileptische activiteit (status epilepticus, repetitieve convulsies [aantal/ uur], incidentele convulsies [aantal / dag] ) en de totale duur van epileptische activiteit voor de gehele opname (in uren) worden geregistreerd. Alle kinderen krijgen volgens protocol 2 maal een conventioneel full lead EEG tijdens de koelingperiode (1 maal 48 uur na start koeling en 1 maal na opwarmen). Het aantal anti-epileptische medicamenten nodig om de convulsies onder controle te krijgen wordt in het CRF genoteerd. PK/PD van anti-epileptische medicatie en sedativa worden geanalyseerd door de apotheek van het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMC Utrecht (WKZ). Monsters aangaande deze medicatie worden naar de apotheek van het WKZ verstuurd.

3.3 Scores voor encephalopathie en sedatie Bij opname, gedurende de koelingsfase (3 maal daags) en na de opwarming wordt van alle geïncludeerde pasgeborenen de klinisch neurologische status geëvalueerd met behulp van


18 of 34

de Sarnat en Thompson scores voor encefalopathie. Wanneer scoren van de encefalopathie niet mogelijk is door de medicamenteuze sedatie, moet dit worden genoteerd in het CRF. Vanaf het moment van opname worden pijn en/of discomfort geëvalueerd m.b.v de neonatale comfort score (3 maal daags). Resultaten van de score en de eventuele aanpassingen van medicatie worden genoteerd in de CRF.

3.4 Bloedafnames - standaard zorg volgens huidig hypothermie protocol Volgens het nationale protocol voor gecontroleerde therapeutische hypothermie krijgen alle kinderen arteriële invasieve bloeddrukmonitoring en centraal veneuze katheters voor medicatie toediening en bloedafnames. Verder wordt standaard een urinekatheter geplaatst. Alle bloedafnames voor routine controles vinden plaats volgens het huidige klinisch protocol of vaker indien klinisch geïndiceerd. Informatie en data worden gebruikt voor deze studie maar afnames gebeuren in het kader van dagelijkse zorg. Voor dit onderzoek zijn geen extra afnames nodig voor hematologisch of biochemisch bloedonderzoek. Het huidige klinisch protocol beschrijft de volgende labafnames gedurende de koelingsfase (dag 1 t/m 3 gedurende koeling plus dag 5 na koeling):

HEMATOLOGIE (dagelijks) - Hemoglobine, Leukocytentelling met -differentiatie, thrombocytentelling, stollingswaarden: PT, APTT, Fibrinogeen. BLOED CHEMIE (dagelijks) - Serumnatrium, -kalium, kreatinine, ureum, Lever enzymen (ASAT, ALAT, AF, bilirubine), albumine, laktaat, C-reactive protein (CRP). BLOEDGAS ANALYSE (arterieel, twee keer per dag) - Arteriële bloed gas URINE ANALYSE: (dagelijks) - Urinenatrium, -kalium, Osmolaliteit, kreatinine BACTERIOLOGISCH ONDERZOEK - Bloedkweek voor het starten (of wijzigen) van antibiotica en controle bloedkweek op dag 3. - Oppervlakte kweken op afdeling volgens eigen protocol.


19 of 34

3.5 Bloedafnames - onderzoeksprotocol Voor dit onderzoeksprotocol worden naast de afnames voor standaard zorg alleen extra bloedmonsters afgenomen voor PK/PD-analyse. Tijdstippen van afname zijn in uren na de eerste gift antibiotica van de dag (in de praktijk meestal 8.00 am). Indien de patiënt niet met antibiotica wordt behandeld worden alleen monsters voor spiegels van anti-epileptica en sedativa afgenomen.

Afnameschema onderzoeksmonsters Dag 1: geen afnames: tijd voor consent vragen.

Dag 2 hypothermie t = 0,5 uur:

0,2 ml voor antibiotica

t = 2,0 uur:


t = 4,0 uur:


t = 6.0 uur:

0.2 ml voor antibiotica

t = 8,0 uur:


t = 12 uur:

0,2 ml voor antibiotica + 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa

Totaal dag 2:

2,2 ml.

