PERKEMBANGAN KULIT MASA EMBRIONAL DAN FETAL

Tinjauan Pustaka

PERKEMBANGAN KULIT MASA EMBRIONAL DAN FETAL Caroline Padang*, Retno Widowati Soebaryo*, Aida S.D. Suriadiredja*, Siti Aisah Budiardja*, Purnomo Soeharso**, Tina Wardhani*, Triana Agustin* *Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin **Departemen Biologi FK Universitas Indonesia/Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo

ABSTRAK Kulit merupakan organ kompleks yang berasal dari ektoderm embrionik (yang menyusun epidermis) dan mesoderm embrionik (yang menyusun dermis). Interaksi berbagai sel yang terdapat pada kedua lapisan tersebut berperan penting bagi pertumbuhan, perkembangan struktur dan fungsi kulit yang normal. Pada tinjauan pustaka ini, periode perkembangan kulit dikaitkan dengan perkiraan usia gestasi (PUG)/estimated gestational age (EGA). Masa embrional dikaitkan dengan usia 0-60 hari, masa fetal awal 60 hari-5 bulan, dan masa fetal akhir 5-9 bulan. Tiga minggu setelah fertilisasi, embrio akan mengalami gastrulasi dan menghasilkan 3 lapisan germinal embrio primer, yaitu ektoderm, mesoderm, dan endoderm. Setelah gastrulasi, ektoderm akan mengalami pembagian berdasarkan sinyal yang diterima menjadi neuroektoderm dan epidermis. Pada umumnya, lapisan epidermis dan dermis sudah mulai dibentuk sejak masa embriona l d an terus men galami pe matang an hin gga di lu ar kan dun gan . S eda ngk an perkembangan adneksa kulit dimulai sejak masa fetal awal. Interaksi antara epitel dan mesenkim diperantarai oleh jalur sinyal ektodisplasin (EDA). Sinyal EDA dibutuhkan untuk morfogenesis adneksa kulit. Penelitian mengenai perkembangan kulit pada masa fetal dan embrional memberikan pengetahuan tentang bagaimana struktur dan fungsi kulit terbentuk. Pemahaman tersebut akan dapat membantu penegakan diagnosis penyakit genetik kulit secara dini dan pengembangan terapi untuk penyakit kulit.(MDVI 2012; 39/3:118 - 126) Kata kunci: perkiraan usia gestasi (PUG), masa embrional, masa fetal awal, masa fetal akhir, epidermis, dermis, adneksa kulit

ABSTRACT

Korespondensi : Jl. Diponegoro 71, Jakarta Pusat Telpon: 021 - 31935383 Email: [email protected]

Skin is a complex organ derived from embryonic ectoderm (origin of epidermis) and mesoderm (origin of dermis). Interaction of cells between those two layers are critical for growth, development of structure and function of normal skin. In this review the period of skin development is associated with estimated gestational age (EGA). Embryonal period correspond to 0-60 days, early fetal period 60 days to 5 months and late fetal period 5-9 months. Three weeks after fertilization the embryo underwent gastrulation and produced 3 primary embryonic germ layers, which are ectoderm, mesoderm, and endoderm. Based on the received signals, ectoderm will divide into neuroectoderm, and epidermis. In general, the layer of the epidermis and dermis began to form since embryonal period and continue to reach maturity outside the womb. Development of skin appendages started since the early fetal period. Interactions between epithelium and mesenchyme are mediated by ectodysplasin (EDA) signaling pathways. Signals from EDA is required for skin appendages morphogenesis. Knowledge on skin development during fetal and embryonic period will help to determine the diagnosis of genetic skin disease at early stage and development of therapies for skin diseases. (MDVI 2012; 39/3:118 - 126) Keywords: estimated gestational age (EGA), embryonic period, early fetal period, late fetal period, epidermis, dermis, skin appendages

118

MDVI

PENDAHULUAN Kulit merupakan organ kompleks yang berasal dari ektoderm embrionik (yang menyusun epidermis) dan mesoderm embrionik (yang menyusun dermis). Interaksi berbagai sel kulit yang terdapat pada kedua lapisan tersebut berperan penting bagi pertumbuhan, perkembangan struktur dan fungsi kulit yang normal. Sel kulit yang berasal dari ektoderm adalah keratinosit. Melanosit berasal dari neural crest yang merupakan bagian dari ektoderm. Sedangkan yang berasal dari mesoderm meliputi fibroblas, endotel pembuluh darah dan adiposit. Sel Langerhans berasal dari sumsum tulang belakang yang terbentuk dari mesoderm.1 Periode perkembangan kulit umumnya dikaitkan dengan perkembangan di dalam rahim. Namun beberapa sturktur kulit mungkin telah terbentuk sempurna pada periode fetal awal, sedangkan struktur kulit lainnya belum sempurna hingga periode sesudah kelahiran. Secara keseluruhan, untuk mencapai tahap kulit yang berfungsi sempurna dibutuhkan jangka waktu panjang mencakup perkembangan di luar rahim. Periode perkembangan identik dengan proses morfogenesis, yaitu pengaktifan berbagai gen dan fungsi kulit yang baru terbentuk.2 Tinjauan pustaka ini menyajikan tentang perkembangan struktur dan fungsi kulit pada masa embrional dan fetal. Pengetahuan mengenai hal ini penting untuk mengetahui periode kulit cenderung lebih rentan terhadap gangguan perkembangan, mempelajari evolusi fungsi kulit dan latar belakang manifestasi awal penyakit genetik kulit.2

