PENGARUH KADAR HEMOGLOBIN, KADAR HEMATOKRIT DAN TRANSFUSI TERHADAP RESPON TUMOR DAN KESINTASAN PENDERITA KANKER SERVIKS STADIUM LANJUT LOKAL

UNIVERSITAS INDONESIA

PENGARUH KADAR HEMOGLOBIN, KADAR HEMATOKRIT DAN TRANSFUSI TERHADAP RESPON TUMOR DAN KESINTASAN PENDERITA KANKER SERVIKS STADIUM LANJUT LOKAL

TESIS

NURUL FITRI 1006769335

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PROGRAM STUDI ONKOLOGI RADIASI JAKARTA SEPTEMBER 2014

Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014

UNIVERSITAS INDONESIA

PENGARUH KADAR HEMOGLOBIN, KADAR HEMATOKRIT DAN TRANSFUSI TERHADAP RESPON TUMOR DAN KESINTASAN PENDERITA KANKER SERVIKS STADIUM LANJUT LOKAL

TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis Onkologi Radiasi

NURUL FITRI 1006769335

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PROGRAM STUDI ONKOLOGI RADIASI JAKARTA SEPTEMBER 2014


HALAMAN PERNYATAAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, Dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk Telah saya nyatakan dengan benar

Nama

: Nurul Fitri

NPM

: 1006769335

Tanda tangan :

Tanggal

: 12 September 2014

ii Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014

Universitas Indonesia

HALAMAN PENGESAHAN Tesis ini diajukan oleh Nama NPM Program Studi Judul Tesis

: : : : :

Nurul Fitri 1006769335 Onkologi Radiasi Pengaruh Kadar Hemoglobin, Kadar Hematokrit dan Transfusi terhadap Respon Tumor dan Kesintasan Penderita Kanker Serviks Stadium Lanjut Lokal

Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan diterima sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis pada Program Studi Onkologi Radiasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia.

dr. Irwan Ramli, SpRad(K)Onk.Rad _____________________________ Pembimbing

……………………………..

dr. Fitriyadi Kusuma, SpOG(K) __________________________ Pembimbing

……………………………...

Dr. dr. Joedo Prihartono, MPH _________________________ Pembimbing

………………………………

Ditetapkan di : Jakarta Tanggal : 12 September 2014

Oleh : Ketua Program Studi Onkologi Radiasi,

Dr. dr, Sri Mutya Sekarutami, SpRad(K)Onk.Rad iii Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, atas limpahan rahmat dan karuniaNya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini. Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar spesialis Onkologi Radiasi pada Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Saya menyadari bahwa tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak, dari masalah perkuliahan sampai pada penyusunan tesis ini, sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan tesis ini. Oleh karena itu, pada kesempatan ini saya ingin mengucapkan terima kasih pada : 1) dr. Irwan Ramli, SpRad(K), Onk.Rad dr. Fitriyadi Kusuma, SpOG(K) Dr. dr. Joedo Prihartono, MPH Selaku para pembimbing yang telah menyediakan waktu, tenaga dan pikiran untuk mengarahkan saya dalam penyusunan tesis ini. 2) Dr.dr. Sri Mutya Sekarutami, SpRad(K)OnkRad, selaku ketua program studi Onkologi Radiasi. 3) Guru-guru yang saya hormati di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan di departemen Radioterapi RSCM : Prof. Dr. dr. Soehartati Gondowiardjo, SpRad(K)Onk.Rad Prof. dr. H.M Djakaria, SpRad(K)Onk.Rad Prof. Dr. dr. R. Susworo, SpRad(K)Onk.Rad Dr. Nana Supriana, SpRad(K)Onk.Rad Dr. dr. Sri Mutya Sekarutami, SpRad(K)Onk.Rad dr. Irwan Ramli, SpRad(K), Onk.Rad yang telah membimbing dan mendidik saya dengan penuh kesabaran 4) Sejawat PPDS Onkologi Radiasi yang telah bekerjasama selama pendidikan. 5) Teman teman angkatan 04 yang telah bekerjasama dan saling memberi dukungan selama pendidikan dan dalam penelitian ini. iv Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