Dag 3 hypothermie t = 0,5 uur:


t = 6,0 uur:


t = 12 uur:


Totaal dag 3:

1,6 ml.

Dag 4 hypothermie: opwarmingsfase t = 12 uur

1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa

Totaal dag 4:

1,0 ml.


20 of 34

Dag 5: stabilisatiefase normale temperatuur (indien nog antibiotica wordt gegeven) t = 0,5 uur:


t = 2,0 uur:


t = 4,0 uur:


t = 6.0 uur:

0.2 ml voor antibiotica

t = 8,0 uur:


t = 12 uur:


Totaal dag 5:

2,2 ml.

Materiaal verwerking bloedmonsters: Voor de serumconcentraties van de diverse te onderzoeken medicamenten dient bij de patiënt serum te worden afgenomen. Bloedmonsters worden afgenomen in standaard EDTAbuizen. In verband met mogelijke hemolyse na afname dienen de bloedmonsters direct te worden verzonden naar het lokaal betrokken laboratorium via de buizenpost of bode en daar gecentrifugeerd te worden. Hierna dienen de monsters op tenminste -20°Celcius gekoeld bewaard te worden tot aan transport naar het centraal studie laboratorium (AMC). De monsters worden later vanuit de participerende centra (in grotere batches) verstuurd naar het Laboratorium van de Apotheek van het Academisch Medisch Centrum wat als centraal studie laboratorium fungeert. Monsters worden in batches verstuurd gezien logistieke redenen en vanwege het kostenaspect. Monsters zullen bij voorkeur iedere drie maanden verstuurd worden naar het studie laboratorium. Deze afname en bewerkingswijze zijn van groot belang gezien instabiliteit van serum waarden van antibiotica en sedativa. Voor zowel antibiotica monsters als sedativa en analgetica monsters geldt dezelfde afname; verwerkings- en verstuurmethode. Dit in overleg met betrokken klinisch apothekers. Vanuit het studie laboratorium van het AMC worden specifieke monsters doorgestuurd naar het Apotheek laboratorium van het UMCU. De daadwerkelijke bepaling van medicatiespiegels in de bloedmonsters zal op een aantal vaste tijdstippen in batches gebeuren om zo efficiënt mogelijk met kosten en materiaal om te gaan. Op dit moment staan deze tijdstippen als volgt gepland: 1. bij start van de studie ter controle van methoden 2. bij 6 maanden na start van de studie 3. bij 1 jaar en 2 jaar na start vd studie


21 of 34

4. Bij afsluiten van de studie

Opmerkingen m.b.t. bloedafnames voor deze studie: In totaal wordt er voor dit onderzoek maximaal 7 ml bloed bij de patiënt afgenomen. Bij een gemiddeld geboortegewicht van à terme pasgeborenen van 3,5 kg en een circulerend bloedvolume van 80 ml/kg is het totaal bloedvolume van de patiënt ca 280 ml. Een afname van 7 ml extra bloed betekent 2.5% afname in circulerend volume voor het hele onderzoek, en per dag slechts 0,7%. Het risico van deze bloed afnames m.b.t. het krijgen van anemie of een verminderde circulatoire conditie is te verwaarlozen. Bloedafnames vinden plaats via een arteriële katheter welke i.p. bij elke patiënt met hypothermie in situ is. Afwezigheid van deze katheter valt onder de exclusiecriteria voor dit onderzoek. Bloedafnames voor PK/PD onderzoek zullen zo veel mogelijk worden gecombineerd met de reguliere afnames.

3.6 Doseringen van de onderzoeksmedicatie Alle medicamenten worden gegeven voor de bekende en beschreven klinische indicaties. Binnen alle Nederlandse NICU’s is consensus over de indicatie voor en de dosering van de medicatie. Deze consensus is gebaseerd op de richtlijnen van het Nederlands Kinderformularium (www.kinderformularium.nl), verzorgd door het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK). Deze richtlijnen garanderen homogeniteit van de studiepopulatie. Starten of continueren van medicamenten voor onderzoeksdoeleinden vindt niet plaats. Om de effecten van koeling op de PK/PD van de medicatie te bestuderen fungeert de patiënt als eigen controle: geneesmiddelconcentraties in serum worden bestudeerd onder hypothermie en vervolgens nogmaals 24 uur na opwarmen.

