PENGGUNAAN PETANDA BIOKIMIA ASAM HIALURONAT SERUM DAN CTX-II URIN TERHADAP PENILAIAN HASIL PENGOBATAN OSTEOARTRITIS LUTUT DISERTASI

PENGGUNAAN PETANDA BIOKIMIA ASAM HIALURONAT SERUM DAN CTX-II URIN TERHADAP PENILAIAN HASIL PENGOBATAN OSTEOARTRITIS LUTUT

DISERTASI

Oleh BLONDINA MARPAUNG 058102002

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2010

Universitas Sumatera Utara


DISERTASI

Untuk memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dipertahankan pada Sidang Promosi di bawah Pmpinan Rektor Prof. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K)

Oleh

BLONDINA MARPAUNG 058102002

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2010


PROMOTOR Prof. dr. OK Moehad Sjah, SpPD-KR Guru Besar Tetap Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan

CO-PROMOTOR Prof.Dr.dr.Edu S. Tehupeiory, SpPD-KR Guru Besar Tetap Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Hasanuddin Makasar

CO-PROMOTOR Prof . Dr Hadyanto Lim, dr, M.Kes, SpFK, FESC Guru Besar Tetap Ilmu Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Methodist Indonesia Medan


Judul Penelitian

Nama Mahasiswa Nomor Induk Mahasiswa Program Studi

: PENGGUNAAN PETANDA BIOKIMIA ASAM HIALURONAT SERUM DAN CTX - II URIN TERHADAP PENILAIAN HASIL PENGOBATAN OSTEOARTRITIS LUTUT : Blondina Marpaung : 058102002 : Doktor Ilmu Kedokteran

Menyetujui

(Prof. dr. OK Moehad Sjah, SpPD-KR) Promotor

(Prof.Dr.dr.Edu S. Tehupeiory, SpPD-KR) Co- Promotor I

(Prof . Dr Hadyanto Lim, dr, M.Kes, SpFK, FESC) Co-Promotor II

Ketua Program Studi

(Prof.dr.Harun Rasyid Lubis,SpPD-KGH)

Dekan

(Prof.dr.Gontar A.Siregar, SpPD-KGEH)

Tanggal Lulus Ujian Tertutup : 08 Pebruari 2010


Telah diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 8 Februari 2010

PANITIA PENGUJI DISERTASI Ketua : Prof. OK Moehad Sjah, dr, Sp.PD-KR

USU Medan

Anggota: 1. Prof. Dr. Edu S Tehupeiory, dr, SpPD-KR

UNHAS Makassar

2. Prof . Dr Hadyanto Lim, dr, M.Kes, SpFK, FESC

UMI Medan

3. Prof. Harun Rasyid Lubis, dr, SpPD-KGH

USU Medan

4. Prof. Dr. Handono Kalim, dr, SpPD-KR

UNBRAW Malang

5. Prof. Dr. Rozaimah Zain-Hamid, dr, MS,SpFK

USU Medan

6. Drs. Sutarman, M.Sc, PhD

USU Medan

Ditetapkan dengan Surat Keputusan Rektor Universitas Sumatera Utara Nomor : 937/H.5.I.R/PM/2010


ABSTRAK


LATAR BELAKANG Osteoartritis lutut merupakan salah satu artritis yang paling sering ditemukan dan sering menimbulkan disabilitas kronis. Etiopatogenesis OA belum sepenuhnya diketahui. Inflamasi diduga berperan dalam patogenesis OA. Penyempitan celah sendi yang diukur secara radiografi cenderung terjadi pada penyakit yang sudah lanjut. Cara lain untuk menilai perubahan struktural pada OA adalah dengan penggunaan petanda biologis. Bermacam-macam petanda biologis tulang, kartilago dan sinovial yang menggambarkan OA dapat dipakai untuk mengidentifikasi pasien dengan resiko progresifitas OA yang tinggi dan untuk menilai kemajuan pengobatan karena petanda biologis menunjukkan perubahan yang lebih cepat dibanding radiografi. Belum ada satu studi pun yang menggunakan petanda biologis dalam menilai hasil pengobatan OA. TUJUAN Untuk menilai hasil pengobatan OA lutut dengan menggunakan petanda biologis asam hialuronat serum dan CTX-II urin. METODE Studi ini merupakan prospektif eksperimental, acak, tersamar ganda , plasebo kontrol dan paralel yang difollow-up selama12 minggu. Empat puluh empat orang pasien OA lutut (berdasarkan kriteria ACR 2000) dibagi atas 2 grup terapi yaitu tanpa diacerein dan diacerein masing-masing berjumlah 22 orang. Karakteristik dasar berikut dicatat pada awal dan akhir studi yaitu demografi (usia, jenis kelamin), indeks massa tubuh, lama menderita OA, derajat OA berdasarkan klassifikasi Kellgren Lawrence, Visual Analogue Scale (VAS) untuk menilai nyeri selama aktivitas sehari-hari, Lequesne’s index (LI) untuk menilai disabilitas fungsional dan pengukuran dua petanda biologis yaitu asam hialuronat serum (AHs) dan CTX-II urin (CTX-IIu). Sesudah 12 minggu pengobatan VAS, LI, AHs, dan CTX-IIu diukur kembali untuk mengevaluasi hasil pengobatan. Karakteristik dasar dianalisis dengan mean± SD menggunakan uji t independent. Uji t berpasangan untuk sampel yang berpasangan untuk membandingkan nilai VAS, LI, AHs,CTX-IIu pada awal dan akhir penelitian pada kelompok I dan II. Uji korelasi Pearson dan Spearman’s untuk menilai hubungan antar variabel pada awal dan akhir penelitian pada kelompok I dan II. Nilai p < 0.05 dianggap signifikan. Seluruh data dianalisis dengan SPSS versi 15.0.