6) Suami saya tercinta Suyanto, putra dan putri saya tersayang (Alysa Naila Putri Suyanto, Muhamad Bintang Rifky Suyanto, Muhamad Raditya Rizqy Suyanto dan Aisyah Syifaluna Putri Suyanto), Ibunda Hj. Suriah Alwi dan juga seluruh keluarga yang berkat dukungan, pengorbanan dan doa mereka, saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. 7) Seluruh staf dan karyawan Departemen Radioterapi RSCM dan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 8) Berbagai pihak yang turut membantu dalam penulisan tesis ini secara langsung maupun tidak langsung

Akhir kata, saya berharap Tuhan Yang Maha Esa berkenan membalas segala kebaikan semua pihak yang membantu. Semoga tesis ini membawa manfaat bagi pengembangan ilmu.

Salemba, 12 September 2014

Penulis

v Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS ====================================================== Sebagai sivitas akademik Universitas Indonesia, saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama

: Nurul Fitri

NPM

: 1006769335

Program Studi

: Onkologi Radiasi

Departemen

: Radioterapi RSCM

Fakultas

: Kedokteran

Jenis karya

: Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Nonexclusive Royalty-Free Right) atas karya ilmiah saya berjudul : Pengaruh Kadar Hemoglobin, Kadar Hematokrit dan Transfusi terhadap Respon Tumor dan Kesintasan Penderita Kanker Serviks Stadium Lanjut Lokal

Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan hak bebas royalty Noneksklusif ini Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir saya selama tetap menyantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta. Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya,

Dibuat di

: Jakarta

Pada tanggal : 12 September 2014 Yang menyatakan

(Nurul Fitri) vi Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


ABSTRAK

Nama Program Studi Judul

: Nurul Fitri : Onkologi Radiasi : Pengaruh Kadar Hemoglobin, Kadar Hematokrit dan Transfusi terhadap Respon Tumor dan Kesintasan Penderita Kanker Serviks Stadium lanjut lokal

Tujuan : Untuk mengetahui pengaruh kadar hemoglobin, kadar hematokrit dan transfusi selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan pada pasien kanker serviks stadium lanjut lokal (FIGO IIB-IIIB) yang menjalani terapi radiasi. Metode : Dilakukan studi kohort retrospektif terhadap pasien kanker serviks stadium IIB-IIIB yang memenuhi kriteria inklusi-eksklusi, yang berobat di Departemen Radioterapi RSCM periode Januari 2007 – Desember 2011, dianalisa dan dibandingkan respon tumor dan kesintasan antara kadar hemoglobin <11g/dL dengan ≥11g/dL, kadar hematokrit ≤35% dengan >35%, pasien yang ditransfusi dan tidak ditransfusi selama radiasi. Hasil : Respon tumor komplit pada kadar Hb sebelum radiasi <11g/dL dibandingkan dengan ≥11g/dL adalah 77,1% vs 70,2% p=0,34 ; kesintasan 3 tahun 84% vs 75% p=0,42. Respon tumor komplit pada kadar Hb selama radiasi <11g/dL dibandingkan dengan ≥11g/dL adalah 81,3% vs 67,9% p= 0,049 ; kesintasan 3 tahun 82% vs 79% p=0,05. Respon tumor komplit pada kadar Ht sebelum radiasi ≤35% dibandingkan dengan >35% adalah 71,7% vs 75,8% p=0,65 ; kesintasan 3 tahun 86% vs 78% p>0,05. Respon tumor komplit pada kadar Ht selama radiasi ≤35% dibandingkan dengan >35% adalah 72,7% vs 72,7% p=1,00 ; kesintasan 3 tahun 78% vs 87% p=>0,05. Kesintasan 3 tahun pada pasien yang ditransfusi dibandingkan dengan yang tidak ditransfusi 80% vs 84% p=0,95 Kesimpulan : Penelitian ini menunjukkan perbedaan yang bemakna pada pengaruh kadar hemoglobin rerata selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan, pengaruh kadar hematokrit sebelum dan rerata selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan. Kata Kunci : Kanker serviks stadium lanjut lokal, kadar hemoglobin, kadar hematokrit, kadar hemoglobin pasca transfusi, respon tumor, kesintasan

vii Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


ABSTRACTS

Name Study Program Title

: Nurul Fitri : Radiation oncology : Impact of Hemoglobin Levels, Hematocrit Levels and Transfusion against Tumor Response and Survival of Locally Advanced Cervical Cancer

