Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid terhadap Tingkat Gangguan Neuropatologi pada Individu yang Mengalami Penuaan

Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid

207

Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid terhadap Tingkat Gangguan Neuropatologi pada Individu yang Mengalami Penuaan Effects of Stress and Glucocorticoid Hormones on the Level of Disturbance Neuropathology in Individuals Who Experience Aging Sunarno1*, Wasmen Manalu2, Nastiti Kusumorini2, Dewi Ratih Agungpriyono3 ABSTRACT Stress and glucocorticoids are two interrelated aspects and both have a strong influence on brain function, the system of the hupothalamic-pituitary-adrenal axis, and a number of target tissues in the central and peripheral nervous system. Low and high levels of glucocorticoid is affected by stress. The higher levels of stress glucocorticoid production will be higher, and vice versa. Stres and glucocorticoids can cause interference neuropathology that induces the emergence of signs of aging or accelerated aging. Neuropathology disorders caused by stress and glucocorticoids can be a disruption in learning and memory neurons, the process of neurogenesis, synaptic plasticity between neurons, atrophy and death of neurons. Aging caused by stress and glucocorticoids can be observed on behavioral aspects, the electrophysiologic, histologist, and anatomic (Sains Medika, 2(2):207-220). Key words: Stress, glucocorticoids, neuropathology, aging, learning and memory neurons, synaptic plasticity, neurogenesis, atrophy, death of neurons ABSTRAK Stres dan glukokortikoid merupakan dua aspek yang saling berkaitan dan keduanya mempunyai pengaruh yang sangat kuat terhadap fungsi otak, sistem aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dan sejumlah jaringan target pada sistem saraf pusat dan perifer. Rendah dan tingginya produksi glukokortikoid sangat dipengaruhi oleh tingkat stres. Semakin tinggi tingkat stres, produksi glukokortikoid akan semakin tinggi, demikian pula sebaliknya. Stres dan glukokortikoid dapat menyebabkan gangguan neuropatologis yang menginduksi munculnya tanda-tanda penuaan atau mempercepat penuaan. Gangguan neuropatologi yang disebabkan oleh stres dan glukokortikoid dapat berupa gangguan pada neuron learning and memory, proses neurogenesis, plastisitas sinaptik antar neuron, atropi, dan kematian neuron. Penuaan yang disebabkan oleh stres dan glukokortikoid dapat diamati pada aspek tingkah laku, kondisi elektrofisiologis, histologis dan anatomis (Sains Medika, 2(2):207-220). Kata kunci: Stres, glukokortikoid, neuropatologi, penuaan, neuron learning dan memory, plastisitas sinaptik, neurogenesis, atropi, nekrosis

PENDAHULUAN Perubahan fungsi kognitif hipokampus merupakan gejala yang menandai terjadinya penuaan, baik pada hewan atau manusia. Fenomena ini melibatkan mekanisme yang sangat kompleks karena berhubungan dengan berbagai macam variabel yang terdapat pada berbagai tingkat umur individu. Seiring bertambahnya umur akan diikuti dengan penurunan rata-rata kinerja pada tugas-tugas kognitif, namun sebagian individu 1

Staf pengajar Jurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang Jl. Prof. Soedarto, SH Kampus Undip Tembalang 50275

2

Program Studi/ Mayor Ilmu-Ilmu Faal dan Khasiat Obat Institut Pertanian Bogor

3

PS/Mayor Klinik, Reproduksi dan Patologi Institut Pertanian Bogor

*

Email: [email protected]