HASIL Karakteristik dasar dibandingkan diantara kedua grup terapi. Tidak ada perbedaan yang signifikan diantara kedua grup pada awal penelitian (p>0.05). Semua pasien menyelesaikan terapi selama 12 minggu lengkap, Tampak penurunan yang signifikan terhadap nilai VAS dan LI pada kedua grup terapi dibanding dengan awal penelitian (nilai p masing-masing grup= 0.0001). dan LI (p=0.011 dan 0.0001). Penurunan signifikan secara statistik kadar petanda biologis AHs dan CTX-IIu pada grup terapi diacerein pada akhir penelitian dibanding dengan awal penelitian (nilai p masingmasing p= 0.022 dan p=0.007). Tidak terdapat penurunan yang signifikan secara statistik kadar petanda biologis AHs dan CTX-IIu pada grup terapi tanpa diacerein pada akhir penelitian dibanding dengan awal penelitian (nilai p= 0.871 dan nilai p=0.146). Penambahan diacerein memberikan perbedaan yang signifikan secara statistik terhadap efek modifikasi secara simptomatik yang dinilai dengan penurunan nilai VAS dan LI dibanding kelompok tanpa diacerein pada akhir penelitian (masingmasing nilai p = 0.015 dan 0.0001). Penambahan diacerein belum memberikan perbedaan yang signifikan secara statistik terhadap efek modifikasi secara molekuler yang dinilai dengan penurunan kadar petanda biologis AHs dan CTX-IIu dibanding kelompok tanpa diacerein pada akhir penelitian (masing-masing nilai p = 0.511 dan 0.248). Terdapat korelasi positif yang signifikan secara statistik dengan uji korelasi Pearson antara perbaikan klinis yang dinilai dengan VAS dan LI dengan perbaikan secara molekuler yang dinilai dengan petanda biologis AHs pada kelompok diacerein pada akhir penelitian masing-masing (r=0.671; p=0.001 dan r=0.546; p=0.009) dan dengan petanda biologis CTX-IIu pada kelompok diacerein pada akhir penelitian masing-masing (r=0.493; p=0.020 dan r=0.409; p=0.05). KESIMPULAN Penelitian ini membuktikan bahwa AHs dan CTX-IIu dapat digunakan sebagai petanda biologis yang berguna dalam memonitor hasil pengobatan OA lutut. Penambahan diacerein belum memberikan hasil yang signifikan terhadap efek modifikasi molekuler dibanding tanpa diacerein dalam pengobatan OA lutut. Penambahan diacerein memberikan hasil yang signifikan terhadap efek modifikasi simptomatik dibanding tanpa diacerein dalam pengobatan OA lutut. Terdapat korelasi positif yang signifikan antara perbaikan klinis (VAS dan LI) dan perbaikan molekuler (AHs dan CTX-IIu) pada kelompok diacerein pada akhir penelitian. Kata Kunci : Osteoartritis lutut, diacerein, Visual Analogue Scale, Lequesne’s index, asam hialuronat serum, CTX-II urin .


ABSTRACT

The Application of Biochemical Markers of Hyaluronic Acid Serum and Urinary C- Terminal Telopeptides of Type II Collagen for Assessing Therapeutic Outcomes of Knee Osteoarthritis

Background Knee osteoarthritis (OA) is the most common form of arthritis and often leads to chronic disabilities. The etiopathogenesis of OA is not known completely. It was suggested that inflammatory had a role in OA. Joint space narrowing measurable by radiographs tends to occur late in the disease. Another way of assessing structural changes in OA is by measuring biomarkers. Several biomarkers of bone, cartilage, and synovium which are indicative of OA may be useful for identifying patients at high risk for progression of the disease and for assessing therapeutic responses, as they show changes more rapidly than radiographic assessmement. None of the studies have used biomarkers to evaluate therapeutic outcomes of knee OA Objective To assess therapeutic outcomes of OA using both biological markers serum hyaluronic acid (sHA) and urinary CTX-II ( uCTX-II) . Methods This is an experimental prospective study, randomized, double blind, placebo controlled and parallel 12 weeks clinical trials with follow-up. Forty four (44) patients with knee osteoarthritis (according to ACR criteria 2000) were divided into 2 groups, 22 patients were with diacerein and 22 patients without diacerein. The following characteristics were reported at baseline: demographic data (age, sex), body mass index, duration of OA, severity of OA classified by Kellgren Lawrence grading system, VAS (Visual Analogue Scale) used to assess pain during daily activities, Lequesne’s index (LI) to assess functional disability and two biomarkers serum hyaluronic acid (sHA) and urinary C-Terminal Crosslinking Telopeptides of Collagens type II ( uCTX-II). After 12 weeks of treatment VAS, LI, sHA and uCTX-II were measured to evaluate therapeutic progression. Basic characteristics at the baseline and the end of study were analyzed in terms of mean ± standard deviation by independent t test. T paired test for VAS, LI, sHA and uCTX-II show the difference between baseline to the end of treatment for both group I and II. The Pearson and Spearmen’s correlation test are used to assess association between variable for both group I and II. at baseline to the end of treatment. A p value <0.05 is considered as statistically


significant. All analyses were carried out with SPSS Software for windows version 15.0. Results Basic characteristics were compared between the two treatment groups. There was no significant difference between the groups at baseline (p>0.05). All patients completed 12 weeks of treatment and both the two treatment groups showed statistically significant lowering of both the VAS and LI compared to the baseline (p=0.0001and p=0.0001, respectively and p=0.002 and p=0.0001, respectively). SHA and uCTX-II were reduced significantly compared to the baseline in the group receiving diacerein (p=0.005 and p=0.001, respectively). The value of sHA and uCTX-II were reduced compared to the baseline in the group without the diacerein but not statistically significant (p= 0.832 and p= 0.146, respectively). At the end of the treatment, the addition of diacerein gives a statistically significant difference on the symptomatic modification effect assessed using endline VAS and LI compared to the group without diacerein ( p values respectively = 0.015 and 0.0001 .) The addition of diacerein had not given statistically significant difference on molecular modification effect assessed using sHA and uCTX-II compared to the group without diacerein (respective p value = 0.511 and 0.248). There was a statistically significant positive correlation using Pearson correlation test between clinical improvement assessed with VAS and LI with molecular improvement assessed with biological marker sHA (VAS : r=0.671;p =0.001 and LI : r=0.546; p=0.009) as well as uCTX-II ( VAS: r=0.493; p =0.020 and LI: r=0.409;p=0.05) on the diacerein group at the end of the treatment. Conclusions This study show that sHA and uCTX-II are useful as biomarkers in OA for monitoring the therapeutic outcomes of knee OA. The addition of diacerein has not given significant changes on the molecular modifying effect in the treatment of OA. The addition of diecerein has given significant changes on the symptom modifying effect of the treatment of OA. A positive correlation can be derived between the clinical improvement (VAS and LI ) with molecular improvement (sHA and uCTX-II) on the group treated with diacerein at the end of the study.

Keywords : Knee osteoarthritis, diacerein, DMOADs, Visual Analogue Scale, Lequesne’s Index, serum hyaluronic acid, urinary CTX-II.


KATA PENGANTAR

Salam Sejahtera. Puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang senantiasa memberikan rahmat dan karuniaNya kapada saya sehingga perjalanan panjang dalam menyelesaikan studi S3 Ilmu Kedokteran ini dapat berakhir. Dengan keizinanNya, semangat berjuang tidak pernah padam dalam diri saya. Ditengah kesibukan tugas saya sehari-hari sebagai dokter yang melayani masyarakat dan sebagai staff pengajar di Fakultas Kedokteran USU, akhirnya saya dapat menyelesaikan penulisan disertasi ini. Sembah sujud saya kepada Almarhum Ayahanda Prof.dr Boloni Marpaung SpPD KGEH dan Ibunda Masnida br Ritonga yang telah membesarkan dan mendidik ananda dengan kasih sayang beserta doa sehingga ananda bisa seperti ini. Meskipun ayahanda tidak ada disini pada saat ini akan tetapi apa yang ayahanda berikan kepada ananda akan selalu ananda ingat dan amalkan, dimana dalam hidupnya ayahanda tidak hanya sebagai orang tua akan tetapi juga sebagai guru saya dalam pendidikan yang selalu memberi dorongan semangat dan tanpa kenal lelah selalu membimbing saya hingga akhir hayatnya sehingga saya dapat mencapai jenjang doktor seperti saat ini. Semoga apa yang ayahanda ajarkan dapat berguna dalam kehidupan ananda sehingga ananda menjadi anak yang berbakti dan berguna di hadapan ayahanda dan ibunda. Dengan tulus hati saya sampaikan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada : Bapak Rektor USU, Prof.Chairuddin P.Lubis,DTM&H., SpA (K), yang telah menerima saya untuk dapat mengikuti pendidikan S3 Kedokteran USU dan juga memberikan motivasi sekaligus sebagai dosen mata kuliah Filsafat Ilmu. Dan bantuanya dalam meringankan biaya pendidikan bagi dosen USU yang sedang mengikuti program pendidikan.