Aim : To determine the effect of hemoglobin level, hematocrit level and transfusion during radiation on tumor response and survival rate in patients with locally advanced cervical cancer (FIGO IIB-IIIB) who underwent radiation therapy. Methods : A retrospective cohort study has done on cervical cancer patients stage IIB-IIIB who met the inclusion-exclusion criteria, which is treated in the Department of Radiotherapy RSCM period January 2007 - December 2011, were analyzed and compared to tumor response and survival rate between hemoglobin level <11g / dL with ≥11g / dL, hematocrit level ≤35% to> 35%, patients with blood transfused or not during radiation. Results : Complete tumor response in Hb levels before radiation <11g / dL compared with ≥11g / dL was 77.1% vs. 70.2% p = 0.34; 3-year survival rate 84% vs. 75% p = 0.42. Complete tumor response in hemoglobin levels during radiation <11g / dL compared with ≥11g / dL was 81.3% vs. 67.9% p = 0.049; 3-year survival rate 82% vs. 79% p = 0.05. Complete tumor response in hematocrit levels before radiation ≤35% compared to> 35% was 71.7% vs. 75.8% p = 0.65; 3-year survival rate 86% vs. 78% p> 0.05. Complete tumor response in hematocrit levels during radiation ≤35% compared to> 35% was 72.7% vs. 72.7% p = 1.00; 3-year survival rate 78% vs. 87% p => 0.05. 3-year survival rate in patients who were not transfused transfused compared with 80% vs. 84% p = 0.95 Conclusions : This study shows that differences in the influence of mean hemoglobin levels during radiation on tumor response and survival rate, the influence of mean hematocrit levels before and during radiation on tumor response and survival rate Keywords : Locally advanced cervical cancer, hemoglobin level, hematocrit level, hemoglobin level after transfusion, tumor response, survival rate

viii Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .............................................................................

i

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS....................................

ii

HALAMAN PENGESAHAN ................................................................

iii

KATA PENGANTAR ............................................................................

iv

HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH ..........................

vi

ABSTRAK ..............................................................................................

vii

ABSTRACT..............................................................................................

viii

DAFTAR ISI ...........................................................................................

ix

DAFTAR TABEL ...................................................................................

xii

DAFTAR GAMBAR ..............................................................................

xiii

1. PENDAHULUAN ............................................................................

1

1.1 LatarBelakang ............................................................................

1

1.2 RumusanMasalah .......................................................................

5

1.3 Hipotesis ....................................................................................

5

1.4 TujuanPenelitian ........................................................................

6

1.4.2

TujuanUmum ...............................................................

6

1.4.2 TujuanKhusus ................................................................

6

1.5 ManfaatPenelitian........................................................................

7

2. TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................

8

2.1 Anemiapadapenderitakankerserviks ...........................................

8

2.2 Peranradioterapipadakankerserviks ............................................

8

2.3 Strukturdanfungsi hemoglobin ...................................................

9

2.4 Hematokrit ..................................................................................

10

2.5 Hipoksiapada tumor ....................................................................

11

2.5.1 Mekanismeradioresistensi ..............................................

14

2.5.2 Hubungankadar hemoglobin dengankontrollokaldanKesintasan .................................

16

2.6 Transfusisebagaikoreksiterhadappenurunan kadar hemoglobin .......................................................................

17

2.7KerangkaTeori ..............................................................................

22

ix Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


2.8KerangkaKonsep ...........................................................................

23

3. METODE PENELITIAN ...............................................................

24

3.1 DesainPenelitian .........................................................................

24

3.2 TempatdanWaktuPenelitian ........................................................

24

3.3 PopulasiPenelitian.......................................................................

24

3.4 Sampel ........................................................................................

24

3.4.1 Pengambilansampel .......................................................

24

3.4.2 PerhitunganBesarSampel ...............................................

25

3.5 KriteriaInklusidanEksklusi ........................................................

25

3.5.1 KriteriaInklusi ................................................................

25

3.5.2 KriteriaEksklusi ............................................................

25

3.6 VariabelPenelitian.......................................................................

26

3.6.1 Variabelbebas .................................................................

26

3.6.2 Variabelterikat................................................................

26

3.7 BatasanOperasional ....................................................................

26

3.8 CaraKerjaPenelitian ....................................................................

27

3.9 Analisa Data ................................................................................

28

4. HASIL PENELITIAN .....................................................................

29

4.1 KarakteristikPasien ......................................................................

29

4.2 Pengaruh Kadar Hemoglobin danhematokritterhadap Respon Tumor....................................................................................