208

Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010

yang berumur tua masih memiliki kinerja kognitif sebanding dengan individu yang berumur muda. Salah satu faktor yang mempengaruhi perubahan variabel fungsi otak berkaitan dengan penuaan adalah perbedaan sistem stres pada setiap individu. Perbedaan sistem stres pada berbagai individu dapat disebabkan oleh variasi genetik secara alamiah atau faktor penyebab stres dalam lingkungan yang tidak sama. Stres merupakan faktor penyebab munculnya perbedaan produksi hormon pada setiap individu atau tingkat umur individu. Hormon-hormon yang diproduksi selama stres diregulasi oleh sistem aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dan mampu mempengaruhi sejumlah jaringan target pada sistem saraf pusat dan perifer. Selain itu, hormon-hormon yang diproduksi selama stres mempunyai peranan penting dalam proses adaptasi dan homeostasis, baik melalui mobilisasi energi dari tempat-tempat penyimpanan, pemeliharaan sistem imun, atau penghambatan proses-proses nonesensial, seperti fungsi reproduksi. Produksi dan sekresi hormon mempunyai hubungan erat dengan tingkat stres. Salah satu hormon yang mempunyai hubungan erat dengan stres adalah glukokortikoid. Glukokortikoid merupakan hormon yang disintesis oleh kelenjar adrenal dan disekresikan secara langsung ke dalam sistem sirkulasi perifer. Hormon glukokortikoid mempunyai kemampuan melintasi sawar darah otak (blood-brain barrier). Ada dua bentuk reseptor glukokortikoid, yaitu reseptor mineralokortikoid dan reseptor glukokortikoid yang terdistribusi di seluruh wilayah otak (Meyer, 1998; Sanchez, 2000). Melimpahnya reseptor glukokortikoid di seluruh wilayah otak memungkinkan hormon ini mempunyai pengaruh kuat terhadap fungsi otak. Glukokortikoid utama pada manusia adalah kortisol. Hubungan antara glukokortikoid dengan munculnya tanda-tanda penuaan pertama kali diamati pada individu yang mengalami sindrom Cushing. Individu dengan sindrom Cushing memiliki ciri khas kadar glukokortikoid darah sangat tinggi yang menyebabkan kondisi hiperkortisolemia dan mengalami gejala patologis seiring dengan bertambahnya umur (Findlay, 1949; Wexler, 1976). Gejala-gejala patologis yang terjadi seiring dengan bertambahnya umur berakibat pada munculnya beberapa penyakit degeneratif, seperti penyakit jantung, osteoporosis, hipertensi, diabetes tipe II, gangguan sistem imun, dan menurunnya kemampuan otot (loss of muscle). Berawal dari kasus ini


209

lahirlah sebuah penemuan yang menyatakan bahwa salah satu wilayah otak yaitu hipokampus mempunyai reseptor-reseptor glukokortikoid dalam jumlah yang sangat melimpah (McEwen, 1968) dan diketahui mempunyai fungsi dapat menurunkan aktifasi pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Bohus, 1975). Selain itu juga diketahui bahwa hipokampus merupakan wilayah otak paling rentan terhadap perubahan-perubahan yang terjadi seiring dengan penuaan, baik kondisi normal atau kondisi patologis (Wisniewski and Terry, 1973; Tomlinson and Henderson, 1976). Berdasarkan fakta-fakta yang ditemukan para peneliti berkesimpulan bahwa glukokortikoid mempunyai hubungan yang sangat erat dengan penuaan. Hormon glukokortikoid dapat terakumulasi dalam neuron-neuron yang sensitif glukokortikoid, seperti neuron-neuron pada hipokampus dan pendedahan glukokortikoid pada kisaran normal dalam waktu lama dapat menimbulkan pengaruh yang bersifat merusak. Peningkatan sekresi glukokortikoid dalam waktu yang lama dan terjadi secara terus menerus dapat menyebabkan terjadinya percepatan kerusakan, terutama pada hipokampus. Disfungsi hipokampus selanjutnya dapat mengganggu mekanisme sistem penghambatan yang diperantarai hipokampus (hippocampus-mediated inhibition) pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Sapolsky, 1984). Seiring terjadinya penuaan, kisaran konsentrasi glukokortikoid dan hormonhormon lainnya yang diregulasi oleh aksis hipotalamus-pituitari-adrenal akan meningkat secara cepat. Selain itu, individu yang telah berumur tua akan memperlihatkan respons terhadap stres endokrin yang berlebihan dan membutuhkan waktu yang lama untuk kembali ke kondisi basal. Bukti lainnya menunjukkan bahwa individu yang berumur tua mengalami perubahan parameter fisiologis, terutama yang berkaitan dengan aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal. Sebagai contoh, individu yang berumur tua memiliki kortisol dengan konsentrasi lebih tinggi dan meningkatnya konsentrasi hormon ini dapat dipertahankan dalam waktu yang cukup lama sebagai upaya untuk merespons berbagai jenis stimulus. Beberapa peneliti telah menemukan bahwa individu berumur tua mengalami perubahan ringan dalam hal ritme kortisol diurnal. Bukti penelitian lainnya menyatakan bahwa individu berumur sangat tua mempunyai konsentrasi kortisol basal yang sangat tinggi (Sherman et al. 1985; Maes, 1994).