Ucapan yang sama saya tujukan kepada Direktur Sekolah Pascasarjana USU, Ibu Prof.Dr.Ir.T.Chairun Nisa B.,M.Sc, yang berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan program doktor dan menggunakan semua fasilitas di sekolah Pascasarjana USU. Demikian pula ucapan terima kasih saya sampaikan kepada Ketua Program Doktor Ilmu Kedokteran Sekolah Pascasarjana USU, Prof. Harun Rasyid Lubis, dr., SpPD.,KGH., yang juga sebagai penguji disertasi saya yang sangat banyak membantu kelancaran proses pendidikan saya dan juga memberikan motivasi yang kuat kepada saya, bukan saja pada saat saya mengikuti pendidikan S3, tetapi jauh sebelumnya, ketika saya mengikuti pendidikan spesialis penyakit dalam, bersama-sama dengan Sekretaris Program Studi S3 Ilmu Kedokteran Sekolah Pascasarjana USU, Prof. Ismet Daniel, drg.,PHD.,Sp.Pros., yang juga sangat memperhatikan dan memberikan masukan-masukan selama saya menjalani proses pendidikan. Selanjutnya terima kasih yang saya sampaikan kepada : Prof. OK.Moehad Sjah, dr.,SpPD-KR sebagai Kepala Divisi Reumatologi pada awal saya mengikuti pendidikan S3 yang sangat memotivasi saya dan juga sebagai Promotor yang selalu memberikan bimbingan dan saran dalam mengikuti pendidikan S3. Selanjutnya terima kasih saya kepada : Ko-Promotor

Prof

Dr.

Hadyanto

Lim,dr.,M.Kes.,SpFK,FESC

atas

kesediaannya dan kesabarannya dalam membimbing dan mengarahkan saya di dalam penelitian dan penulisan desertasi ini. Beliau sangat teliti dalam mengoreksi disertasi. Terima kasih juga saya ucapkan kepada Prof.Dr Edu S, Tehupeiory, dr.,SpPD.,KR yang juga banyak memberikan masukan-masukan dalam penulisan disertasi ini, sehingga saya dapat menyelesaikan disertasi saya dengan benar. Penguji disertasi saya, Prof Harun Rasyid Lubis,dr.,SpPD.,KGH, Handono

Kalim,dr,SpPD-KR,

Prof.Dr.Rozaimah

Prof

Zain-Hamid,dr,MS,SpFK,

Drs.Sutarman, M.Sc.PhD, yang telah bersedia memberi penilaian, mengkoreksi dan membantu memberikan masukan-masukan demi sempurnanya disertasi saya ini.


Ketua Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK. USU, Prof. Sutomo Kasiman, dr.,SpPD.,SpJP (KKV)., yang juga sebagai guru saya, yang telah menelaah dan memberikan izin dilakukannya penelitian disertasi saya ini. Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Prof. Gontar Alamsyah Siregar,dr.,SpPD.,KGEH selaku Dekan Fakultas Kedokteran pada saat ini atas kesempatannya yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan progam doktor. Kepala

Departemen

Ilmu

Penyakit

Dalam

FK.

USU

Salli

Nasution,dr.,SpPD.,KGH, yang memberikan izin kepada saya untuk mengikuti pendidikan program doktor. Semua guru saya selama pendidikan Program Doktor : , Prof M.Yusuf Hanafiah,

dr.,SPOG

(K).,Prof.

Iskandar

Zulkarnaen

Lubis,

dr.,SpA(K).,

Prof.Dr.Rozaimah Zain-Hamid,dr,MS,SpFK Drs. Sutarman, MSC.,, Prof.Dr.Nurmala Situmorang, drg,MKES. Yang telah memberi waktu dan pikirannya sehingga saya dapat berhasil menyelesaikan pendidikan saya dengan baik. Laboratorium Prodia baik di Medan yang sudah menolong saya dalam pengiriman sampel dan pemakaian laboratorium Riset dan Esoterik di Jakarta sebagai tempat dilakukan pemeriksaan sampel penelitian dalam mendukung hasil dari disertasi saya. Kepada semua temen-temen seangkatan semasa pendidikan S3 Kedokteran yang telah banyak memberikan semangat dan doa kepada saya, sehingga saya dapat menyelesaikan disertasi saya, diantara teman saya yaitu : dr. Hotma Partogi Pasaribu, SpOG, dr. Arifin Siregar, M.Kes, dr. SyawaLuddin, M.Kes, dr. Daniel Ginting, MMR, sekali lagi saya ucapkan banyak terima kasih. Kepada adik-adik saya peserta pendidikan dokter spesialis yang berperan sebagai peneliti pembantu diantaranya dr Lenni Sihotang, dr Ameliana Purba, dr Abida yang banyak membantu saya dalam penanganan pasien-pasien penelitian.


Kepada seluruh pasien-pasien osteoartritis lutut baik di Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik dan Rumah Sakit Pringadi Medan yang dengan rela dan antusias mengikuti seluruh pemeriksaan yang saya lakukan demi berjalannya penelitian ini. Jasa mereka sungguh sangat berarti bukan saja kepada saya tetapi pada Negara Indonesia dan kepada khazanah pengembangan ilmu kedokteran umumnya. Terima kasih yang tulus dan penghargaan setingi-tinginya saya sampaikan untuk suami saya tercinta Ir. Surung Panjaitan yang telah memberikan waktu dan ruang serta doa yang ikhlas, untuk saya berkarier dan bekerja dan memberikan dorongan, motivasi serta memberikan segala perhatiannya kepada saya, serta menghibur saya dan menemani saya dikala suka dan duka dan memberikan pengertian yang dalam atas segala waktu yang terabaikan untuk mereka. Meskipun terkadang harus berkorban mendidik dan mengasuh anak-anak sendiri di saat saya menjalankan pendidikan . Kepada anak-anak saya Enrico Surya Hamonangan Panjaitan, Grace Jesica Leoni Panjaitan, Edward Alexander Panjaitan, yang sangat saya kasihi yang selama ini memberikan dukungan motivasi dan doa kepada saya. Ibunda akan selalu berdoa buat kalian agar dapat berhasil dalam pendidikan dan hidup kalian kelak. Kepada saudara-saudaraku yang kusayangi keluarga adik saya dr Vera Marpaung SpKJ, M.Kes dan suami dr Leonardo Dairi SpPD KGEH, Ir Richard Marpaung dan istri Hirim Siahaan SH,SpN, Roslinda Marpaung dan suami Ir GM C Panggabean, dr Hans Marpaung MM SpB dan istri Vera Emelia Sorongan. Terima kasih atas dukungan dan doanya sehingga saya dapat berhasil dalam pendidikan dan karier saya. Terima kasih yang tulus dan dalam saya sampaikan kepada ayahanda dan ibunda mertua saya Baginda Muda Panjaitan (alm ) dan Ibu Mertua Mutiara Siahaan yang dengan penuh keikhlasan dan kesabaran turut mendoakan dan memotivasi saya dan keluarga. Dan saya juga mengucapkan terimakasih kepada seluruh keluarga adik ipar dari suami saya atas dukungan semangat dan doa sehingga saya dapat berhasil dalam menyelesaikan studi doktor saya.


