PENGURAIAN MEKANISME KERJA JAMU BERDASARKAN JEJARING BAHAN AKTIF-PROTEIN TARGET-GENE ONTOLOGY (STUDI KASUS: DIABETES TIPE 2)
VITRI APRILLA HANDAYANI
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2016
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis berjudul “Penguraian Mekanisme Kerja Jamu Berdasarkan Jejaring Bahan Aktif-Protein Target-Gene Ontology(Studi Kasus: Diabetes Tipe 2)” adalah benar karya saya denganarahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apapun kepada perguruan tinggi manapun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini. Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor. Bogor, November 2016
Vitri Aprilla Handayani NIM G152140311
RINGKASAN VITRI APRILLA HANDAYANI. Penguraian Mekanisme Kerja Jamu Berdasarkan Jejaring Bahan Aktif-Ptotein Target-Gene Ontology(Studi Kasus : Diabetes Tipe 2). Dibimbing oleh FARIT MOCHAMAD AFENDI dan WISNU ANANTA KUSUMA. Jamu merupakan obat tradisional Indonesia. Pada dasarnya obat herbal yang dibuat dari bahan-bahan alami yang diambil dari beberapa bagian dari tanaman obat yang mengandung beberapa zat dan senyawa yang penting dan bermanfaat bagi tubuh. Khasiat untuk beberapa jenis jamu secara empiris telah terbukti. Peneitian ini bermaksud untuk menguraikan mekanisme kerja jamu menggunakan pendekatan komputasi. Penelitian ini berfokus pada ramuan jamu diabetes tipe 2 yang terdiri atas empat tanaman, diantaranya adalah: jahe, bratawali, sembung, dan pare. Kerangka analisis awal membentuk 3 komponen jejaring yang terdiri atas: (1) bahan aktif tanaman (diperoleh dari Knapsack : 58), (2) protein target (diperoleh dari database pubchem : 416), dan ( 3) gen ontology atau GO (diperoleh dari database DAVID : 3104). Selanjutnya, dilakukan analisis gerombol dengan menggunakan konsep graf tri-partite. Graf tri- partite digunakan untuk mengelompokkan komponen-komponen penyusun jejaring dari empat tanaman tersebut, sehingga diperoleh sistem bagian-bagian penyusun ramuan jamu. Hal ini dilakukan untuk mengungkapkan mekanisme kerja jamu. Menggunakan metode penggerombolanfuzzy pada data jejaring, diperoleh 15 senyawa aktif yang diduga potensial sebagai antidiabetes berada dalam kelompok berbeda. 15 senyawa aktif memiliki nilai peluang cukup tinggi terbagi dalam kelompok yang berbeda.Setiap kelompok terdiri atas pasangan bahan aktif yang memiliki efek sinergis tinggi. Berdasarkan koneksi antara gerombol protein dan GO, diperoleh informasi protein-protein yang menyebabkan diabetes tipe 2 dan mekanisme proses biologis yang terkait. Diabetes tipe 2 bukan hanya disebabkan oleh protein kelainan sekresi insulin (insulin-merendahkan enzim isoform 1) saja, tetapi juga disebabkan oleh protein lain yang terlibat dalam penghambatan insulin di pankreas. Hasil penggerombolan fuzzy pada GO diperoleh proses biologi yang terlibat dalam peningkatan dan penurunan regulasi. Hasil yang lebih dominan menunjukkan gengen yang terlibat dalam proses biologi penurunan regulasi diabetes tipe 2. Secara medispenurunan regulasi yang signifikan menyebabkan fungsi organ menurun dan mengalami resistensi insulin, sehingga mengakibatkan timbulnya penyakit diabetes tipe 2. Kata kunci:
Jamu, Diabetes Tipe 2, Jejaring Farmakologi, Graf Tri-Partite, Fuzzy Clustering.
SUMMARY VITRI APRILLA HANDAYANI. Elucidation of Jamu Working Mechanism Based on Network of Active Compound-Target Protein-Gene Ontology (Case Study : Type 2 diabetes). Supervised byFARIT MOCHAMAD AFENDI and WISNU ANANTA KUSUMA. Jamu is an Indonesian traditional medicine. It is essentially herbal medicine that made from natural materials taken from several parts of medicinal plants which contain some substances and compounds that important and beneficial for body. The efficacy for some types of jamu is empirically proven. In this research, we intend to elucidate the mechanism of jamu using computational based approach. We focus onType 2 Diabetes jamu which consist of four plants, such as: ginger, bratawali, sembung, and bitter melon. The framework of analysis was started with generating the network consist of 3 components: (1) active compound (from Knapsack database : 58), (2) target proteins (take from Pubchem database : 416), and (3) gene ontology or GO (crowling from DAVID database : 3104). Moreover we implementedfuzzy clustering method to those components based on concept of tri-partite graphs. Tri-partite graph was used to classify the constituent components of a network of 4 plants, in order to obtain system constituent parts of herbs. It would make the mechanism of action of jamu be easier explained.The results showed 15 active compounds which high score propability in different suspected clusters as potential antidiabetic. Based on connection between cluster protein and GO, we obtained the information of protein that caused of type 2 diabetes and also the mechanism of biological processes. Type 2 diabetes is not merely caused by protein abnormalities of insulin secretion (insulin-degrading enzyme isoform 1), but also is caused by other proteins that involved in the inhibition of insulin in the pancreas. The results of fuzzy cluster obtained on the GO biological processes engaged in increasing and decreasing regulation. However, the results showed that the dominant gene involved in biological processes was down-regulation of type 2 diabetes. The medically significant down-regulation caused decreasing of organ function and insulin resistance, resulted in diseasetype 2 diabetes. Keywords: Jamu,Type 2 Diabetes, Network of Pharmacology, Graph Tri-Partite, Fuzzy Clustering.
© Hak Cipta Milik IPB, Tahun 2016 Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah, dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan IPB Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh karya tulis ini dalam bentuk apapun tanpa izin IPB
PENGURAIAN MEKANISME KERJA JAMU BERDASARKAN JEJARING BAHAN AKTIF-PROTEIN TARGET-GENE ONTOLOGY (STUDI KASUS: DIABETES TIPE 2)
VITRI APRILLA HANDAYANI
Tesis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada Program Studi Statistika Terapan
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2016
Penguji Luar Komisi pada ujian tesis: Dr. Agus M. Soleh, MT
PRAKATA
Puji dan syukur penulis haturkan kepada Allah SWT atas segala nikmat dan karunia-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih merupakan bagian dari kajian program riset pertanian pada Program Studi Statistika, yaitu pengembangan data dan analisis Jamu di Indonesia. Tesis ini diberi judul Penguraian Mekanisme Kerja Jamu Berdasarkan Jejaring Bahan Aktif-Protein Target-Gene Ontology(Studi Kasus: Diabetes Tipe 2). Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Farit Mochamad Afendi, S.Si, M.Si dan Bapak Dr. Eng. Wisnu Ananta Kusuma, ST, MT selaku pembimbing atas kesediaannya membagi ilmu kepada penulis serta dorongan semangat yang tak terhingga dalam penyusunan tesis ini. Tak lupa penulis ucapkan terimakasih kepada Bapak Dr. Agus M. Soleh., MT dan Ibu Dr. Ir. Indahwati., M.Si selaku komisi penguji dalam sidang tesis ini yang telah banyak memberikan saran bagi penulis. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan sebesar-besarnya kepada seluruh Dosen Program Studi Statistika IPB yang telah mendidik penulis selama di bangku kuliah hingga berhasil menyelesaikan studi, serta seluruh staf Program Studi Statistika IPB atas bantuan, pelayanan, dan kerjasamanya selama ini. Ucapan terima kasih yang tulus dan penghargaan setinggi-tingginya kepada Bapak Slamet (Alm) dan Mamak Katmi selaku orang tua atas kasih sayangnya membesarkan dan senantiasa mendukung di setiap langkah positif yang penulis jalani, juga kelima kakak-kakak tercintadan Rama’eli Lase yang selalu menyemangati di sela-sela pengerjaan tesis ini. Tak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada teman seperjuangan di riset pertanian Nurul Qomariasih, Nur Hilal A. Syahrir, Rizal Bakri, Muchlishah Rosyadah, Basirun, Siti Mahmuda, dan Natan Nera Zega atas kebersamaannya menghadapi masa-masa terindah maupun tersulit dalam penelitian ini. Terakhir penulis sampaikan terima kasih sedalam-dalamnya kepada seluruh mahasiswa Pascasarjana Program Studi Statistika Terapan angkatan 2014 atas kebersamaannya yaitu kenangan bahagia, kenangan sedih, haru, dan pengorbanan yang kita perjuangkan bersama selama menuntut ilmu di bangku kuliah, serta semua pihak yang telah banyak membantu dan tak sempat penulis sebutkan satu per satu. Semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.
Bogor, September 2016
Vitri Aprilla Handayani
DAFTAR ISI DAFTAR TABEL
vi
DAFTAR GAMBAR
vi
DAFTAR LAMPIRAN
vi
1 PENDAHULUAN Latar Belakang Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Ruang Lingkup Penelitian
1 1 2 2 2
2 TINJAUAN PUSTAKA Diabetes Melitus Jejaring Farmakologi DAVID Database GO (Gene Ontology) Graf Tri-PartiteFuzzy Cluster
3 3 3 4 4 5
3 METODE PENELITIAN Data Analisis Data
7 7 8
4 HASIL DAN PEMBAHASAN Jejaring Farmakologi Graf Tri-Partite Penggerombolan Fuzzy Penentuan Jumlah Gerombol Optimum Penggerombolan Fuzzy Senyawa Penggerombolan Fuzzy Protein Penggerombolan Fuzzy GO
11 11 13 13 13 15 17 19
5 SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Saran
21 21 21
DAFTAR PUSTAKA RIWAYAT HIDUP
22 33
DAFTAR TABEL 1. 2. 3. 4. 5.