210


Perbedaan aspek fungsi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal pada populasi manusia mempunyai hubungan dengan produksi dan tingkat sekresi hormon glukokortikoid. Semakin tinggi hormon glukokortikoid yang disekresikan maka respons terhadap hormon glukokortikoid semakin meningkat. Ketika kondisi ini terjadi secara terus-menerus dalam waktu lama dapat mempercepat terjadinya neuropatologi dan berakibat terjadinya penuaan (glucocorticoid-accelerated aging). Individu dengan penyakit Alzheimer atau mengalami depresi memiliki konsentrasi kortisol yang tinggi dan kondisi ini dapat mempercepat penuaan otak. Sekresi glukokortikoid juga dapat disebabkan oleh pendedahan stres yang bersifat kumulatif. Berbagai macam faktor penyebab stres kronis dapat meningkatkan produksi dan sekresi glukokortikoid basal (Suleman, 2004; Davis, 2004; Reiche et al. 2005). Faktor lain yang dapat meningkatkan aktifasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal adalah pengalaman yang dialami individu selama masa awal hidup. Individu yang mengalami stres pada saat prenatal (stres pada saat kebuntingan) diketahui mengalami peningkatan aktifitas hipotalamuspituitari-adrenal selama masa hidupnya. Namun sebaliknya, stres ringan pada saat postnatal (proses pemisahan anak dari induk dalam waktu yang pendek) memberi efek sebaliknya dari stres pada saat prenatal, yaitu dapat menurunkan aktifasi pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Meaney, 1991). Perawatan yang dilakukan pada individu sejak kecil dapat meningkatkan aktifitas reseptor-reseptor glukokortikoid dalam waktu yang lama di hipokampus dan meningkatkan aktifitas umpan balik negatif pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal. Individu yang diberi stres pada saat prenatal dapat mempercepat penuaan otak, sementara stres ringan pada saat postnatal dapat memperlambat penuaan otak. Faktor lainnya yang mempengaruhi aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal adalah genetik. Sebuah penelitian membuktikan bahwa orang yang secara genetik mempunyai hipokampus kecil akan lebih rentan terkena pengaruh stres yang bersifat patologis. Gen manusia untuk reseptor glukokortikoid mempunyai polimorfisme nukleotida tunggal berjumlah tiga (three single nucleotide polymorphism) yang dapat menyebabkan terjadinya augmentasi ringan untuk stres psikososial (Lehmann, 2002). Berbagai macam faktor di atas membuktikan bahwa aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal yang diperantarai glukokortikoid akan mengalami


211

perubahan seiring dengan penuaan. Stres dan glukokortikoid mempunyai konsekuensi terhadap fungsi neuron, terutama yang berkaitan dengan proses pembelajaran dan mengingat (learning and memory process) serta plastisitas sinaptik. Selain itu, stres dan glukokortikoid juga dapat menyebabkan atrofi neuron, perubahan laju siklus neuron (neuronal turnover), dan kematian neuron. Perubahan yang diinduksi oleh stres dan glukokortikoid terjadi pada individu-individu yang mengalami penuaan, dan terbukti bahwa campur tangan yang dibuat oleh manusia untuk menurunkan aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dapat menurunkan tanda-tanda penuaan otak. Oleh sebab itu, pada makalah ini akan dibahas mengenai pengaruh stres dan hormon glukokortikoid terhadap tingkat gangguan neuropatologis pada individu yang mengalami penuaan.

TINJAUAN PUSTAKA Pengaruh Stres dan Glukokortikoid pada Proses Belajar dan Mengingat Stres dan glukokortikoid mempunyai pengaruh terhadap kemampuan learning and memory, terutama pada hipokampus. Dalam kondisi stres, ekspresi reseptor-reseptor glukokortikoid di hipokampus akan semakin meningkat. Perubahan tingkat konsentrasi glukokortikoid sesaat setelah injeksi tunggal kortisol eksogen menyebabkan ketergantungan konsentrasi (concentration-dependent) dan modulasi ganda (biphasic modulation) pada fungsi otak. Rendah dan tingginya konsentrasi glukokortikoid yang bersirkulasi dalam darah dapat mengganggu berbagai macam pengukuran parameter yang berkaitan dengan fungsi otak, seperti parameter learning and memory (Lupien and McEwen, 1997). Penelitian pada manusia menemukan hubungan antara tingginya tingkat sirkulasi glukokortikoid dengan rendahnya kemampuan learning and memory, meskipun hal ini tidak secara spesifik berkaitan dengan fungsi hipokampus. Bukti lain menunjukkan, reseptor-reseptor glukokortikoid diekspresikan di bagian frontal dan pre-frontal kortek dengan tingkat yang lebih tinggi dibanding di hipokampus. Injeksi kortisol sintetik pada individu berumur muda selama ritme diurnal fase paling puncak (highest level) atau paling bawah (lowest level) pada sekresi glukokortikoid endogen dapat menyebabkan gangguan memori (Lupien, 2002). Injeksi glukokortikoid eksogen pada fase paling puncak