PERIODE PERKEMBANGAN KULIT Pada makalah ini periode perkembangan kulit dikaitkan dengan perkiraan usia gestasi (PUG)/estimated gestational age (EGA). Penamaan tersebut berdasarkan usia fetus, yaitu fertilisasi terjadi pada hari ke-1. Hal tersebut harus dibedakan dengan usia menstruasi yang umumnya digunakan oleh dokter kebidanan dan para klinisi. Usia menstruasi menggunakan hari pertama haid terakhir sebagai hari ke-1, sehingga terdapat perbedaan waktu 2 minggu antara kedua istilah tersebut.1,3 Periode perkembangan kulit dapat dibagi menjadi 3 tahap yang saling tumpang tindih, yaitu spesifikasi, morfogenesis, dan diferensiasi.3 Kadang juga dibagi menjadi organogenesis, histogenesis, dan maturasi. 1 Tahap spesifikasi atau organogenesis dapat disamakan secara kasar dengan masa embrional (0 - 60 hari), tahap morfogenesis atau histogenesis dengan masa fetal awal (60 hari – 5 bulan) dan tahap diferensiasi atau maturasi dengan masa fetal akhir (5 – 9 bulan).1,3 Tahap spesifikasi berkaitan erat dengan proses bagian ektoderm yang terletak lateral dari cakram saraf (neural plate)

119

Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126

menjadi epidermis dan sel mesenkim serta rigi saraf (neural crest) membentuk dermis. Tahap morfogenesis adalah suatu proses terbentuknya struktur kulit, termasuk stratifikasi epidermis, pembentukan adneksa kulit, pembagian antara dermis dan subkutis serta pembentukan vaskular. Tahap diferensiasi berkaitan erat dengan proses pematangan berbagai komponen kulit yang telah terbentuk.3 Masa embrional sendiri dikaitkan dengan waktu saat konsepsi sampai dengan 2 bulan PUG (terjadi sebelum timbulnya fungsi sumsum tulang), sedangkan masa fetal dimulai dari 2 bulan PUG sampai dengan kelahiran.2 Hal tersebut dapat dilihat dengan jelas pada gambar 1.

EPIDERMIS Perkembangan epidermis pada masa embrional Lapisan epidermis sebagian besar terdiri atas keratinosit (>90%) dan sisanya adalah sel Langerhans, melanosit, dan sel Merkel. Tiga minggu setelah fertilisasi, embrio akan mengalami gastrulasi, yaitu proses inovulasi dan redistribusi sel yang kemudian menghasilkan 3 lapisan germinal embrio primer yaitu ektoderm, mesoderm, dan endoderm. Lapisan ektoderm dan endoderm terbentuk pada hari ke-10 sampai ke-12 PUG dan lapisan mesoderm terbentuk pada hari ke-18 atau hari ke-19 PUG. Setelah gastrulasi, ektoderm akan mengalami pembagian berdasarkan sinyal yang diterima, menjadi neuroektoderm (garis median yang pararel dengan sumbu panjang embrio yang sedang berkembang) dan epidermis presumsi. Epidermis tersebut awalnya terdiri atas satu lapis ektoderm yang menutupi hampir seluruh bagian tubuh .1,4,5 Pada usia 5 minggu, lapisan ektoderm satu lapis akan membentuk lapisan periderm satu lapis yang terdiri atas sel poligonal gepeng dengan mikrovili pada permukaan. 6 Dengan demikian terbentuk 2 lapisan kulit, yaitu lapisan basal atau stratum germinativum dan lapisan periderm yang terletak di atasnya. 4 Lapisan periderm adalah lapisan embrionik sementara yang tidak ikut berperan dalam pembentukan lapisan epidermis yang dapat ditemukan pada orang dewasa.5 Semua sel pada lapisan basal dan periderm kaya akan glikogen yang berperan sebagai sumber energi.2 Lapisan periderm akan tetap sebagai satu lapisan sel yang terletak pada permukaan kulit yang sedang berkembang sampai keratinisasi sel di lapisan epidermis yang mendasari selesai. Pada saat trimester kedua, periderm akan terlepas dan akan menjadi komponen vernix caseosa yang menutupi bayi baru lahir. Sel periderm akan membesar seiring dengan bertambahnya ukuran embrio.1,5 Sel basal pada lapisan epidermis embrional secara biokimia dan morfologi mirip dengan sel basal yang terdapat pada periode fetal akhir. Sel basal embrional tersebut lebih kolumnar dibandingkan dengan sel basal pada periode fetal akhir dan mengandung sedikit hemidesmosom. Perlekatan

Caroline Padang dkk.

Perkembangan kulit masa embrional dan fetal

kemudian ke arah tengah batang tubuh menuju garis tengah toraks abnormal (thoraco-abdominal midline) anterior ke arah kulit kepala serta wajah, dan distal ke arah ekstremitas. Pada usia tersebut melanosit sudah menunjukkan kepadatan sel yang tinggi (1000 sel/mm2) dan didistribusikan secara merata pada seluruh epidermis. Reseptor tirosin kinase dan ligan-nya berperan penting dalam mengatur fisiologi melanosit yaitu migrasi, proliferasi, diferensiasi, dan kelangsungan hidup.2,4,5 Sel Langerhans dapat ditemukan pada epidermis embrio pada usia 40 hari. Sel Langerhans tidak mempunyai organel yang khas yang terdapat pada sel dewasa, namun dapat dibedakan dengan sel epidermis lainnya karena morfologi dendritnya, reaksi imunopositif untuk antigen permukaan human leucocyte antigen-DR/HLA-DR dan aktivitas ATPase yang tinggi. Sel Langerhans kemungkinan berasal dari yolk sac atau hati fetus karena ditemukan sebelum sumsum tulang belakang berfungsi. Pada usia 7 minggu, densitas sel Langerhans lebih kurang 50 sel/mm2.1 Sel Merkel dapat ditemukan pada kulit telapak tangan