Jumlah bahan aktif dan protein Jumlah Koneksi antara Protein dan GO Prediksi komposisi utama senyawa ramuan antidiabetes Bobot koneksi antara gerombol senyawa dan protein Bobot koneksi antara gerombol protein dan GO
7 12 16 17 19
DAFTAR GAMBAR 1. Jejaring Farmakologi 2. Ilistrasi graf Tripartite dengan Fuzzy Cluster 3. Ilustrasi struktur data penelitian 4. Ilustrasi pembentukan matriks A 5. Ilustrasi matriks B dan C 6. Koneksi antara senyawa dan protein 7. Koneksi antara protein dan GO 8. Pola penurunan nilai Cost senyawa-protein-GO 9. Dendogram peluang senyawa 10. Dendogram peluang protein 11. Dendogram peluang GO
4 5 7 8 9 11 12 14 15 17 19
DAFTAR LAMPIRAN 1. 2. 3. 4. 5.
Daftar peluang senyawa (Matriks C Senyawa) Daftar peluang protein (Matriks C protein) Daftar protein penghambat pembentukan insulin Daftar peluang GO (Matriks C GO) Daftar GO yang terlibat dalam Diabetes tipe 2
23 25 27 29 30
1
1 PENDAHULUAN Latar Belakang Penyakit merupakan suatu keadaan tidak normal dari tubuh yang dapat menyebabkan kerusakan terhadap orang yang dipengaruhinya. Ada beberapa alternatif pengobatan yang dapat dilakukan seperti, pengobatan secara kimiawi dan pengobatan yang berbasis tanaman. Obat kimiawi biasanya hanya melibatkan satu senyawa kimia tunggal dengan satu target (one drug-one target), berbeda dari tanaman obat melibatkan banyak komponen senyawa kimia yang bekerja pada satu atau beberapa target (multicomponent-network target) (Zhang et al. 2013). Banyak jenis penyakit yang sering terjadi pada manusia. Penyakit metabolik degeneratif salah satunya, merupakan penyakit yang disebabkan oleh gangguan metabolisme tubuh akibat konsumsi berbagai jenis makanan instan yang tidak terkendali dengan proses degenerasi. Ada Beberapa jenis penyakit metabolik degeneratif antara lain diabetes militus tipe 2, stroke, hepatitis, cardiovascular, dan dyslipidemia (Umar 2007). Pada tahun 2012 diperkirakan penderita penyakit diabetes lebih dari 371 Miliar dan 90% dari jumlah tersebut merupakan penderita diabetes tipe 2. Diabetes tipe 2 merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan tingkat glukosa darah tinggi, hal itu disebabkan insulin didalam tubuh lemah sehingga tidak dapat mengendalikan peredaran glukosa dengan baik, akibatnya tingkat glukosa dalam tubuh mengalami peningkatan. Hal itu dapat terjadi akibat pola hidup yang kurang teratur, usia, kehamilan dan berat badan yang berlebih (obesity) (Li et al. 2014). Menurut Nurishmaya (2014) melakukan penelitian ramuan jamu untuk penyakit diabetes tipe 2 yang sedang dikembangkan pada Pusat Studi Biofarmaka di Bogor. Penelitian yang dicobakan pada ikan zebra sebagai hewan model yang diberikan perlakuan khusus, diperoleh empat tanaman yang diprediksi mampu mengobati diabetes tipe 2 yaitu pare (Momordica charantia), sembung (Blumea balsamifera), bratawali (Tinospora crispa), dan jahe (Zingiber officinale) diprediksi dapat mengobati diabetes tipe 2. Oleh sebab itu, akan dilakukan penelitian untuk meramu suatu jamu yang dapat mengobati diabetes tipe 2 pada manusia. Komposisi jamu yang melibatkan senyawa aktif tanaman, dapat dilakukan dengan pendekatan statistika yang dapat dimanfaatkan untuk mendapatkan senyawa yang berperan aktif mengobati suatu penyakit tertentu berdasarkan protein target yang dimilikinya.Pada penelitian yang dilakukan sebelumnya, (Syahrir 2015) menggunakan metode NIMS (Network target-based Identification of Multicomponent Sinergy) untuk melihat efek sinergis antar kombinasi bahan aktif (skor sinergi), sehingga diperoleh pasangan bahan aktif antar tanaman sejenis maupun tanaman tidak sejenis. Hal itu ditunjukkan dari skor sinergi yang memiliki relatif tinggi. Metode NIMS merupakan salah satu usaha untuk mengetahui mekanisme kerja suatu ramuan jamu. Pasangan beberapa bahan aktif yang memiliki skor sinergi relatif tinggi dan signifikan adalah pasangan beberapa bahan aktif tanaman jahe dan pare, tanaman bratawali dan jahe, tanaman bratawali dan sembung, serta tanaman sembung dan jahe. Qomariasih (2015) melakukan suatu analisis data dengan metode jejaring farmakologi (drugCIPHER)dan analisis gerombol simultan. Metode drugCIPHER dilakukan
2 untuk mencari protein-protein target yang memiliki korelasi terbesar dengan tiap senyawa. Metode drugCIPHER mampu merubah kedekatan antar protein dan struktur kimia senyawa menjadi nilai numerik yang dapat dianalisis secara statistika. Terdapat 2 dari 3 senyawa bratawali dan 11 dari 44 senyawa jahe yang berpotensi sebagai obat antidiabetes. Sebaliknya tidak demikian untuk sembung dan pare, akan tetapi sembung dan pare berpotensi sebagai tanaman antidiabetes. Berdasarkan hasil penelitian diatas untuk mendapatkan suatu ramuan antidiabetes, akan ditelusuri mekanisme kerja (Gene Ontology) proses biologi protein-protein yang ditargetkan oleh senyawa-senyawa yang terdapat dalam empat tanaman tersebut dan proses-proses yang terkait didalamnya. Gene Ontology (GO) merupakan suatu mekanisme kerja protein-protein yang melibatkan beberapa gene didalamnya. Pengungkapan mekanisme kerja jamu dilakukan dengan pendekatan komputasi berdasarkan bahan aktif, protein target, dan GO. Dari empat tanaman yang diprediksi dapat mengobati diabetes tipe 2 ditemukan sebanyak 416 protein unik yang berasal dari 58 bahan aktif yang memiliki target protein. Untuk mengetahui mekanisme kerja proses biologi tersebut dapat diterapkan metode statistika dengan pendekatan jejaring farmakologi (Network of farmacology) menggunakan graf Tri-Partite dan penggerombolan fuzzy. Informasi yang diperoleh dari senyawa-senyawa yang memiliki target pada kelompok protein tertentu dengan proses biologi yang dimiliki berkhasiat sebagai obat diabetes tipe 2. Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui mekanisme kerja jamu diabetes tipe 2, dan proses biologi protein yang ada didalam senyawa tanaman ramuan antidiabetes. Manfaat Penelitian Manfaat dari penelitian ini merupakan suatu proses untuk merancang ramuan jamu antidiabetes melalui mekanisme kerja suatu senyawa dengan menggunakan pendekatan statistika, dan mampu mengurangi waktu dan biaya yang dikeluarkan dengan menggunakan metode percobaan (uji lab). Ruang Lingkup Penelitian Ruang lingkup penelitian ini merupakan identifikasi secara statistik peningkatan yang bermakna (mekanisme kerja suatu senyawa) GO terninologi dari pembentukan diabetes tipe 2 yang terdiri dari empat tanaman yaitu tanaman bratawali (Tinospora crispa), jahe (Zingiber officinale), pare (Momordica charantia), dan sembung (Blumea balsamivera).
3
2 TINJAUAN PUSTAKA Diabetes Militus Menurut Ndraha (2014), Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik degeneratif dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Berdasarkan American Diabetes Association 2010 (ADA2010), diabetes diklasifikasikan menjadi 4 jenis yaitu: 1. Diabetes Melitus Tipe 1 atau Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM). DM tipe 1 terjadi karena adanya destruksi sel beta pankreas karena sebab autoimun. Pada DM tipe ini terdapat sedikit atau tidak sama sekali sekresi insulin dapat ditentukan dengan level protein c-peptida yang jumlahnya sedikit atau tidak terdeteksi sama sekali. 2. Diabetes Melitus Tipe 2 atau Insulin Non-dependent Diabetes Mellitus/NIDDM Pada penderita DM tipe ini terjadi hiperinsulinemia tetapi insulin tidak bisa membawa glukosa masuk ke dalam jaringan karena terjadi resistensi insulin yang merupakan turunnya kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan perifer untuk menghambat produksi glukosa oleh hati. Oleh karena terjadinya resistensi insulin akan mengakibatkan defisiensi relatif insulin. Hal tersebut dapat mengakibatkan berkurangnya sekresi insulin pada glukosa bersama bahan sekresi insulin lain sehingga sel beta pankreas akan mengalami desensitisasi terhadap adanya glukosa. 3. Diabetes Militus Tipe Lain merupakan diabetes tipe ini terjadi karena etiologi lain, misalnya pada defek genetik fungsi sel beta, kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, penyakit metabolik endokrin lain, iatrogenik, infeksi virus, penyakit autoimun dan kelainan genetik lain. 4. Diabetes Gestasional yang terjadi selama masa kehamilan. Masa kehamilan, biasanya pada trimester kedua dan ketiga. iabetes gestasional berhubungan dengan meningkatnya komplikasi perinatal. Penderita DM gestasional memiliki risiko lebih besar untuk menderita DM yang menetap dalam jangka waktu 5-10 tahun setelah melahirkan. Jejaring Farmakologi Menurut Zhang et al. (2013) jejaring farmakologi merupakan suatu pendekatan khusus dalam usaha untuk menemukan ramuan obat baru. Analisis yang digunakan dalam pendekatan ini adalah analisis jejaring digunakan untuk menentukan beberapa protein penting yang terlibat dalam suatu penyakit tertentu. Selain analisis jejaring pendekatan ini juga memanfaatkan ilmu biologi dan kimia yang digunakan dalam mengidentifikasi senyawa-senyawa yang memiliki target terhadap protein tertentu.