Tak lupa saya juga mengucapkan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Tulang saya Brigjen Pol.Drs Marthin Ritonga MSi, yang menjadi inspirasi bagi para keponakannya, sehingga saya mencapai gelar akademik S3. Akhirnya kepada semua pihak yang belum saya sebutkan satu persatu yang telah banyak membantu baik secara langsung maupun tidak langsung, maupun melalui dukungan doa selama saya mengikuti pendidikan sampai selesai, saya ucapkan terima kasih, hanya Allah Bapa di Surga yang dapat memberikan balasan yang terbaik. Dan pada kesempatan in saya mohon maaf atas segala kesalahan dan kekhilafan yang mungkin terjadi selama mengikuti pendidikan. Mudah-mudahan disertasi ini dapat memberikan sumbangan yag berharga bagi perkembangan Ilmu Kedokteran dan bagi Kemulian Allah Bapa di Surga.

Medan, 29 Maret 2010 Blondina Marpaung


SUMMARY

Osteoarthritis (OA) is a collection of conditions that affect the joints with signs and symptoms related to the damage of the integrity of artricular cartilage. OA is one of the most common synovial joint diseases, in Indonesia as well as in other parts of the world. The etiopathogenesis of OA has not been fully elaborated and there is no single etiopathogenesis that can explain the damaging process of cartilage joint. Emerging concept in OA biochemical markers paves the way to assess the disease progression and treatment monitoring. No endpoint surrogates in measuring the outcomes of OA treatment include symptomatic assessment (pain and function) , structural assessment ( X-ray and MRI), and molecular form or its fragments released as the metabolic products of joint tissue. A few techniques in measuring the outcomes of treatment of OA include symptomatic assessment

(pain and functionality

assessment), structural assessment (the use of x- ray radiograph and MRI), and assessment using biochemical markers in the molecular form or molecular fragments released as the metabolic product of joint structure. Hyaluronic acid serum and urinary C-terminal telopeptides crosslinked of type II collagen (uCTX-II) are two biochemical markers that have been used to assess the treatment of knee OA. Hyaluronic acid serum represents the involvement of synovial and inflammation in joints, whereas urinary CTX-II reflects the degradation process of subchondral bone. Some studies have shown the relationship between hyaluronic acid serum and urinary CTX-II with knee OA progression including Dougados et al (2001), Poole (2003), Reijman et al( 2004), Elliot et al( 2005), Bruyere et al( 2006), Ross (2006), Sharif et al ( 2006,2007), Pavelka et al ( 2007), and Young Min et al ( 2007). Many treatments done in the management of OA can only give results that are symptomatic modifying such as the reduction of pain and improvements in daily functions (symptoms modification) without any structural and biochemical


improvements. One of the new Disease Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOADs) is diacerein,which is a semi synthetic anthraquinone derivative extracted from several plants. Diecerein blocks the synthesis of IL-1 as found in in-vitro experiment on animals and human with knee and hand OA which shows its symptomatic and structural modifying effects. Interleukin -1 thus plays an important role in the pathophysiology of OA and the cartilage damage. The inhibition of IL-1 by diecerein prevents all pathological process that leads to OA. The addition of diacerein in the treatment of knee OA can lower the serum hyaluronic acid and urinary CTX-II which show biochemical modification. Some studies have shown structural and symptom modifying effect of diacerein on knee OA patients including Pelletier et al (2000), Dougados et al (2001),Mahajan et al( 2006), Rintelen (2006) ,Mazieres et al( 2006), Pavelka( 2007), Fidelix et al( 2008). However, none of these studies have shown the effect of diacerein on the biochemical modification of knee OA. This study is intended to evaluate the results of the treatment of knee OA using serum hyaluronic acid and urinary CTX-II. It is a clinical trial with random prospective, double blind,controlled placebo and parallel method followed up for 12 weeks. The study was done from the 2nd of March to 31st October 2009 on 44 selected knee OA patients who had fulfilled the inclusion criteria. They were randomized into 2 groups where one group would not receive diacerein (group I) and the other one would receive diacerein (group II). The 22 patients on group I received 1x15mg meloxicam, 3x500mg glucosamine chondroitin sulphate, and 2x1 placebo (green and white capsules containing saccharum lactis) given orally. The other 22 patients on group II received 1x15mg meloxicam, 3x500mg glucosamine chondroitin sulphate, and 2x green and white capsules containing 50mg diacerein given orally. Blood and urine samples were taken from all patients from both groups to measure the serum hyaluronic acid and urinary CTX-II at week 0 and week 12. The measurement of hyaluronic acid serum was done by indirect competitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method. The measurement of urinary CTX-II was


done using competitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method. The value of urin CTX-II was corrected against the concentration level of urinary CTX-II cartilaps and urinary creatinine. The measurement of Visual Analogue Scale (VAS) and Lequesne Index (LI) was done every week until the end of the experiment. Most of the data were normally distributed. The experiment was done in two teaching hospitals in Medan,which were RSUP H Adam Malik (59%) and RSU Dr Pirngadi (41%). It can be seen that the study sample consists of more women (75 %) than men (25%) within the age range of 50-70 years old. There was no significant difference of basic characteristics between the two groups at the baseline of the study as evaluated by t independent test (p>0.05). All patients completed the full 12 weeks study. The results of t-paired test showed a significant lowering of VAS value in both group I ( without diacerein) and group II (with diacerein) at the end compared to the baseline of the study ( p value of both groups =0.0001). T-paired test also showed a significant lowering of LI in both groups at the end compared with the baseline of the study (p value of group I=0.011, group II = 0.0001). T-paired test of serum hyaluronic acid and urinary CTX-II showed significant lowering only in the group that were given diacerein( p= 0.022 and p=0.007 respectively) . There was no statistically significant lowering of hyaluronic acid serum and urinary CTX-II level in the group that was not given diacerein (group I) as shown by t paired test of values from the baseline and the end of the experiment (p= 0.871 and p=0.146 respectively). The result of independent t-test showed that, when compared to the group that were not given diacerein, the addition of diacerein showed a statistically significant difference in terms of symptom modifying effect of the treatments as shown by additional lowering of VAS and LI at the end of the experiment( p=0.015 and p=0.0001 respectively) . However,compared to the group that were not given diacerein, the addition of diacerein did not indicate a statistically significant difference on the biochemical modifying effect as shown by the end point level of serum hyaluronic acid and urinary CTX-II ( p=0.511 and p=0.248 respectively).