212


dapat meningkatkan glukokortikoid, menimbulkan efek akut dan gangguan terhadap kinerja, sementara itu injeksi pada tingkat yang paling rendah juga menyebabkan hal yang sama meskipun dengan efek yang lebih ringan. Injeksi secara berulang kortisol sintetik lebih dari 10 hari selama kondisi normal pada manusia umur muda mengakibatkan penurunan kemampuan menyelesaikan tugas-tugas yang bergantung pada bagian frontal kortek (Young, 1999). Manusia yang mengalami depresi memiliki tingkat kortisol yang tinggi. Tingginya tingkat kortisol pada manusia mempunyai korelasi dengan rendahnya kinerja terhadap tugas-tugas yang diberikan. Manusia dengan kondisi hiperkolesterolemia dengan sindrom Cushing memperlihatkan adanya gangguan kinerja, baik tugas-tugas yang berhubungan dengan bagian kortek atau hipokampus. Demikian pula pendedahan glukokortikoid dengan konsentrasi tinggi dalam waktu yang lama dapat mengganggu kemampuan learning and memory (Egeland, 2005). Pengaruh penuaan pada learning and memory mirip seperti pengaruh stres dan glukokortikoid pada individu-individu yang masih mempunyai umur muda. Hal tersebut dapat dilihat pada berbagai macam tugas-tugas yang berkaitan dengan fungsi hipokampus (hippocampus-dependent tasks), seperti navigasi spasial, jalan lengan radial (the radial arm maze) dan contextual fear conditioning. Tikus-tikus berumur tua juga memperlihatkan gangguan pada tugas-tugas perilaku yang tergantung pada bagian kortek frontal, meliputi medial frontal dan orbitofrontal. Selain itu individu yang berumur tua juga memperlihatkan penurunan kemampuan learning and memory terhadap tugas-tugas yang tergantung pada kortek bagian frontal atau hipokampus (Moyer et al. 2006; Wati, 2006). Banyak bukti penelitian menyatakan bahwa gangguan-gangguan yang muncul seiring dengan bertambahnya umur, terutama gangguan learning and memory berhubungan dengan tingkat konsentrasi glukokortikoid. Meningkatnya aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal mempunyai korelasi dengan gangguan kognitif yang berkaitan dengan umur. Adrenolektomi pada individu selama paruh umur yang dikombinasikan dengan suplementasi glukokortikoid eksogen dosis rendah dapat menunda terjadinya penurunan memori.


213

Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Plastisitas Sinap Antar Neuron Uji plastisitas sinap antar neuron membuktikan bahwa substrat-substrat seluler untuk learning and memory diregulasi oleh stres dan glukokortikoid. Pemberian kortisol secara akut pada individu dengan umur muda dapat menyebabkan pengaruh paralel pada perilaku yang merupakan indikator kemampuan memori dan plastisitas sinaptik. Pemberian kortisol dosis rendah sampai menengah menyebabkan meningkatnya potensiasi jangka panjang di hipokampus yang tergantung dosis (dose dependent increases of hippocampal long-term potentiation (LTP) dan meningkatnya kekuatan sinaptik, sedangkan pemberian kortisol dosis tinggi bersifat mengganggu LTP (Wolf, 2005). Pemberian kortisol eksogen dosis tinggi pada individu berumur muda juga dapat mereduksi potensiasi lonjakan utama di hipokampus (hippocampal prime burst potentiation/PBP). Berulangnya pemberian stres pada individu dengan umur muda menyebabkan banyak perubahan pada parameter-parameter elektrofisiologis di hipokampus, seperti reduksi ambang batas stimulasi dan menurunnya frekuensi potensiasi. Pemberian stres akut secara intensif dan pengulangan stres juga mengganggu LTP pada individu umur muda. Pemberian kedua macam stres tersebut memperantarai terjadinya depresi jangka panjang (long-term depression/LTD) dan penurunan kekuatan sinaptik (Artola, 2006; Yang, 2006). Banyak penelitian menemukan bukti bahwa plastisitas sinaptik antar neuron mempunyai hubungan erat dengan tingkat sekresi glukokortikoid selama stres. Sebagai contoh, injeksi kronis glukokortikoid dosis tinggi dapat mengganggu LTP di hipokampus pada individu umur muda. Penurunan LTP juga diamati pada individu yang memiliki paruh umur setelah pemberian dosis kortisol dinaikkan selama 3 bulan. Hal ini membuktikan bahwa pemberian glukokortikoid tunggal mampu mereduksi plastisitas sinaptik di hipokampus. Adrenolektomi pada individu umur tua juga mempunyai kemampuan mereduksi stres sampai menurunkan LTP (Shors et al. 1999). Adrenolektomi juga mereduksi hiperpolarisasi (afterhyperpolarization) pada neuron yang memungkinkan neuron-neuron mempunyai potensial aksi yang bergerak lebih cepat. Glukokortikoid dapat mereduksi neuron-neuron di hipokampus yang mempunyai sifat eksitabilitas (excitability) dan hormon ini juga meningkatkan aliran kalsium melalui tegangan saluran lintas membran/voltage-gated calcium currents (Karst, 2002).