4
Gambar 1. Jejaring farmakologi Jejaring farmakologi suatu ramuan jamu terdiri dari beberapa tanaman, dimana beberapa tanaman tersebut memiliki beberapa senyawa, setiap senyawa dapat mentargetkan beberapa protein yang ada didalam tubuh manusia sehingga satu ramuan jamu dapat menekan beberapa aktivitas menyimpang dari beberapa protein dalam tubuh manusia atau lebih dikenal dengan multicomponent-network target. Berbeda dengan obat konvensional, pada umumnya obat konvensional hanya melibatkan satu senyawa tunggal dengan satu target protein didalam tubuh manusia atau lebih dikenal dengan one drug-one target. DAVID Database DAVID (Database for Annotation Visualization and Integrated Discovery) merupakan suatu alat analisis. DAVID menyediakan seperangkat alat penjelasan fungsional untuk peneliti dalam memahami makna biologis di balik daftar gen yang besar untuk setiap daftar gen tertentu. Sifat kompleks yang didistribusikan pada penelitian biologi, pengetahuan kita saat ini tersebar di banyak database yang dikelola oleh kelompok independen. Satu gen bisa memiliki penanda atau identitas yang berbeda dalam satu atau beberapa database. Demikian pula, istilah biologi yang terkait dengan pengidentifikasi gen yang berbeda untuk gen yang sama dapat dikumpulkan di tingkat yang berbeda pada database yang berbeda. Database ini memberikan penjelasan fungsional gen dalam format gen terkait, yaitu mengasosiasikan pengidentifikasian gen atau protein (Huang et al. 2009). GO (Gene Ontology) Gene merupakan suatu kode-kode protein. Sedangkan, Ontology (suatu hal yang konkrit) merupakan penjelasan dari suatu objek dan memiliki hubungan atau kaitan dari suatu objek tertentu. Sehingga, Gene Ontology merupakan proses mekanisme penguraian pada masing-masing protein yang dimiliki dengan melibatkan beberapa gene didalamnya. Ada tiga ruang lingkup dalam geneontology diantaranya : 1. Cellular Component (CC), bagian dari sel atau lingkungan antar sel nya. 2. Molecular Function (MF), fungsi dari gene product pada tingkat molekul, seperti mengikat atau katalisis. 3. Biological Processes (BP), sekumpulan proses molekuler dari awal sampai akhir, berkaitan dengan susunan unit hidup yaitu: sel, jaringan, organ, dan organisme (Huang et al. 2009).
5
GrafTri-PartiteFuzzy Cluster Graf merupakan kumpulan noktah (vertex) didalam bidang dua dimensi yang dihubungkan dengan sekumpulan garis (Gambar 2). Pada umumnya graf digunakan untuk merepresentasikan objek-objek diskrit dan hubungan antar objek-objek tersebut. Representasi visual dari graf adalah dengan menyatakan objek sebagai noktah (vertex), sedangkan hubungan antar objek dinyatakan dengan garis (edge). Didefinisikan G = (V, E), dimana G merupakan graf, V merupakan vertex atau node, dan E merupakan edge (Hartsperger et al. 2010). Ada beberapa jenis graf diataranya : a. Graf tak berarah (undirected graph atau non-directed graph) Urutan simpul dalam sebuah busur tidak dipentingkan. b. Graf berarah (directed graph) Urutan simpul mempunyai arti. c. Graf Berbobot (Weighted Graph) Jika setiap busur mempunyai nilai yang menyatakan hubungan antara 2 buah simpul, maka busur tersebut dinyatakan memiliki bobot. Bobot sebuah busur dapat menyatakan panjang sebuah jalan dari 2 buah titik, jumlah rata-rata kendaraan perhari yang melalui sebuah jalan, dll. Analisis gerombol (Cluster Analysis) merupakan suatu teknik peubah ganda yang digunakan untuk mengelompokkan objek-objek berdasarkan kemiripan karakteristik yang dimiliki (Mattjik 2011). Karakteristik objek yang dimiliki dalam suatu gerombol akan memiliki tingkat kemiripan yang tinggi, sedangkan antar gerombol akan memiliki karakteristik kemiripan yang rendah. Secara umum, graf tri-partite penggerombolan fuzzy merupakan suatu graf (V,E) yang terdiri dari tiga layer pengamatan, dengan vertex atau node adalah (V1, V2, V3) dan edge merupakan koneksi antara V1 dan V2 serta V2 dan V3. Ilustrasi graf tri-partite dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Ilustrasi graphtri-partite dengan fuzzy cluster
6 Menurut Pravitasari (2008) Metode penggerombolan fuzzy adalah suatu metode yang dilakukan dengan meminimumkan fungsi objektif dimana parameter utamanya adalah fungsi keanggotaan dalam fuzzy (degreemembership).Metode ini merupakan pengembangan dari metode penggerombolan tak berhiraki, karena pada awalnya ditentukan terlebih dahulu jumlah gerombol yang akan dibentuk. Pada konteks penelitian ini graf G = (V, E), E merupakan kumpulan edge yang didalamnya berisi matriks kedekatan . Matriks merupakan koneksi antar elemen (Senyawa, Protein Target, dan GO Proses Biologi) partisi ke-i dan ke-j. Pendekatan graf utama G dikodekan dalam matriks kedekatan yang terkoneksi pada noden penggerombolanfuzzy. Suatu grafK-Partite H dengan yang merupakan matriks kedekatan dan suatu penggerombolan fuzzy , i = 1, …, k. Graf H merupakan kemungkinan dari grafG setelah penggerombolan yang dilakukan. (1) Keterangan : = Matriks kedekatan yang berisi koneksi antar senyawa-protein dan protein-GO = Matriks kedekatan yang berisi bobot koneksi antar gerombol = Matriks yang berisi nilai peluang suatu objek (senyawa, protein, GO) berada pada suatu gerombol tertentu. Hartspergeret al (2010) menjelaskan algoritma penggerombolan fuzzy k-partite sebagai berikut : Input : Graf K-partite G berupa matriks kedekatan Output : penggerombolan Fuzzy dan Tri-partite yang dibentuk . dari matriks 1. Membentuk matriks kedekatan 2. Menginisiasi matriks dan non-negative secara acak. 3. Menentukan jumlah gerombol 4. Memperbarui gerombolFuzzy dilakukan dengan iterasi : Untuk
Selesai. 5. Memperbarui cluster graph H k-partite Untuk Untuk Selesai. 6. Melakukan pengecekan iterasi berhenti : Jika : dengan maka berhenti. Jika tidak : , ulangi langkah 4 dan 5 sampai diperoleh hasil yang konvergen.
7
3 METODE PENELITIAN Data Data yang digunakan dalam penelitian ini merupakan data pada ramuan jamu antidiabetes yang sedang dikembangkan dalam Pusat Studi Biofarmaka. Ilustrasi struktur data yang penelitian dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3.Ilustrasi struktur data penelitian Pada penelitian sebelumnya Syahrir (2015) dan Qomariasih (2015) telah menelusuri senyawa aktif yang terdapat dalam empat tanaman yaitu tanaman bratawali (Tinospora crispa), jahe (Zingiber officinale), pare (Momordica charantia), dan sembung (Blumea balsamivera). Telah ditemukan senyawa yang memiliki target protein sebanyak 58 senyawa, dari 58 senyawa tersebut ditemukan sebanyak 416 protein unik yang terlibat didalamnya. Selanjutnya untuk mengetahui mekanisme kerja suatu ramuan obat akan ditelusuri mekanisme kerja suatu senyawa (GO) proses biologi yang dimiliki berdasarkan 416 protein unik yang ditemukan sebelumnya. Jumlah koneksi antara senyawa dan protein targetdapat dilihat pada Tabel 1. Tabel 1. Jumlah bahan aktif dan protein Tanaman Senyawa Sumber Protein Sumber KNApSAcK 2394 Pubchem Jahe 46 KNApSAcK Pubchem Pare 4 47 KNApSAcK 548 Pubchem Sembung 4 KNApSAcK 70 Pubchem Brotowali 3 Total 58 3059
8 Analisis Data I. Mengidentifikasi GO-BP yang dimiliki oleh 416 protein unik menggunakan alat analisis dari sumber data DAVID. Identifikasi dilakukan pada Database David (https://david.ncifcrf.gov/), dengan menginput ID (Entrez gene ID) yang dimiliki oleh 416 protein unik pada kolom yang disediakan di dalam DAVID Database (Huang et al. 2009). II. Penentuan jumlah gerombol yang optimum Penentuan jumlah gerombol yang optimum dilakukan dengan cara melakukan pengulangan sebanyak 10 kali pada masing-masing kombinasi jumlah gerombol senyawa, protein, dan GO. Dari hasil pengulangan yang dilakukan, dilihat nilai cost yang minimum dengan melihat pola penurunan nilai cost yang diperoleh. Jika pola konstan pada nilai cost tertentu, maka diperoleh jumlah gerombol yang optimum. III. Analisis mekanisme kerja jamu menggunakan penggerombolan Fuzzy graf Tri-Partite. Graf G = (V, E), dimana V = {S1, S2, …, S58, P1, P2, …, P416, GO1, GO2, …,GOn}, dan E merupakan koneksi antar S1, S2, …, S58, P1, P2, …, P416, GO1, GO2, …,GOn. 1. Membentuk matriks A yang terdiri dari 3 komponen S1 S2 S58 P1 P2 P416 GO1 GO2 GOn
S1 S2 …. S58 P1 P2 …. 0 1 0 …. 0 0 1 ….