3.7 PK/PD analyse De PK/PD van drie groepen medicatie (totaal 10 middelen) wordt onderzocht: Groep 1: Antibiotica:

Penicilline; Amoxicilline; Gentamycine; Amikacine; Vancomycine; Ceftazidim.

Group 2: Analgetica:

Morfine.

Group 3: Sedativa & anti-epileptica: Midazolam; Fenobarbital; Lidocaïne.


22 of 34

Toediening vindt plaats via een intraveneuze toegangsweg; alle patiënten krijgen een centraal veneuze katheter ingebracht.

Voor elke episode van medicatietoediening worden starten stoptijd van de infusie genoteerd op het CRF. Ook de tijden van bloedafnames worden op de minuut nauwkeurig genoteerd. Dit is essentieel voor de latere pharmacokinetische berekeningen.

Alle bloedmonsters worden geanonimiseerd met centrum en patiënt studienummers verzonden naar het centraal laboratorium. Op deze wijze wordt de privacy van de patiënt gegarandeerd. Het centraal laboratorium voor de centrale opslag van antibiotica bevattend serum en voor PK/PD-analyses van antibiotica is het laboratorium van de ziekenhuisapotheek van het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam. PK/PD monsters voor anti-epileptica, morfine en sedativa worden verstuurd naar de apotheek van het WKZ in Utrecht. Kwantitatieve bepaling van geneesmiddelconcentraties vindt plaats d.m.v. liquid chromatography-mass spectometry (LC-MS). LC-MS combineert de fysische scheidingseigenschappen van liquid chromatography met de massa-analyse eigenschappen van mass-spectometry. Door het gebruik van LC-MS kunnen concentraties worden bepaald in kleine hoeveelheden bloed (0,2 ml). Dit zorgt voor minimale belasting van de patiënt en kostenreductie.

3.8 Farmacodynamische metingen/bepalingen Pharmacodynamiek in relatie tot PK-parameters zal worden beschreven middels de volgende uitkomsten:

Groep 1: antibiotica: Adequate behandeling van perinatale infectie, te weten negatief worden van herhaalde bloedkweek (dag 3 na starten van antibiotica) en daling van laboratorium infectie-parameters (C-reactive proteine en leukocyten getal) in het bloed. Tevens zal de MIC-waarde (=minimale vereiste concentratie antibioticum om bacteriële groei te verminderen) worden bepaald per gekweekt micro-organisme om de meest optimale en effectieve antibiotica dosering verder te bepalen.


23 of 34

Groep 2: sedativa/ analgetica: De comfort scale (een gevalideerde schaal voor dyscomfort bij de pasgeborene) zal 3 maal per dag door daarvoor geschoolde verpleegkundigen worden bijgehouden. Dosering en doseringswijzigingen van sedativa zullen worden gerelateerd aan veranderingen in deze score. Groep 3: anti-epileptica: Succesvolle behandeling van klinische convulsies tevens vastgelegd op aEEG (continue 1 kanaals EEG monitoring) en op EEG (full lead ) registratie. Alle groepen: (Acute) effecten van geneesmiddelblootstelling op eindorganen, als lever, nieren, beenmerg. Mgl latere effecten van medicatie als gehoorsstoornissen en lange termijn neuromotore ontwikkeling.

Voor de evaluatie van mogelijke ototoxische bijwerkingen van Gentamycine of Vancomycine wordt het Newborn Hearing Screening System (AABR) gebruikt. Indien bij herhaling (in totaal twee technisch goed uitgevoerde metingen) een afwijkende respons wordt gevonden, wordt een Auditory Brainstem Response (ABR) verricht in een audiologisch centrum. Ook dit onderzoek is standaard klinische zorg bij deze patiëntengroep en wordt niet uitgevoerd in het kader van deze studie. Slechts de verkregen resultaten worden genoteerd.