214


Sejumlah bukti penelitian menyatakan bahwa perubahan parameter-parameter elektrofisiologis yang diinduksi glukokortikoid juga ditemukan pada individu berumur tua. Penuaan berpengaruh terhadap reduksi LTP, terutama untuk kasus-kasus yang berkaitan dengan intensitas stimulasi yang rendah. Individu yang mengalami penuaan memperlihatkan peningkatan LTD. Reduksi ambang batas stimulasi diamati setelah stres pada individu umur muda dan umur tua. Hiperpolarisasi yang terjadi pada neuronneuron di hipokampus yang diperantarai oleh glukokortikoid pada individu umur tua lebih cepat dibanding individu umur muda. Individu dengan umur tua memperlihatkan peningkatan aktivitas neuron yang tergantung kalsium di hipokampus (calciumdependent neuronal activity in hippocampus) dan mempunyai aliran kalsium tipe L dengan saluran yang lebih besar (large L-type calcium channel currents) yang memberi pengaruh secara langsung terhadap gangguan plastisitas sinaptik (Rosenzweig, 1997).

Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Regulasi Neurogenesis Neuron-neuron baru yang dibentuk pada otak dewasa melalui pembelahan mitosis sel disebut neurogenesis. Neuron-neuron baru ini melakukan migrasi dari zona subventrikular dan zona subgranular menuju bulbus olfaktorius, hipokampus dan neokortek dan selanjutnya berintegrasi dengan bagian sirkuit lokal (local circuitry). Dalam bulbus olfaktorius dan hipokampus, neuron-neuron baru hanya akan menempati bagian kecil dari total jumlah neuron-neuron yang ada. Neuron-neuron baru yang terbentuk dari proses neurogenesis berkembang menjadi matang fungsional, membentuk sinapsinap dan selanjutnya berintegrasi dengan jaringan neuron. Kejadian ini membuktikan bahwa neuron-neuron baru mempunyai peranan penting dalam mendukung fungsi hipokampus (Lledo et al. 2006). Neurogenesis merupakan tahap paling sensitif terhadap stres dan glukokortikoid. Pemberian stres yang bersifat variatif dan akut dapat menurunkan prolifersi sel-sel di hipokampus. Pemberian stres kronis juga menyebabkan pengaruh yang mirip dengan stres akut, khususnya terhadap proliferasi sel-sel di hipokampus. Kortisol yang diberikan dengan dosis tinggi dalam waktu lama dapat menurunkan proses neurogenesis. Meningkatnya tingkat kortisol basal pada individu yang diberi stres pada saat kebuntingan mempunyai korelasi dengan penurunan neurogenesis di hipokampus.


