PENGARUH SUPLEMENTASI VITAMIN C, VITAMIN E DAN

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id i

PENGARUH SUPLEMENTASI VITAMIN C, VITAMIN E DAN KOMBINASINYA TERHADAP PENURUNAN KADAR LDL SERUM PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V YANG DILAKUKAN HEMODIALISIS DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA

TESIS

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Ilmu Gizi

Oleh: Ayu Kusuma Dewi S530809004

PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2012 commit to user


digilib.uns.ac.id ii

PENGARUH SUPLEMENTASI VITAMIN C, VITAMIN E, DAN KOMBINASINYA TERHADAP PENURUNAN KADAR LDL SERUM PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V YANG DILAKUKAN HEMODIALISIS DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA TESIS Oleh: Ayu Kusuma Dewi NIM : S530809004

Telah disetujui oleh Tim Pembimbing :

Nama

Tanda Tangan Tanggal

Pembimbing I Dr.dr.HM.Bambang Purwanto,SpPD-KGH,FINASIM ....................... ............ NIP. 19480719 197609 1 001 Pembimbing II dr.Budiyanti Wiboworini,MKes,SpGK NIP. 19650715 199702 2 001

Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Gizi

Dr. Dra. Diffah Hanim, M.Si NIP. 19640220 199003 2 001 commit to user

ii

....................... .............


digilib.uns.ac.id iii

PENGARUH SUPLEMENTASI VITAMIN C, VITAMIN E, DAN KOMBINASINYA TERHADAP PENURUNAN KADAR LDL SERUM PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V YANG DILAKUKAN HEMODIALISIS DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA TESIS Oleh Ayu Kusuma Dewi S 530809004 Tim Penguji Jabatan

Nama

Tanda tangan Tanggal

Ketua

Prof.Dr.dr.Bhisma Murti,MSc,MPH,PhD ............ NIP 1955102119941121991 Sekretaris Prof.dr.Bambang Suprapto,MMedSci,R.Nutr,Sp.GK ............ NIP 194703111976031001 Anggota Dr.dr.HM.Bambang Purwanto,Sp.PD-KGH,FINASIM ........... NIP 194807191976091001 dr.Budiyanti Wiboworini,MKes,SpGK ........... NIP 196507151997022001

............ ............ ............ ............

Telah dipertahankan di depan Penguji. Dinyatakan telah memenuhi syarat pada tanggal

Agustus 2012.

Direktur Program Pascasarjana UNS

Ketua Program Studi Ilmu Gizi

Prof.Dr.Ir.Ahmad Yunus,MS

Dr.Dra.Diffah Hanim,MSi

NIP 196107171986011001

NIP 196402201990032001 commit to user

iii


digilib.uns.ac.id iv

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS

Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa : 1. Tesis yang berjudul : “Pengaruh Suplementasi Vitamin C, Vitamin E, dan Kombinasinya terhadap Penurunan Kadar LDL Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V Yang Dilakukan Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta” ini adalah karya penelitian saya sendiri dan bebas plagiat, serta tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima

sanksi

sesuai

ketentuan

peraturan

perundang-undangan

(Permendiknas No. 17, tahun 2010). 2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi tesis pad jurnal atau forum ilmiah lain harus seijin dan menyertakan tim pembimbing sebagai author dan PPs-UNS sebagai institusinya. Apabila dalam waktu sekurang-kurangnya satu semester (enam bulan sejak pengesahan tesis) saya tidak melakukan publikasi dari sebagian atau keseluruhan tesis ini, maka Prodi Gizi PPsUNS berhak mempublikasikannya pada jurnal ilmiah yang diterbitkan oleh Prodi Gizi PPs-UNS. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku. Surakarta, 1 Agustus 2012 Mahasiswi,

commit to user

iv

Ayu Kusuma Dewi S 530809004


digilib.uns.ac.id v

ABSTRAK Ayu Kusuma Dewi. NIM S.530809004. Pengaruh Suplementasi Vitamin C, Vitamin E, dan Kombinasinya Terhadap Penurunan Kadar LDL Serum Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V Yang Dilakukan Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Tesis: Program Studi Ilmu Gizi Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta, 2012. Pembimbing I: Dr.dr.HM.Bambang Purwanto,SpPD-KGH,FINASIM. Pembimbing II: dr.Budiyanti Wiboworini, MKes,SpGK. Latar belakang: Kadar kolesterol LDL merupakan faktor prognostik yang meningkatkan risiko kematian pada pasien hemodialisis, melalui mekanisme pembentukan aterosklerosis. Vitamin C dan E telah dikenal sebagai anti-oksidan yang dapat menurunkan LDL, tetapi belum ada penelitian yang memberikan bukti efektivitas pemberian kombinasi vitamin C dan E untuk menurunkan kadar LDL pada pasien hemodialisis. Penelitian bertujuan meneliti pengaruh suplementasi vitamin C, vitamin E, dan kombinasi vitamin C + E terhadap penurunan kadar kolesterol LDL. Subjek dan metode: Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain randomized controlled trial. Sebanyak 64 pasien dengan penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi (RSDM) Surakarta, dipilih secara random sebagai sampel. Sampel tersebut kemudian dibagi secara random menjadi 4 kelompok: plasebo, vitamin C (500 mg), vitamin E (400 mg), dan kombinasi vitamin C + E. Intervensi diberikan selama 30 hari. Kadar LDL (mg/dl) sebelum dan sesudah intervensi diukur di Laboratorium Patologi Klinik RSDM. Penurunan rata-rata kadar LDL sesudah dan sebelum dibandingkan dengan One Way Anova dan Post-Hoc Test. Hasil: Hasil analisis One Way Anova menunjukkan terdapat perbedaan penurunan kadar LDL (mg/dl) yang secara statistik signifikan antar kelompok (p<0.001). Post hoc test menunjukkan pemberian berturut-turut vitamin C, E, ataupun vitamin C+E dapat menurunkan kadar LDL yang lebih rendah dan secara statistik signifikan (p<0.001) daripada plasebo. Pemberian vitamin C + E memberikan penurunan kadar LDL yang lebih rendah dan secara statistik signifikan daripada vitamin C (p=0.002) maupun vitamin E (p=0.011). Tidak terdapat perbedaan penurunan kadar LDL yang secara statistik signifikan antara pemberian vitamin C dan vitamin E (p=1.000). Kesimpulan: Pemberian vitamin C ataupun vitamin E secara sendiri dan kombinasi mampu menurunkan kadar LDL yang secara statistik signifikan. Tetapi penurunan kadar LDL yang terbesar diberikan oleh pemberian kombinasi vitamin C + E. Kata kunci: vitamin C, vitamin E, kolesterol LDL, pasien hemodialisis

commit to user v


digilib.uns.ac.id vi

ABSTRACT Ayu Kusuma Dewi. NIM S.530809004. The Effect of Vitamin C, Vitamin E, and Combination of Vitamin C and E Supplementations on The Reduction of Serum LDL Level in Stadium V Chronic Renal Disease Patient with Hemodialysis at RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Thesis: Study Program of Clinical Nutrition, Postgraduate Program of Sebelas Maret University Surakarta, 2012. First Consultant: Dr.dr.HM.Bambang Purwanto,SpPD-KGH,FINASIM. Second Con-sultant: dr.Budiyanti Wiboworini,MKes,SpGK. Background: Low density lipoprotein (LDL) cholesterol is a prognostic factor for mortality risk in patients with hemodialysis, by means of atherosclerosis formation. Vitamin C and E have been recognized as anti-oxydants that lower LDL. However, there is a lack of studies that provide evidence on the effectiveness of providing a combination of vitamin C and E on lowering LDL level in patients with hemodialysis. This study aimed to examine the effect of providing vitamin C, vitamin E, and vitamin C + E supplementation on the reduction in LDL cholesterol level. Subjects and method: This study was analystic using randomized controlled trial design. Sixty four patients with stadium V chronic renal disease who underwent hemodialysis at RSUD Dr. Moewardi (RSDM) Surakarta, were selected at random as the study subjects. These study subjects were then allocated randomly into 4 study groups: placebo, vitamin C (500 mg), vitamin E (400 mg), and a combination of vitamin C + E. The intervention was administered for 30 days. LDL cholesterol level (mg/dl) before and after intervention were measured at Clinical Pathology Laboratory RSDM. The average reduction in LDL levels after and before intervention were compared by One Way Anova and Post-Hoc Test. Results: One Way Anova showed there was statistically significant difference in the reduction of LDL level (mg/dl) among the study groups (p<0.001). Further post hoc test showed that provision of vitamin C, E, and vitamin C+E, respectively, reduced LDL level significantly lower (p<0.001) than placebo. Vitamin C + E supplementation resulted in greater reduction of LDL level than vitamin C (p=0.002) or vitamin E (p=0.011). There was no statistically significant difference in the LDL level reduction between vitamin C and vitamin E supplementations (p=1.000). Conclusion: This study concludes that single supplementation of either vitamin C,vitamin E or the combination of vitamin C + E can lower LDL level. However, the greatest reduction in LDL level was effected by the combination of vitamin C + E supplementation. Key words: vitamin C, vitamin E, LDL cholesterol, hemodialysis patients

commit to user vi


digilib.uns.ac.id vii

MOTTO

“Pertolongan Tuhan tepat pada waktunya dan tidak pernah terlambat”

“Semuanya adalah kasih karunia; itu bukan hasil usahamu, tetapi pemberian Allah” (Efesus 2:8)

“Percayalah kepada Tuhan dengan segenap hatimu, dan janganlah bersandar kepada pengertianmu sendiri. Akuilah Dia dalam segala lakumu, maka Ia akan meluruskan jalanmu.” ( Amsal 3 : 5 – 6 )

commit to user vii


digilib.uns.ac.id viii

PERSEMBAHAN

untuk Dhisma, atas semua ketulusan, kesungguhan, dan cintanya...