There was a statistically significant positive correlation evaluated using Pearson correlation test between clinical improvement (measured with VAS and LI) and the biochemical improvement (measured with biomarker hyaluronic acid serum) on the group that was given diacerein at the end of the experiment. (VAS: r=0.671, p=0.001 and LI: r=0.546, p=0.009). There was also a statistically significant positive correlation evaluated using Pearson correlation test between clinical improvement (measured with VAS and LI) and the biochemical improvement ( measured with biomarker urinary CTX-II) in the group that was given diacerein at the end of the experiment. (VAS: r=0.493,p=0.020 and LI: r=0.409, p=0.05). This study concludes that the biomarkers hyaluronic acid serum and urinary CTX-II can be used to evaluate the treatment of knee OA. The addition of diacerein did not show a significant difference in terms of the biochemical modifying effect compared with the group that was not given diacerein in this study. The addition of diacerein however gave a significant difference in terms of symptoms modifying effect compared with the group that was not given diacerein. There was a significant positive correlation between clinical improvements (VAS and LI) and biochemical improvements (hyaluronic acid serum and urinary CTX-II) on the group that was given diacerein at the end of the study. The limitation of this study are subject in diacerein group had highly progressivity and late of OA grading according to Kellgren/Lawrence criteria. The further investigation is needed to assess biochemical modification effect with diacerein in early OA and less progressively of disease.


RINGKASAN

Osteoartritis (OA) merupakan kumpulan kondisi yang berpengaruh pada sendi dengan tanda dan gejala berhubungan dengan rusaknya integritas kartilago artrikuler . OA merupakan salah satu penyakit sendi sinovial terbanyak yang ditemukan di masyarakat, baik di Indonesia atau belahan dunia lainnya. Etiopatogenesis osteoartritis belum sepenuhnya diketahui dan tidak ada satupun etiologi tunggal yang dapat menjelaskan proses kerusakan rawan sendi. Teori yang terbaru pada OA, menyebutkan bahwa penemuan berbagai jenis petanda biokimia memberi harapan baru untuk dapat menilai hasil pengobatan secara lebih ringkas dan sederhana. Disamping itu petanda biokimia dapat dipakai untuk menilai progresifitas penyakit yang sedang berlangsung. Berbagai cara dalam mengukur outcomes penderita OA meliputi pengukuran secara simptomatik (pengukuran terhadap nyeri dan fungsi pasien OA), pengukuran secara struktural (pengukuran dengan foto polos radiografi dan MRI) dan pengukuran secara petanda biokimia dalam bentuk molekul atau fragmen molekular yang dilepaskan sebagai hasil metabolisme jaringan sendi. Asam hialuronat serum dan C- terminal telopeptide crosslinked of type I collagen (CTX-II) urin merupakan petanda biokimia yang sudah dapat dipakai untuk menilai hasil pengobatan OA lutut. Asam hialuronat serum mencerminkan keterlibatan sinovial dan inflamasi yang terjadi pada sendi, sedangkan CTX-II urin mencerminkan adanya proses degradasi pada tulang sub kondral. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menilai hubungan antara petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin dengan progresifitas OA lutut yaitu Dougados dkk (2001), Poole (2003), Reijman dkk (2004), Elliot dkk (2005), Bruyere dkk (2006), Ross (2006), Sharif dkk (2006, 2007), Pavelka dkk (2007), Young Min dkk (2007) Banyak pengobatan yang dilakukan dalam managemen OA hanya dapat menunjukkan hasil yang bersifat simptomatik dengan pengurangan rasa nyeri dan perbaikan fungsi sehari-hari (symptoms modification) tanpa dapat melihat perbaikan


secara struktural (structural modification) dan perbaikan secara molekular (molecular modification). Diacerein adalah salah satu Disease Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOADs) yang baru merupakan derivat anthraquinone semi sintetik yang diekstraksi dari beberapa tanaman. Diacerein menghambat sintesis IL-1 dan pada percobaan in vitro terhadap binatang dan manusia dengan OA sendi tangan dan lutut menunjukkan efek modifikasi simptomatik dan struktural. Interleukin-1 memainkan peranan penting dalam patofisiologi OA dan kerusakan kartilago. Penghambatan IL-1 oleh diacerein mencegah semua proses patologis yang menyebabkan OA. Penambahan diacerein dalam pengobatan OA lutut dapat menurunkan kadar petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin yang memberikan perbaikan secara molecular (molecular modification). Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa diacerein mempunyai efek modifikasi simptomatik dan struktural pada pasien OA lutut antara lain Pelletier dkk (2000), Dougados dkk (2001), Mahajan dkk (2006), Rintelen (2006), Mazieres dkk (2006), Pavelka (2007), Fidelix dkk (2008). Namun di antara beberapa penelitian ini belum ada yang telah membuktikan bahwa diacerein mempunyai efek modifikasi molecular pada pasien OA. Penelitian ini bertujuan untuk menilai hasil pengobatan OA lutut dengan menggunakan petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin. Penelitian ini merupakan uji klinis dengan metode prospektif acak, tersamar ganda , plasebo kontrol dan paralel yang difollow-up selama12 minggu. Penelitian dilakukan mulai tanggal 2 Maret 2009 sampai dengan 31 Oktober 2009 terhadap 44 orang penderita OA lutut yang memenuhi ktiteria inklusi. Dengan metode randomisasi dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein). Pada kelompok I (tanpa diacerein) berjumlah 22 orang mendapat meloxicam 1x15mg dan glukosamin-kondroitin sulfat 3x500mg, plasebo 2x1 (kapsul putih hijau yang mengandung saccharum lactis) yang diberikan per oral dan kelompok II (diacerein) berjumlah 22 orang mendapat meloxicam 1x15mg, glukosamin-kondroitin sulfat 3x500mg, serta kapsul putih hijau yang mengandung diacerein 2x 50mg yang


diberikan per oral. Terhadap kedua kelompok penelitian dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan petanda biokimia asam hialuronat serum dan sampel urin untuk pemeriksaan petanda biokimia CTX-II pada minggu 0 dan minggu 12. Pemeriksaan petanda biokimia asam hialuronat serum dilakukan dengan metode indirect competitive enzyme-linked immmunosorbent assay (ELISA). Pemeriksaan petanda biokimia CTX-II urin dilakukan dengan metode competitive enzyme- linked immunosorbent assay (ELISA). Nilai petanda biokimia CTX-II urin dikoreksi terhadap konsentrasi

CTX-II urin cartilaps dan creatinin urin. Pengukuran nilai

visual analogue scale (VAS) dan Lequesne’s index (LI) dilakukan setiap minggu sampai akhir penelitian. Hampir sebagian besar data adalah berdistribusi normal. Penelitian ini dilakukan pada dua rumah sakit pendidikan di Medan yaitu RSUP H Adam Malik (59%) dan RSU Dr Pirngadi (41%). Dari penelitian ini terlihat bahwa sebagian besar sampel penelitian ini adalah wanita (75%) dibanding dengan laki-laki (25%) dengan rentang usia antara 50-70 tahun.