3.9 Beeldvormende onderzoeken en follow up Bij alle patiënten wordt na de koelingsfase een MRI van het cerebrum verricht als onderdeel van de standaardzorg (dag 5-8). T1- en T2-gewogen beelden en Diffusion Weighted Imaging (DWI) worden gemaakt. Alle MRI-beelden worden geëvalueerd door neonatologen en neuroradiologen gespecialiseerd in de beoordeling van neonatale MRI scans van het cerebrum. De noodzaak tot lange termijn follow up van deze post-asfyctische pasgeborenen werd al vastgesteld door de Nederlandse Werkgroep Neonatale Follow Up (LNF). Het vervolgen van de lange termijn uitkomst van deze patiënten op de leeftijden van 6 maanden en 2 jaar (middels Bayley States of Infant Development III- nl en klinisch neurologisch onderzoek) kan worden gekoppeld aan de verzamelde farmacologische en klinische data. Alle gegevens van follow-up en beeldvorming zullen toegevoegd worden aan


24 of 34

de database van deze multicenterstudie om een zo goed mogelijk beeld te verkrijgen van deze groep.

3.10 Terugtrekken van proefpersonen uit de studie Ouders/verzorgers van participerende kinderen kunnen op elk moment van de studie zonder opgaaf van reden hun kind terugtrekken uit het onderzoek zonder dat dit consequenties heeft voor hun verdere behandeling. De (lokale) onderzoeker kan om belangrijke medische redenen besluiten de patiënt terug te trekken uit de studie. Deze redenen dienen te allen tijde gespecificeerd en gemeld te worden aan de studie coördinatie. Specifieke criteria voor vroegtijdig terugtrekken uit de studie zijn niet aanwezig aangezien het een observationele studie betreft waarbij er geen studie gerelateerde interventies plaatsvinden buiten de reguliere patiëntenzorg.


25 of 34

4. STATISTISCHE ANALYSES

4.1 PK/PD-data analyses Om het beloop van plasmaconcentraties in het bloed te beschrijven worden state of the art analytische methodes gebruikt, namelijk “NONlinear Mixed-Effects Modelling” (NONMEM). Met deze NONMEM-analyse kan een populatie farmacokinetisch model worden ontwikkeld waaruit rationele doseringschema’s kunnen worden afgeleid voor de onderzochte, bij hypothermie gebruikte medicijnen. Farmacokinetische modellen zullen voor elk medicament apart worden ontwikkeld. Het ontwikkelen van de modellen in neonaten vereist een andere aanpak dan het modelleren bij volwassenen. Zo kunnen bijvoorbeeld allometrie en rijping in de modellen worden geïmplementeerd. Bovendien kan, in zuigelingen, in tegenstelling tot in kinderen en volwassenen, de kreatinineklaring in de eerste levensweek niet worden gebruikt als maat voor nierfunctie. De NONMEM-analyses van de antibiotica zullen worden gecoördineerd en uitgevoerd door dr. Reinier van Hest, klinisch apotheker met uitgebreide ervaring in NONMEM-analyse en populatie PK/PD-studies. De afdeling Farmacie en Farmacologie van het Nederlands Kanker Instituut (NKI)/Slotervaart Ziekenhuis, Amsterdam is onderzoekspartner voor de PK/PDmodellering van de medicamenten met werking op het centraal zenuwstelsel (CZS). (Geaffilieerde onderzoekers: Prof. Dr. J.H. Beijnen en Dr. A.D. Huitema.) De relatie tussen plasmaconcentratie en klinische effecten als hartslag, bloeddruk, gevoeligheid voor pijn en herstel van infectie zullen worden onderzocht door multivariabele repeated measures regressie analyse (Linear Mixed Models).