commit to user viii


digilib.uns.ac.id ix

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala penyertaan dan berkatNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul “Pengaruh Suplementasi Vitamin C, Vitamin E, dan Kombinasinya terhadap Penurunan Kadar LDL Serum Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta”. Tesis ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan program Magister Ilmu Gizi di Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa dalam penulisan ini banyak mengalami kesulitan, tetapi berkat bantuan dari berbagai pihak dapat teratasi. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada : 1. Dr.Dra.Diffah Hanim,MSi selaku Ketua Program Ilmu Gizi Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan dukungan dan bantuan dalam penyelesaian tesis ini. 2. Direktur RSUD Dr. Moewardi drg. Basoeki Sutarjo, MMR yang telah memberi izin bagi penulis untuk penelitian dan pengumpulan data. 3. Kabag Diklit RSUD Dr. Moewardi drs. Bambang Sugeng Wijonarko, MM beserta staf yang telah memberi izin bagi penulis untuk penelitian. 4. Dr.dr.HM.Bambang Purwanto,SpPD-KGH,FINASIM selaku dosen pembimbing I dan Kepala Unit Hemodialisis yang telah banyak memberikan ilmu, arahan, dorongan, dan koreksi dalam penyelesaian tesis ini. 5. dr.Budiyanti Wiboworini,MKes,SpGK selaku dosen pembimbing II yang telah banyak meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing, mengkoreksi, dan menyemangati dalam penyelesaian tesis ini. 6. Prof.Dr.dr.Bhisma Murti,MSc,MPH,PhD selaku dosen penguji I dan pembimbing kepakaran statistik yang sangat banyak membantu, commit to user ix


membimbing,

digilib.uns.ac.id x

meluangkan

waktu

dan

memperhatikan

dalam

penyelesaian tesis ini. 7. Prof.dr.Bambang

Suprapto,MMedSci,RNutr,SpGK

selaku

dosen

penguji II yang telah memberikan dorongan, ilmu, dan saran dalam penyelesaian tesis ini. 8. Dr. Rina, Sp. PK selaku Kepala Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah mendukung penuh dan memberi bantuan selama pemeriksaan dan pelaporan serum sampel. 9. Seluruh pihak terkait yang membantu pelaksanaan tesis ini, di antaranya para residen interna, residen patologi klinik, Bu Wahyu, Pak Bagyo, seluruh perawat ruang hemodialisis, Mas Cholil, Mbak Handa, Mbak Ratna, dan Mbak Desi yang telah banyak direpotkan oleh penulis. 10. Segenap dosen pengajar program pasca sarjana ilmu gizi Universitas Sebelas Maret Surakarta. 11. Dhisma yang telah memberikan dengan tak terhingga seluruh doa dan menemani perjuangan penulis dengan penuh pengorbanan sehingga dapat menyelesaikan tesis ini. 12. Keluargaku (Papa, Mama, Koko, Cici, Bing) yang telah dengan sabar memberikan seluruh bantuan, fasilitas, mendukung penuh, dan menyayangi penulis. 13. Segenap staf Klinik Widjaja (Mr. Lu, Om Alwi, Bu Esther, Mbak Ester, Mbak Rita, Mbak Endang, Mas Supri, Mas Eko) atas semua bantuan dan pengertian. Terima kasih khusus untuk Dini atas waktu dan perhatiannya. 14. Semua teman-teman kuliah human nutrition atas dorongan dan bantuannya. Seluruh teman-teman kuliah clinical nutrition atas kebersamaan dan dukungannya. 15. Inge dan seluruh teman-teman di RS Dr. Oen Solo Baru terutama partner dokter UGD atas perhatiannya dan bantuannya menggantikan commit to user jadwal jaga saat penulis berhalangan. x


digilib.uns.ac.id xi

Penulis menyadari bahwa penulisan tesis ini masih banyak kekurangan, sehingga penulis berharap mendapatkan saran dan kritik yang membangun agar dapat menyelesaikan penelitian ini dengan sebaik-baiknya.

Surakarta,

Juli 2012

Penulis

commit to user xi


digilib.uns.ac.id xii

DAFTAR ISI

Halaman Halaman judul …………..………………………………………...

i

Halaman pengesahan pembimbing .……………………………...

ii

Halaman pengesahan penguji .....………………………………...

iii

PERNYATAAN ...............................................................................

iv

ABSTRAK .......................................................................................

v

ABSTRACT .....................................................................................

vi

MOTTO ............................................................................................

vii

PERSEMBAHAN ...........................................................................

viii

KATA PENGANTAR ..……………………………………………

ix

DAFTAR ISI ……………………………………………………...

xii

DAFTAR TABEL ............................................................................

xv

DAFTAR GAMBAR ....……………………………………………

xvi

DAFTAR SINGKATAN ..................................................................

xvii

DAFTAR LAMPIRAN .....................................................................

xix

BAB I PENDAHULUAN ………………………………………..

1

A. Latar Belakang Masalah ………………………...……………..

1

B. Rumusan Masalah ………………………….…….....…………

3

C. Tujuan Penelitian ……………………….....…………………..

4

1. Tujuan umum …………………………........……………..

4

2. Tujuan khusus ………………………………........……….

4

D. Manfaat Penelitian ……………………………………....….… commit to user

5

xii


digilib.uns.ac.id xiii

1. Manfaat ilmiah ………………………………………….…

5

2. Manfaat praktis ………………………………………....…

5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA …………………………………

6

A. Kajian Teori …......................................................................…

6

1. Penyakit Ginjal Kronis ……………………......……………

6

a. Aterosklerosis pada Penyakit Ginjal Kronis .……....….

7

b. Dislipidemia pada Penyakit Ginjal Kronis ...................... 2. Low Density Lipoprotein (LDL) .........................................

9 10

3. Vitamin C dan Vitamin E ...................................................

12

a. Vitamin C .......................................................................

12

b. Vitamin E ....................................................................... 4. Pengaruh Vitamin C dan Vitamin E terhadap Kadar LDL Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Dilakukan Hemodialisis ...................................................………………. B. Kerangka Pikir ..........................................................………… C. Hipotesis ...................................................................................

14

BAB III METODE PENELITIAN ...............................................

28

A. Tempat dan Waktu ....................................................................

28

B. Jenis Penelitian .........................................................................

28

C. Populasi dan Sampel .................................................................

29

D. Kerangka Alur Penelitian ..........................................................

30

E. Penjelasan Kerangka Alur Penelitian ........................................

31

F. Variabel Penelitian ....................................................................

32

1. Variabel bebas ……………………………………..............

32

2. Variabel tergantung ………………………………..............

32

3. Variabel perancu (confounding factor) …………....……....

32

G. Definisi Operasional .................................................................

32

1. Suplementasi vitamin C .......................................................

32

2. Suplementasi vitamin E ....................................................... 3. LDL ...................................................................................... H. Prosedur Kerja .......................................................................... I. Teknik Analisis Data ......……………………………...…….…. commit to user BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................... xiii

16 26 27

33 33 34 35 36


digilib.uns.ac.id xiv

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN .........................................

46

DAFTAR PUSTAKA …………………....………………….……..

48

LAMPIRAN ......................................................................................

55

commit to user xiv


digilib.uns.ac.id xv

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1

Klasifikasi derajat penyakit ginjal kronik

Tabel 2.2

Pengaruh penyakit ginjal kronis dan inflamasi pada

7

lipoprotein, struktur dan fungsi endotel

10

Tabel 4.1

Karakteristik subyek penelitian (data kontinu)

37

Tabel 4.2

Karakteristik subyek penelitian (data kategorikal)

38

Tabel 4.3

Hasil uji Chi Kuadrat tentang perbedaan frekuensi jenis kelamin pada berbagai kelompok subjek penelitian

39

Tabel 4.4

LDL awal masing-masing kelompok (mg/dl)

39

Tabel 4.5

LDL akhir masing-masing kelompok (mg/dl)

39

Tabel 4.6

Hasil One Way Anova tentang rata-rata perbedaan penurunan kadar LDL sebelum dan sesudah intervensi, menurut kelompok penelitian

Tabel 4.7

41

Hasil Post Hoc Test (Bonferroni) tentang rata-rata perbedaan penurunan kadar LDL serum sebelum dan sesudah intervensi antara pasangan-pasangan kelompok penelitian

commit to user xv

41


digilib.uns.ac.id xvi

DAFTAR GAMBAR Halaman

Gambar 2.1

Mortalitas CVD pada usia, ras dan gender pada

7

populasi umum dan pada pasien dialisis .................. Gambar 2.2

Metabolisme lipoprotein ......…………....................

11

Gambar 2.3

Struktur kimia asam askorbat …....……………….

12

Gambar 2.4

Struktur kimia alfa-tokoferol ..…………………….

14

Gambar 2.5

Mekanisme aksi antioksidan pada spesifik-LDL dan spesifik-sel atau –jaringan .………...…...…………

18

Gambar 2.6

Kerangka pikir ........................................................

25

Gambar 3.1

Bagan rancangan penelitian ....................................

28

Gambar 3.2

Kerangka alur penelitian .........................................

29

Gambar 4.1

Diagram CONSORT penelitian ...............................

36

Gambar 4.2

Mean kadar kolesterol LDL (mg/dl) sebelum dan sesudah intervensi pada berbagai kelompok penelitian .................................................................

40

Gambar 4.3

Boxplot rata-rata penurunan kadar LDL sebelum dan sesudah intervensi pada berbagai kelompok penelitian ................................................................

commit to user xvi

40


digilib.uns.ac.id xvii

DAFTAR SINGKATAN

ANOVA

: analysis of variance

BB

: berat badan

BSK

: batu saluran kemih

CE

: cholesterol ester

CES

: cholesterol ester synthetase

CETP

: cholesterol ester transfer protein

CONSORT

: Consolidated Standards of Reporting Trials

CVD

: cardiovascular disease

DM

: diabetes mellitus

ESRD

: end-stage renal disease

FC

: free cholesterol

FFA

: free fatty acids

HD

: hemodialisis

HDL/HDL-C : high density lipoprotein/ high density lipoprotein-cholesterol HL

: hepatik lipase

HMG-CoA

: hydroxymethylglutaryl-coenzymeA

HT

: hipertensi

IDL

: intermediate density lipoprotein

IU

: International Unit

KDOQI

: Kidney Disease Outcome Quality Initiative

LCAT

: lecithin cholesterol acyltransferase

LDL/LDL-C : low density lipoprotein / low density lipoprotein-cholesterol LFG

: laju filtrasi glomerulus

LP

: lingkar perut

LPL

: lipoprotein lipase

LPT

: luas permukaan tubuh

NADPH

: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate to user : National Center commit for Health Statistics

NCHS

xvii


digilib.uns.ac.id xviii

NKF

: National Kidney Foundation

NO

: Nitric oxide

OAH

: obat anti hipertensi

PGK

: penyakit ginjal kronis

RCT

: Randomized Controlled Trial

ROS

: reactive oxygen species

RSDM

: RSUD Dr. Moewardi

SD

: standar deviasi

SN

: sindroma nefrotik

SPSS

: Statistical Package for the Social Science

TB

: tinggi badan

TBC

: tuberculosis

TG

: trigliserida

USRDS

: the United States Renal Data System

VLDL

: very low density lipoprotein

commit to user xviii


digilib.uns.ac.id xix

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1.

Kuesioner penelitian

Lampiran 2.

Informed consent

Lampiran 3. Metode pemeriksaan LDL Lampiran 4. Karakteristik data sampel Lampiran 5.

Data LDL sampel (dalam mg/dl)

Lampiran 6.

Analisis statistik

commit to user xix


digilib.uns.ac.id 1

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Penyakit ginjal kronis (PGK) telah menjadi masalah kesehatan di seluruh dunia (Mehdi, 2011). Data tahun 1995-1999 menunjukkan angka kejadian PGK mencapai 100 kasus per juta penduduk per tahun di Amerika Serikat. Angka kejadian PGK di Indonesia berkisar 100-150 per 1 juta penduduk dan prevalensinya mencapai 200-250 kasus per juta penduduk. Di seluruh dunia, terdapat sekitar satu juta orang penderita PGK yang menjalani dialisis atau transplantasi pada tahun 1996. Jumlah ini akan meningkat menjadi dua juta orang pada tahun 2010 (Firmansyah, 2010, Coresh et al., 2007). Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab kematian utama (44% dari seluruh kematian) pasien dialisis (Dewayani, 2007, Campean et al., 2005).