Tidak terdapat perbedaan yang signifikan

karaktersitik dasar diantara kedua grup pada awal penelitian dengan uji t independent (p>0.05). Semua pasien menyelesaikan terapi selama 12 minggu lengkap. Dari hasil uji t berpasangan tampak penurunan yang signifikan terhadap nilai VAS pada kedua kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein) pada akhir penelitian dibanding dengan awal penelitian (nilai p masing-masing kelompok = 0.0001). Dari hasil uji t berpasangan tampak penurunan yang signifikan terhadap nilai LI pada kedua kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein) pada akhir penelitian dibanding dengan awal penelitian (nilai

p=0.011 dan 0.0001). Dari hasil uji t

berpasangan terdapat penurunan signifikan secara statistik kadar petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin pada grup terapi diacerein pada akhir penelitian dibanding dengan awal penelitian (nilai p masing-masing p= 0.022 dan p=0.007). Tidak terdapat penurunan yang signifikan secara statistik kadar petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin pada kelompok I (tanpa diacerein)


pada akhir penelitian dibanding dengan awal penelitian dengan uji t berpasangan (nilai p= 0.871 dan nilai p=0.146). Dari hasil uji t independent menunjukkan bahwa penambahan diacerein memberikan perbedaan yang signifikan secara statistik terhadap efek modifikasi secara simptomatik yang dinilai dengan penurunan nilai VAS dan LI dibanding kelompok tanpa diacerein pada akhir penelitian (masing-masing nilai p = 0.015 dan 0.0001). Penambahan diacerein belum memberikan perbedaan yang signifikan secara statistik terhadap efek modifikasi secara molekuler yang dinilai dengan penurunan kadar petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin dibanding kelompok tanpa diacerein pada akhir penelitian (masing-masing nilai p = 0.511 dan 0.248). Terdapat korelasi positif yang signifikan secara statistik dengan uji korelasi Pearson antara perbaikan klinis yang dinilai dengan VAS dan LI dengan perbaikan secara molekuler yang dinilai dengan petanda biokimia asam hialuronat serum

pada

kelompok diacerein pada akhir penelitian masing-masing (r=0.671; p=0.001 dan r=0.546; p=0.009). Terdapat korelasi positif yang signifikan secara statistik dengan uji korelasi Pearson antara perbaikan klinis yang dinilai dengan VAS dan LI dengan perbaikan secara molekuler yang dinilai dengan petanda biokimia CTX-II urin pada kelompok diacerein pada akhir penelitian masing-masing (r=0.493; p=0.020 dan r=0.409; p=0.05). Kesimpulan dari penelitian ini adalah bahwa petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin dapat digunakan untuk menilai hasil pengobatan OA lutut. Penelitian ini belum dapat menunjukkan efek modifikasi biokimia yang signifikan dengan penurunan kadar petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin akibat penambahan diacerein dibanding hanya dengan kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat. Meskipun demikian, perbaikan biokimia yang dinilai dengan penurunan kadar petanda biokimia asam hialuronat serum dan CTX-II urin berkorelasi positif signifikan dengan perbaikan klinis yang dinilai dengan VAS dan Lequesne’s index. Keterbatasan dalam penelitian ini subjek penelitian dalam kelompok diacerein mengalami progresifitas yang tinggi dan OA stadium lanjut


berdasarkan kriteria Kellgren/Lawrence, sehingga efek modifikasi biokimia diacerein belum begitu nyata. Perlu penelitian lanjutan untuk melihat efek modifikasi biokimia diacerein pada OA stadium dini dan perjalanan penyakit yang kurang progresif.


RIWAYAT HIDUP

1. DATA PRIBADI Nama

: Dr.Blondina Marpaung,SpPD-KR

Nomor Induk Pegawai

: 140 224 949

Tempat Lahir

: Kuala Simpang, Kabupaten Aceh Timur

Tanggal Lahir

: 25 Maret 1962

Pangkat/Golongan

: Pembina/ IV A

Jabatan

: Lektor Kepala pada Fakultas Kedokteran USU

Agama

: Kristen Protestan

Alamat Rumah

: Jl. Baja Raya No. 1A Medan

Kode Pos

: 20112

Telepon/HP

: 061 4536160

Status perkawinan

: Kawin

Nama Suami

: Ir. Surung Panjaitan

Nama Anak

: 1. Enrico Surya Hamonangan Panjaitan 2. Grace Jesica Leoni Panjaitan 3. Edward Alexander Panjaitan

2. RIWAYAT PENDIDIKAN 1. Lulus Dokter Umum tahun 1987 di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2. Lulus Dokter Spesialis Penyakit Dalam tahun 2000 di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 3. Program Pendidikan Sub Spesialis Reumatologi di FK UI Jakarta 2003 dan telah memperoleh keahlian (konsultan) Reumatologi 14 Oktober 2004 di FK UI Jakarta. 4. Dosen Profesional bidang ilmu/program Studi Ilmu Penyakit Dalam, 10 Agustus 2009, Universitas Andalas Padang


3. PENDIDIKAN TAMBAHAN Dalam Negeri 1. Pengembangan Ketrampilan Dasar Teknik Instruksional untuk Dosen, 29 September – 4 Oktober 2003, Universitas Sumatera Utara Medan. 2. Pendidikan Bidang Reumatologi 6 Januari – 17 September 2003, Univeritas Indonesia Jakarta. 3. Kursus Biologi Molekuler Dasar dalam Pendekatan Diagnostik Dan Terapi, 26 Januari -1 Maret 2004, FK USU Medan. 4. Keterampilan Ultrasonografi, 28 November – 2 Desember 2005 di Lembaga Pendidikan Ultrasonografi Kedokteran, Jakarta. 5. Keterampilan Ultrasonografi Doppler dan Muskuloskletal, 13 Desember16 Desember 2006 di Lembaga Pendidikan Ultrasonografi, Jakarta. 6. Keterampilan Ultrasonografi Muskuloskletal, 24 Oktober – 26 Oktober 2008 di Lembaga Pendidikan Ultrasonografi Kedokteran, Jakarta. 7. Peserta Workshop Mixed Pain Management In Rheumatic Disease, 17 Desember 2009, Bali. Luar Negeri 1. Postgraduate Course in Rhematology 28 November-3 Desember 2004, Prague, Czech Republic.