1 0
0 …. 1 ….
0 1 0
0
1 ….
1
1 0
0 ….
P416 GO1 GO2 …. GOn 0 1 1
0
1 0
1 …. 1 ….
0 1 0
1
1
0
….
1 1
0 …. 1 ….
1 1
1 0
0 ….
0
0
Gambar 4. Ilustrasi pembentukan matriks A
0
9
Gambar 5. Ilustrasi pembentukan matriks B dan C 2. Menginisialisasi matriks B dan C secara acak yang berupa matriks nonnegatif untuk melakukan iterasi selanjutnya. 3. Melakukan iterasi untuk memperoleh matriks B, matriks B merupakan matriks yang elemen-elemenya terdiri dari hasil penggerombolan pada matriks kedekatan A. 4. Melakukan iterasi untuk memperoleh matriks C, matriks C merupakan matriks yang elemen-elemenya berupa peluang tiap node pada gerombol tertentu. Pengiterasian matriks B dan C dilakukan sampai diperoleh hasil yang konvergen. 5. Mendekomposisikan matriks B dan C dengan menggunakan graf penggerombolan fuzzy, sehingga diperoleh graf H = (V, E) baru yang lebih sederhana. 6. Menguraikan mekanisme kerja proses biologi yang terjadi melalui penggerombolan yang terbentuk.
10 Diagram Alir Penelitian Data senyawa dan protein tanaman jahe, brotowali, sembung, dan pare
Preprocessing Data Identifikasi GO Pada David Database
Bahan Aktif – Protein Target – Gene Ontology Menyusun Graf Tri-partite matriks kedekatan A
Melakukan Inisiasi Matriks B dan C Iterasi
Konvergen
Matriks B dan C Metode Penggerombolan Fuzzy
Hasil & Interpretasi
11
4HASIL DAN PEMBAHASAN Jejaring Farmakologi Berdasarkan penelitian (Nurisaya 2014), jamu diabetes tipe 2 diprediksi terdiri dari empat tanaman yaitu, brotawali, jahe, pare, dan sembung. Empat tanaman tersebut memiliki senyawa sebanyak 58 senyawa dan protein target sebanyak 416 protein unik. Sedangkan, banyaknya koneksi antara senyawa dan protein ada sebanyak 3059. Protein target yang berasal dari 58 senyawa memiliki proses biologi sebanyak 3104 ID proses biologi yang unik, dengan koneksi sebanyak 17626. Secara visual koneksi antara senyawa dan protein dapat dilihat pada Gambar 6.
Gambar 6. Koneksi antara senyawa dan protein Jejaring yang terbentuk pada Gambar 6 merupakan jejaring 58 bahan aktif yang dibentuk dari 4 tanaman bratawali sebanyak 3 bahan aktif (B013, B015, B018), pare sebanyak 4 bahan aktif (P044, P183, P185, P195), sembung sebanyak 4 bahan aktif (S001, S002, S030, S031), dan 47 sisanya merupakan bahan aktif dari tanaman jahe. Tanaman bratawali memiliki koneksi ke protein target sebanyak 70 koneksi. Tanaman pare memiliki koneksi ke protein target sebanyak 47 koneksi. Tanaman sembung memiliki koneksi ke protein target sebanyak 544
12 koneksi. Tanaman jahe memiliki koneksi ke protein target sebanyak 2383 koneksi. Jejaring farmakologi protein dan GO. Masing-masing protein yang ditargetkan oleh senyawa tersebut memiliki mekanisme kerja yang terkait dengan proses biologi atau yang disebut Gene Ontology (GO). Dari 416 protein target yang dimiliki oleh 58 senyawa ditelusuri GO-BP signifikan yang terkait dengan proses biologi pada David database berdasarkan Entrez Gene-ID sebagai ID dari setiap protein. GO-BP yang terseleksi pada DAVID Database merupakan GO-BP paling relevan terkait dengan daftar gen tertentu. Kriteria GO-BP yang signifikan pada David Database (p-value ≤ 0.01 dan EASE Score = 0.06), diperoleh sebanyak 3104 GO-BP dari David Database. Jumlah koneksi antara protein dan GO-BP dapat dilihat pada Tabel 2. Secara visual koneksi antara senyawa dan protein dapat dilihat pada Gambar 7. Tabel 2. Jumlah koneksi antara protein dan GO Sumber Tanaman GO-BP DAVID Jahe 11963 DAVID Pare 1468 DAVID Sembung 1734 DAVID Brotowali 2461 Total 17626
Gambar 7. Koneksi antara protein dan GO-BP
13
Graf Tri-Partite Graf yang digunakan pada penelitian ini terdiri dari 3 komponen yaitu senyawa, protein, dan GO (Gambar 2). Menurut (Hartspergeret al.2010) graf TriPartite yang dibentuk antara senyawa dan protein, protein dan GO proses biologi berupa data biner (0 dan 1). Pada analisis selanjutnya Graf Tri-Partite yang dibentuk disebut sebagai matriks A. Suatu graf bernilai 1 jika memiliki koneksi antara senyawa dengan protein, maupun protein dengan GO proses biologi. Bernilai 0 jika tidak memiliki koneksi antara senyawa dengan protein, maupun protein dengan GO proses biologi. Selain itu, akan bernilai 0 ketika koneksi antara senyawa dan senyawa, protein dan protein, GO proses biologi dan GO proses biologi, serta senyawa dan GO proses biologi. Penggerombolan Fuzzy Pada penelitian ini metode yang digunakan untuk mengetahui seberapa besar peluang suatu objek masuk dalam gerombol tertentu adalah metode penggerombolanfuzzy. Algoritma mendasar pada metode penggerombolan ini adalah penentuan jumlah gerombol dan menghitung derajat keanggotaan (degree Membership) yang dimiliki pada setiap objek. Pada penelitian ini derajat keanggotaan yang digunakan adalah graf tri-partite yang dibentuk diatas. Prinsip dasar penggerombolan fuzzy adalah penggerombolan yang berbasiskan peluang, atau dengan kata lain besarnya peluang setiap objek untuk berada pada gerombol tertentu antara 0 sampai 1 (Hartsperger et al. 2010). Penentuan Jumlah Gerombol Optimum Penentuan jumlah gerombol yang optimum dilakukan dengan cara melihat nilai Cost yang minimum pada setiap ulangan. Cost merupakan selisih minimum antara matriks A dengan perkalian matriks B dan C, atau dapat dituliskan sebagai . Penentuan jumlah gerombol yang optimum dilakukan dengan cara melakukan penentuan jumlah gerombol dengan kombinasi 10 pengulangan pada setiap jumlah gerombol (2,3,4,5) sebanyak 640 ulangan. Jumlah gerombol yang optimum dimiliki oleh jumlah gerombol dengan nilai cost yang minimum. Dilakukan analisis deskriptif pada nilai cost masing-masing kombinasi jumlah gerombol senyawa, gerombol protein dan gerombol GO. Pravitasari (2008), hasil analisis deskriptif nilai cost yang diperoleh bahwa pengujian masing-masing gerombol signifikan pada α = 5%. Selanjutnya, penentuan jumlah gerombol yang optimum pada masing-masing gerombol senyawa, gerombol protein, dan gerombol GO dapat dilakukan dengan melihat pola penurunan nilai cost (Gambar 8).
14
(a)
(b) Gambar 8. Pola penurunan nilai cost senyawa-protein-go (a) kombinasi gerombol 2-5 (b) kombinasi gerombol 6-10 Pada Gambar 8a terlihat bahwa jumlah gerombol senyawa dan gerombol protein sudah cukup konstan pada jumlah gerombol 5. Namun, untuk memastikan jumlah gerombol senyawa dan gerombol protein yang konsisten akan dilakukan
15
penggerombolan pada jumlah yang lebih besar. Sedangkan, pola penurunan yang dimiliki oleh jumlah gerombol GO sudah konsisten pada jumlah gerombol 3-5. Sehingga akan diambil jumlah gerombol untuk GO adalah sebanyak 4 gerombol. Untuk memperoleh jumlah gerombol yang optimum pada gerombol senyawa dan gerombol protein, maka dilakukan penggerombolan pada jumlah gerombol yang lebih besar yaitu 6-10 gerombol. Gambar 8b terlihat bahwa gerombol senyawa sudah cukup optimum pada jumlah gerombol 6-10, sehingga untuk gerombol senyawa diambil sebanyak 6 gerombol. Namun, untuk jumlah gerombol protein 610 masih mengalami penurunan yang signifikan. Menurut Johnson dan Wichern (2002)semakin besar jumlah gerombol, maka akan semakin kecil nilai akurasi yang dimiliki oleh suatu gerombol. Ditinjau dari hasil penggerombolan yang diperoleh pada tiap kombinasi jumlah gerombol dan untuk mengefisiensikan jumlah gerombol yang digunakan dalam penggerombolan tanaman obat, peneliti memutuskan untuk memilih jumlah gerombol pada senyawa, protein, dan GO adalah sebesar [7,6,4]. Penggerombolan FuzzySenyawa Penggerombolan pada 58 senyawa yang dimiliki oleh 4 tanaman obat yang diprediksi dapat mengobati diabetes tipe 2 digerombolkan sebanyak 7 gerombol. Secara visual bobot koneksi antar gerombol yang diperoleh pada jejaring senyawa-protein dapat dilihat pada Gambar 9.Peluang masing-masing senyawa berada pada gerombol tertentu dapat dilihat pada Lampiran 1.