Dislipidemia,

meningkatnya

stress

oksidatif,

dan

penurunan

antioksidan yang dialami pasien hemodialisis meningkatkan kerentanan mereka terhadap penyakit kardiovaskuler (Castilla et al., 2008, Parameswari, 2006). Penelitian menunjukkan adanya peningkatan LDL (20,6%) dan penurunan HDL (24%) setelah hemodialisis. Low density lipoprotein (LDL) pasien ini mengandung partikel small-dense yang sangat aterogenik (Mitwalli et al., 2011, Vaziri, 2009). LDL akan menstimulasi NADPH oksidase (Schiffrin, 2007). Enzim ini adalah sumber utama reactive oxygen species commitNADPH to user oksidase akan menimbulkan (ROS) pada pembuluh darah. 1


digilib.uns.ac.id 2

pembentukan anion superoksida, menyebabkan disfungsi endotel dan remodeling

pembuluh

darah,

sehingga

mempercepat

perkembangan

aterosklerosis (Castilla et al., 2008, Tian et al., 2005). Kemampuan tubuh melawan ROS tergantung pada kadar antioksidan (Parameswari, 2006). Berdasarkan kelarutannya, antioksidan dapat dibagi menjadi antioksidan hidrofilik (contohnya vitamin C) dan antioksidan lipofilik (contohnya vitamin E) (Huang et al., 2002). Penelitian Montazerifar et al. (2010) menunjukkan adanya penurunan vitamin C dan E yang signifikan setelah hemodialisis (P<0.001). Peroksidasi lipid dimulai hanya bila terdapat deplesi antioksidan alami dalam tubuh seperti vitamin E, vitamin C, dan betakaroten (Iribhogbe et al., 2010, Solanki and Bhatt, 2010). Suplementasi vitamin C dan vitamin E terbukti menurunkan trigliserida, LDL, dan kolesterol total serum. Mekanisme yang mendasarinya adalah pengaruh vitamin tersebut terhadap aktivitas enzim pengatur kolesterol (LCAT, CES, LPL, CETP, kolesterol asil transferase) (Upaganlawar and Balaraman, 2010, Upaganlawar and Balaraman, 2009, McRae, 2008). Vitamin C dan E sebagai antioksidan dapat mencegah oksidasi LDL, dengan cara bertindak sebagai scavenger terhadap reactive oxygen species (ROS) sebelum memulai peroksidasi lipid (Montazerifar et al., 2010, Mafra et al., 2009). Apabila

LDL

teroksidasi,

hydroxymethylglutaryl-coenzymeA

reductase

(HMG-CoA reductase) akan teraktivasi dan mensupresi sintesis gen reseptor LDL, sehingga meningkatkan kadar LDL serum (Steinberg and Lewis, 1997). commit to user


digilib.uns.ac.id 3

Antioksidan endogen tidak dapat mengimbangi kondisi stres oksidatif yang tinggi seperti pada pasien hemodialisis, oleh karena itu antioksidan eksogen diperlukan (Kimak et al., 2011, Montazerifar et al., 2010). Suplementasi oral vitamin C dan E secara terpisah terbukti menyebabkan penurunan kadar LDL dan kolesterol total yang signifikan pada pasien hemodialisa (Mafra et al., 2009, Khajehdehi, 2000). Suplementasi vitamin C yang diberikan bersamaan dengan vitamin E dapat memperkuat kapasitas antioksidan kedua vitamin tersebut. Vitamin C dapat meningkatkan kadar vitamin E dan dapat meregenerasi bentuk radikal vitamin E (Madhavi et al., 2009). Penelitian ini hendak mengetahui apakah suplementasi oral vitamin C, vitamin E dan suplementasi oral kombinasi vitamin C dan E akan menurunkan LDL lebih besar bila dibandingkan dengan suplementasi vitamin C dan E secara terpisah pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang melakukan hemodialisis di RS Dr. Moewardi Surakarta ratarata 223 orang tiap bulannya. Mayoritas hemodialisis dilakukan dengan frekuensi satu kali seminggu.

B. Rumusan Masalah 1. Apakah suplementasi oral vitamin C menurunkan kadar LDL pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta? commit to user


digilib.uns.ac.id 4

2. Apakah suplementasi oral vitamin E menurunkan kadar LDL pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta? 3. Apakah suplementasi oral kombinasi vitamin C dan E dapat menurunkan kadar LDL lebih besar bila dibandingkan suplementasi vitamin C dan E secara terpisah pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta?

C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum Mengetahui perbedaan pengaruh suplementasi oral vitamin C, vitamin E dan kombinasinya dalam menurunkan kadar LDL pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. 2. Tujuan khusus a. Membuktikan suplementasi oral vitamin C dapat menurunkan kadar LDL pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. b. Membuktikan suplementasi oral vitamin E dapat menurunkan kadar LDL pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. c. Membuktikan suplementasi oral kombinasi vitamin C dan E dapat menurunkan kadar LDL lebih besar bila dibandingkan dengan commit to user suplementasi vitamin C dan E secara terpisah pada pasien penyakit ginjal


digilib.uns.ac.id 5

kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

D.

Manfaat Penelitian 1. Manfaat ilmiah Sebagai informasi dalam melengkapi dan mengembangkan usaha untuk mengatasi dislipidemia pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis. 2. Manfaat praktis Sebagai dasar pemberian suplementasi oral vitamin C, vitamin E atau kombinasinya dalam menurunkan LDL pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis.

commit to user


digilib.uns.ac.id 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Kajian Teori 1. Penyakit Ginjal Kronis (PGK) Berdasarkan panduan National Kidney Foundation dan Kidney Disease Outcome Quality Initiative (NKF-K/DOQI), penyakit ginjal kronis diartikan sebagai berikut: a. Adanya kelainan ginjal berupa kelainan struktural atau fungsional,yang ditandai oleh kelainan patologi atau petanda kerusakan ginjal secara laboratorik atau kelainan pada pemeriksaan pencitraan (radiologi), dengan atau tanpa penurunan fungsi ginjal yang ditandai dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) yang berlangsung > 3 bulan. b. Adanya penurunan LFG < 60 ml/menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh (LPT) selama > 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal (K/DOQI, 2004). NKF-K/DOQI juga mengajukan pengelompokan PGK ke dalam 5 stadia, dari stadium 1 (paling ringan) hingga stadium 5 (paling berat) berdasarkan nilai laju filtrasi glomerulus (LFG) per luas permukaan tubuh (K/DOQI, 2004). Laporan USRDS (the United States Renal Data System) menunjukkan adanya peningkatan populasi pasien PGK stadium V di Amerika Serikat dibandingkan tahun-tahun sebelumnya. Prevalensinya pada tahun 2005 mencapai 1,5 kali prevalensi pada tahun 1995 (Firmansyah, 2010, Coresh et al., 2007). commit to user 6 6


digilib.uns.ac.id 7

Tabel 2.1 Klasifikasi derajat penyakit ginjal kronik Derajat

Keterangan

1 Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau 2 Kerusakan ginjal dengan LFG ringan 3 Kerusakan ginjal dengan LFG sedang 4 Kerusakan ginjal dengan LFG berat 5 Gagal ginjal Sumber : K/DOQI (2004)

Nilai LFG (ml/menit/1,73m2) ≥ 90 60 – 89 30 – 59 15 – 29 < 15

a. Aterosklerosis pada Penyakit Ginjal Kronis Morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular meningkat pada PGK (Mehdi, 2011, Parameswari, 2006). Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab kematian utama (44% dari seluruh kematian) pada pasien dialisis. Angka kematian kardiovaskular pada pasien dialisis jauh lebih tinggi dari populasi normal (Dewayani, 2007, Campean et al., 2005, Morimoto et al., 2005). Gambar 1 memperlihatkan bahwa risiko kematian kardiovaskular 500 kali lebih tinggi pada pasien dialisis kelompok usia yang lebih muda (25-34 tahun) dari populasi normal, sementara pada kelompok usia 45 - 55 tahun mortalitas kardiovaskular lebih dari 50 kali dari populasi normal (Dewayani, 2007).

commit to user


digilib.uns.ac.id 8

Gambar 2.1 Mortalitas CVD pada usia, ras dan gender pada populasi umum dan pada pasien dialisis. Mortalitas kardiovaskular disebabkan aritmia, kardiomiopati, henti jantung, infark miokard, penyakit kardiovaskular dan udem pulmonal (Dewayani, 2007)

Salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskuler aterosklerosis pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) adalah adanya kelainan koagulasi yang menyebabkan kondisi protrombotik. Kelainan koagulasi ini disebabkan oleh peningkatan kadar faktor pembekuan darah, penurunan kadar inhibitor pembekuan darah,

hiperfibrinogenemia,

berkurangnya

aktivitas

fibrinolitik,

dan

hiperagregabilitas trombosit. Inflamasi juga telah diidentifikasi memegang peran penting aterosklerosis pada PGK (Luczak et al., 2011). Meningkatnya sitokin proinflamasi dapat menyebabkan malnutrisi dengan berefek langsung pada sistem gastrointestinal atau secara tidak langsung berpengaruh pada nafsu makan dan resting energy expenditure. Sitokin juga dapat menyebabkan malnutrisi dengan meningkatkan hidrolisis protein dan pemecahan protein otot. Malnutrisi sendiri akan memperburuk outcome pasien dengan meningkatkan kerentanan terhadap commit to user


digilib.uns.ac.id 9

infeksi, memperberat inflamasi yang telah ada, dan mempercepat aterosklerosis (Mehdi, 2011, Castilla et al., 2008). Gradaus et al. (2001) yang melakukan angiografi pada pasien PGK menemukan bahwa pada angiografi awal ditemukan penyempitan lumen lebih dari 50% pada 17 dari 26 pasien dialisis,. Pada follow-up 12 – 60 bulan, 62% pasien PGK

terlihat

mengalami

progresifitas

aterosklerosis

yang

lebih

cepat

dibandingkan populasi kontrol. Status uremia pada PGK juga terbukti meningkatkan ukuran plak dan kalsifikasi pembuluh darah (Campean et al., 2005).

b. Dislipidemia pada Penyakit Ginjal Kronis Progresivitas

aterosklerosis

pada

pasien

PGK

dipengaruhi

oleh

dislipidemia, meningkatnya stress oksidatif, dan penurunan antioksidan yang dialami pasien hemodialisis (Castilla et al., 2008, Parameswari, 2006). Sedangkan faktor-faktor yang meningkatkan stres oksidatif pada PGK adalah uremia, penggunaan membran yang tidak kompatibel pada hemodialisis, kemungkinan kontaminasi dialisat, penurunan kandungan HDL dan peningkatan kerentanan LDL terhadap oksidasi (Mehdi, 2011, Morimoto et al., 2005). Dislipidemia

yang

terjadi

ditandai

dengan

hipertrigliseridemia,

meningkatnya very low density lipoprotein (VLDL), tingginya kadar lipoprotein remnant, akumulasi lipid teroksidasi dan lipoprotein, rendahnya high density lipoprotein (HDL), maturasi dan fungsi HDL yang terganggu. Penelitian menunjukkan adanya peningkatan LDL (20,6%) dan penurunan HDL (24%) commit to user setelah hemodialisis. Low density lipoprotein (LDL) pada pasien ini umumnya


digilib.uns.ac.id 10

juga mengandung partikel small-dense yang sangat aterogenik. Mekanisme yang mendasari dislipidemia ini terletak pada adanya gangguan klirens remnant kilomikron, menurunnya aktivitas lipolisis, gangguan metabolisme lipoprotein kaya trigliserid, perubahan jalur transport kolesterol reverse, perubahan struktur lipoprotein, proteinuria, resistensi insulin, menurunnya katabolisme lipoprotein, dan meningkatnya modifikasi oksidasi lipoprotein (Mehdi, 2011, Mitwalli et al., 2011, Vaziri, 2009). Tabel 2.2 Pengaruh penyakit ginjal kronis dan inflamasi pada lipoprotein, struktur dan fungsi endotel HDL Pengaruh PGK: berkurangnya aktivitas lechitin cholesterol ester transferase (LCAT), meningkatnya trigliserida, menurunnya kadar HDL yang matur Pengaruh inflamasi: menurunnya kadar HDL yang matur, menurunnya kemampuan melindungi endotel terhadap aksi sitokin, menurunnya kemampuan mengurangi LDL teroksidasi Remnant Pengaruh PGK: meningkatnya kadar, menurunnya klirens, interaksi dengan pembuluh darah untuk menginduksi vasokonstriksi LDL Pengaruh PGK: akumulasi LDL small dense yang aterogenik Aktivasi sistem renin-angiotensin Stimulasi NADPH oksidase dan xantin oksidase yang menyebabkan peningkatan produksi superoksida. Ini menyebabkan penurunan bioavailabilitas nitrit oksida, disfungsi endotel, remodeling pembuluh darah, dan hipertensi Sumber : Schiffrin (2007)