215

Adrenolektomi dapat menurunkan gangguan neurogenesis pada individu yang diberi stres akut, demikian pula dapat membalikkan gangguan neurogenesis yang diinduksi kortisol (Mitra, 2006). Perubahan-perubahan pada saat neurogenesis yang berkaitan dengan penuaan dapat terjadi pada individu berumur muda yang mendapat perlakuan stres dan glukokortikoid pada. Secara umum individu yang mengalami penuaan dan mendapat perlakuan stres dan glukokortikoid akan mengalami penurunan proliferasi sel-sel secara cepat di hipokampus. Konsentrasi kortisol basal diketahui mempunyai hubungan dengan proses neurogenesis di hipokampus. Individu yang mengalami penuaan mempunyai tingkat kortisol paling tinggi dan tingkat neurogenesis paling rendah. Prekursor sel-sel neuron pada individu berumur tua mempunyai tingkat ekspresi protein lebih tinggi dibanding individu yang berumur lebih muda. Hal ini membuktikan bahwa waktu terjadinya proliferasi sel bersifat lebih sensitif terhadap kortisol. Konsentrasi kortisol yang tinggi dapat menyebabkan terjadinya percepatan penuaan. Peningkatan sensitifitas terhadap glukokortikoid seiring dengan penuaan membuktikan adanya penghambatan proliferasi sel di hipokampus sebagai upaya merespons stres kronis (Simon et al. 2005; Brunson et al. 2005). Individu yang mengalami adrenolektomi pada paruh umur tidak memperlihatkan penurunan neurogenesis yang berkaitan dengan penuaan. Adrenolektomi pada individu yang mengalami penuaan juga mempunyai kemampuan meningkatkan proliferasi sel-sel di hipokampus dengan tingkat yang sebanding dengan individu umur muda dan hal ini membuktikan bahwa tingginya tingkat kortisol pada individu umur tua mempunyai aksi menurunkan neurogenesis.

Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Atropi dan Kematian Neuron Banyak penelitian yang membuktikan bahwa stres dan glukokortikoid dapat menyebabkan kematian neuron. Injeksi kronis kortisol eksogen pada individu umur muda dapat menyebabkan degenerasi dan hilangnya neuron. Hal yang sama juga terjadi pada individu berumur tua. Injeksi kortisol dosis tinggi tidak selalu menyebabkan hilangnya neuron. Stres lebih mempunyai potensi menyebabkan kematian neuron dibanding glukokortikoid (Sousa, 1998). Sesungguhnya hanya stres dengan tingkat pengecualian yang dapat menyebabkan hilangnya neuron dalam otak.

216


Berbeda dengan pengaruh stres atau glukokortikoid, penuaan selalu diiringi dengan terjadinya kehilangan sel dan hal ini tidak secara langsung berkaitan dengan pendedahan glukokortikoid. Hilangnya neuron di hipokampus banyak ditemukan di neuron-neuron piramida tanduk Ammon (Ammon’s horn pyramidal neurons) dan dentat girus. Reseptor-reseptor untuk glukokortikoid paling banyak ditemukan pada neuronneuron piramida tanduk Ammon dan kepadatannya menjadi berkurang pada dentat girus (Sousa et al., 1989). Pola anatomi yang berkaitan dengan hilangnya neuron di hipokampus (volume hipokampus) merupakan implikasi dari aksi glukokortikoid terhadap penuaan. Pemberian kortisol pada individu yang mengalami adrenolektomi ketika paruh umur dapat menurunkan hilangnya neuron di neuron-neuron di hipokampus yang terkait dengan penuaan. Gangguan-gangguan kognitif dan gangguan yang disebabkan oleh meningkatnya tingkat kortisol mempunyai korelasi dengan hilangnya neuron-neuron di hipokampus (Issa, 1990). Individu yang mempunyai aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal yang rendah tidak memperlihatkan hilangnya neuronneuron di hipokampus yang terkait dengan penuaan, dan begitu pula sebaliknya. Atas dasar bukti ini dapat dinyatakan bahwa tingginya tingkat glukokortikoid dapat mempercepat hilangnya neuron-neuron pada individu yang mengalami penuaan. Mekanisme aksi glukokortikoid diketahui melalui pensignalan yang diperantarai glukokortikoid (glucocorticoid-mediated signalling) yang berperan pada kematian sel. Glukokortikoid yang lolos melalui membran sel akan berikatan dengan glukokortikoid sitoplasma. Pengaktifan glukokortikoid sitoplasma dapat terjadi melalui kombinasi nongenomik (depolarisasi pada membran mitokondria) dan genomik (peningkatan transkripsi gen pada protein-protein pro-apoptotik seperti Bax yang selanjutnya mendepolarisasi mitokondria). Faktor-faktor yang mendukung apoptosis sel, seperti sitokrom c dilepaskan dari mitokondria melalui proses depolarisasi yang terjadi secara berkelanjutan. Dengan demikian, apoptosis neuron yang diperantarai glukokortikoid (glucocorticoid-mediated apoptosis of neurons) diduga diperantarai secara langsung atau tidak langsung oleh aksi-aksi glukokortikoid pada mitokondria. Banyak bukti yang menyatakan adanya hubungan erat antara stres, glukokortikoid, dan atropi neuron. Individu yang mengalami stres kronis diketahui mengalami atropi neuron di sejumlah daerah di otak, seperti inferior colliculus, medial