4.2 Multivariate analysis en beschrijvende statistiek De relatie tussen klinische uitkomstmaten en medicatie spiegels zal worden geanalyseerd middels multivariate regressie analyse. Vergelijking van laboratorium parameters tijdens en na koelingbehandeling zal worden verricht middels non-parametrische testen (aangezien normale verdeling van deze waarden zeer onwaarschijnlijk is). Correlatie van medicatieconcentraties met nierfunctie zal worden onderzocht met Spearman Rank test en zal tevens worden getest in de NONMEM analyse. Beschrijvende statistiek zal worden gepresenteerd middels (indien normaal verdeeld) gemiddelden en SD (Standaard Deviaties) en indien niet normaal verdeeld middels mediaan


26 of 34

/ interquartile ranges en spreiding. Statistische software welke wordt gebruikt is SPSS, Versie 16, Chicago, IL.

4.3 Interim analyse Indien de helft van het gewenste aantal patiënten is geincludeerd in de studie zal een farmacokinetische interim analyse worden verricht van de monsters. Indien uit deze analyse blijkt dat toxische of mogelijk schadelijke medicatiespiegels worden gevonden zal aanpassing van het huidig doseerbeleid worden geadviseerd door de onderzoeksgroep aan de participerende centra ter directe verbetering van de patiëntveiligheid. De studie zal dan wel voortgaan met aangepaste doseringen om te evalueren of deze nieuwe doseerschema’s wel voldoen. Een onafhankelijke Data Monitoring Commissie (DMC) zal worden ingesteld om mede te beoordelen of deze interim analyse dient te leiden tot een voortijdige doseeraanpassing van de onderzochte medicatie.


27 of 34

5. ETHISCHE OVERWEGINGEN

5.1 Goedkeuring medisch ethische commissie Het protocol van deze observationele studie zonder studiegerelateerde invasieve interventies zal voor de start voor centrale medisch ethische beoordeling worden voorgelegd aan de MEC van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Lokale Medisch Ethische Commissies van de deelnemende centra zullen worden verzocht het protocol te evalueren m.b.t. lokale uitvoerbaarheid.

5.2 Benefit/Risk ratio In totaal wordt er voor dit onderzoek maximaal 7 ml bloed bij de patiënt afgenomen. Bij een gemiddeld geboortegewicht van à terme pasgeborenen van 3,5 kg en een circulerend bloedvolume van 80 ml/kg is het totaal bloedvolume van de patiënt ca 280 ml. Een afname van 7 ml extra bloed betekent 2.5% afname in circulerend volume voor het hele onderzoek, en per dag slechts 0,7%. Het risico van deze bloed afnames m.b.t. het krijgen van anemie of een verminderde circulatoire conditie is te verwaarlozen. Bloedafnames vinden plaats via een arteriële katheter welke i.p. bij elke patiënt met hypothermie in situ is. Afwezigheid van deze katheter valt onder de exclusiecriteria voor dit onderzoek. Bloedafnames voor PK/PD onderzoek zullen zo veel mogelijk worden gecombineerd met de reguliere afnames.

5.3 Werving en informatievoorziening van ouders/verzorgers van proefpersonen De behandelend arts of onderzoeker (afhankelijk van kliniek en moment van start hypothermie therapie) zal beide ouders/verzorgers benaderen voor een informatiegesprek, en zal schriftelijke informatie in de vorm van een informatiebrief overhandigen. Pas na schriftelijk informed consent van beide ouders/verzorgers kan de patiënt worden geïncludeerd. Consent zal binnen de eerste 24 uur moeten worden gegeven om aan het onderzoek deel te kunnen nemen aangezien het onderzoek in de tweede 24 uur van de behandeling van de patiënt zal starten.


28 of 34

5.4 Onafhankelijk arts Een onafhankelijk arts, welke ouders kunnen benaderen voor meer informatie zal worden aangesteld te weten Mw Dr. A.G. van Wassenaer – Leemhuis, Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Tel. 020 5664059, sein: 58404 Email [email protected]

5.5 Regulation statement Helsinki Bij deze verklaren de onderzoekers dat de studie zal worden verricht in overeenstemming met de principes van de laatste versie van de declaratie van Helsinki “Ethica Principles for Medical Research Involving Human Subjects” (meest recente versie geamendeerd 59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008, downloaded from www.wma.net) en in overeenstemming met de wet WMO, guidelines en reglementen van toepassing zijnde op dit type onderzoek.