antar sel basal diperankan sebagian besar oleh molekul perlekatan cadherin (cadherin adhesion molecules), yaitu E dan P-cadherin dan hanya beberapa oleh taut desmosomal. Kedua cadherin ini dapat ditemukan pada sel basal pada usia 6 minggu PUG.1 Pada usia 8 minggu, sel basal embrionik akan mengekspresikan keratin yang khas ditemukan pada keratinosit lapisan basal orang dewasa, yaitu K5 dan K14. Keratin lain yang turut diekspresikan adalah K8 dan K19, namun kedua keratin tersebut hanya ditemukan pada masa embrional dan fetal saja. Keratin K8 dan K19 tidak khas ditemukan pada sel basal orang dewasa normal, namun kedua keratin tersebut dapat ditemukan pada kelenjar dan sel epitel sederhana. Keratin K18 hanya ditemukan pada sel periderm dan sel Merkel.2,5,7 Melanosit berasal dari rigi saraf (neural crest) dan bermigrasi ke epidermis embrio pada usia 50 hari. Sel neural crest yang akan menjadi melanosit, bermigrasi menjauhi neural tube dan menuju ke epidermis. Mereka bermigrasi dalam bentuk klon secara semikoheren ke arah lateral, Organogenesis Histogenesis

Maturasi

Sampel cairan amnion: analisis DNA

Amniosintesis : biokimia, analisis kromosom

Biopsi kulit fetus: analisis morfologi

*————*————*————*—————*————*————*————*————*————* 1

2

3

Trimester 1

4

5

7

Trimester 2

Masa embrional

Transisi masa embrional-fetal

6

8

9

Trimester 3

Masa Fetal

Keratinisasi folikular

Keratinisasi epidermal interfolikular

Garis terputus menandakan awal/akhir proses kejadian tersebut tidak diketahui pasti. Gambar 1. Diagram skala waktu perkembangan kulit.2

120

MDVI

embrio pada usia 55-60 hari, dengan kepadatan sekitar 130 sel/mm2. Sel tersebut dapat dikenali dengan menggunakan petanda yang mengenali salah satu keratin yang diekspresikan oleh sel Merkel, yaitu K8, K18, K10 dan K20. Keratin yang hanya ditemukan pada sel Merkel adalah K20.2 Distribusi sel Merkel bersifat acak dan menempati posisi di lapisan basal. Sel Merkel merupakan sel neuroendokrin yang awalnya diduga berperan sebagai reseptor mekanis adaptasi lambat. Namun penelitian lain menunjukkan peran sel Merkel dalam transformasi stimulasi mekanis menjadi aksi potensial pada serat saraf aferen.8,9 Keberadaan sel Merkel pada kelenjar keringat dan folikel rambut juga dihubungkan dengan kemungkinan peranan dalam proliferasi aktif jaringan. Sel Merkel dapat berbentuk bulat atau dendritik dan jumlahnya sangat banyak pada kulit telapak tangan dan kaki. Secara umum telah diterima bahwa sel Merkel berasal dari keratinosit in situ.1,2 Perkembangan epidermis pada masa fetal awal Periode transisi embrio-fetus yang dimulai pada usia 2 bulan PUG merupakan periode yang sangat penting dalam perkembangan kulit. 2 Kulit bersifat tembus cahaya (translucent) sehingga dapat terlihat tulang-tulang iga dan organ padat. Kualitas kulit berlendir (mucoid quality) ketika dipisahkan dari tubuh.2 Sumsum tulang belakang telah mulai berfungsi. Karakteristik utama masa transisi embrio-fetus adalah stratifikasi epidermis dari 2 lapis menjadi 3 lapis, yaitu terbentuknya lapisan tengah (intermediate) sebagai hasil mitosis sel basal.1,2 Lapisan tengah tersebut disebut juga sebagai stratum intermedium (setara dengan stratum spinosum pada epidermis dewasa) dan terbentuk pada usia 10 minggu. Sel tersebut mempunyai kemampuan proliferasi yang tinggi dan akan berkembang menjadi beberapa lapis yang akhirnya akan menggantikan periderm yang berdegenerasi.3,4 Sel lapisan tengah mempunyai kemiripan tetapi sekaligus berbeda dari sel basal dan periderm. Keratin ditemukan lebih banyak pada lapisan tersebut dan tersusun lebih spesifik dibandingkan dengan sel basal dan periderm. Lapisan tengah mengekspresikan pasangan keratin baru, yaitu K1 dan K10 dan protein desmosom. Desmoglein 3 yang juga dikenal sebagai antigen pemfigus vulgaris. Keratin sel basal yang terletak pada lapisan tengah, yaitu K5 dan K14 mengalami penurunan regulasi. Petanda diferensiasi keratinosit lain, misalnya antigen golongan darah dan glikoprotein permukaan sel juga diekspresikan pada sitoplasma atau permukaan sel lapisan tengah. Komponen sitoplasma sel tengah tersebut mempunyai banyak glikogen.1-3 Pada usia 16-20 minggu, lapisan tengah terdiri atas 4 lapis yang bentuknya makin gepeng yang menuju ke arah permukaan epidermis.2,6 Pada masa fetal awal ini, sel basal juga memperlihatkan perubahan morfologi dan biokimia yang khas. Sel basal