4. RIWAYAT PEKERJAAN 1. Dokter Puskesmas Amaliun, Medan 1987-1990 2. Dokter Pustu Indra Kasih, Medan 1990-1995 3. Staff pengajar FK USU 1995- Sekarang


5. ORGANISASI PROFESI 1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) 2. Anggota Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) 3. Anggota Persatuan Osteoporosis Indonesia (PEROSI) 4. Anggota Ikatan Rematologi Indonesia (IRA) 5. Fellow Indonesian Society Of Internal Medicine (FINASIM)

6. PUBLIKASI ILMIAH A. Karya Ilmiah Nasional Sebagai Penulis Utama 1. Pengenalan Pemeriksaan Densitas Massa Tulang dan Aplikasinya dalam Praktek sehari-hari, Majalah Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Vol. 38. No1. Maret 2005. ISSN : 0216-325X 2. Pemakaian Obat-obatan pada Penatalaksanaan Osteoartritis, Majalah Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Vol.38.No.1.Maret 2005 ISSN :0216-325X 3. Nyeri pada Penyakit Reumatik, Majalah Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Vol. 38.No1.Maret 2005. ISSN : 0216-325X 4. Artritis Tuberkulosis, Majalah Kedokteran Nusantara Vol 37.No 1. Maret 2004. ISSN : 1. Maret 2004 5. Tendinitas De Quervain’s. Majalah Kedokteran Nusantara Vol 37. No.2.Juni 2004 ISSN : 0216-325X


B. Pertemuan Ilmiah Nasional Sebagai Penulis Utama 1. Nyeri Reumatik Ektra-Artikular , Temu Ilmiah Reumatologi, Jakarta, 2729 Augustus 2004. 2. Manifestasi

Hepatitis Lupus Eritamatosus Sistemik, Temu Ilmiah

Reumatologi, Jakarta, 27-29 Augustus 2004. 3. Penggunaan Skor Aktifitas Penyakit (Skor DAS) pada Penilaian Remisi dan Respon Terapi Penderita Reumatoid Artritis, Temu Ilmiah Reumatologi, Jakarta 27-29 Augustus 2004. 4. Sindroma Antifosfolipid pada Lupus Eritematosus Sistemik : satu laporan kasus. Temu Ilmiah Reumatologi, Jakarta 27-29 Augustus 2004. 5. Hernia Nukleus Pulposus Servikalis. Temu Ilmiah Reumatologi, Jakarta, 27-29 Augustus 2004. 6. Penatalaksanaan Nyeri Pinggang Kronis . Temu Ilmiah Reumatologi, Jakarta 28-30 April 2006. 7. Osteoporosis : How to Diagnose Rheumatology, Osteoporosis & Phytopharmaca Update, Yoyakarta 15-16 Agustus 2008. 8. Diagnosis and Treatment in Rheumatology, Mixed Pain Seminar & Symposium, Medan 27 Febuari 2010. 9. Nyeri Sendi : Diagnosis & Treatment, Medan Pain Management 2010, Med13 Febuari 2010.

C. Pertemuan Ilmiah Internasional Sebagai Penulis Utama 1. The Prevalence of knee Osteoartritis in Medan, Indonesian and Its association to Anthropometric Measurement. Annual European Congress of Rheumatology. Berlin 9-12 June 2004.


2. Management of gout flares in gouty arthritis National Congress of Indonesia Rheumatism Association First Indonesia – Japan Rheumatology Forum, Bali 17-18 December 2009.


DAFTAR ISI

Halaman ABSTRAK .....................................................................................................

i

ABSTRACT ...................................................................................................

iii

KATA PENGANTAR...................................................................................

v

SUMMARY ...................................................................................................

x

RINGKASAN ................................................................................................

xiv

RIWAYAT HIDUP .......................................................................................

xix

DAFTAR ISI.................................................................................................. xxiv DAFTAR TABEL ......................................................................................... xxviii DAFTAR GAMBAR..................................................................................... xxix DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. xxxii DAFTAR SINGKATAN............................................................................... xxxiii

BAB

I.

PENDAHULUAN1 1.1. Latar Belakang 1 1.2. Perumusan Masalah ......................................................

10

1.3. Tujuan Penelitian ..........................................................

11

1.3.1. Tujuan Umum.....................................................

11

1.3.2. Tujuan Khusus ....................................................

11

1.4. Hipotesis12 1.4.1. Hipotesis Mayor..................................................

12

1.4.2. Hipotesis Minor ..................................................

12

1.5. Manfaat Penelitian ........................................................

13

1.5.1. Manfaat Keilmuan ..............................................

13

1.5.2. Manfaat Klinis ....................................................

13

1.6. Kerangka Konsepsional ................................................

14


BAB

BAB

II.

III.

TINJAUAN PUSTAKA15 2.1. Konsep Osteoartritis .....................................................

15

2.1.1. Konsep degeneratif dan inflamatif pada OA ......

15

2.1.1.1. Konsep degeneratif ................................

15

2.1.1.2. Konsep inflamatif ..................................

16

2.1.2. Peran Interleukin-1 (IL-1) pada proses patologi OA........................................................

17

2.1.3. Petanda biokimia kerusakan rawan sendi pada osteoartritis ................................................

18

2.2. Diacerein.......................................................................

23

2.2.1. Manfaat Diacerein ..............................................

25

2.2.1.1. Symptom modifying effect .....................

t25

2.2.1.2. Structre modifying effect .......................

25

2.3. Penilaian hasil pengobatan OA lutut ............................

26

2.4. Faktor yang mempengaruhi interpretasi petanda biokimia pada OA ........................................................

28

METODE PENELITIAN..................................................

30

3.1

Desain Penelitian ........................................................

30

3.2

Tempat dan Waktu Penelitian.....................................

30

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian..................................

31

3.3.1. Populasi Penelitian...........................................

31

3.3.2. Sampel Penelitian ............................................

31

3.4. Kriteria Inklusi............................................................

31

3.5. Kriteria Eksklusi .........................................................

32

3.6. Perhitungan Besar Sampel Penelitian.........................

32

3.7. Kerangka Operasional ................................................

35

3.8. Definisi operasional ....................................................

35

3.9. Analisis Statistik .........................................................

38

3.10. Prosedur Penelitian ....................................................

41


3.10.1. Perlakuan Subyek Penelitian ..........................

41

3.10.2. Prosedur pemeriksaan asam hialuronat serum

44

3.10.3. Prosedur pemeriksaan CTX II Urin................

46

BAB

IV.

HASIL PENELITIAN .......................................................

48

BAB

V.

DISKUSI.............................................................................

69

5.1. Korelasi antara masing-masing variabel penelitian ......

73

5.2. Perbandingan nilai VAS pada kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir penelitian...........................

76

5.3. Perbandingan nilai Lequesne’s index pada kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir penelitian...........................

79

5.4. Perbandingan kadar petanda biokimia asam hialuronat serum pada kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir Penelitian .............................................................

80

5.5. Perbandingan kadar CTX-II urin pada kelompok I (tanpa diacerein) dan kelompok II (diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir penelitian...........................

83

5.6. Pengobatan osteoartritis lutut dengan penambahan diacerein akan memberikan penurunan rasa nyeri yang lebih baik ..............................................................

86

5.7. Pengobatan osteoartritis lutut dengan penambahan diacerein akan memberikan peningkatan kemampuan aktifitas sehari-hari yang lebih baik ..............................

86

5.8. Pengobatan osteoartritis lutut dengan penambahan diacerein akan memberikan penurunan kadar petanda biokimia asam hialuronat serum yang lebih baik..........