5.6 Verzekering De METC van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam verleende ontheffing voor opstellen van een speciale verzekering voor deze studie gezien het verwaarloosbaar risico voor de patiënt door eventuele deelname aan deze studie.


29 of 34

6. ADMINISTRATIVE ASPECTEN EN PUBLICATIE VAN RESULTATEN

6.1 Database en CRF design Iedere individuele patiënt zal een geanonimiseerd studie nummer kijgen gekoppeld aan een centrum nummer (centrum waarin de patiënt op dat moment wordt behandeld). Deze nummers zullen gelijk blijven per patiënt gedurende de gehele studieduur. In het behandelend centrum zelf zal een studie lijst worden bijgehouden om klinische data lokaal te kunnen vergelijken met de data in de web based database voor deze studie. De studiemonitor zal volgens het monitorplan de data en completering van het digitale CRF op locatie controleren. Voor deze studie zal een digitaal web-based CRF worden ontwikkeld waarin demografische, klinische en farmacologische data zullen worden opgeslagen. Data zullen volledig geanonimiseerd in deze database worden bewaard. Datamanagers van het MCRN zullen gedurende de studie zorg dragen voor controle en onderhoud van deze database. Toegang tot deze database hebben de lokale hoofdonderzoekers (om data in te kunnen voeren per case), de studie groepsleden en de monitor. De monitor en de studiegroepsleden hebben toegang om in te zien maar niet om te wijzigen. Tevens zal toegang worden verleend aan de onderzoekers verantwoordelijk voor data analyse na afronding van de studie wanneer de database compleet en opgeschoond is.

De volgende data zullen worden ingevoerd in dit digitale CRF: Obstetrische historie, geboortegewicht, Apgarscores bij geboorte, initiële bloedgas analyse bij geboorte, etiologie van perinatale asfyxie, klinische scores: Thompson, Apgar en comfort scale, laboratoriumdata zoals beschreven per dag, inlooptijden en dosering van gebruikte medicatie (welke wordt bestudeerd), tijdstippen van afname van (studie) bloedmonsters, toegepaste co-medicatie, aEEG/EEG beschrijving zoals eerder genoemd, uitslagen van bacterieel onderzoek, aantal dagen circulatoire ondersteuning en maximale waarden gebruikte inotropie, aantal dagen ventilatoire ondersteuning en wijze van ondersteuning. Tenslotte uitslagen van imaging (echo cerebrum en MRI) en uitslagen van follow-up onderzoek met betrekking tot lange termijn ontwikkeling na 24 maanden.


30 of 34

6.2 Looptijd van de studie Looptijd van deze studie wordt bepaald op drie jaar waarbij de studie voortijdig zal worden beëindigd indien het aantal te includeren proefpersoenen is gehaald.

6.3 Jaarlijkse voortgangsrapportage De onderzoeker dient één maal per jaar een overzicht van de voortgang van de studie in te dienen bij de toetsende METC. Deze informatie dient te bevatten: datum van inclusie van de eerste proefpersoon, aantal proefpersonen geincludeerd, aantal proefpersonen welke de studie hebben gecompleteerd en aantal Zes op moment van schrijven. Tevens dient deze notitie informatie over eventuele amendementen te bevatten.

6.4 Einde van de studie De studie zal direct worden beëindigd na verzamelen van de laatste bloedmonsters (die worden afgenomen zoals beschreven op pagina 20) bij de patiënt die het vastgestelde inclusiegetal. Aangezien het een observationele prospectieve studie betreft zal voortijdige beëindiging niet waarschijnlijk zijn.

6.5 Amendementen Amendementen zijn veranderingen aan het onderzoeksprotocol na verkregen toestemming van de betrokken METC. Alle amendementen dienen overlegd te worden met de betrokken METC ter goedkeuring. Niet substantiële amendementen zullen niet overlegd worden met de betrokken METC maar zullen wel worden vastgelegd (voorbeelden van deze zijn contact details, telefoon nummers, type fouten en administratieve fouten).