Gambar 9. Dendogram peluangsenyawa Pada penelitian yang dilakukan Qomariasih (2015), menggunakan metode penggerombolan berhirarki dua dimensi berdasarkan skor konkordan antara hubungan kedekatan antar senyawa dengan hubungan kedekatan senyawa-protein target untuk menghasilkan senyawa aktif tanaman obat yang berperan sebagai antidiabetes, plot PCA dan network similarity. Hasil yang diperoleh terdapat 15
16 senyawa aktif yang diprediksi sebagai komposisi utama ramuan jamu antidiabetes (Tabel 3). Tabel 3. Prediksi komposisi utama senyawa ramuan jamu antidiabetes No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
ID B018 J036 J270 J010 J044 J135 J153 B013 J091 J127 J205 J206 J249 S030 S031
Senyawa N-Formylanonaine Gingerols; [6]-Gingerol Hexahydrocurcumin Gingerdiols; [6]-Gingerdiol, 3-Epimer Gingerols; [6]-Gingerol, Demethoxy 1,7-Bis(3,4-dihydroxyphenyl)-form, 3,5-Diketone 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-butanone; 3-Me ether (-)-Secoisolariciresinol Shogaols; [8]-Shogaol (3,4-dihydroxyphenyl)-form, 3',3''-Di-Me ether Safrole [6]-Shogaol 10-Shogaol 3,4-Dihydroxybenzoic acid Xanthoxylin
Pada penelitian ini 15 senyawa aktif tersebut sebagian besar berada pada gerombol 2 dan 4. Namun, terdapat beberapa senyawa dengan peluang yang relatif tinggi berada pada gerombol yang berbeda, yaitu : B013, B018, J010, dan S031. Hal ini diduga bahwa senyawa tersebut merupakan senyawa pendukung dalam komposisi ramuan jamu diabetes tipe 2. Penelitian serupa juga dilakukan (Syahrir 2015) dengan menggunakan metode NIMS yang digunakan sebagai inisiasi awal untuk menduga efek sinergi antar pasangan senyawa aktif berdasarkan fenotipe penyakit, diperoleh beberapa pasangan senyawa aktif dengan skor sinergi yang relatif tinggi antar tanaman yang berbeda. Namun, dengan menggunakan metode penggerombolanfuzzy graf tri-partite, hanya sebagian pasangan bahan aktif yang memiliki skor sinergi relatif tinggi berpeluang besar berada pada satu gerombol yang sama. Artinya, 15 senyawa aktif yang diprediksi sebagai komposisi utama ramuan jamu antidiabetes memiliki aktvitas yang berbeda, tetapi memiliki sasaran mengobati penyakit yang sama berdasarkan fenotipe penyakitnya. Pada penelitian ini bobot koneksi antar gerombol senyawa dan protein atau disebut juga sebagai matriks B yangmenggambarkan kualitas dan kuantitas keterkaitan antar keduanya. Artinya, kualitas gerombol yang dibentuk antar gerombol senyawa dan protein memiliki keterkaitan yang erat terhadap senyawa dan protein penyebab Diabetes Tipe 2. Berdasarkan hasil penggerombolan Fuzzy graf Tri-partite sementara dapat dikatakan bahwa semakin besar bobot koneksi yang dimiliki antar gerombol maka koneksi yang dimiliki sedikit. Artinya, keterkaitan antara senyawa dan protein semakin kuat ketika bobot koneksi antar keduanya kecil, dan berlaku sebaliknya. Besarnya bobot koneksi antar gerombol protein dan gerombol GO dapat dilihat pada Tabel 4.
17
Ger.Se1 Ger.Se2 Ger.Se3 Ger.Se4 Ger.Se5 Ger.Se6 Ger.Se7
Tabel 4. Bobot koneksi antara gerombol senyawa dan protein Ger.Pro1 Ger.Pro2 Ger.Pro3 Ger.Pro4 Ger.Pro5 Ger.Pro6 0.0004 0.0004 0.0001 0.0084 0.6932 0.0038 0.1164 0.0406 0.2586 0.1433 0.1648 0.0548 1.1761 4.4527 0.3036 0.5133 4.2674 2.8808 0.0002 0.0000 0.0000 0.0011 1.2153 0.0011 0.0110 0.0450 0.0018 0.0099 0.0297 0.0253 0.0098 0.0008 0.0065 0.0090 1.4247 0.0151 0.0183 0.1636 0.0001 0.1482 0.0359 0.0066
Berdasarkan Tabel 4, terlihat bahwa gerombol senyawa ke-3 memiliki bobot koneksi yang cukup besar yaitu 4.4527 pada gerombol protein ke 2. Artinya, keterkaitan yang dimiliki antara gerombol senyawa ke-3dan gerombol protein ke-2 kecil, begitu juga untuk keterkaitan antara gerombol senyawa ke-3 dan gerombol protein ke-5. Bobot koneksi yang dimiliki antara gerombol senyawa ke-4 dan gerombol protein ke-1 sampai ke-4 mendekati 0, begitu pula untuk gerombol senyawa ke-1 terhadap 4 gerombol protein yang terbentuk. Artinya, keterkaitan yang dimiliki antara gerombol-gerombol tersebut besar, hal ini dapat dikatakan keduanya memiliki tujuan penyakit yang sama yaitu diabetes tipe 2. Penggerombolan Fuzzy Protein Penggerombolan pada 416 protein unik yang ditargetkan oleh 58 senyawa sebanyak 6 gerombol. Secara visual penggerombolan yang diperoleh pada jejaring protein-GO dapat dilihat pada Gambar 10.
Gambar 10. Dendogram peluang protein Peluang masing-masing protein target berada pada gerombol tertentu dapat dilihat pada Lampiran 2. Pada hasil penggerombolan protein (Gambar 10), ada
18 beberapa protein diantaranya yang terlibat dalam metabolisme sel α, sel β, dan sel D dalam produksi insulin dipankreas (Lampiran 3). Beberapa diantaranya yaitu: Alpha-2C adrenergic receptor berpeluang sebesar 0.92 berada pada gerombol 4, Beta-1 adrenergic receptor berpeluang sebesar 0.67 berada pada gerombol 2, dan peroxisome proliferator-activated receptor delta yang berpeluang sebesar 0.43 berada pada gerombol 2. Protein insulin-degrading enzyme isoform 1 merupakan protein yang sangat berperan dalam produksi insulin berpeluang sebesar 0.65 berada pada gerombol 1 dengan protein-protein pendukung seperti platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit gamma dan sn1-specific diacylglycerol lipase beta isoform 1 serta protein lainnya yang berperan dalam produksi insulin. Menurut James (2008),Pankreas memiliki fungsi sebagai organ endokrin dan eksokrin. Fungsinya sebagai organ endokrin didukung oleh pulau-pulau Langerhans (Islets of Langeerhans) yang terdiri tiga jenis sel diantaranya. sel alpha (α) menghasilkan glukagon, sel beta (β) menghasilkan insulin, dan merupakan jenis sel pankreas paling banyak, sel deltha (D) menghasilkan somatostatin. Kontrol utama pada sekresi insulin adalah sistem umpan balik negatif langsung antara sel β dipankreas yang menghasilkan insulin dengan konsentrasi glukosa dalam darah. Peningkatan kadar glukosa darah, sepeti yang terjadi setelah proses pencernaan makanan secara langsung akan merangsang sintesa dan sekresi insulin oleh sel β pankreas. Dengan adanya kadar insulin yang meningkat, maka akan menurunkan kadar glukosa darah ke tingkat yang normal karena terjadi peningkatan pemakaian dan penyimpanan glukosa. Diabetes tipe 2 disebabkan karena kegagalan sel β dan terjadinya resistensi insulin. Resistensi insulin merupakan turunnya kemampuan jaringan perifer pada insulin dalam penyerapan glukosa dan penghambatan produksi glukosa oleh hati. Turunnya kemampuan tersebut dapat dilihat dari kurangnya sekresi insulin pada rangsangan glukosa, juga rangsangan glukosa yang terjadi bersamaan dengan perangsang sekresi insulin lain. Artinya, sel β pada pankreas mengalami suatu desensitisasi terhadap glukosa. Bobot koneksi antar gerombol protein dan GOatau disebut juga sebagai matriks Byangmenggambarkan kualitas dan kuantitas keterkaitan antar keduanya. Artinya, kualitas gerombol yang dibentuk antar gerombol Protein dan GO memiliki keterkaitan yang erat terhadap senyawa, protein, dan GO penyebab Diabetes Tipe 2. Sedangkan, kuantitas merupakan jumlah koneksi yang dimiliki antara koneksi protein dan GO,namun tidak memiliki keterkaitan terhadap diabetes tipe 2. Berdasarkan hasil penggerombolan Fuzzy graf Tri-partite sementara dapat dikatakan bahwa semakin besar bobot koneksi yang dimiliki antar gerombol maka koneksi yang dimiliki sedikit. Artinya, keterkaitan antara protein dan GO semakin kuat ketika bobot koneksi antar keduanya kecil, dan berlaku sebaliknya. Besarnya bobot koneksi antar gerombol protein dan gerombol GO dapat dilihat pada Tabel 5.