2. Low Density Lipoprotein (LDL) LDL adalah pembawa utama kolesterol dalam darah. LDL membawa kolesterol ke jaringan perifer untuk sintesis dan menjaga membran sel. LDL dibentuk dari pemecahan VLDL. LDL banyak mengandung kolesterol dan sedikit mengandung trigliserida bila dibanding VLDL. Faktor yang dapat mempengaruhi LDL adalah usia, genetik, diet, menurunnya kadar estrogen (seperti pada wanita pasca menopause), progestin, diabetes, hipotiroidisme, sindroma nefrotik, commit to user penyakit obstruktif pada hati, obesitas, steroid, dan beberapa obat antihipertensi



(β-bloker, diuretik tiazid). Dari seluruh faktor tersebut, diet dan obesitas merupakan kedua faktor yang paling berperanan. LDL mempunyai kaitan erat dengan terjadinya aterosklerosis, termasuk penyakit jantung koroner dan stroke. Penurunan LDL sebesar 1 mg/dl akan menurunkan risiko relatif penyakit jantung koroner sebesar 1-2 % (Krummel, 2008).

Gambar 2.2 Metabolisme lipoprotein. FC: free (unesterified) cholesterol, CE: cholesterol ester, TG: trigliserida, FFA: free fatty acids, HDL-C:high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol, LPL: lipoprotein lipase (Barter, 2005)

Kilomikron dibentuk dari asupan lipid (jalur eksogen) dan dibuat dalam sel epitel intestinal. Trigliserida adalah penyusun utama kilomikron. Trigliserida dalam kilomikron akan dihidrolisis di jaringan perifer oleh oleh lipoprotein lipase (LPL) membentuk kilomikron remnant yang akan diambil oleh hati. Partikel VLDL (Very Low Density Lipoprotein) dibuat di hati (jalur endogen). Trigliserida dalam VLDL juga akan dihidrolisis oleh LPL, sehingga VLDL akan didegradasi menjadi partikel kaya kolesterol ester yang disebut IDL (Intermediate Density commit to user Lipoprotein). Sekitar setengah jumlah partikel IDL akan diambil hati melalui



reseptor LDL dan reseptor remnant, dimana setengah yang lain akan dikonversi menjadi LDL oleh hepatik lipase (HL). Meningkatnya kadar trigliserida akan juga meningkatkan lipoprotein yang kaya triasilgliserida, sehingga mengganggu pembuangan triasilgliserida oleh LPL dan menyebabkan peningkatan LDL (Barter, 2005, Cunnane and Griffin, 2002). Setelah LDL terbentuk, 60 % diambil oleh reseptor LDL pada hati, adrenal, dan jaringan lain. Sisanya dimetabolisir melalui jalur non-reseptor. Jumlah dan aktivitas reseptor LDL adalah penentu kadar LDL pada darah. Bila terjadi supresi terhadap aktivitas reseptor LDL, LDL yang dikeluarkan dari plasma menjadi lebih sedikit, sehingga kadar LDL dalam darah meningkat. Kolesterol intrasel yang meningkat akan menurunkan sintesis jumlah reseptor LDL, demikian juga sebaliknya (Cunnane and Griffin, 2002).

3. Vitamin C dan Vitamin E a. Vitamin C Vitamin C, dikenal juga sebagai asam askorbat, termasuk salah satu vitamin yang larut dalam air. Tidak seperti sebagian besar mamalia dan hewan lain, manusia tidak memiliki kemampuan untuk membuat vitamin C sendiri. Oleh karena itu, manusia harus mendapat vitamin C dari asupannya (Naidu, 2003, Padayatty et al., 2003).

commit to user



Gambar 2.3 Struktur kimia asam askorbat (Nishida et al., 2007)

Absorpsi vitamin C di usus datur oleh sekurang-kurangnya satu transporter aktif yang spesifik. Sel mengakumulasi vitamin C melalui protein transport spesifik yang kedua. Penelitian in vitro menemukan bahwa vitamin C yang teroksidasi, atau asam dehidroaskorbat, memasuki sel-sel melalui beberapa transporter glukosa terfasilitasi dan selanjutnya direduksi secara internal menjadi asam askorbat (Naidu, 2003) Angka kecukupan vitamin C yang dianjurkan untuk dewasa adalah 90 mg/hari untuk laki-laki dan 75 mg/hari untuk wanita. Suplemen umumnya mengandung vitamin C dalam bentuk asam askorbat, yang mempunyai bioavailabilitas ekivalen dengan asam askorbat alami dalam bahan makanan. Vitamin C mempunyai toksisitas yang rendah dan diyakini tidak menimbulkan efek samping yang serius pada asupan yang tinggi. Keluhan yang paling sering didapatkan adalah diare, mual, kram perut, dan gangguan pencernaan lain berkenaan dengan efek osmotik vitamin C yang tidak terserap pada saluran pencernaan. Batas atas asupan vitamin C yang telah ditetapkan dapat ditolerir untuk dewasa adalah 2000 mg/hari (McRae, 2006, Hathcock et al., 2005, Naidu, 2003, Padayatty et al., 2003, Food and Nutrition Board, 2000). commit to user


Vitamin


C

diperlukan

untuk

pembentukan

kolagen,

sintesis

neurotransmiter, sintesis karnitin, terlibat dalam metabolisme kolesterol menjadi asam empedu, mendukung sistem imunitas tubuh dan meningkatkan absorpsi zat besi non-heme. Vitamin C merupakan antioksidan yang melindungi molekul tubuh terhadap kerusakan yang disebabkan radikal bebas dan ROS (reactive oxygen species) (Padayatty et al., 2003). Vitamin C mempunyai efek sinergistik terhadap peroksidasi lipid dengan mencegah oksidasi LDL. Vitamin C juga dapat membentuk kembali antioksidan lain seperti vitamin E (Chin et al., 2011, Tian et al., 2005, Naidu, 2003). b. Vitamin E Vitamin E adalah nama sekelompok zat larut lemak yang mempunyai aktivitas antioksidan. Vitamin E terdapat dalam delapan bentuk kimiawi (alfa-, beta-, gama-, delta-tokoferol dan alfa-, beta-, gama-, delta-tokotrienol) yang mempunyai tingkat aktivitas biologis yang bervariasi. Alfa- (atau α-) adalah satusatunya bentuk yang dikenali dapat memenuhi kebutuhan manusia (Zingg, 2007, Herrera and Barbas, 2001, Kaul et al., 2001) .

Gambar 2.4 Struktur kimia alfa-tokoferol (Nishida et al., 2007) Vitamin E dari makanan diabsorbsi oleh usus, berikatan dengan kilomikron dan ditransportasikancommit ke hati melalui sistim limfatik dan saluran to user



darah. Di hati, vitamin E didistribusikan ke sel-sel jaringan tubuh melalui pembuluh darah. Di dalam plasma darah, vitamin E berikatan dengan lipoprotein, terutama VLDL ( Very Low Density Lipoprotein). Hati secara khusus mensekresi kembali hanya bentuk alfa-tokoferol melalui protein transfer alfa-tokoferol hepatik, selanjutnya hati melakukan metabolisme dan mengekskresi bentuk vitamin E yang lain (Gee, 2011, Herrera and Barbas, 2001). Defisiensi vitamin ini jarang ditemukan, namun kebanyakan individu mempunyai asupan vitamin E di bawah angka kecukupan yang dianjurkan untuk dewasa yaitu 15 mg/hari. Suplemen vitamin E umumnya hanya mengandung alfatokoferol. Alfa-tokoferol sintetik yang diberikan hanya setengah keaktifannya dibandingkan jumlah yang sama dari bentuk alaminya. Sebagian besar suplemen yang murni vitamin E mengandung ≥ 100 IU atau 66,67 mg nutrient ini. Para peneliti tidak menemukan adanya efek samping saat mengkonsumsi vitamin E dari makanan. Dosis suplemen vitamin E yang tinggi dapat menyebabkan perdarahan dan mengganggu pembekuan darah pada hewan coba. Batas atas asupan suplemen alfa-tokoferol yang telah ditetapkan dapat ditolerir berdasarkan pencegahan terhadap perdarahan yaitu 1000 mg/hari atau 1100 IU/hari (Hathcock et al., 2005, Food and Nutrition Board, 2000). Vitamin E adalah antioksidan yang penting karena dapat menghentikan pembentukan reactive oxygen species (ROS) saat lemak mengalami oksidasi. Vitamin ini berperan sebagai antioksidan dalam jalur glutation peroksidase. Vitamin E juga berikatan dengan radikal lipid yang terbentuk dalam reaksi rantai peroksidasi lipid sehingga mencegah dinding sel mengalami oksidasi. Hal ini akan commit to user



menghilangkan senyawa antara radikal bebas dan menghambat reaksi oksidasi berlanjut. Radikal alfa-tokoferol teroksidasi (tokoferil) yang terbentuk dalam proses ini dapat diolah kembali menjadi bentuk yang direduksi secara aktif oleh kerja sinergi dari antioksidan yang lain, misalnya vitamin C dan glutation (Salem et al., 2009, Morimoto et al., 2005, Tian et al., 2005).