217

prefrontal cortex, dan hipokampus. Pemberian kortisol eksogen atau glukokortikoid sintetik pada umur muda juga menyebabkan atropi neuron. Pendedahan secara kronis kortisol dan stres sosial juga menyebabkan terjadinya atropi di hipokampus, frontal dan prefrontal kortek, serta kortek singulata. Pemberian glukokortikoid sintetik dosis tinggi pada individu sedang hamil dapat menyebabkan hiperkolesterolemia (tingkat kortisol akan mengalami kenaikan secara kronis) yang ditandai dengan atropi di hipotalamus pada keturunannya (Cerqueira, 2005). Salah satu teori menyatakan, menyusutnya volume otak pada manusia merupakan refleksi terjadinya atropi neuron. Selain itu juga dinyatakan adanya hubungan erat antara stres, glukokortikoid dan atropi neuron pada manusia. Tingginya tingkat steroid eksogen yang diberikan sebagai perlakuan penyakit autoimun pada manusia umur muda dan paruh umur menyebabkan terjadinya atropi neuron otak, dan atropi neuron ini dapat dipulihkan ketika steroid tidak diberikan untuk jangka waktu yang lama. Individu dengan tingkat kortisol yang tinggi sekaligus menderita Cushing’s sindrom mempunyai volume hipokampus yang kecil tetapi volume hipokampus meningkat setelah perlakuan yang mereduksi tingkat kortisol. Volume hipokampus yang lebih kecil juga telah dilaporkan terjadi pada individu dengan gangguan psiatrik yang dikaitkan dengan stres seperti PTSD dan depresi (Smith, 2005). Beberapa peneliti menyatakan bahwa penuaan ditandai dengan terjadinya atropi neuron, reduksi cabang-cabang dendrit di hipokampus dan kortek singulata anterior. Penuaan juga ditandai terjadinya penurunan jumlah neuron di lobus prefrontal pada manusia. Penurunan volume juga teramati pada daerah kortek, namun pada hipokampus hanya terjadi sedikit penurunan volume. Atropi neuron pada manusia disebabkan oleh tingginya tingkat glukokortikoid (Markham, 2005).

KESIMPULAN Stres mempunyai hubungan yang sangat erat dengan glukokortikoid dan keduanya mempunyai pengaruh sangat besar terhadap gangguan neuropatologis pada individu yang mengalami penuaan. Stres yang diberikan dalam waktu lama dan tingginya kandungan glukokortikoid dapat meningkatkan gangguan neuropatologis, demikian pula sebaliknya. Pengaruh-pengaruh yang diperantarai stres dan glukokortikoid pada

218


penuaan dapat diamati pada aspek perilaku, kondisi elektrofisiologis, histologis, dan anatomis. DAFTAR PUSTAKA Artola A, 2006, Long-lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment, Eur J Neurosci; 23: 261. Bohus B, 1975, The hippocampus and the pituitary-adrenal system hormones, In: Isaacson RL, Pribram KH, , editors, The Hippocampus, Plenum Press; New York: p. 323. Brunson KL, Baram TZ, Bender RA, 2005, Hippocampal neurogenesis is not enhanced by lifelong reduction of glucocorticoid levels, Hippocampus; 15: 491. Cerqueira JJ, 2005, Morphological correlates of corticosteroid-induced changes in prefrontal cortex-dependent behaviors, J Neurosci; 25: 7792. Davis LL, 2004, Biopsychological markers of distress in informal caregivers, Biol Res Nurs. 2004; 6: 90. Egeland J, 2005, Cortisol level predicts executive and memory function in depression, symptom level predicts psychomotor speed, Acta Psychiatr Scand; 112: 434. Findlay T, 1949, Role of the neurohypophysis in the pathogenesis of hypertension and some allied disorders associated with aging, Am J Med; 7: 70. Issa AM, 1990, Hypothalamic-pituitary-adrenal activity in aged, cognitively impaired and cognitively unimpaired rats, J Neurosci; 10: 3247. Karst H, 2002, Glucocorticoids alter calcium conductances and calcium channel subunit expression in basolateral amygdala neurons, Eur J Neurosci; 16: 1083, Lehmann J, 2002, Comparison of maternal separation and early handling in terms of their neurobehavioral effects in aged rats, Neurobiol Aging; 23: 457. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS, 2006, Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits, Nat Rev Neurosci; 7: 179. Lupien SJ, 2002, The modulatory effects of corticosteroids on cognition: studies in young human populations, Psychoneuroendocrinology, 2002; 27: 401. Lupien SJ and McEwen BS, 1997, The acute effects of corticosteroids on cognition: integration of animal and human model studies, Brain Res Brain Res Rev; 24: 1. Maes M, 1994, Effects of age on spontaneous cortisolaemia of normal volunteers and depressed patients, Psychoneuroendocrinology; 19: 79. Markham JA, 2005,Sexually dimorphic aging of dendritic morphology in CA1 of hippocampus, Hippocampus; 15: 97. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS, 1968, Selective retention of corticosterone by limbic structures in rat brain, Nature; 220: 911. Meaney MJ, 1991, Postnatal handling attenuates certain neuroendocrine, anatomical,