19
Tabel 5. Bobot koneksi antara gerombol protein dan go Ger.GO1 Ger.GO2 Ger.GO3 Ger.GO4 0.2109 0.0387 0.0132 0.0092 Ger.Pro1 0.0000 0.0000 0.0001 0.0000 Ger.Pro2 0.0236 0.1378 0.0075 0.0012 Ger.Pro3 0.0002 0.0078 0.0099 0.0855 Ger.Pro4 0.0001 0.0006 0.0001 0.0326 Ger.Pro5 0.0013 0.0014 0.0653 0.0121 Ger.Pro6 Berdasarkan Tabel 5, terlihat bahwa gerombol protein ke-1 memiliki bobot koneksi yang cukup besar yaitu 0.2109 pada gerombol GO ke-1. Artinya, keterkaitan yang dimiliki antara gerombol protein ke-1 dan gerombol GO ke-1 kecil, begitu juga untuk keterkaitan antara gerombol protein ke-3 dan gerombol GO ke-2. Bobot koneksi yang dimiliki antara gerombol protein ke-2 dan gerombol GO ke-1 sampai ke-4 mendekati 0, begitu pula untuk gerombol protein ke-4 sampai ke-6 terhadap 4 gerombol GO yang terbentuk. Artinya, keterkaitan yang dimiliki antara gerombol-gerombol tersebut besar, hal ini dapat dikatakan keduanya memiliki tujuan penyakit yang sama. Penggerombolan Fuzzy GO GO proses biologi yang signifikan pada DAVID Database diperoleh senbanyak 17626 GO yang terkoneksi dengan 416 protein target. Dari 17626 GO yang dimiliki oleh protein unik terdapat sebanyak 3104 GO unik. GO unik yang diperoleh, digerombolkan sebanyak 4 gerombol (Gambar 11).Peluang masingmasing GO berada pada gerombol tertentu dapat dilihat pada Lampiran 4.
Gambar 11. Dendogram peluang GO Berdasarkan Gambar 11, GOproses biologi yang berada pada gerombol 3 dan 4 merupakan proses biologi yang terlibat dalam proses metabolisme sel α, sel β, dan sel D dalam produksi insulin dipankreas meskipun banyak proses biologi lain yang terlibat didalamnya. Selain itu,Bobot koneksi yang dimiliki antara gerombol-gerombol GO proses biologi3 dan 4 dengan protein pada gerombol 1
20 dan 2 seharusnya memiliki bobot koneksi yang besar.Hal ini dikarnakaninsulindegrading enzyme isoform 1dan beberapa protein penghambat metabolisme sel α, sel β, dan sel Dmerupakan protein yang sangat berperan dalam produksi insulin berpeluang cukup besar berada pada gerombol 1 dan 2. Menurut (Vasamsettyet al. 2011), ada dua proses biologi yang terlibat dalam diabetes tipe 2, yaitu :Proses biologi yang berkaitan dengan penurunan regulasi dan Peningkatan regulasi diabetes tipe 2 (Lampiran 5). Penurunan regulasi merupakan suatu kondisi dimana berkurangnya jumlah reseptor yang disebabkan oleh peningkatan hormon sehingga mengakibatkan sel target kurang sensitif. Sedangkan, peningkatan regulasi merupakan suatu kondisi dimana terjadi efek peningkatan jumlah reseptor yang disebabkan oleh penurunan kadar hormon, sehingga sel target lebih sensitif. Gen yang terlibat pada proses biologi dalam penurunan reguasi diabetes tipe 2 yaitu: cell activation, macromolecule biosynthetic process, hydrogen peroxide biosynthetic process, immune response, dan regulation of glycolysis. Pada hasil dendogram penggerombolan fuzzy GO, gerombol 3 dan4 sebagian besar merupakan gen-gen yang terlibat dalam proses biologi penurunan regulasi diabetes tipe 2. Sedangkan, gen yang terlibat dalam peningkatan regulasi diabetes tipe 2 yaitu: aromatic compound biosynthetic process, nitric oxide biosynthetic process,dan regulation of glycolysis (Lampiran 5). Dari keseluruhan proses biologi yang terjadi pada 416 protein yang ditargetkan oeh 4 tanaman. terdapat 4 proses biologi yang terlibat dalam peningkatan regulasi terhadap diabetes tipe 2 yaitu : GO:0006809~nitric oxide biosynthetic process, GO:0045019~negative regulation of nitric oxide biosynthetic process, GO:0045428~regulation of nitric oxide biosynthetic process, dan GO:0045429~positive regulation of nitric oxide biosynthetic process. Dari 4 proses biologi tersebut memiliki peluang yang cukup besar berada pada gerombol 3 dan 4. Secara medis penurunan regulasi yang signifikan menyebabkan fungsi organ menurun dan mengalami resistensi insulin, sehingga mengakibatkan timbulnya penyakit diabetes tipe 2.
21
5SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Dari hasil penggerombolan senyawa, protein, dan GO-BP yang dilakukan menggunakan metode penggerombolanFuzzy melalui graf Tri-Partite yang dibentuk diperoleh beberapa kesimpulan: 1. Senyawa yang diprediksi sebagai komposisi utama ramuan jamu antidiabetes masing-masing memiliki aktivitas yang berbeda-beda dalam mengatasi penyakit, namun memiliki terget penyakit yang sama (diabetes tipe 2). 2. Gerombol-gerombol pada protein yang ditargetkan oleh 58 senyawa memiliki peluang yang cukup besar untuk berada pada gerombol tertentu yang terkait dengan protein penghambat metabolisme insulin yang menyebabkan diabetes tipe 2. Protein-protein pada gerombol ke-2 yaitu Alpha-2C adrenergic receptor, Beta-1 adrenergic receptor, dan peroxisome proliferator-activated receptor delta yang terilibat dengan penghambatan metabolisme insulin di pankreas. Sedangkan, proses biologi yang terkait dengan produksi insulin adalah protein insulin-degrading enzyme isoform 1 yang berada pada gerombol ke-1 dengan protein-protein pendukung seperti platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit gamma dan sn1-specific diacylglycerol lipase beta isoform 1 serta protein lainnya yang berperan dalam produksi insulin. 3. Gerombol 3 dan 4 hasil penggerombolan Fuzzy GO merupakan proses biologi yang terlibat dalam peningkatan dan penurunan regulasi diabetes tipe 2. Namun, hasil yang lebih dominan menunjukkan gengen yang terlibat dalam proses biologi penurunan regulasi diabetes tipe 2.
Saran Terdapat hal yang dapat menjadi penelitian lanjutan dan merupakan saran dari peneliti, yaitu melakukan penelusuran secara detail terkait protein-protein dan proses biologi yang terlibat dalam diabetes tipe 2. Sehingga, dapat diketahui protein-protein dengan proses biologi tertentu yang menyebabkan diabetes tipe 2 dari 416 protein yang ditargetkan oleh senyawa yang berasal dari tanaman bratawali, sembung, pare, dan jahe yang diprediksi dapat mengobati diabetes tipe 2.
22
DAFTAR PUSTAKA Hartsperger ML, Blochl F, Stumpflen V, Theis FJ. 2010. Structuring Heterogeneous Biological Information Using Fuzzy Clustering of KPartite Graphs. BMC Bioinformatics. Huang DW, Sherman BT, Lempicki RA. 2009. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nature Protocol. 44-57. James Norman MD. 2008. The Importance of Insulin and Glucagon . Diabetes and Hypoglicemia. Endocrine Web. Johnson RA, Wichern DW. 2002. Applied Multivariate Statistical Analysis. Fifth Edition. Englewood Cliffs. New Jersey: Prentice Hall. Li H, Zhao L, Zhang B, Jiang Y, Wang X, Guo Y, Liu H, Li S, Tong X. 2014. A Network Pharmacology Approach to Determine Active Compounds and Action Mechanisms of Ge-Gen-Qin-Lian Decoction for Treatment of Type 2 Diabetes. Hindawi Publishing Corporation. Article ID 495840. 12 pages. Mattjik AA, Sumertajaya IM. 2011. Sidik Peubah Ganda . Bogor: Departemen Statistika. Institut Pertanian Bogor. Ndraha S. 2014. Diabetes Melitus Tipe 2 dan Tatalaksana Terkini. Departemen Penyakit dalam Fakultas Kedokteran Universitas Krida Wacana. Jakarta. Vol. 27. No.2. Nurishmaya MR. 2014. Pendekatan Bioinformatika Formulasi Jamu Baru Berkhasiat Antidiabetes dengan Ikan Zebra (danio rerio) Sebagai Hewan Model [Skripsi]. Bogor(ID): Institut Pertanian Bogor. Pravitasari AA. 2008.Penentuan Banyak Kelompok dalam Fuzzy C-Means Cluster Berdasarkan Proporsi Eigen Value Dari Matriks Similarity dan Indeks XB (Xie dan Beni). Bandung(ID): Universitas Padjadjaran. Qomariasih N. 2015. Analisis Gerombol Simultan dan Jejaring Farmakologi pada Penentuan Senyawa Aktif Jamu Anti Diabetes Tipe 2 [Tesis]. Bogor(ID): Institut Pertanian Bogor. Syahrir NH. 2015. Uji Permutasi Efek Sinergis Bahan Aktif Tanaman Obat Berdasarkan Jejaring Dengan Protein Target [Tesis]. Bogor(ID): Institut Pertanian Bogor. Umar HS. 2007. Indikator Gangguan Metabolik pada Penyakit Degeneratif. Makasar: Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. Vasamsetty CS, Peri SR, Rao AA, Srinivas K, Someswararao C. 2011. Gene Expression Analysis for Type-2 Diabetes Militus-A Study on Diabetes With and Without Parental History. JATIT. 43-53. Zhang Gui-Biao, Li Qing-Ya, Qi-Long Chen, Shi-Bing Su. 2013. Network pharmacology: a new approach for chinese herbal medicine research. Hindawi. Article ID 621423. 1-9.