121

Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126

menjadi lebih kuboid dan mensintesis keratin lain yaitu K6, K8, K19 dan pasangan keratin hiperproliferasi K6/K16. 1-3 Pasangan keratin tersebut biasanya tidak dapat ditemukan pada epidermis dewasa normal dan hanya ditemukan pada saat penyembuhan luka/hiperproliferasi jaringan. Dibandingkan dengan sel tengah, kandungan glikogen sel basal pada masa ini lebih sedikit, sitoplasma lebih terisi oleh ribosom dan organel. Protein p63 (protein yang berhubungan erat dengan gen supresi tumor p53) berperan penting dalam proliferasi dan pemeliharaan kelangsungan hidup sel basal. Pada tikus yang tidak mempunyai protein p63, tidak ditemukan kemampuan stratifikasi epidermis.1-3 Mula-mula keratinosit pada lapisan basal dan tengah mengekspresikan reseptor epidermal growth factor (EGF) dan mempunyai kemampuan untuk proliferasi. Pada usia sekitar 10-12 minggu kemampuan untuk berproliferasi hanya dimiliki secara khas oleh sel basal saja. Hal tersebut ditandai dengan terdapatnya petanda kemampuan untuk berproliferasi, yaitu P-cadherin yang hanya diekspresikan oleh sel basal.2 Seiring dengan bertambahnya usia, ukuran sel periderm membesar dan mulai terbentuk gelembung yang ditutupi mikrovili, memanjang dari permukaan terluar sel ke rongga amnion. Sel periderm pada masa ini kehilangan kemampuan untuk membelah dan mengekspresikan Pcadherin. 2 Melanosit dapat dengan mudah dikenali pada usia 8 minggu karena tersebar sepanjang membran basal, sitoplasma padat, tidak mengandung kolagen dan nukleus yang heterokromatik. Pada usia 80 hari, kepadatannya di epidermis mencapai maksimal, yaitu sekitar 3000 sel/mm2 dan tersebar tidak merata di antara sel basal. Jumlah melanosit akan semakin berkurang menjelang kelahiran dan akan terus menurun sepanjang kehidupan. Interaksi parakrin antara keratinosit dan melanosit yang ditemukan pada saat dewasa, diduga telah dimulai sejak perkembangan dalam rahim.2 Pada usia 3-4 bulan (bergantung pada bagian tubuh dan ras fetus) produksi melanin sudah mulai dapat dideteksi. Pada usia 5 bulan melanosit mulai memindahkan melanosom ke keratinosit, suatu proses yang akan terus berlangsung setelah kelahiran.1 Pada usia 60 hari, sel Langerhans mulai mengekspresikan reaktivitas CD1a.4 Dimulai pada usia 80-90 hari, jumlah sel yang mempunyai CD1a positif terus meningkat.4 Tidak seperti melanosit yang bermigrasi ke epidermis hanya selama masa embrional, sel Langerhans akan terus bermigrasi ke epidermis sepanjang hidup. Granul Birbeck juga sudah mulai terbentuk di sitoplasma, yang menandakan bahwa mereka dapat memproses dan mempresentasikan antigen sejak dalam rahim.2 Pada usia sekitar 12 minggu, sel Merkel ditemukan pada epidermis telapak tangan dengan posisi teratur, berdekatan dengan tempat asal primordial duktus keringat. Densitas sel Merkel kurang lebih 1400 sel/mm2. Pada daerah kulit


yang berambut, sel Merkel tampak terlihat jelas berhubungan dengan perkembangan germinal rambut dan fase perkembangan folikel rambut yang lebih lanjut, sel Merkel ditemukan pada infundibulum dan bulbus folikel rambut.2 Perkembangan epidermis pada fetal akhir Pada masa ini kematangan epidermis ditandai dengan pembentukan lapisan granular dan stratum korneum serta pelepasan lapisan periderm pada usia 23 minggu. Keratinisasi epidermis dimulai pada usia 22-24 minggu pada stratum intermedium. Beberapa lapisan yang tipis, gepeng, mengandung sel keratin dan tersusun seperti stratum korneum dapat ditemukan pada usia ini. Tanda awal keratinisasi adalah munculnya granul lamelar dan granul keratohialin pada bagian atas sel tengah. Lapisan granular tersebut akan terus bertambah matang dengan pembentukan granul keratohialin yang lebih besar dan sitoplasma yang mengandung sedikit kolagen. Pada usia tersebut filagrin dapat ditemukan di epidermis, sehingga dapat dikatakan bahwa sintesis filagrin terjadi bersamaan dengan munculnya granul keratohialin.1,5,7 Jumlah lapisan yang mengandung sel terkeratinisasi dan ukuran granul keratohialin akan terus meningkat sehingga pada akhir minggu kehamilan, epidermis fetus mirip dengan epidermis pada neonatus dan dewasa, dengan pengecualian bahwa terdapat glikogen dalam sitoplasma keratinosit.5 Fungsi sawar pada masa ini kurang efektif dibandingkan dengan epidermis neonatus walaupun sudah mengalami keratinisasi dan mempunyai beberapa lapis stratum korneum. Pada usia 22-24 minggu, kepadatan sel Merkel sebanyak 1700 sel/mm2 dan sel Langerhans 200 sel/ mm2.2

DERMIS DAN SUBKUTIS Perkembangan dermis dan subkutis pada masa embrional Dermis adalah jaringan ikat dinamis dan suportif yang tersusun oleh matriks ekstraseluler (kolagen, elastin, dan bahan dasar/ground substance) dan komponen seluler yang terdiri atas fibroblas, miofibroblas, sel dendrit dan sel mast.4 Spesifikasi dan alokasi sel mesenkim dermis masih merupakan hal yang kompleks dan belum sepenuhnya dimengerti. Asal sel dermis bergantung pada lokasi anatomi.1 Dermis pada daerah wajah berasal dari neural crest. Namun demikian, dermis dari punggung bukan berasal dari neural crest melainkan dari somite terutama dari dermatomiotom. Dermis pada ekstremitas berasal dari lempeng lateral mesoderm (somatik).10 Pada usia 6-8 minggu sel dermis sudah berada di bawah lapisan epidermis. Namun, belum ada batasan yang jelas antara sel yang akan membentuk dermis dan muskuloskeletal. Dermis pada masa ini mengandung filamen halus dan sedikit serat. Terdapat kolagen tipe I, III, V, VI seperti pada dermis