31 of 34

7. REFERENTIES

1. M. Tortorici, P. Kochanek and S. Poloyac. Effects of hypothermia on drug disposition, metabolism, and response: A focus of hypothermia-mediated alterations on the cytochrome P450 enzyme system. Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 9. 2. N. Fukuoka, M. Aibiki, T. Tsukamoto, et al. Biphasic concentration change during continuous midazolam administration in brain-injured patients undergoing therapeutic moderate hypothermia. Resuscitation 60 (2004) 225-230. 3. A. Róka, K. Melinda, B. Vásárhelyi, et al. Elevated Morphine Concentrations in Neonates Treated With Morphine and Prolonged Hypothermia for Hypoxic Ischemic Encephalopathy. Pediatrics 2008;121;e844-e849. 4. M. Malingré, L. van Rooij, C. Rademaker, et al. Development of an optimal lidocaine infusion strategy for neonatal seizures. Eur J Pediatr (2006) 165: 598-604. 5. M. Thoresen. Revised local protocol including suggested clinical management based personal experience. [online]: www.thoresen.org.uk. 6. H. Ter Horst, C. Sommer, K. Bergman, et al. Prognostic Significance of Amplitude-Integrated EEG during the First 72 Hours after Birth in Severely Asphyxiated Neonates. Pediatr Res. 2004 Jun;55(6):1026-33. 7. D. Azzopardi, P. Brocklehurst, D. Edwards, et al. The TOBY study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: A randomised controlled trial. BMC Pediatrics 2008, 8:17. 8. S. Jacobs, R. Hunt, W. Tarnow-Mordi, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy (Review). The Cochrane Collaboration 2009. 9. T. de Haan and C. Peeters. NICU Protocol ‘Gecontroleerde milde hypothermie bij neonatale hypoxisch-ischemische encephalopathie’. AMC/VU Amsterdam 2008-2009. 10. F. van Bel, F. Groenendaal. Long-Term Pharmacologic Neuroprotection after Birth Asphyxia: Where Do We Stand? Neonatology 2008;94:203-210. 11. I. Koerner and A. Brambrink. Brain protection by anesthetic agents. Curr Opin Anaesthesiol 19:481-486 (2006). 12. M. Thoresen, S. Satas, M. Puka-Sundvall, et al. Post-hypoxic hypothermia reduces cerebrocortical release of NO and excitotoxins. NeuroReport 8, 3359-3362 (1997). 13. P. Amess, J. Penrice, E. Cady, et al. Mild Hypothermia after Severe Transient Hypoxia-Ischemia Reduces the Delayed Rise in Cerebral Lactate in the Newborn Piglet. Pediatr Res. 1997 Jun;41(6):803-808.