23
Lampiran 1Daftar peluang senyawa (Matriks C senyawa) Senyawa B013 B015 B018 J010 J036 J044 J057 J068 J091 J127 J135 J153 J191 J192 J193 J194 J195 J196 J197 J198 J199 J200 J205 J206 J207 J208 J211 J212 J213 J218 J221 J224 J226 J234 J236 J238 J240 J241 J242 J247 J248
Ger.Se1 Ger.Se2 Ger.Se3 Ger.Se4 Ger.Se5 Ger.Se6 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.10 0.00 0.03 0.01 0.86 0.00 0.58 0.00 0.07 0.01 0.34 0.00 0.01 0.02 0.05 0.04 0.00 0.89 0.11 0.05 0.00 0.00 0.49 0.34 0.01 0.04 0.80 0.14 0.00 0.00 0.00 0.00 0.15 0.85 0.00 0.00 0.40 0.31 0.02 0.09 0.17 0.00 0.00 0.00 0.49 0.51 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.44 0.31 0.04 0.03 0.18 0.00 0.00 0.00 0.55 0.45 0.00 0.00 0.00 0.00 0.36 0.64 0.00 0.00 0.41 0.24 0.01 0.02 0.33 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.60 0.40 0.00 0.00 0.00 0.00 0.52 0.48 0.00 0.00 0.00 0.00 0.68 0.32 0.00 0.00 0.01 0.01 0.08 0.05 0.02 0.83 0.00 0.00 0.41 0.59 0.00 0.00 0.00 0.00 0.11 0.89 0.00 0.00 0.01 0.00 0.42 0.56 0.01 0.00 0.00 0.00 0.28 0.72 0.00 0.00 0.00 0.00 0.04 0.96 0.00 0.00 0.17 0.00 0.06 0.00 0.77 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.33 0.67 0.00 0.00 0.05 0.00 0.10 0.09 0.08 0.68 0.00 0.00 0.00 0.00 0.77 0.23 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.78 0.22 0.00 0.00 0.00 0.00 0.17 0.83 0.00 0.00 0.07 0.04 0.68 0.20 0.01 0.01 0.00 0.00 0.29 0.71 0.00 0.00 0.00 0.02 0.88 0.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.47 0.52 0.00 0.00 0.00 0.00 0.70 0.30 0.00 0.00 0.00 0.00 0.42 0.58 0.00 0.00 0.00 0.00 0.66 0.34 0.00 0.00 0.04 0.03 0.53 0.41 0.00 0.00
24 Lampiran 1 (Lanjutan) Senyawa J249 J250 J270 J274 J275 J286 J287 J288 J291 P044 P183 P185 P195 S001 S002 S030 S031
Ger.Se1 Ger.Se2 Ger.Se3 Ger.Se4 Ger.Se5 Ger.Se6 0.04 0.00 0.04 0.02 0.89 0.01 0.02 0.04 0.79 0.15 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.02 0.04 0.65 0.28 0.00 0.00 0.00 0.00 0.75 0.25 0.00 0.00 0.00 0.00 0.23 0.77 0.00 0.00 0.00 0.00 0.96 0.04 0.00 0.00 0.00 0.03 0.49 0.48 0.00 0.00 0.02 0.03 0.53 0.42 0.00 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.11 0.87 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.03 0.97 0.00 0.03 0.65 0.32 0.00 0.00 0.00 0.01 0.71 0.28 0.00 0.00 0.06 0.19 0.52 0.22 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00
25
Lampiran 2 Daftar peluang Protein (Matriks C Protein) ID-PRO P001 P002 P003 P004 P005 P006 P007 P008 P009 P010 P011 P012 P013 P014 P015 P016 P017 P018 P019 P020 P021 P022 P023 P024 P025 P026 P027 P028 P029 P030 P031 P032 P033 P034 P035 P036 P037 P038 P039 P040 P041
Ger.Pro1 Ger.Pro2 Ger.Pro3 Ger.Pro4 Ger.Pro5 Ger.Pro6 0.00 0.00 0.04 0.76 0.01 0.18 0.00 0.11 0.10 0.00 0.76 0.02 0.00 0.00 0.01 0.95 0.04 0.00 0.00 0.01 0.03 0.62 0.11 0.22 0.00 0.37 0.17 0.00 0.46 0.00 0.00 0.54 0.02 0.00 0.30 0.13 0.00 0.08 0.01 0.00 0.91 0.00 0.00 0.14 0.02 0.00 0.84 0.00 0.00 0.10 0.10 0.00 0.79 0.00 0.00 0.03 0.09 0.00 0.87 0.01 0.00 0.03 0.09 0.00 0.88 0.00 0.00 0.26 0.00 0.00 0.74 0.00 0.00 0.18 0.00 0.39 0.23 0.20 0.00 0.23 0.00 0.00 0.71 0.05 0.00 0.09 0.03 0.87 0.00 0.00 0.00 0.12 0.19 0.00 0.61 0.08 0.00 0.01 0.00 0.99 0.01 0.00 0.00 0.00 0.01 0.57 0.10 0.32 0.95 0.00 0.00 0.05 0.00 0.00 0.00 0.02 0.06 0.25 0.00 0.67 0.00 0.00 0.00 0.28 0.00 0.72 0.12 0.00 0.00 0.34 0.54 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.06 0.15 0.60 0.05 0.00 0.00 0.27 0.73 0.00 0.00 0.13 0.00 0.05 0.27 0.55 0.00 0.13 0.00 0.06 0.20 0.58 0.02 0.00 0.00 0.00 0.99 0.01 0.00 0.00 0.00 0.01 0.72 0.00 0.26 0.16 0.00 0.00 0.32 0.51 0.00 0.84 0.00 0.00 0.00 0.00 0.15 0.00 0.00 0.00 0.53 0.00 0.46 0.00 0.01 0.01 0.93 0.03 0.02 0.00 0.00 0.04 0.50 0.00 0.46 0.00 0.15 0.01 0.45 0.28 0.11 0.00 0.00 0.00 0.98 0.02 0.00 0.00 0.02 0.02 0.60 0.00 0.36 0.00 0.15 0.15 0.00 0.70 0.00 0.07 0.00 0.11 0.12 0.41 0.29 0.08 0.00 0.02 0.20 0.22 0.47 0.00 0.00 0.00 0.44 0.00 0.56
26 Lampiran 2 (Lanjutan) ID-PRO P042 P043 P044 P045 P046 P047 P048 P049 P385 P386 P387 P388 P389 P390 P391 P392 P393 P394 P395 P396 P397 P398 P399 P400 P401 P402 P403 P404 P405 P406 P407 P408 P409 P410 P411 P412 P413 P414 P415 P416
Ger.Pro1 Ger.Pro2 Ger.Pro3 Ger.Pro4 Ger.Pro5 Ger.Pro6 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.01 0.65 0.33 0.00 0.02 0.01 0.74 0.00 0.23 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.67 0.00 0.32 0.00 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.03 0.11 0.86 0.00 0.00 0.00 0.05 0.04 0.00 0.24 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.99 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0.00 0.00 0.00 0.06 0.00 0.01 0.00 0.00 0.05 0.00 0.04 0.03 0.00 0.00 0.06 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 0.15
0.01 0.00 0.00 0.05 0.00 0.00 0.03 0.00 0.30 0.00 0.00 0.06 0.05 0.44 0.01 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.20 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.07 0.00 0.00 0.00 0.00 0.06
0.00 0.29 0.20 0.78 0.26 0.79 0.95 0.94 0.65 0.96 0.95 0.89 0.78 0.56 0.89 0.98 0.00 0.93 0.95 0.99 0.76 0.97 0.81 0.95 1.00 0.99 0.90 0.96 0.96 0.98 0.96 0.00
0.00 0.00 0.18 0.00 0.50 0.02 0.02 0.00 0.00 0.04 0.00 0.02 0.17 0.00 0.03 0.02 0.01 0.03 0.04 0.00 0.00 0.03 0.19 0.04 0.00 0.01 0.03 0.04 0.04 0.00 0.04 0.79
0.99 0.66 0.58 0.11 0.00 0.18 0.00 0.05 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.03 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
27
Lampiran 3 Daftar protein penghambat pebentukan insulin di pankreas ID P012
Entrez-ID 3416
P025 P026 P036 P067 P071 P080
8912 2931 2932 4790 216 247
P084 P088 P092 P095 P096 P098 P113 P115 P122 P149
5049 5050 221955 5468 5467 7068 5331 3028 2548 207
P151 P152
2778 6097
P159
5567
P171
2770
P173 P193 P195 P197 P202 P206 P208 P250 P271 P284 P285 P286 P287 P292 P301
3091 3837 5305 834 408 3553 4792 5465 151 153 4000 10062 152 2100 5530
Nama insulin-degrading enzyme isoform 1 voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H isoform a glycogen synthase kinase-3 alpha glycogen synthase kinase-3 beta isoform 1 nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit isoform 1 aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1 Arachidonate 15-lipoxygenase B platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta isoform b platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit gamma sn1-specific diacylglycerol lipase beta isoform 1 peroxisome proliferator activated receptor gamma peroxisome proliferator-activated receptor delta thyroid hormone receptor beta Phospholipase C, beta 3 (phosphatidylinositol-specific) Chain B, The Structure Of Wild-Type Human Hadh2 lysosomal alpha-glucosidase preproprotein RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Nuclear receptor ROR-gamma cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit beta isoform 3 guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 isoform 1 hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit (basic helix-loophelix transcription factor) importin subunit beta-1 isoform 1 Phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase type-2 alpha caspase-1 isoform alpha precursor Arrestin, beta 1 interleukin-1 beta proprotein NF-kappa-B inhibitor alpha Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Alpha-2B adrenergic receptor Beta-1 adrenergic receptor lamin isoform A-delta10 Oxysterols receptor LXR-alpha Alpha-2C adrenergic receptor Estrogen receptor beta Serine phosphatase 2B catalytic subunit alpha isoform
28 Lampiran 3 (Lanjutan) ID P305 P308 P314 P348 P351
Entrez-ID 150 146 155 3291 23621
P372
9451
P408
774