dewasa. Rasio kolagen III dibandingkan dengan kolagen I adalah 3:1, kebalikan dari rasio kolagen pada dermis dewasa.1 Berkas kolagen tersebut tersusun dalam lapisan tipis dan padat yang disebut lamina retikularis. Kolagen tipe I, III, dan VI terdistribusi secara merata pada lapisan dermis, sedangkan kolagen tipe V terkonsentrasi sepanjang membran basal (pada taut epidermis-dermis dan sekeliling pembuluh darah). Pada matriks terdapat asam hialuronat yang kaya dengan proteoglikan. Matriks yang cair pada masa embrional tersebut memungkinkan sel mesenkim bermigrasi ke tempat morfogenesis jaringan aktif.2 Mesenkim kompak yang terdapat di bawah taut epidermis-dermis, kaya akan sel yang mengekspresikan reseptor faktor pertumbuhan, yaitu reseptor plateletderived growth factor (PDGF)- dan -; reseptor nerve growth factor (NGF); dan cell adhesion molecules. Mesenkim kompak tersebut diduga berperan pada pertukaran sinyal antara epidermis dan dermis, serta berperan penting dalam merangsang pembentukan adneksa kulit. Mesenkim kompak tersebut mungkin merupakan bukti paling awal adanya dermis pars papilaris.2,5 Serat elastin tidak terdapat pada dermis embrional walaupun fibrilin dan protein elastin yang menyusun serat elastin dapat dikenali secara imunohistokimia dan mikroskop elektron. Serat saraf yang halus dan kapiler darah dapat ditemukan pada mesenkim kompak dan dermis bagian dalam. Saraf yang besar dan pembuluh darah dapat ditemukan pada daerah subkutis. Pembuluh darah yang baru mungkin berasal dari mesenkim dermis. Pembuluh darah yang letaknya lebih dalam terbentuk melalui migrasi sel endotel, capillary budding dan remodeling pembuluh darah. Pada usia 7 minggu, serabut saraf sensorik (yang ditandai dengan calcitonin gene-related product/CGRP) sudah mulai tampak, namum serabut saraf otonom belum ditemukan.2 Secara umum organisasi dan struktur saraf kulit dan pembuluh darah dimulai sejak masa embrional namun tidak berkembang sepenuhnya mencapai bentuk seperti pada orang dewasa sampai beberapa bulan setelah kelahiran. Mula-mula terbentuk pleksus horizontal di dalam dermis subpapilaris dan retikularis pada usia 40-50 hari yang kemudian berkembang sesuai dengan bagian tubuh dan usia kehamilan. Pembuluh darah dapat diidentifikasi pada usia 9 minggu. Pada usia tersebut, mereka turut membantu membedakan antara dermis dan hipodermis atau subkutis. Dermis dan subkutis dipisahkan oleh pembuluh darah yang berdinding tipis. Daerah subkutis tersebut tampak jelas pada usia 50-60 hari.1 Ketebalan dermis mencapai 0.1-0.15 mm pada usia 7 minggu.11 Perkembangan dermis dan subkutis pada masa fetal awal Pada usia 60 hari dermis sudah terlihat jelas. Pada usia 12-15 minggu, terjadi perubahan progresif dalam organisasi matriks dan morfologi sel yaitu dermis papilaris yang terjalin

122

MDVI

dengan halus, dapat dibedakan dengan dermis retikularis yang lebih dalam dan fibrillar. Serat kolagen yang besar berkumpul pada dermis retikularis pada periode fetal awal dan akhir. Pada usia 22-24 minggu serat elastin dapat dideteksi dengan mikroskop elektron.1 Pada akhir bulan ketiga, sel mesenkim berdiferensiasi menjadi fibroblas dan dermis menjadi kurang seluler serta cair dan berubah menjadi lebih fibrosa. Hal tersebut ditandai dengan adanya penurunan asam hialuronat. Walaupun demikian jumlah air dalam dermis lebih besar dari 80%. Seperti pada dermis dewasa, proteoglikan mulai mengandung sulfat.5 Sel mesenkim pada dermis dan subkutis tetap mengandung glikogen pada sitoplasmanya, namun mereka mempunyai morfologi fibroblas yang berbeda dan mensintesis molekul matriks yang khas pada orang dewasa. Dermis papilaris dan retikularis dibedakan dengan adanya kepadatan sel yang meningkat pada dermis papilaris dan diameter fibril kolagen serta ukuran berkas serat yang lebih besar pada dermis retikularis. Posisi dari pleksus vaskular arteriol dan venula postkapilar pada subpapilaris turut membentuk perbatasan antara dermis papilaris dan retikularis.2 Pada usia 20 minggu ketebalan dermis mencapai kurang lebih 0.7 mm.11 Kulit pada masa ini masih terlihat transparan sehingga jaringan pembuluh darah dan saraf dapat dilihat pada tubuh fetus. Pembuluh darah sudah terorganisasi seperti pada kulit dewasa dengan satu pleksus terletak pada perbatasan dermis-subkutis dan pleksus lain pada perbatasan antara dermis papilaris dan retikularis. Pembuluh darah yang letaknya vertikal berhubungan dengan pleksus horisontal dan kapiler halus yang kemudian meluas ke dermis papilaris. Serabut saraf autonom sudah dapat ditemukan pada masa ini walaupun berukuran kecil dan tidak bermielin.2 Seperti pembuluh darah, saraf subkutis yang berukuran besar membentuk serabut saraf yang makin halus dan berakhir di bawah taut epidermis-dermis. Serabut saraf dan pembuluh darah kadang dapat ditemukan paralel namun dapat dibedakan satu dengan yang lainnya.2 Sel mast, makrofag, dan otot halus juga dapat ditemukan di dermis. Pada usia 15-16 minggu, sel mesenkim tersusun dengan susunan globular yang dikelilingi oleh matriks yang akan membentuk susunan seperti kapsul. Hal tersebut merupakan tahap pertama pembentukan jaringan adiposa. Pembuluh darah kecil terlihat di dalam agregasi seluler. Pada usia 18 minggu titik-titik kecil (droplet) lipid tampak jelas pada beberapa sel mesenkim dan pada usia 20 minggu lobulus lemak sudah terbentuk.2 Perkembangan dermis dan subkutis pada masa fetal akhir Pada masa ini dermis lebih tebal dan terorganisasi dengan baik, namun bila dibandingkan dengan dermis dewasa lebih tipis dan lebih banyak mengandung air. Kematangan dermis ditandai dengan adanya peningkatan