4. Pengaruh Vitamin C dan Vitamin E terhadap Kadar LDL Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Dilakukan hemodialisis Dislipidemia atau akumulasi toksin uremia pada penyakit ginjal kronis akan menstimulasi stres oksidatif dan inflamasi yang mengakibatkan disfungsi endotel dan perkembangan aterosklerosis (Kimak et al., 2011, Luczak et al., 2011, Mehdi, 2011). Superfamili stres oksidatif dibagi menjadi 4, yaitu ROS (reactive oxygen species), AGE (advanced glycation endproducts), ALE (advanced lipoxidation endproducts), dan AOPP (advanced oxidation protein plasma) (Galli, 2007). NADPH oksidase adalah sumber utama ROS pada pembuluh darah. NADPH oksidase melalui jalur intrinsik akan menimbulkan apoptosis berlebihan pada dinding endotel dan menyebabkan disfungsi endotel (Castilla et al., 2008, Parameswari, 2006, Tian et al., 2005). NADPH oksidase dapat distimulasi oleh LDL (Schiffrin, 2007). LDL berperanan penting dalam aterogenesis. LDL dari darah akan memasuki dan terakumulasi pada intima arteri. LDL ini akan dioksidasi menjadi partikel proinflamasi. Sel endothelial akan teraktivasi dan mensekresi molekul adhesi. Sel otot polos selanjutnya mensekresi kemokin dan kemoatraktan yang commit to user



menarik monosit, limfosit, sel mast, dan netrofil ke dalam dinding arteri. Intima sel otot polos juga mensekresi ke dalam serabut elastik, kolagen, dan proteoglikan matriks ekstraseluler. Setelah masuk, monosit akan berubah menjadi makrofag. Makrofag mengambil lipid sebagai inklusi kecil yang multiple, dan menjadi foam cell (Stocker and Keaney, 2004). Sel inflamasi lain, foam cell, dan proteoglikan ekstraseluler akan terakumulasi. Terjadinya akumulasi lipid, kematian makrofag dan sel otot polos akan menyebabkan sel nekrosis dan merusak struktur intima. Pool yang membesar ini akan membentuk nekrotik sentral kaya lipid pada bagian tengah intima yang disebut plak. Jaringan pengikat akan membungkus dan menyebabkan lesi plak semakin membesar ke lapisan media dan adventitia. Pada tahap ini, fibroateroma yang berkapsul tipis akan terbentuk dan mudah ruptur. Kapsul yang ruptur akan menstimulasi pembentukan trombus dalam lumen yang dapat menyumbat arteri dan menyebabkan iskemia-infark pada jaringan yang divaskularisasi arteri itu.Hal inilah yang disebut aterosklerosis (Stocker and Keaney, 2004). Terdapat gangguan metabolisme LDL pada pasien hemodialisis karena menurunnya katabolisme LDL, berkurangnya aktivitas hepatik trigliserida lipase, dan memanjangnya waktu residensi LDL pada lingkungan yang sangat oksidatif (Tsimihodimos et al., 2011, Vaziri, 2009, Ikewaki et al., 2005). Modifikasi oksidatif pada LDL menyebabkannya bersifat aterogenik. Fatty streaks pada plak ateroma terbentuk sebagai respon terhadap fosfolipid spesifik yang terkandung dalam LDL yang teroksidasi (Solanki and Bhatt, 2010, Frei, 1999, Steinberg and Lewis, 1997). Penelitian menunjukkan bahwa peroksidasi lipid menyebabkan commit to user



modifikasi oksidatif LDL. Peroksidasi lipid dimulai hanya bila terdapat deplesi antioksidan alami dalam tubuh seperti vitamin E, vitamin C, dan beta-karoten. Rendahnya antioksidan serum juga dihubungkan dengan tingginya risiko penyakit kardiovaskuler. Vitamin antioksidan dapat mencegah peroksidasi lipid baik in vivo dan in vitro (Iribhogbe et al., 2010, Solanki and Bhatt, 2010). Stres oksidatif muncul bila ada ketidakseimbangan antara pembentukan ROS dan anti oksidan. ROS (seperti, peroksida hidrogen [H2O2--], radikal bebas seperti superoksida [O--], radikal hidroksil [OH--]) terus-menerus dibentuk oleh tubuh sebagai mekanisme pertahanan terhadap sel tumor dan patogen. Untuk mengatasi efek toksik ROS, muncul mekanisme pertahanan lain yang disebut antioksidan. Yang et al. (2008) menyatakan bahwa antioksidan mempunyai peran terapeutik dalam mencegah kerusakan oksidatif pada hiperlipidemia. Secara fisik berdasarkan kelarutannya, antioksidan dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu antioksidan hidrofilik (seperti vitamin C dan mayoritas senyawa polifenol) dan antioksidan lipofilik (seperti vitamin E dan karotenoid). Tidak seperti antioksidan hidrofilik yang tidak terakumulasi dalam tubuh dan diekskresikan lewat urine, antioksidan lipofilik dapat memasuki lipoprotein membran sel lebih mudah sehingga dapat mencapai bioavailabilitas yang lebih tinggi (Huang et al., 2002).

commit to user



Gambar 2.5 Mekanisme aksi antioksidan pada spesifik-LDL dan spesifik-sel atau –jaringan. Antioksidan yang terdapat pada LDL atau cairan ekstraseluler dinding pembuluh darah menghambat oksidasi LDL. Masuknya antioksidan pada sel pembuluh darah menghambat aterosklerosis dengan menurunkan oksidasi LDL yang dimediasi sel dan respon seluler terhadap LDL teroksidasi. Ini mengakibatkan berkurangnya adhesi monosit, formasi foam cell, onkosis sel, dan memperbaiki fungsi pembuluh darah. Panah vertical kecil menunjukkan peningkatan (Frei, 1999)

Kemampuan tubuh melawan stres oksidatif tergantung pada kadar antioksidan (Parameswari, 2006). Vitamin adalah antioksidan yang ideal untuk meningkatkan perlindungan jaringan terhadap stres oksidatif karena mudah didapat, efektif, dan mempunyai batas keamanan yang cukup luas (Iribhogbe et al., 2011). Penelitian Montazerifar et al. (2010) menunjukkan adanya penurunan vitamin C dan E yang signifikan setelah hemodialisis (P<0.001). Penurunan vitamin C ini dihubungkan dengan tiga faktor: (1) berkurangnya asupan buah dan sayuran karena pembatasan asupan kalium, (2) kehilangan yang berlebihan commit to vitamin user melalui membran, atau (3) penggunaan C untuk meregenerasi atau



sparing bentuk radikal vitamin E. Vitamin C mempunyai efek sinergistik terhadap peroksidasi lipid yaitu mencegah oksidasi LDL, dengan cara bertindak sebagai scavenger terhadap reactive oxygen species (ROS) sebelum memulai peroksidasi lipid. Penurunan vitamin E setelah hemodialisis kemungkinan disebabkan adanya kehilangan melalui membran dialiser dan konsumsi metabolik vitamin E karena stres oksidatif atau kurangnya asupan vitamin C yang bertugas meregenerasi vitamin E (Montazerifar et al., 2010, Marjani, 2006). Suplementasi asam askorbat terbukti menurunkan trigliserida, LDL, dan kolesterol total serum secara signifikan pada tikus. Hal ini dimungkinkan karena asam askorbat meningkatkan konversi kolesterol menjadi asam empedu (jalur katabolisme kolesterol yang paling penting), bersamaan dengan meningkatnya asam empedu hati dan fekal melalui aktivasi kolesterol 7-α-hidroksilase (Salem et al., 2009). Tetapi, hipotesis ini disangkal pada penelitian terhadap manusia yang menunjukkan bahwa kadar vitamin C plasma tidak mempunyai efek terhadap tingkat produksi asam empedu dalam hati. Mekanisme vitamin C yang terbukti berpengaruh terhadap kolesterol adalah vitamin C meningkatkan aktivitas lesitin kolesterol asiltransferase (LCAT : lecithin cholesterol acyltransferase). LCAT akan meningkatan turnover kolesterol dan menurunkan kolesterol total serum. Mekanisme ini menjelaskan mengapa kadar vitamin C plasma yang lebih rendah dari optimal mengarah pada kenaikan kolesterol (McRae, 2008). Balkan et al. (2004) menunjukkan bahwa gangguan keseimbangan prooksidan dan antioksidan, peningkatan oksidasi LDL sebanding dengan peningkatan kolesterol total serum. Hal ini mendukung bukti bahwa efek commit to user



hipokolesterolemik vitamin C berkaitan dengan kemampuannya sebagai antioksidan. Vitamin C dapat menghentikan ROS pada fase aqueous plasma, sehingga menurunkan peroksidasi lipid dan menghambat modifikasi oksidatif LDL. Vitamin ini melindungi kemampuan LDL agar dapat dikenali reseptor LDL (memfasilitasi pengikatan normal LDL pada reseptor membran hati) dan dapat meningkatkan jumlah reseptor LDL sehingga meningkatkan pengeluaran LDL dari darah melalui jalur katabolisme kolesterol LDL (McRae, 2006). Vitamin C juga mempunyai efek protektif terhadap reseptor LDL. Hal ini ditunjukkan dengan adanya penurunan reseptor LDL sekitar 25 % pada marmut yang diberi asupan vitamin C suboptimal (McRae, 2008). Penelitian pada marmut ini juga menemukan bahwa asupan vitamin C yang suboptimal meningkatkan aktivitas dua enzim pengatur kolesterol, yaitu asilkoenzim A: kolesterol asiltransferase sebesar 20 % dan protein transfer ester kolesterol sebesar 30 %. Peningkatan aktivitas asil-koenzim A: kolesterol asiltransferase

akan

menyebabkan

peningkatan

LDL

serum,

sedangkan

peningkatan aktivitas protein transfer ester kolesterol akan menurunkan kolesterol HDL. Vitamin C juga terbukti dapat melindungi HDL terhadap oksidasi (McRae, 2008). Konsentrasi vitamin C plasma akan tersaturasi sempurna pada dosis ≥ 400 mg/hari (Levine et al., 2001). Individu dengan saturasi vitamin C yang tidak sempurna akan mempunyai kadar kolesterol yang lebih tinggi. Oleh karena itu, dosis ≥ 400 mg/hari diperlukan untuk memperoleh efek anti-hiperkolesterolemik (McRae, 2006). Suplementasi vitamin C dengan dosis minimal 500 mg/hari, commit to user



selama minimal 4 minggu, dapat menyebabkan penurunan LDL, kolesterol total, dan trigliserida (McRae, 2008, McRae, 2007). Terapi vitamin C juga menurunkan LDL dan kolesterol total, sekaligus memperbaiki rasio LDL terhadap HDL dan kolesterol terhadap HDL pada pasien yang dilakukan hemodialisis secara teratur (Khajehdehi, 2000). Vitamin C dapat menurunkan trigliserida dengan memfasilitasi uptake VLDL oleh hati sehingga meningkatkan pengeluaran VLDL trigliserida dari plasma. Vitamin C juga menstimulasi penggunaan asam lemak pada hepatosit dengan meningkatkan sintesis karnitin. Sintesis karnitin berasal dari asam amino lisin dan metionin, dan vitamin C dibutuhkan sebagai kofaktor dua reaksi hidroksilasi pada jalur biosintesis karnitin. Peningkatan kadar karnitin hati akan menyebabkan β-oksidasi asam lemak hati, sehingga menurunkan kadar trigliserida pada plasma (McRae, 2008). Vitamin E dianggap sebagai antioksidan utama dalam pencegahan aterosklerosis karena berfungsi mencegah reaksi rantai peroksidasi lipid (bertindak sebagai scavenger radikal peroksida lipid pada lipoprotein) dan mencegah oksidasi LDL pada membran sel (Morimoto et al, 2005, Kaul, Devaraj, and Jialal, 2001). Dosis minimum α-tokoferol yang diperlukan untuk mendapat manfaat yang menguntungkan terhadap LDL adalah 400 IU/hari atau 266,67 mg/hari (Jialal and Devaraj, 2005, Kaul, Devaraj, and Jialal, 2001, Traber, 2001). Suplementasi vitamin E pada tikus dapat menurunkan kadar kolesterol total, trigliserida, LDL, VLDL, asam lemak bebas, fosfolipid, sekaligus meningkatkan HDL (Upaganlawar and Balaraman, 2012, Upaganlawar and Balaraman, 2010, commit to user