87

5.9. Pengobatan osteoartritis lutut dengan penambahan diacerein akan memberikan penurunan kadar petanda biokimia CTX-II urin yang lebih baik ..........................

89

5.10. Terdapat korelasi antar perbaikan klinis dengan


penurunan kadar petanda biokimia setelah penambahan diacerein pada pengobatan osteoartritis lutut................

BAB VI.

91

KESIMPULAN DAN SARAN .........................................

94

6.1 Kesimpulan ...................................................................

94

6.2 Saran .............................................................................

95

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................

96


DAFTAR TABEL

Nomor

Judul

Halaman

4.1.

Deskripsi tempat klinik penelitian .......................................

49

4.2.

Karakteristik dasar subjek pada awal penelitian..................

50


DAFTAR GAMBAR

Nomor

Judul

Halaman

1.1.

Kerangka konsepsiona .........................................................

l4

2.1.

Komponen utama matriks kartilago dan proses pergantian sel. Sistem dan degradasi petanda biokimia kolagen dan aggrecan yang dilepas ke dalam cairan tubuh sehingga dapat terdeteksi (dikutip dari Garnero P,2007) ....

19

Illustrasi skematik molekul matriks ekstraselluler kartilago. Dua kompartemen, territorial (dekat dengan sel) dan intraterritorial (jauh dari sel) dengan komposisi berbeda yaitu CS, Chondoitin sulfate: HA, Asam hialuronat: KS Keratan Sulfate.(dikutip dari Bronner F 2007) ..........

21

Fragmen kolagen tipe II (CTX-II) urin sebagai petanda biokimia spesifik degradasi kartilago (dikutip dari Garnero, 2007) .....................................................................................

22

2.4.

Rumus Bangun Diacerein(dikutip dari Charbit et al, 2000) ..........................

24

3.1.

Kerangka Operasional .........................................................

35

4.1.

Perbandingan nilai VAS kelompok I (Tanpa diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir penelitian ........................

51

Perbandingan nilai VAS kelompok II (Diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir penelitian ................................

52

Perbandingan nilai Lequesne’s index kelompok I (Tanpa diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir Penelitian.............................................................................

53

Perbandingan Lequesne’s index kelompok II (Diacerein) yang dinilai pada awal dan akhir penelitian..............................................................................

54

2.2.

2.3.

4.2. 4.3.

4.4.


4.5.

4.6.

4.7.

4.8.

4.9.

4.10.

4.11.

4.12.

4.13. 4.14.

Perbandingan nilai petanda biokimia asam hialuronat serum AH kelompok I (Tanpa diacerein) antara sampel serum yang diambil pada awal dengan sampel serum yang diambil pada akhir penelitian......................................

55

Perbandingan nilai petanda biokimia asam hialuronat serum AH serum kelompok II (Diacerein) antara sampel serum yang diambil pada awal dengan sampel serum yang diambil pada akhir penelitian...............................................

56

Perbandingan nilai petanda biokimia CTX-II urin kelompok I (Tanpa diacerein) antara sampel urin yang diambil pada awal dengan sampel urin yang diambil pada akhir penelitian ....................................................................

57

Perbandingan nilai petanda biokimia CTX-II urin kelompok II (Diacerein) antara sampel urin yang diambil pada awal dengan sampel urin yang diambil pada akhir penelitian..............................................................................

58

Perbandingan nilai VAS antara kelompok I (Tanpa diacerein) dan kelompok II (Diacerein) yang dinilai pada akhir penelitian .................................................

59

Perbandingan nilai Lequesne’s index antara kelompok I (Tanpa diacerein) dan Kelompok II (diacerein) yang dinilai kembali pada akhir penelitian...................................

60

Perbandingan kadar asam hialuronat serum antara kelompok I (Tanpa diacerein) dan kelompok II (Diacerein) yang dinilai kembali pada akhir penelitian.......

61

Perbandingan kadar CTX-II urin antara kelompok I (Tanpa diacerein) dan kelompok II (Diacerein) yang dinilai kembali pada akhir penelitian...................................

62

Korelasi antara nilai VAS dan asam hialuronat serum pada kelompok II (Diacerein) pada akhir penelitian..........

63

Korelasi antara nilai VAS dan CTX-II urin pada kelompok II (Diacerein) pada akhir penelitian...................

64


4.15.

4.16.

4.17.

4.18.

Korelasi antara nilai Lequesne’s index dan petanda biokimia asam hialuronat serum pada kelompok II (Diacerein) pada akhir penelitian ........................................

65

Korelasi antara nilai Lequesne’s index dan petanda biokimia CTX-II urin pada kelompok II (Diacerein) pada akhir penelitian............................................................

66

Korelasi antara derajat OA dengan petanda biokimia asam hialuronat serum pada awal penelitian pada kelompok II (Diacerein) ...........................................................................

67

Korelasi antara derajat OA dengan petanda biokimia CTX-II urin pada awal penelitian pada kelompok II (Diacerein) ..........................................................................

68


DAFTAR LAMPIRAN

Nomor

Judul

Halaman

1.

Alur Penelitian .....................................................................

104

2.

Alokasi Biaya Penelitian......................................................

105

3.

Form Data Penelitian ...........................................................

106

4.

Penjelasan Mengenai Penelitian ..........................................

108

5.

Surat Pernyataan Persetujuan ..............................................

110

6.

Visual Analogue Scale.........................................................

112

7.

Nilai Lequesne’s Indeks ......................................................

113

8.

Lembar Permintaan Pemeriksaan ........................................

114

9.

Cara Pemeriksaan Creatinin Urin ........................................

116

10.

Data dasar penelitian............................................................

119


DAFTAR SINGKATAN ACR

= American College of Rheumatology

CRP

= C Reactive Protein

CTX-I

= C-terminal telopeptides crosslinked of type I collagen

CTX-II

= C-terminal telopeptides crosslinked of type II collagen

COMP

= Cartilage Oligomeric Matrix Protein

DKK

= dan kawan-kawan

DMOADs

= Disease/Structure Modifying OA Drugs

DRG

= Dorsal Root Ganglionectomy

ECM

= Extra Cellular Matrix

FK USU

= Fakultas Kedokteran USU

GNP

= Gross National Product

AH

= Asam Hialuronat

IL-6

= Interleukin -6

LI

= Lequesne’s index

MMPs

= Matrix Metallo Proteinase

MMP3

= Matrix Metallo Proteinase 3

MRI

= Magnetic Resonance Imaging

NO

= Nitric Oxide

OAINS

= Obat Anti Inflamasi Non Steroid

OA

= Osteoartritis

PGE2

= Prostaglandin E2

RSUPHAM

= Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik

SYSADOA

= Symptomatic Slow-Acting Drugs in OA-

TGF- β

= Transforming Growth Factor β

TNF - α

= Tumor Necrosis Factor α

VAS

= Visual Analogue Scale


PENGGUNAAN PETANDA BIOKIMIA ASAM HIALURONAT SERUM DAN CTX-II URIN TERHADAP PENILAIAN HASIL PENGOBATAN OSTEOARTRITIS LUTUT DISERTASI

Recommend Documents