123

Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126

kekuatan regangan dan transisi dari tidak ada jaringan parut menjadi adanya jaringan parut bila terjadi luka. Biopsi yang dilakukan pada kulit fetus cenderung untuk sembuh tanpa ada bekas. Hal tersebut bertahan hingga pertengahan trimester ketiga dan saat itu kulit fetus berubah karakteristik menyerupai kulit dewasa, yaitu dapat terjadi jaringan parut bila luka. Berbagai keadaan seluler dan molekuler di dalam rahim mendasari kejadian tersebut.1,3,12 Vaskularisasi belum terorganisasi sempurna dibandingkan dengan setelah kelahiran. Adanya kemerahan pada bayi yang baru lahir menandakan kepadatan pembuluh darah superfisial pada dermis dan epidermis yang masih tipis. Pada saat lahir jaringan kapiler masih belum terorganisasi dan akan lebih terorganisasi setelah kelahiran.2

TAUT EPIDERMIS-DERMIS Perkembangan taut epidermis-dermis pada masa embrional Perbatasan antara epidermis dan dermis ditandai dengan adanya bagian yang bernama taut epidermis-dermis. Bagian tersebut tersusun dari matriks ekstraselular yang dikenal sebagai membran basalis, termasuk pula bagian basal dari sel basal dan dermis superfisial. Pada usia 8 minggu membran basalis sederhana memisahkan epidermis dan dermis. Protein yang terkandung di dalamnya adalah kolagen IV, laminin, heparin sulfat, dan proteoglikan.1 Lamina densa berada di bawah lapisan epidermis dan secara morfologi dikenali sebagai salah satu komponen struktural yang menyusun membran basalis. Pembentukan awal hemidesmosom dapat dilihat secara morfologi namun strukturalnya masih belum lengkap. Perbatasan epidermisdermis datar pada masa ini, hal tersebut menggambarkan area permukaan yang terbatas untuk perpindahan nutrisi antara epidermis dan dermis. Kadang dapat terlihat seberkas tipis materi filamen (anchoring filametn) pada lamina lusida.2,5 Perkembangan taut epidermis-dermis pada masa fetal awal Pada masa ini keratinosit sel basal mensintesis komponen hemidesmosom, anchoring filaments, anchoring fibrils. Susunan struktur hemidesmosom, anchoring fibrils, anchoring filaments pada masa ini sudah lengkap.5 Antigen yang berhubungan dengan struktur perlekatan misalnya laminin 5/epiligrin/kalinin dan 19 (DEJ-1) untuk hemidesmosom dan anchoring filaments serta kolagen tipe VII untuk anchoring fibrils sudah terbentuk sejak masa embrional, namun hanya dapat terdeteksi oleh mikroskop cahaya dengan metode pewarnaan imunologis pada masa fetal awal. Taut epidermis-dermis ini masih terlihat datar walaupun modifikasi sel basal cenderung untuk mengubah kehalusan struktur tersebut. 2 Integrin α6 dan 4 diekspresikan cukup awal pada sel basal embrional, namun


tidak terlokalisasi pada permukaan sel basal hingga usia 9,5 minggu. Pada usia tersebut pula antigen pemfigoid bulosa dapat dideteksi pertama kali secara imunohistokimia dan hemidesmosom dapat dikenal strukturnya.1 Perkembangan taut epidermis-dermis pada masa fetal akhir Struktur taut epidermis-dermis berkaitan erat dengan usia gestasi. Sesuai dengan bertambahnya usia, struktur taut epidermis-dermis menjadi lebih jelas.5

ADNEKSA KULIT Adneksa kulit merupakan perkembangan dari ektoderm. Pembentukan adneksa ini merupakan hasil interaksi antara epitel ektoderm dan mesenkim. Interaksi antara epitel dan mesenkim diperantarai oleh jalur sinyal ektodisplasin (EDA). Sinyal dari EDA dibutuhkan untuk morfogenesis adneksa kulit.13,14 Rambut Perkembangan rambut umumnya dimulai pada daerah kepala dan secara bertahap meluas ke arah kaudal dan ventral seperti gelombang. Secara morfologis pembentukan folikel rambut ditandai dengan adanya beberapa keratinosit basal yang berkelompok dan terpisah secara teratur. Hal tersebut dapat dilihat pada usia 75 dan 80 hari pada daerah wajah dan kulit kepala. Struktur ektodermal ini disebut placode atau pregerm-stage follicle. Sel mesenkim kemudian akan berkumpul di bawah ektodermal placode ini. Pada usia 80 hari berbagai kelompok sel basal epidermis pada bagian tubuh menebal dan mengalami invaginasi ke arah dermis membentuk tunas rambut.1 Sel mesenkim yang berada di bawah tunas rambut akan menjadi tempat papila rambut terbentuk.4 Tunas rambut akan berproliferasi sehingga terjadi perpanjangan ke arah bawah membentuk hair peg.1,15 Pada mulanya hair peg berbentuk silinder, namun ketika memanjang tiga bagian akan terbentuk: (a) bagian yang menyempit, seperti bagian leher yang berhubungan dengan epidermis, yaitu infudibulum presumtif; (b) bagian yang sentral dan berbentuk silinder, yaitu ismus presumtif; dan (c) zona terminal yang akan melebar pada bagian bawah distal yaitu folikel bagian bawah dan bulbus presumtif.2 Bagian distal hair peg akan menjadi bulbus lebar yang mendatar pada usia 12-14 minggu, kemudian akan berinvaginasi untuk menutupi sel mesekim di bawahnya. Daerah ini kemudian akan disebut sebagai papila rambut. Sel epitel pada atap struktur cekung akan menjadi matriks rambut dan berkembang menjadi sarung akar dalam dan serat rambut pada usia 15-17 minggu. Sel mesenkim yang berada di samping folikel akan menjadi selubung folikel. Selain