Upaganlawar and Balaraman, 2009). Suplementasi vitamin E minimal selama 4 minggu terbukti menurunkan kolesterol total dan LDL (Krisnansari, 2009, Rukmasari et al., 2006). Vitamin E juga dapat menurunkan LDL dan meningkatkan HDL pada pasien TBC paru (Madhavi et al., 2009). Suplementasi oral vitamin E dapat menyebabkan penurunan kadar LDL dan kolesterol total yang signifikan pada pasien hemodialisis (Mafra et al., 2009). Terapi vitamin E juga dapat meningkatkan HDL dan mengurangi rasio LDL terhadap HDL pada pasien yang dilakukan hemodialisis secara teratur (Khajehdehi, 2000). Mekanisme yang mendasari perbaikan profil lipid ini adalah vitamin E menimbulkan peningkatan aktivitas LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase), peningkatan aktivitas LPL (lipoprotein lipase), dan penurunan aktivitas CES (cholesterol ester synthetase). LCAT terlibat dalam jalur transport reverse cholesterol yang bertanggungjawab terhadap esterifikasi kolesterol bebas di luar hati dan sekuesterisasinya menjadi inti high density lipoproteins (HDL). Ini akan mengarah pada transfer selektif kolesterol dari sel perifer kembali pada hati, menyebabkan peningkatan turnover kolesterol dan menurunkan kolesterol total serum. LPL terlibat dalam proses uptake lipoprotein kaya trigliserida dari sirkulasi. Peningkatan aktivitas LPL akan menyebabkan penurunan trigliserida. Akumulasi kolesterol ester terjadi apabila proses esterifikasi oleh CES melebihi proses hidrolisis (Upaganlawar and Balaraman, 2012, Upaganlawar and Balaraman, 2010, Upaganlawar and Balaraman, 2009). Penelitian Mafra et al. (2009) membuktikan bahwa suplementasi vitamin E oral pada pasien hemodialisa dapat menurunkan peroksidasi lipid, yaitu LDL commit to user



elektronegatif atau LDL teroksidasi. Apabila peroksidasi lipid tidak dicegah, LDL teroksidasi akan mengaktivasi hydroxymethylglutaryl-coenzymeA reductase (HMG-CoA reductase). Hal ini akan mensupresi sintesis gen reseptor LDL, sehingga mengakibatkan juga meningkatnya kadar LDL dalam darah (Steinberg and Lewis, 1997). Antioksidan endogen tidak dapat mengimbangi kondisi stres oksidatif yang tinggi seperti pada pasien hemodialisis, oleh karena itu antioksidan eksogen diperlukan (Kimak et al., 2011, Montazerifar et al., 2010, Salem et al., 2009). Lubrano et al. (1992) mengamati bahwa pemberian α-tokoferol asetat pada pasien hemodialisis dapat mengurangi kerusakan oksidatif yang terjadi. Panzetta et al. (1995) melaporkan bahwa suplementasi α-tokoferol asetat 50 IU/hari atau 33,33 mg/hari menurunkan kerentanan LDL terhadap oksidasi pada pasien hemodialisis. Boaz et al.(2000) juga melaporkan pemberian suplementasi vitamin E 800 IU/hari atau 533,34 mg/hari pada pasien hemodialisis dengan prevalensi penyakit kardiovaskuler dapat mengurangi morbiditas penyakit kardiovaskuler dan infarct myocard. Galli et al. (2001) menyatakan bahwa suplementasi vitamin E dapat menjadi terapi pelengkap yang efektif dalam melawan stress oksidatif dan menurunkan peroksidasi lipid pada pasien hemodialisis. Chao et al. (2002) juga mendukung bahwa suplementasi vitamin antioksidan dapat memperbaiki status antioksidan dan mengurangi peroksida lipid pasien hemodialisis. Suplementasi vitamin C yang diberikan bersamaan dengan vitamin E dapat memperkuat kapasitas antioksidan kedua vitamin tersebut. Vitamin C dapat meningkatkan kadar vitamin E dan dapat meregenerasi bentuk radikal vitamin E commit to user



(Madhavi et al., 2009). Sato et al. (2003) menunjukkan bahwa gangguan mikrosirkulasi pada pasien hemodialisis nampaknya berhubungan dengan kerusakan endotelial yang disebabkan kerusakan oksidatif, di mana suplementasi vitamin C dan E secara klinis dapat meningkatkan mikrosirkulasi kutaneus dengan mengurangi stres oksidatif. Ziouzenkova et al. (2002) menunjukkan bahwa penggunaan vitamin C dan vitamin E dalam dialisat memberikan proteksi antioksidan paling efektif terhadap stres oksidatif yang terjadi selama hemolipodialisis. Namun beberapa penelitian lain memberikan hasil yang berbeda, bahwa suplementasi kedua vitamin antioksidan tersebut tidak menyebabkan perubahan kadar plasma lipid yang signifikan (Aldámiz-Echevarría et al., 2006, Wibowo, 2003, Kruger et al., 1998). Hasil Heart Protection Study (2002) tidak mendukung efek protektif kardiovaskuler dari suplementasi vitamin C dan E. Vitamin E juga terbukti tidak memberi perbaikan terhadap progresfitas proteinuria dan penyakit kardiovaskuler pada orang dengan insufisiensi renal ringan-sedang (Mann et al., 2004).

commit to user



B. Kerangka Pikir

HDL

CETP Uptake VLDL oleh hati Vitamin C

Sintesa karnitin LPL

Meregenerasi

Vitamin E

Kolesterol asil transferase

TG usia,genetik,diet, estrogen,progestin,DM, hipotiroidisme, SN,peny.obstruktif hati,obesitas, steroid,OAH

Melindungi LDL&reseptor LDL

Menghambat Aterosklerosis

LDL

Reseptor LDL Oksidasi LDL

Aktivasi HMG-CoA reduktase

Supresi sintesis gen reseptor LDL

LCAT CES

Gambar 2.6 Kerangka pikir

Keterangan : : mekanisme kerja vitamin C : mekanisme kerja vitamin E : meningkatkan : menurunkan LPL : lipoprotein lipase CES : cholesterol ester synthetase CETP : cholesterol ester transfer protein LCAT : lecithin cholesterol acyltransferase HMG-CoA : hydroxymethylglutaryl-coenzymeA HDL : high density lipoprotein LDL : low density lipoprotein VLDL : very low density lipoprotein TG : trigliserida commit to user Chol.total : kolesterol total

Chol. total



C. Hipotesis 1. Ada penurunan kadar LDL serum pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis setelah suplementasi vitamin C. 2. Ada penurunan kadar LDL serum pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis setelah suplementasi vitamin E. 3. Ada penurunan kadar LDL serum yang lebih besar pada pasien penyakit ginjal

kronis

stadium

V

yang

dilakukan

hemodialisis

setelah

suplementasi oral kombinasi vitamin C dan E bila dibandingkan dengan suplementasi vitamin C dan E secara terpisah.

commit to user



BAB III METODE PENELITIAN

A. Tempat dan Waktu Penelitian ini dikerjakan di Unit Hemodialisis RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Pemeriksaan kadar LDL dilakukan di Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Penelitian dilaksanakan bulan Februari 2012 sampai dengan bulan Juli 2012. Waktu pemberian intervensi selama 1 bulan sesuai dengan penelitian yang dilakukan Krisnansari (2009), McRae (2008), dan Rukmasari et al. (2006). B. Jenis Penelitian Penelitian ini menggunakan jenis penelitian analitik dengan pendekatan studi eksperimental dengan metode RCT (Randomized Controlled Trial) (Murti, 2010). Sampel diambil secara random dari populasi pasien yang rutin menjalani hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta sekitar 223 orang setiap bulannya. Pengambilan secara random dilakukan dengan sistem undian arisan diambil 10-12 orang dari sekitar 40 orang pasien yang datang setiap harinya, sampai terkumpul total sampel yang dibutuhkan sejumlah 64 orang. Total sampel tersebut kemudian diambil juga secara random dengan sistem undian arisan menjadi empat kelompok, yaitu kelompok kontrol, intervensi 1, intervensi 2, dan intervensi 3. Masing–masing kelompok terdiri dari 16 orang. Pemilihan sampel dilakukan secara random agar setiap anggota sampel mempunyai kesempatan sama untuk menempati kelompok. Penelitian ini menggunakan double blinding, yaitu bahwa baik subjek penelitian maupun commit to user 28



petugas pemeriksa kadar LDL tidak mengetahui siapa subjek penelitian yang mendapat plasebo atau intervensi. Bagan Rancangan Penelitian

27 64 subjek penelitian

O1

Plasebo

O2

O3

Vitamin C

O4

O5

Vitamin E

O6

Randomisasi

O7

Vitamin C & Vitamin E

O8

0

1 bulan

Gambar 3.1 Bagan rancangan penelitian Keterangan: O1 O2

: :

Observasi awal kelompok kontrol

O3

:

O4

:

O5

:

O6

:

O7

:

O8

:

Observasi awal kelompok intervensi 1 (Vitamin C) Observasi akhir kelompok intervensi 1 (Vitamin C) setelah 1 bulan Observasi awal kelompok intervensi 2 (Vitamin E) Observasi akhir kelompok intervensi 2 (Vitamin E) setelah 1 bulan Observasi awal kelompok intervensi 3 (Vitamin C dan Vitamin E) Observasi akhir kelompok intervensi 3 (Vitamin C dan Vitamin E) setelah 1 bulan

Observasi akhir kelompok kontrol setelah 1 bulan

C. Populasi dan Sampel Populasi pada penelitian ini adalah semua pasien hemodialisis RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Sedangkan sampel pada penelitian ini adalah pasien commit to user hemodialisis RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang terambil secara random



menjadi subjek penelitian. Jumlah sampel (N) = 15 hingga 20 subjek penelitian per variabel independen (Murti, 2015). Jumlah variabel independen pada penelitian ini adalah 3 (suplemen vitamin C, vitamin E, dan kombinasi vitamin C-vitamin E). Besar sampel pada penelitian ini = 3 x (15-20 subjek) = 45-60 subjek. Sampel yang digunakan untuk penelitian ini adalah 64 subjek penelitian, yang terbagi dalam kelompok kontrol, kelompok intervensi 1, kelompok intervensi 2, dan kelompok intervensi 3 masing-masing 16 orang, sehingga telah memenuhi jumlah minimal yang dibutuhkan. D. Kerangka Alur Penelitian Pasien PGK stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSDM Randomisasi

64 pasien PGK stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSDM Randomisasi

Kelompok kontrol

Kelompok intervensi 1



Dilakukan pemeriksaan LDL awal




Plasebo 1 bulan

Dilakukan pemeriksaan LDL akhir

Vitamin C 1 bulan


Vitamin E 1 bulan


Analisis data Kesimpulan

Gambar 3.2 Kerangka alur penelitian commit to user

Vitamin C dan Vitamin E 1 bulan




E. Penjelasan Kerangka Alur Penelitian Subjek penelitian sebanyak 64 orang diambil secara random dari populasi pasien penyakit ginjal stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSDM, kemudian dibagi secara random menjadi empat kelompok. Masingmasing berjumlah 16 orang, yaitu kelompok kontrol, kelompok intervensi 1, kelompok intervensi 2, dan kelompok intervensi 3. Seluruh subyek penelitian dilakukan pemeriksaan LDL awal. Kelompok kontrol mendapatkan plasebo selama 1 bulan. Kelompok intervensi 1 mendapat suplementasi vitamin C 500 mg/hari selama 1 bulan Kelompok intervensi 2 mendapat suplementasi vitamin E (α-tokoferol) 400 mg/hari selama 1 bulan. Kelompok intervensi 3 mendapat suplementasi vitamin C 500 mg/hari dan vitamin E (α-tokoferol) 400 mg/hari selama 1 bulan. Baik plasebo, vitamin C, dan vitamin E dikemas dalam kapsul yang serupa agar subjek penelitian tidak mengetahui mereka termasuk kelompok yang mana. Pemeriksaan ulang LDL dilakukan pada semua kelompok setelah suplementasi selama 1 bulan. Hasil pemeriksaan LDL awal dan LDL ulang pada keempat kelompok dibandingkan dan dianalisis secara statistik. Dari hasil analisis statistik, ditarik kesimpulan mengenai pengaruh suplementasi vitamin C, vitamin E, dan kombinasi vitamin C-vitamin E terhadap kadar LDL pasien PGK stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSDM.

commit to user



F. Variabel Penelitian Klasifikasi variabel diukur menurut tujuan penelitian dan digolongkan dalam beberapa variabel sebagai berikut: 1. Variabel bebas: Suplementasi vitamin antioksidan tertentu diberikan secara oral selama tiga bulan. Variabel tersebut meliputi: a. Suplementasi vitamin C b. Suplementasi vitamin E c. Suplementasi vitamin C dan vitamin E 2. Variabel tergantung: Variabel tergantung adalah variabel yang akan diteliti, yaitu kadar LDL. 3. Variabel perancu (confounding factor) Variabel perancu pada penelitian ini adalah diet, penyakit komorbid, dan obat-obatan yang dikonsumsi. Variabel perancu ini tidak diteliti karena telah dikendalikan dengan metode Randomized Controlled Trial (RCT).