32 of 34

14. M. Thoresen, J. Penrice, A. Lorek, et al. Mild Hypothermia after Severe Transient HypoxiaIschemia Ameliorates Delayed Cerebral Energy Failure in the Newborn Piglet. Pediatr Res. 1995 Jan;37(5):667-670. 15. M. Globus, R. Busto, B. Lin, et al. Detection of Free Radical Activity During Transient Global Ischemia and Recirculation: Effects of Intraischemic Brain Temperature Modulation. J Neurochem. 65, 1250-1256 (1995). 16. K. Kumar and T. Evans. Effect of hypothermia on microglial reaction in ischemic brain. NeuroReport 8, 947-950 (1997). 17. Q. Si, Y. Nakamura and K. Kataoka. Hypothermic suppression of microglial activation in culture: inhibition of cell proliferation and production of nitric oxide and superoxide. Neuroscience 81(1), 223-229 (1997). 18. S. Shankaran, A. Pappas, A. Laptook, et. al. Outcomes of Safety and Effectiveness in a Multicenter Randomized, Controlled Trial of Whole-Body Hypothermia for Neonatal HypoxicIschemic Encephalopathy. Pediatrics 2008;122;e791-e798. 19. S. Shankaran, A. Laptook, R. Ehrenkranz, et. al.Whole-Body Hypothermia for Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. N Eng J Med 2005;353:1574-84. 20. S. Shankaran, A. Laptook, L. Wright, et. al. Whole-body hypothermia for neonatal encephalopathy: animal observations as a basis for a randomized, controlled pilot study in term infants. Pediatrics 2002;110:377–85. 21. T. Inder, R. Hunt, C. Morley, et al. Randomized trial of systemic hypothermia selectively protects the cortex on MRI in term hypoxic-ischemic encephalopathy. Journal of Pediatrics 2004;145:835–7. 22. A. Gunn, P. Gluckman and T. Gunn. Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: A safety study. Pediatrics 1998;102:885–92. 23. M. Battin, J. Penrice, T. Gunn, et al. Treatment of terminfants with head cooling and mild systemic hypothermia (35C and 34.5C) after perinatal asphyxia. Pediatrics 2003;111:244–51. 24. M. Battin, J. Dezoete, T. Gunn, et al. Neurodevelopmental outcome of infants treated with head cooling and mild hypothermia after perinatal asphyxia. Pediatrics 2001;107:480–4. 25. J. Wyatt, P. Gluckman, P. Liu, et al. Determinants of outcomes after head cooling for neonatal encephalopathy. Pediatrics 2007;119:912–21. 26. P. Gluckman, J. Wyatt, D. Azzopardi, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy:multicentre randomised trial. Lancet 2005; 365:663–70. 27. D. Eicher, C. Wagner, L. Katikaneni, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatric Neurology 2005;32:18–24. 28. H. Fritz, M. Holzmayr, B. Walter, et al. The Effect of Mild Hypothermia on Plasma Fentanyl Concentration and Biotransformation in Juvenile Pigs. Anest Analg 2005;100:996-1002.


33 of 34

29. Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK). Kinderformularium. http://www.kinderformularium.nl 30. G. Pacifici. Clinical pharmacokinetics of Aminoglycosides in the neonate: a review. Eur J Clin Pharmacol 2008 Dec 23. [Epub ahead of print]. 31. Liu X, Borooah M, Stone J, Chakkarapani E, Thoresen M. Serum gentamicin concentrations in encephalopathic infants are not affected by therapeutic hypothermia. Pediatrics. 2009 Jul;124(1):310-5. PMID: 19564314 32. Groenendaal F, Brouwer AJ. Clinical aspects of induced hypothermia in full term neonates with perinatal asphyxia. Early Hum Dev. 2009 Feb;85(2):73-6. Epub 2009 Jan 6. Review. PMID: 19128901 33. Filippi L, la Marca G, Fiorini P, Poggi C, Cavallaro G, Malvagia S, Pellegrini-Giampietro DE, Guerrini R. Topiramate concentrations in neonates treated with prolonged whole body hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy. Epilepsia. 2009 Nov;50(11):2355-61. Epub 2009 Sep 10.PMID: 19744111 34. Sarkar S, Barks JD, Bhagat I, Donn SM. Effects of therapeutic hypothermia on multiorgan dysfunction in asphyxiated newborns: whole-body cooling versus selective head cooling. J Perinatol. 2009 Aug;29(8):558-63. Epub 2009 Mar 26.PMID: 19322190 35. Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D, Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A. The TOBY Study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: a randomised controlled trial. TOBY Study Group. BMC Pediatr. 2008 Apr 30;8:17.PMID: 18447921 36. Azzopardi D, Strohm B, Edwards AD, Halliday H, Juszczak E, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A, Brocklehurst P. Treatment of asphyxiated newborns with moderate hypothermia in routine clinical practice: how cooling is managed in the UK outside a clinical trial. Steering Group and TOBY Cooling Register participants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009 Jul;94(4):F260-4. Epub 2008 Dec 5.PMID: 19060009 37. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003311. Review. 38. van den Broek MP, Groenendaal F, Egberts AC, Rademaker CM.Effects of hypothermia on pharmacokinetics and pharmacodynamics: a systematic review of preclinical and clinical studies. Clin Pharmacokinet. 2010 May 1;49(5):277-94.


34 of 34

PharmaCool. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

Recommend Documents