bulbus yang terbentuk pada bagian distal hair peg, akan terbentuk 2 atau 3 bulbus lain di sepanjang folikel rambut yang disebut sebagai bulbous hair peg. Bulbus yang terletak di tengah berdiferensiasi menjadi kelenjar sebasea. Bulbus yang terletak paling bawah (pada sepertiga bawah dari dasar folikel rambut) merupakan tempat masuknya muskulus erektor pili dan tempat beradanya sel punca multipoten. Bulbus yang terletak paling atas (bila ada) akan berkembang menjadi kelenjar apokrin atau berinvolusi. Melanosit akan berkumpul di matriks rambut dan menghasilkan melanin lebih awal dibandingkan dengan saat melanin diproduksi oleh bagian tubuh lain.1,2,4,16 Maturasi hair peg menjadi folikel rambut merupakan proses yang kompleks. Bagian paling luar dari sel ektoderm membentuk sarung rambut luar yang bagian atasnya bersambung dengan epidermis interfolikular dan mengalami proses keratinisasi. Bagian bawah dari sarung rambut dalam berasal dari sel progenitor pada dasar folikel yang kemudian akan berdiferensiasi. Kutikula, korteks, dan medula rambut berasal dari sel matriks pada dasar folikel. Pada usia 15 minggu keratinisasi dimulai pada folikel rambut, bagian luar selubung dalam rambut (lapisan Henle), kutikula, korteks rambut, duktus sebasea, dan kanal rambut.1-2 Pada usia 19-21 minggu kanal rambut sudah terbentuk sepenuhnya dan rambut pada kulit kepala sudah terlihat di atas permukaan epidermis fetus. Rambut tersebut akan terus memanjang hingga usia 24-28 minggu dan akan berpindah dari fase anagen ke katagen, lalu ke telogen. Rambut kemudian akan memasuki siklus anagen kedua dan rambut yang terbentuk pada gelombang pertama akan terlepas dan masuk ke dalam cairan amnion dan pertumbuhan rambut baru dimulai. Setelah kelahiran, rambut yang terbentuk pada gelombang kedua akan terlepas. Seiring dengan bertambahnya siklus diameter dan kekasaran, rambut akan bertambah. Pada awalnya terbentuk velus dan kemudian rambut terminal dewasa pada kulit kepala dan alis mata. 1,16 Kelenjar sebasea Perkembangan kelenjar sebasea berhubungan erat dengan perkembangan folikel rambut. Pada usia 13-15 minggu muncul kelenjar Sebasea yang berasal dari folikel rambut. Sel kelenjar sebasea identik dengan sel basal pada epidermis dan kanal rambut. Dimulai pada usia 15 minggu, hormon adrenocorticotropic hormone/ACTH mulai menunjukkan aktivitasnya. Sel lipogenik yang dihasilkan oleh lapisan luar kelenjar sebasea akan mengakumulasi lipid/ sebum hingga kelenjar sebasea selesai berdiferensiasi dan akhirnya akan melepaskan lipid/sebum tersebut ke kanal rambut yang baru dibentuk. Sintesis dan sekresi sebum dipercepat pada trimester kedua dan ketiga di bawah pengaruh ACTH. Hormon tersebut akan memproduksi dehydroepiandrosterone/DHEA-sulfat yang kemudian akan dimetabolisme menjadi androstenodion dan testoteron.

124

MDVI

Kelenjar sebasea merupakan target hormon androgen yang penting pada kulit. Sekresi kelenjar Sebacea merupakan salah satu komponen penting dari verniks kaseosa.1,17

Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126

kuku). Bagian distal dari setengah sampai sepertiga nail bed membentuk lapisan paling dalam kuku.2

PENUTUP Kelenjar ekrin dan apokrin Kelenjar ekrin dapat terlihat di telapak tangan dan kaki pada usia 3 bulan PUG, mulai melingkar pada usia 4 bulan dan berkembang penuh pada 8 bulan. Perkembangan kelenjar ekrin pada bagian tubuh yang lain dapat dilihat sekitar 1 bulan setelah munculnya kelenjar ekrin di telapak tangan dan kaki.18 Cikal bakal kelenjar ekrin dapat dilihat sebagai daerah sel basofil yang berkelompok pada stratum basalis dan kemudian memanjang ke arah mesenkim. Kanalisasi kelenjar pada segmen dermis timbul akibat hilangnya adesi desmosom pada permukaan ektoderm bagian dalam, namun adesi lateral antara sel duktus dan dinding kelanjar ekrin tetap dipertahankan. Proses tersebut selesai pada usia 16 minggu. Duktus kelenjar ekrin tertutup sebagian hingga trimester ketiga. Pada usia 22-24 minggu, kelenjar ekrin pada telapak tangan dan kaki telah menyerupai struktur kelenjar ekrin pada orang dewasa.1,2,19 Fungsi sonic hedgehog atau Shh (target utama EDA dalam perkembangan folikel rambut) pada kelenjar ekrin belum diketahui. Namun regulasi Shh ditemukan meningkat sebelum kelenjar ekrin terbentuk hingga berkembang penuh.18 Kelenjar apokrin berkembang dari bulbus folikel rambut paling atas pada usia 4 bulan. Kelenjar apokrin hanya terdapat pada daerah aksila, areola mamae, kulit kepala, kelopak mata luar, meatus auditorius dan bagian anogenital.2 Dalam waktu beberapa minggu, sel epitel kelenjar apokrin akan memanjang ke arah mesenkim dan ketika ujung epitel mencapai kedalaman kelenjar sebasea, lumen duktus mulai terbentuk. Pada usia 7 bulan, sel karakteristik kelenjar apokrin seperti sel jernih dan gelap penghasil musin telah dapat terlihat.1,4 Kuku Pembentukan kuku pertama kali ditandai oleh terbentuknya bagian mendatar pada ujung dorsal jari yang merupakan cikal bakal nail bed pada 8-10 minggu. Sebagian dari ektoderm akan berinvaginasi ke daerah proksimal dan membentuk lipatan kuku proksimal. Sel matriks kuku yang akan membentuk lempeng kuku terletak di bagian ventral invaginasi proksimal tersebut. Pada usia 11 minggu, permukaan dorsal lempeng kuku mulai mengalami keratinisasi. Lempeng kuku tumbuh ke arah distal dan akan menutupi nail bed pada usia 5 bulan.1,3 Kuku yang terbentuk pada masa ini rapuh. Kuku yang dapat dilihat saat bayi dilahirkan terdiri atas beberapa lapisan sel yang berasal dari lipatan kuku bagian dorsal (yang membentuk lapisan paling luar kuku) dan matriks kuku (yang membentuk lapisan tengah