G. Definisi Operasional 1. Suplementasi Vitamin C Suplemen vitamin C dalam bentuk sediaan kapsul yang mengandung asam askorbat sebesar 500 mg. Cara pemberiannya dilakukan setiap hari selama 1 bulan. Suplementasi ini diberikan pada kelompok intervensi 1. commit to user



2. Suplementasi vitamin E Suplemen vitamin E dalam bentuk sediaan kapsul yang mengandung αtokoferol sebesar 400 mg. Cara pemberiannya dilakukan setiap hari selama 1 bulan. Suplementasi ini diberikan pada kelompok intervensi 2. 3. Suplementasi vitamin C dan vitamin E Suplemen vitamin C dalam bentuk sediaan kapsul yang mengandung asam askorbat sebesar 500 mg diberikan secara bersamaan dengan suplemen vitamin E dalam bentuk sediaan kapsul yang mengandung α-tokoferol sebesar 400 mg. Cara pemberiannya dilakukan setiap hari selama 1 bulan. Kombinasi suplementasi ini diberikan pada kelompok intervensi 3. 4. LDL LDL adalah lipoprotein densitas rendah yang bertugas sebagai pembawa utama kolesterol dalam darah. Peningkatan LDL sangat berkorelasi dengan aterosklerosis. Pengukuran LDL diperiksa dari kadarnya di serum. Sebelum hemodialisis, darah subjek penelitian diambil kemudian dilakukan pemeriksaan kadar LDL. Pemeriksaan LDL pada Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Alat ukur : Advia 1200 atau Hitachi 912 automated analyzer dengan metode enzimatik rutin menggunakan reagen Choletest LDL Sekuisui. Cara ukur

: pengukuran kadar LDL serum dilakukan sebelum

suplementasi dan setelah 1 bulan suplementasi. Skala ukur

: kontinu.

Satuan

: mg/dl.

commit to user



H. Prosedur Kerja 1. Tahap awal a.

Mengurus ethical clearance dan izin ke Komite Medik, Bagian Diklat, Unit Hemodialisis dan Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

b.

Koordinasi dengan dokter hemodialisis, perawat hemodialisis, dan petugas laboratorium patologi klinik.

c.

Plasebo, suplemen vitamin C, vitamin E, dan kombinasinya disiapkan pada ruang hemodialisis untuk diberikan pada sampel pada keempat kelompok sesuai pembagiannya.

2. Tahap pelaksanaan a.

Semua pasien yang menjadi sampel penelitian diambil darah sebelum melakukan hemodialisis untuk diperiksa kadar LDLnya.

b.

Pasien pada kelompok kontrol diberikan plasebo yang harus dikonsumsi setiap hari. Kelompok intervensi 1 diberi suplemen vitamin C 500 mg yang harus dikonsumsi setiap hari. Pasien pada kelompok intervensi 2 diberi suplemen vitamin E 400 mg yang harus dikonsumsi setiap hari. Kelompok intervensi 3 diberi suplemen vitamin C 500 mg dan suplemen vitamin E 400 mg yang harus dikonsumsi setiap hari. Pemberian suplemen ini dilakukan selama 1 bulan.

c.

Peneliti memantau kepatuhan seluruh subjek penelitian dalam mengkonsumsi suplementasi atau plasebo dengan mendatangi dan commit to user


bekerjasama


dengan

petugas

hemodialisis

setiap

mereka

menjalankan hemodialisis rutin di Unit Hemodialisis RSUD Dr. Moewardi Surakarta. d.

Setelah 1 bulan suplementasi, semua pasien yang menjadi sampel penelitian diambil darah lagi untuk diperiksa ulang kadar LDLnya.

I.

Teknik Analisis Data Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS 17. Semua angka akan diekspresikan sebagai nilai rata-rata (mean) dan standar deviasi (SD). Nilai mean yang didapat dari keempat kelompok penelitian akan diuji secara statistik menggunakan ANOVA dilanjutkan dengan Post-Hoc test.

commit to user



BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

Subjek penelitian adalah penderita penyakit ginjal kronis (PGK) stadium V yang menjalani hemodialisis rutin di RSUD Dr. Moewardi Surakarta, rata-rata berjumlah 223 orang setiap bulannya. Total sampel yang diambil secara random sejumlah 64 orang dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu masing-masing menerima plasebo, vitamin C 500 mg, vitamin E 400 mg selama 1 bulan. Setiap calon sampel dijelaskan mengenai penelitian yang hendak dilakukan dan diminta informed consent. Pasien PGK st.V yang rutin hemodialisis di RSDM (n=223) Tidak mau berpartisipasi (n=6) Randomisasi (n=64)

Plasebo (n=16)

Vitamin C (n=16)

Drop out (n=1) Alasan : meninggal

Drop out (n=0)

Drop out (n=2) Alasan : meninggal

Drop out (n=0)

Intention-to-treat analysis 16 sampel




Vitamin E (n=16)

Vitamin C+E (n=16)

Gambar 4.1 Diagram CONSORT penelitian

Untuk memantau kepatuhan sampel, peneliti memberikan plasebo atau suplemen secara berkala setiap mereka melakukan hemodialisis 1-2 kali dalam commit to user seminggu dan menelepon setiap minggunya untuk mengingatkan. Peneliti 36



mengantar lanjutan plasebo atau suplemen ke rumah apabila mereka tidak datang pada jadwal hemodialisis. Selama waktu intervensi terdapat 3 sampel yang drop out karena meninggal, yaitu 2 sampel kelompok vitamin E pada pertengahan minggu kedua dan 1 sampel kelompok plasebo pada akhir minggu ketiga. Seluruh sampel diperiksa kadar LDL serum pada awal intervensi dan akhir satu bulan intervensi. Karakteristik subyek penelitian dapat dilihat pada tabel 4,1 dan 4.2. Sampel penelitian berusia antara 25 – 85 tahun dengan rata-rata usia 54 tahun. Berat badan sampel berkisar antara 30 – 96 kg, dengan rata-rata berat 58.56 kg. Sedangkan tinggi badan sampel antara 150 – 175 cm, dengan rata-rata tinggi 161.90 cm. Kadar LDL awal sampel berkisar di antara 48 – 149 mg/dl, dengan rata-ratanya 88.92 mg/dl. Sebagian besar kadar LDL awal pasien masih dalam batas normal (<100 mg/dl). Pasien yang memiliki kadar LDL awal melebihi normal (>100 mg/dl) didapatkan pada 19 orang, yaitu sekitar 29,69% dari total 64 orang sampel. Hal ini hampir sama dengan penelitian Mehdi (2011) bahwa peningkatan LDL didapatkan pada 20,6% pasien hemodialisis. Tabel 4.1 Karakteristik subyek penelitian (data kontinu) Variabel Umur (tahun) Berat badan (kg) Tinggi badan (cm) LDL awal (mg/dl)

n 64 64 64 64

Mean 54.19 58.56 161.90 88.92

SD 11.30 12.02 6.19 25.12

Min 25 30 150 48

Median 55 57 162 86

Max 85 96 175 149

Tabel 4.2 menunjukkan bahwa sebagian besar sampel laki-laki sebanyak 73.44 %, sedangkan perempuan sebanyak 26.56%. Lama sampel telah hemodialisis terbanyak kurang dari 1 tahun sebanyak 51.56%, kategori 1 - 5 tahun sebanyak 35.94%, dan lebih dari 5 tahun sebanyak 12.5%. Frekuensi sampel commit to user menjalani hemodialisis hampir sama antara 1 kali dan 2 kali seminggu. Penyakit



yang diderita kebanyakan adalah hipertensi (42.19%). Tingkat pendidikan sampel paling banyak adalah SMA. Pekerjaan sampel sebagian besar adalah PNS (25%). Tabel 4.2 Karakteristik subyek penelitian (data kategorikal) Variabel Jenis kelamin : - Laki-laki - Perempuan - Total Lama hemodialisis : - < 1 tahun - 1 – 5 tahun - > 5 tahun - Total Frekuensi hemodialisis : - 1 kali / minggu - 2 kali / minggu - Total Penyakit : - Hipertensi - DM - Hipertensi & DM - Batu saluran kemih - Lain-lain - Total Pendidikan : - Tidak sekolah - SD - SMP - SMA - D2 - D3 - S1 - Total Pekerjaan : - Tidak bekerja - PNS - Pegawai swasta - Wiraswasta - Ibu rumah tangga - Polisi / TNI - Perawat - Guru - Sopir - Petani - Buruh - Total

N

Persentase (%)

47 17 64

73,44 26,56 100,00

33 23 8 64

51,56 35,94 12,50 100,00

31 33 64

48,44 51,56 100,00

27 13 5 6 13 64

42,19 20,31 7,81 9,38 20,31 100,00

1 12 14 17 2 3 15 64

1,56 18,75 21,88 26,56 3,12 4,69 23,44 100,00

2 16 4 8 8 4 1 10 3 2 6 commit64to user

3,12 25,00 6,25 12,50 12,50 6,25 1,56 15,63 4,69 3,12 9,38 100,00



Tabel 4.3 menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang secara statistik signifikan dalam frekuensi penyebaran jenis kelamin pada berbagai kelompok subjek penelitian (p=0.252). Tabel 4.3 Hasil uji Chi Kuadrat tentang perbedaan frekuensi jenis kelamin pada berbagai kelompok subjek penelitian Variabel Plasebo N (%) Jenis kelamin: - Laki-laki -

Perempuan

-

Total

10 (21.3) 6 (35.3) 16 (25)

Status intervensi Vitamin C Vitamin E Vitamin C+E N N N (%) (%) (%) 14 (29.8) 2 (11.8) 16 (25)

13 (27.7) 3 (17.6) 16 (25)

10 (21.3) 6 (35.3) 16 (25)

X2

p

4.09

0.252

Total N (%) 47 (100) 17 (100) 64 (100)

Tabel 4.4 menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna secara statistik antara LDL awal sebelum intervensi antara kelompok penelitian (p=0.116). Hal ini berarti bahwa randomisasi sampel berhasil, yaitu sebelum intervensi sampel tersebar merata pada masing-masing kelompok penelitian. Tabel 4.5 juga menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna secara statistik antara LDL akhir setelah intervensi antara kelompok penelitian (p=0.386). Tabel 4.4 LDL awal masing-masing kelompok penelitian (mg/dl) Kelompok Plasebo Vit C Vit E Vit C + E

n 16 16 16 16

Mean 77.69 87.13 93.75 97.69

SD 24.74 25.54 26.41 20.65

Min 48 53 50 67

Max 132 146 149 136

F

p

2.05

0.116

F

p

1.03

0.386

Tabel 4.5 LDL akhir masing-masing kelompok penelitian (mg/dl) Kelompok Plasebo Vit C Vit E Vit C + E

n 16 16 16 16

Mean 71.38 62.00 66.50 59.25

SD 21.31 19.83 20.98 21.69

Min 40 37 35 32

commit to user

Max 111 106 101 99



Gambar 4.2 menunjukkan bahwa penurunan kadar kolesterol LDL sebelum dan sesudah intervensi paling banyak terjadi pada kelompok yang mendapatkan vitamin C+E. Perbedaan mean kadar kolesterol LDL sebelum dan sesudah intervensi jika diuji dengan uji t berpasangan menghasilkan perbedaan yang secara statistik signifikan (p<0.05).