31

4.3 Pengaruh Kadar Hemoglobin dan Kadar Hematokritterhadap Kesintasan ..........................................................................................

34

4.4 PengaruhTransfusiselamaRadiasiterhadapKesintasan ................

36

5. PEMBAHASAN ...............................................................................

38

5.1 Pengaruh Kadar Hemoglobin sebelumRadiasiterhadap Respon Tumor danKesintasan ...........................................................

38

5.2 Pengaruh Kadar Hemoglobin selamaRadiasiterhadap Respon Tumor danKesintasan ...........................................................

40

5.3 Pengaruh Kadar HematokritsebelumdanselamaRadiasi TerhadapRespon Tumor danKesintasan ............................................

x Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014

41


5.4 Pengaruh Kadar HematokritsebelumdanselamaRadiasi TerhadapRespon Tumor danKesintasan ...............................

42

5.5 KeterbatasanPenelitian................................................................

43

6. KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................

45

6.1 Kesimpulan .................................................................................

45

6.2 Saran ...........................................................................................

45

7. DAFTAR PUSTAKA .......................................................................

47

xi Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


DAFTAR TABEL

Tabel4.1Sebaransubyekmenurutkarakteristiksubyek ..............................

30

Tabel4.2 Respon Tumor Berdasar Kadar HbsebelumRadiasi ...............

31

Tabel4.3 Respon Tumor berdasarkankadar Hemoglobin Rerata selamaRadiasi ..........................................................................

31

Tabel4.4 Respon Tumor berdasarkankadarHematokrit sebelumRadiasi .......................................................................................

32

Tabel4.5 Respon Tumor berdasarkankadarHematokrit RerataselamaRadiasi ...............................................................................

32

Tabel4.6 Sebaransubyekmenurutkarakteristiksubyek ............................

33

Tabel4.7FrekuensiTransfusi ....................................................................

36

xii Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


DAFTAR GAMBAR

Gambar2.1 Hubunganantara Anemia denganKontrolLokal danKesintasan .........................................................................................

17

Gambar 2.2 PengaruhTransfusi..............................................................

19

Gambar4.1 PerubahanRerata Hemoglobin danHematokrit selamaPengobatan ...................................................................................

33

Gambar4.2 Analisa Kesintasan pasien Kanker Serviks Lanjut Lokalberdasar Kadar Hb sebelum Radiasi ..................................

34

Gambar 4.3 Analisa Kesintasan Pasien Kanker Serviks Lanjut Lokal berdasar Rerata kadar Hb selama radiasi ..........................

35

Gambar 4.4 Analisa Kesintasan Pasien Kanker Serviks Lanjut Lokal Berdasar Kadar Ht sebelum Radiasi..................................

35

Gambar 4.5 Analisa Kesintasan Pasien Kanker Serviks Lanjut Lokal berdasar Kadar Ht selama radiasi ......................................

36

Gambar 4.6 Analisa Kesintasan berdasar Pemberian Transfusi Selama Radiasi ........................................................................................

37

xiii Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Kanker serviks merupakan suatu penyakit keganasan penyebab utama kematian pada wanita, sehingga penanganannya harus menjadi prioritas di bidang kesehatan. Saat ini, informasi dan deteksi dini terhadap kanker serviks sudah mulai digalakkan namun masih banyak penderita kanker serviks yang baru datang memeriksakan diri di pusat-pusat kesehatan dalam keadaan stadium lanjut. Hal ini mungkin disebabkan oleh masih rendahnya pengetahuan dan kesadaran masyarakat akan gejala awal dan bahaya kanker serviks apabila tidak ditangani secara medis dengan segera. Ketika mengobati seorang pasien maka tujuan utamanya adalah kesembuhan penyakit.Tetapi apabila hal tersebut sulit dicapai maka tujuan mengarah kepada perbaikan