Nama Alpha-2A adrenergic receptor Alpha-1D adrenergic receptor Beta-3 adrenergic receptor Corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 2 Beta-secretase 1 eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 precursor voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B isoform 1
29
Lampiran 4Daftar peluang GO (Matriks C GO) ID-GO GO0001 GO0002 GO0003 GO0004 GO0005 GO0006 GO0007 GO0008 GO0009 GO0010 GO0011 GO0012 GO0013 GO0014 GO0015 GO0016 GO0017 GO0018 GO0019 GO0020 GO0021
Ger.GO1 1.00 0.00 0.67 0.03 0.03 1.00 0.87 0.90 1.00 0.26 0.99 0.98 0.78 1.00 0.92 0.89 0.67 1.00 0.93 0.97 0.59
Ger.GO2 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.13 0.10 0.00 0.01 0.00 0.00 0.01 0.00 0.08 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Ger.GO3 0.00 1.00 0.33 0.97 0.96 0.00 0.00 0.00 0.00 0.71 0.01 0.02 0.21 0.00 0.00 0.11 0.33 0.00 0.07 0.03 0.41
Ger.GO4 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
GO3090 GO3091 GO3092 GO3093 GO3094 GO3095 GO3096 GO3097 GO3098 GO3099 GO3100 GO3101 GO3102 GO3103 GO3104
0.69 0.00 0.00 0.41 1.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.60 1.00 0.40 1.00 1.00
0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.00 0.00 0.00
0.31 1.00 0.93 0.59 0.00 0.00 1.00 1.00 1.00 0.98 0.26 0.00 0.60 0.00 0.00
0.00 0.00 0.07 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00
30 Lampiran 5Daftar GO yang terlibat dalam Diabetes tipe 2 Proses biologi dalam organisasi membran synaptic vesicle dan biogenesis Nama ID GO:0005976~polysaccharide metabolic process GO1050 GO:0032881~regulation of polysaccharide metabolic process GO1445 GO:0044264~cellular polysaccharide metabolic process GO0932 GO:0040009~regulation of growth rate GO2470 Penurunan Regulasi Nama ID GO:0001774~microglial cell activation GO2781 GO:0001775~cell activation GO0171 GO:0002263~cell activation during immune response GO1686 GO:0002286~T cell activation during immune response GO2740 GO:0002312~B cell activation during immune response GO2772 GO:0042110~T cell activation GO0391 GO:0042113~B cell activation GO0663 GO:0046631~alpha-beta T cell activation GO2017 GO:0046634~regulation of alpha-beta T cell activation GO0962 GO:0046635~positive regulation of alpha-beta T cell activation GO1090 GO:0046636~negative regulation of alpha-beta T cell activation GO2339 GO:0046643~regulation of gamma-delta T cell activation GO2129 GO:0046645~positive regulation of gamma-delta T cell activation GO2347 GO:0050863~regulation of T cell activation GO0497 GO:0050864~regulation of B cell activation GO1486 GO:0050865~regulation of cell activation GO0354 GO:0050866~negative regulation of cell activation GO1238 GO:0050867~positive regulation of cell activation GO0496 GO:0050868~negative regulation of T cell activation GO1240 GO:0050869~negative regulation of B cell activation GO2262 GO:0050870~positive regulation of T cell activation GO0759 GO:0050871~positive regulation of B cell activation GO2266 GO:0010557~positive regulation of macromolecule biosynthetic process GO0037 GO:0010558~negative regulation of macromolecule biosynthetic process GO0072 GO:0050665~hydrogen peroxide biosynthetic process GO2122 GO:0002218~activation of innate immune response GO1350 GO:0002227~innate immune response in mucosa GO2594 GO:0002250~adaptive immune response GO1666 GO:0002251~organ or tissue specific immune response GO2636 GO:0002253~activation of immune response GO0548 GO:0002263~cell activation during immune response GO1686 GO:0002285~lymphocyte activation during immune response GO1708 GO:0002286~T cell activation during immune response GO2740
31
Lampiran 5 (Lanjutan) Penurunan Regulasi Nama GO:0002309~T cell proliferation during immune response GO:0002312~B cell activation during immune response GO:0002313~mature B cell differentiation during immune response GO:0002366~leukocyte activation during immune response GO:0002367~cytokine production during immune response GO:0002381~immunoglobulin production during immune response GO:0002385~mucosal immune response GO:0002429~immune response-activating cell surface receptor signaling pathway GO:0002440~production of molecular mediator of immune response GO:0002460~adaptive immune response based on somatic recombination of immune receptors built from immunoglobulin superfamily domains GO:0002700~regulation of production of molecular mediator of immune response GO:0002718~regulation of cytokine production during immune response GO:0002739~regulation of cytokine secretion during immune response GO:0002740~negative regulation of cytokine secretion during immune response GO:0002757~immune response-activating signal transduction GO:0002758~innate immune response-activating signal transduction GO:0002764~immune response-regulating signal transduction GO:0002768~immune response-regulating cell surface receptor signaling pathway GO:0002819~regulation of adaptive immune response GO:0002820~negative regulation of adaptive immune response GO:0002821~positive regulation of adaptive immune response GO:0002822~regulation of adaptive immune response based on somatic recombination of immune receptors built from immunoglobulin superfamily domains GO:0002823~negative regulation of adaptive immune response based on somatic recombination of immune receptors built from immunoglobulin superfamily domains GO:0002824~positive regulation of adaptive immune response based on somatic recombination of immune receptors built from immunoglobulin superfamily domains GO:0002889~regulation of immunoglobulin mediated immune response GO:0002891~positive regulation of immunoglobulin mediated immune response GO:0002920~regulation of humoral immune response GO:0002922~positive regulation of humoral immune response
ID GO2770 GO2772 GO2784 GO1784 GO2846 GO2862 GO2866 GO0727 GO1838 GO1878 GO1289 GO2995 GO2647 GO3005 GO0535 GO1311 GO0530 GO0698 GO1337 GO2588 GO1343
GO1349
GO2634
GO1357 GO1694 GO1700 GO1712 GO1722
32 Lampiran 5 (Lanjutan) Penurunan Regulasi Nama GO:0002923~regulation of humoral immune response mediated by circulating immunoglobulin GO:0002925~positive regulation of humoral immune response mediated by circulating immunoglobulin GO:0006955~immune response GO:0006959~humoral immune response GO:0016064~immunoglobulin mediated immune response GO:0045087~innate immune response GO:0045088~regulation of innate immune response Peningkatan Regulasi Nama GO:0006809~nitric oxide biosynthetic process GO:0045019~negative regulation of nitric oxide biosynthetic process GO:0045428~regulation of nitric oxide biosynthetic process GO:0045429~positive regulation of nitric oxide biosynthetic process
ID GO1730 GO1732 GO0116 GO1348 GO2830 GO0559 GO0940 ID GO2662 GO2377 GO0427 GO0454
33
RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Lampung pada tanggal 10 April 1992 dan merupakan anak keenam dari enam bersaudara pasangan bapak Slamet (Alm) dan Ibu Katmi. Penulis menyelesaikan jenjang pendidikan sekolah menengah atas jurusan Ilmu Pengetahuan Alam (IPA) pada tahun 2010 di SMA N 1 Tumijajar. Lampung. Pada tahun yang sama penulis diterima sebagai mahasiswa di Universitas Lampung jurusan Matematika melalui jalur tes SNMPTN. lulus pada bulan Maret 2014. Selama perkuliahan jenjang sarjana. penulis mendapatkan beasiswa PPA (Peningkatan Prestasi Akademik) pada semester 2-4 dan beasiswa Bidik Misi pada semester 5-8. Pada tahun 2014 pula penulis melanjutkan studi pada program Magister di Jurusan Statistika Terapan Institut Pertanian Bogor. Penulis sedang mengajukan publikasi ilmiah yang merupakan bagian dari tesis pada Jurnal Jamu Indonesia. Tulisan yang sama tersebut juga telah dipresentasikan pada seminar internasional Asian Mathematical Conference 2016. Penulis merupakan Bendahara Himpunan Profesi (HIMPRO) Statistika Pascasarjana IPB.