Gambar 4.2 Mean kadar kolesterol LDL (mg/dl) sebelum dan sesudah intervensi pada berbagai kelompok penelitian

Gambar 4.3 boxplot ini juga menunjukkan bahwa penurunan kadar kolesterol LDL sebelum dan sesudah intervensi paling banyak terjadi pada kelompok yang mendapatkan vitamin C+E.

Gambar 4.3 Boxplot rata-rata penurunan kadar kolesterol LDL sebelum dan sesudah intervensi pada berbagai kelompok penelitian

commit to user



Tabel 4.6 menunjukkan hasil analisis uji statistik penurunan kadar LDL sebelum dan sesudah intervensi antara kelompok penelitian dengan plasebo setelah 1 bulan intervensi. Tabel 4.6 Hasil One Way Anova tentang rata-rata perbedaan penurunan kadar LDL sebelum dan sesudah intervensi, menurut kelompok penelitian Kelompok n Mean SD F p Plasebo 16 -6.31 9.63 Vitamin C 16 -25.13 8.07 29.99 < 0.001 Vitamin E 16 -27.25 12.06 Kombinasi vitamin C+E 16 -38.44 8.71 Tabel 4.7 Hasil Post Hoc Test (Bonferroni) tentang rata-rata perbedaan penurunan kadar LDL serum sebelum dan sesudah intervensi antara pasangan-pasangan kelompok penelitian Kelompok 1 Kelompok 2 Beda mean p Plasebo Vitamin C 18.81 <0.001 Plasebo Vitamin E 20.94 <0.001 Plasebo Vitamin C + E 32.13 <0.001 Vitamin C Vitamin E 2.13 1.000 Vitamin C Vitamin C + E 13.31 0.002 Vitamin E Vitamin C + E 11.19 0.011

Hasil analisis One Way Anova menunjukkan terdapat perbedaan penurunan kadar LDL (mg/dl) yang secara statistik signifikan antara kelompok (p<0.001). Pada kelompok plasebo yang tidak mendapatkan suplemen juga didapatkan penurunan rata-rata kadar LDL sebelum dan sesudah intervensi sebesar -6.31 mg/dl. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh pengaruh pola asupan makanan/minuman, obat, atau suplemen lain yang dikonsumsi sampel. Post hoc test menunjukkan pemberian berturut-turut vitamin C, E, ataupun kombinasi vitamin C dan E dapat menurunkan kadar LDL yang lebih rendah dan secara statistik signifikan (p<0.001) daripada plasebo. Pemberian kombinasi vitamin C dan E memberikan penurunan kadar LDL yang lebih rendah dan secara statistik signifikan daripada vitamin C (p=0.002) maupun vitamin E (p=0.011). Tidak commit to user



terdapat perbedaan penurunan kadar LDL yang secara statistik signifikan antara pemberian vitamin C dan vitamin E (p=1.000). Kadar kolesterol LDL merupakan faktor prognostik yang meningkatkan risiko kematian pada pasien hemodialisis, melalui mekanisme pembentukan aterosklerosis (Castilla et al., 2008, Parameswari, 2006). Pengaruh vitamin C dan E terhadap aktivitas reseptor LDL dan pengatur enzim (LCAT, CES, LPL, CETP, kolesterol asil transferase) dapat menurunkan LDL (Upaganlawar and Balaraman, 2010, Upaganlawar and Balaraman, 2009, McRae, 2008). Mekanisme ini didasari bahwa radikal bebas pada stres oksidatif akan mengambil atom elektron penyusun molekul pada enzim dan reseptor. Radikal bebas atau oksidan ini akan dinetralisir oleh vitamin C dan E yang bersifat sebagai antioksidan (Jones, 2008). Efek antioksidan ini juga akan mencegah oksidasi LDL, dengan bertindak sebagai scavenger terhadap reactive oxygen species (ROS) (Montazerifar et al., 2010, Mafra et al., 2009). Hasil penelitian ini bahwa suplementasi vitamin C dapat menurunkan LDL pada pasien hemodialisis (p<0.001) sesuai dengan penelitian Khajehdehi (2000). Hal ini juga didukung oleh penelitian McRae (2007) dan McRae (2008) terhadap pasien hiperkolesterolemia pada umumnya yang tidak menjalani hemodialisis. Hasil penelitian ini bahwa suplementasi vitamin E juga dapat menurunkan LDL pada pasien hemodialisis (p<0.001) sesuai dengan penelitian Mafra et al. (2009). Penelitian pengaruh vitamin E terhadap penurunan LDL juga terbukti pada kelompok sampel lain non-hemodialisis, yaitu penelitian Madhavi et al. (2009) pada pasien TBC dan penelitian Krisnansari (2009) pada pasien dislipidemia. commit to user



Beberapa penelitian lain yang menunjukkan manfaat vitamin E pada pasien hemodialisis juga dilakukan oleh Lubrano et al. (1992), Panzetta et al. (1995), Boaz et al.(2000), dan Galli et al. (2001), meski tidak meneliti tentang pengaruhnya terhadap kadar LDL. Suplementasi vitamin C yang diberikan bersamaan dengan vitamin E dapat memperkuat kapasitas antioksidan kedua vitamin tersebut. Penelitian Rukmasari dkk. (2006) melaporkan bahwa pemberian vitamin C bersama vitamin E dapat memperbaiki profil lipid pasien penyakit jantung koroner. Penelitian Chao et al. (2002), Ziouzenkova et al. (2002) dan Sato et al. (2003) juga menunjukkan bahwa suplementasi kombinasi vitamin C dan E bermanfaat pada pasien hemodialisis. Tetapi belum ada penelitian yang memberikan bukti efektivitas pemberian kombinasi vitamin C dan E sekaligus membandingkan perbedaan pengaruh pemberian vitamin C dan E secara kombinasi dan terpisah dalam menurunkan kadar LDL pasien hemodialisis seperti pada penelitian ini. Pemberian kombinasi vitamin C dan E pada penelitian ini terbukti dapat menurunkan kadar LDL yang lebih rendah dan secara statistik signifikan (p<0.001) daripada plasebo. Setelah dibandingkan, pemberian kombinasi vitamin C dan E juga terbukti memberikan penurunan kadar LDL yang lebih rendah dan secara statistik signifikan daripada pemberian vitamin C (p=0.002) maupun vitamin E (p=0.011) secara terpisah. Rasionalisasi efek sinergisme vitamin C dan vitamin E, yaitu bahwa terjadi pertukaran hidrogen antara asam askorbat dan tokoferil radikal sehingga vitamin C dapat meregenerasi (recycling) vitamin E dan meningkatkan kadar vitamin E (Madhavi et al., 2009). commit to user



Penelitian ini mempunyai kelebihan lain menggunakan desain penelitian terbaik untuk memberikan bukti terkuat (gold standard) pada penelitian eksperimental, yaitu Randomized Controlled Trial (RCT). Sampel yang dipilih tidak menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi tertentu, sehingga kesimpulan penelitian ini dapat digeneralisasikan pada semua pasien hemodialisis tanpa terkecuali. Penelitian ini termasuk penelitian level 2 karena jumlah sampel tidak mencapai tiga ratusan dan belum dilakukan pada multi-center seperti penelitian level 3. Apabila penelitian telah mencapai level 3 maka akan memperkuat bukti untuk diaplikasikan luas secara klinis dan dapat dijadikan protap (prosedur tetap). Hal ini termasuk salah satu kelemahan penelitian ini yang hanya mempunyai jumlah sampel total 64 orang dan baru dilakukan di RSDM. Kelemahan lain adalah waktu suplementasi hanya 1 bulan dan dosis masing-masing vitamin yang diberikan hanya 1 macam, sehingga tidak bisa mengetahui waktu suplementasi dan dosis vitamin yang paling aman dan efektif menurunkan LDL pada pasien hemodialisis. Mengingat setiap antioksidan adalah agen redoks yang dapat melindungi terhadap radikal bebas pada beberapa keadaan dan dapat menyebabkan produksi radikal bebas pada keadaan lain. Oleh karena itu, perhatian khusus harus diberikan karena antioksidan dapat mempunyai efek prooksidan, terutama bila termasuk dalam kriteria antioksidan eksternal (suplemen diberikan dari luar) dan dikonsumsi dengan dosis yang besar (Finaud, Lac, and Filaire, 2006). Sedangkan pasien penyakit ginjal kronis stadium V dilakukan hemodialisis yang menjadi sasaran suplementasi sendiri telah berada pada kondisi commit to user



stres oksidatif yang tinggi sehingga suplementasi yang malah bersifat sebagai prooksidan harus dicegah (Montazerifar, 2010). Berdasarkan prinsip pendekatan axiology, manfaat hasil penelitian ini adalah suplemen vitamin C, vitamin E, dan kombinasinya dapat menurunkan kadar LDL serum pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. Penurunan LDL akan berefek mengatasi dislipidemia sehingga mengurangi kerentanan mereka terhadap penyakit kardiovaskuler yang menjadi penyebab kematian utama pasien hemodialisis.

commit to user



BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

A. KESIMPULAN 1. Suplementasi oral vitamin C menurunkan kadar LDL secara statistik signifikan pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta (p<0.001). 2. Suplementasi oral vitamin E menurunkan kadar LDL secara statistik signifikan pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta (p<0.001). 3. Suplementasi oral kombinasi vitamin C dan E dapat menurunkan kadar LDL lebih besar dan secara statistik signifikan bila dibandingkan suplementasi secara terpisah vitamin C (p=0.002) dan vitamin E (p=0.011) pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. B. SARAN 1. Perlu penelitian lebih lanjut mengenai keefektifan suplementasi vitamin C, vitamin E, dan kombinasi vitamin C-vitamin E dengan waktu intervensi lebih lama dan perbandingan pemberian suplementasi dengan beberapa dosis, sehingga dapat melihat pengaruh suplementasi yang lebih signifikan dan batas keamanan dosis yang paling optimal pada pasien hemodialisis.

commit to user 46



2. Perlu penelitian lanjutan yang memenuhi kriteria penelitian level 3 agar apabila terbukti dapat menjadi protap (prosedur tetap) dasar pemberiannya pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis. 3. Suplementasi vitamin C, vitamin E, dan vitamin C-vitamin E dapat diberikan pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang dilakukan hemodialisis untuk menurunkan LDL sehingga mengurangi kerentanan mereka terhadap penyakit kardiovaskuler.

commit to user

PENGARUH SUPLEMENTASI VITAMIN C, VITAMIN E DAN

Recommend Documents