219

and cognitive dysfunctions associated with aging in female rats, Neurobiol Aging; 12: 31. Meyer U, 1998, Cloning of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor cDNA and gene expression in the central nervous system of the tree shrew (Tupaia belangeri), Brain Res Mol Brain Res; 55: 243. Mitra R. 2006, Social stress-related behavior affects hippocampal cell proliferation in mice, Physiol Behav, 2006; 89: 123. Moyer JR Jr and Brown TH, 2006, Impaired trace and contextual fear conditioning in aged rats, Behav Neurosci; 120: 612. Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM, 2005, Stress and depression-induced immune dysfunction: implications for the development and progression of cancer, Int Rev Psychiatry, 2005; 17: 515. Rosenzweig ES, 1997, Role of temporal summation in age-related long-term potentiationinduction deficits, Hippocampus; 7: 549. Sanchez MM, 2000, Distribution of corticosteroid receptors in the rhesus brain: relative absence of glucocorticoid receptors in the hippocampal formation, J Neurosci; 20: 4657. Sapolsky RM, Krey LC and McEwen BS, 1984, Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response, Proc Natl Acad Sci USA; 81: 61. Sherman B, Wysham C, Pfohl B, 1985, Age-related changes in the circadian rhythm of plasma cortisol in man, J Clin Endocrinol Metab; 61: 439. Shors TJ, Levine S, Thompson RF, 1999, Effect of adrenalectomy and demedulation on the stress-induced impairment of long-term potentiation, Neuroendocrinology; 51: 70. Simon M, Czeh B, Fuchs E, 2005, Age-dependent susceptibility of adult hippocampal cell proliferation to chronic psychosocial stress, Brain Res; 1049: 244. Smith ME, 2005, Bilateral hippocampal volume reduction in adults with post-traumatic stress disorder: a meta-analysis of structural MRI studies, Hippocampus; 15: 798. Sousa N, 1998, Maintenance of hippocampal cell numbers in young and aged rats submitted to chronic unpredictable stress, Comparison with the effects of corticosterone treatment, Stress; 2: 237. Sousa RJ, Tannery NH, Lafer EM, 1989, In situ hybridization mapping of glucocorticoid receptor messenger ribonucleic acid in rat brain, Mol Endocrinol; 3: 481, Suleman MA, 2004, Physiologic manifestations of stress from capture and restraint of free-ranging male African green monkeys (Cercopithecus aethiops), J Zoo Wildl Med. 2004; 35: 20. Tomlinson BL and Henderson G, 1976, Some quantitative cerebral findings in normal and demented old people, In: Terry RD, Gershon S., editors, Neurobiology of Aging. Raven Press; New York: p. 183.

220


Wati H. 2006. A decreased survival of proliferated cells in the hippocampus is associated with a decline in spatial memory in aged rats. Neurosci Lett; 399: 171. Wexler BC, 1976, Comparative aspects of hyperadrenocorticism and aging, In: Ereritt V, Burgess JA., editors, Hypothalamus, Pituitary, and Aging, Charles C. Thomas; Springfield, IL. Wisniewski HM and Terry RD, 1973, Morphology of the aging brain, human and animal, In: Ford DM., editor, Progress in Brain Research, Elsevier; Amsterdam: p. 167. Wolf OT. 2005. Subjective memory complaints in aging are associated with elevated cortisol levels. Neurobiol Aging; 26: 1357. Yang J. 2006. Acute behavioural stress facilitates long-term depression in temporoammonic-CA1 pathway. Neuroreport; 17: 753. Young AH. 1999. The effects of chronic administration of hydrocortisone on cognitive function in normal male volunteers. Psychopharmacology (Berl.); 145: 260.

Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid terhadap Tingkat Gangguan Neuropatologi pada Individu yang Mengalami Penuaan

Recommend Documents