125

Penelitian mengenai perkembangan kulit pada masa fetal dan embrional memberikan pengetahuan tentang pembentukan struktur dan fungsi kulit. Berbagai aspek kulit yang hanya dapat ditemukan pada fetus misalnya periderm, memicu studi yang lebih menyeluruh dan sistematik untuk memberikan pemahaman tentang perkembangan kulit. Pemahaman ini akan dapat membantu penegakan diagnosis penyakit genetik kulit secara dini dan pengembangan terapi penyakit kulit.2

DAFTAR PUSTAKA 1. Loomis CA, Koss T, Chu D. Fetal skin development. Dalam: Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, penyunting. Neonatal dermatology. Edisi ke-2. Philadelphia: Elsevier Inc. 2008. h.118. 2. Holbrook KA. Embryogenesis of the skin. Dalam: Harper J, Oranje A, Prose N, penyunting. Textbook of pediatric dermatology. Edisi ke-2. London: Blackwell Science Ltd. 2006. h.3-41. 3. Chu DH. Overview of biology, development, and structure of skin. Dalam: Klaus W, Goldsmith L, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell D, penyunting. Fitzpatrick’s dermatology general medicine. Edisi ke-7. USA: McGraw-Hill. 2008. h.5773. 4. Velazquez EF, Murphy GF. Histology of the skin. Dalam: Elder DE, Elenitsas R, Johnson BL, Murphy GF, Xu X, penyunting. Lever’s histopathology of the skin. Edisi ke-10. USA: Lippincott; 2009. h.7-66. 5. Eady R, Goldsmith L, Dahl M. Structure and function. Dalam: Schachner LA, Hansen RC, penyunting. Pediatric dermatology. Edisi ke-3. USA: Mosby; 2003. h.3-13. 6. Weston WL. Practical pediatric dermatology. Edisi ke-2. USA: Little Brown and Company Inc; 1985. 7. Coolen NA, Schouten KC, Middelkoop E, Ulrich MM. Comparison between human fetal and adult skin. Arch Dermatol Res. 2010; 302: 47-55. 8. Halata Z, Grim M, Baumann KI. The Merkel cell: morphology, developmental origin, function. Cas Lek Cesk. 2003;142:4-9. 9. Halata Z, Grim M, Bauman KI. Friedrich Sigmund Merkel and his “Merkel cell”, morphology, development, and physiology: review and new results. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2003; 271: 225-39. 10. Jinno H, Morozova O, Jones KL, Biernaskie JA, Paris M, Hosokawa R, dkk. Convergent genesis of an adult neural crestlike dermal stem cell from distinct developmental origins. Stem Cells. 2010; 28: 2027-40. 11. Smith LT, Holbrook KA. Development of dermal connective


12.

13.

14. 15. 16.

tissue in human embryonic and fetal skin. Scan Electron Microsc. 1982: 1745-51. Satish L, Kathju S. Cellular and molecular characteristics of scarless versus fibrotic wound healing. Dermatol Res Pract. 2010; 79023-4. Cui CY, Kunisada M, Esibizione D, Douglass EG, Schlessinger D. Analysis of the temporal requirement for eda in hair and sweat gland development. J Invest Dermatol. 2009; 129: 98493. Mikkola ML. Genetic basis of skin appendage development. Semin Cell Dev Biol. 2007; 18: 225-36. Schmidt-Ullrich R, Paus R. Molecular principles of hair follicle induction and morphogenesis. Bioessays. 2005; 27: 247-61. Holbrook KA, Minami SI. Hair follicle embryogenesis in the


human. Characterization of events in vivo and in vitro. Ann N Y Acad Sci. 1991; 642: 167-96. 17. Zouboulis CC. The sebaceous gland. Hautarzt 2010; 61: 46777. 18. Kunisada M, Cui CY, Piao Y, Ko MS, Schlessinger D. Requirement for Shh and Fox family genes at different stages in sweat gland development. Hum Mol Genet. 2009; 18: 176978. 19. McGrath JA, Eady RAJ, Pope FM. Anatomy and organization of human skin. Dalam: Burns DA, Breathnach SM, Cox N, Griffiths CE, penyunting. Rook’s textbook of dermatology. Edisi ke-8. USA: Wiley-Blackwell. 2010. h.3.115.

126

PERKEMBANGAN KULIT MASA EMBRIONAL DAN FETAL

Recommend Documents