respon tumor, memaksimalkan overall survival dan memberikan

kualitas hidup yang sebaik mungkin.5 Sebuah studi retrospektif longitudinal di Thailand menyatakan bahwa kadar hemoglobin merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi kesintasan penderita kanker serviks yang menjalani radiasi. 1 Masalah utama pada wanita di negara-negara berkembang adalah tingginya resiko untuk menderita anemia akibat defisiensi nutrisi. Anemia itu sendiri merupakan suatu kondisi klinis

yang berkaitan

dengan penyakit keganasan, termasuk

keganasan pada serviks. Beberapa penyebab lainnya adalah gangguan metabolisme besi, supresi terhadap Erythroid Progenitor Cell oleh sitokin yang dihasilkan oleh tumor. Di samping itu, wanita dengan kanker serviks

pada

umumnya mengalami perdarahan yang dapat pula menyebabkan anemia. 2-6 Radioterapi adalah modalitas terapi utama pada kanker serviks stadium lanjut lokal yang bertujuan untuk memaksimalkan kontrol lokoregional dan untuk memperbaiki kualitas hidup penderita. Ketidakmampuan kontrol lokal menjadi alasan utama kegagalan dalam penanganan penderita kanker serviks.2

1 Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014


2

Terdapat hubungan yang kuat antara kadar hemoglobin rendah dengan hipoksia jaringan serta pengaruh negatif hipoksia terhadap hasil dari pengobatan, yang didukung oleh adanya hipotesa bahwa hipoksia merupakan salah satu penyebab resistensi terhadap radiasi.7-8 Hal ini disebabkan karena kadar hemoglobin rendah berpotensi menurunkan oksigenasi intratumoral yang memicu menurunnya kadar radikal bebas yang dapat mempengaruhi sensitifitas tumor terhadap radiasi. 9 Untuk itu, dengan memperbaiki kadar hemoglobin diharapkan dapat memperbaiki keadaan hipoksia sehingga dapat berpengaruh positif terhadap kontrol lokoregional dan kesintasan.10 Oleh karena itu anemia merupakan suatu independent prognostic factor yang signifikan terhadap kesintasan, disease-free survival dan kontrol lokal pada penderita kanker serviks yang menjalani radioterapi.11-12 Sebuah studi retrospektif menunjukkan sebuah bukti yang kuat bahwa anemia tidak hanya menyebabkan suatu tumor lebih agresif tetapi dapat juga menyebabkan resistensi terhadap radioterapi. 4 Pengaruh

kadar hemoglobin (Hb) sebelum radiasi ataupun selama radiasi

terhadap respon radiasi sudah banyak diteliti di berbagai negara dan mungkin saja termasuk di Indonesia.

Suatu studi retrospektif yang mengamati kadar

hemoglobin selama radiasi pada pasien kanker serviks yang menjalani radioterapi menunjukkan bahwa kadar hemoglobin > 12 g/dL memiliki angka kesintasan 74%, kadar hemoglobin 11-11,9 g/dL memiliki angka kesintasan 52% dan kadar hemoglobin < 11 g/dL memiliki angka kesintasan 45% (p<0,0001).13 Penelitian mengenai pengaruh kadar hemoglobin sebelum radiasi menunjukkan hasil Disease Free Survival (DFS) yang secara statistik bermakna (kadar Hb > 12 g/dL DFS 62,9% ; kadar Hb < 12 g/dL DFS 16,3% ; P = 0,002). 14 Pada penelitian yang dilakukan oleh Evans dan Bergsj mengenai kadar hemoglobin sebelum radiasi didapatkan hasil bahwa kadar hemoglobin kurang dari

1 g/dL memiliki angka

kesintasan yang lebih buruk dibandingkan dengan kadar hemoglobin lebih dari 11 g/dL.15 Berdasarkan fakta yang ada, ternyata kadar hemoglobin yang rendah terkait erat dengan buruknya hasil akhir dari pengobatan kanker serviks sehingga dapat ditarik kesimpulan bahwa dengan upaya memperbaiki kadar hemoglobin maka

Universitas Indonesia Pengaruh kadar ..., Nurul Fitri, FK UI, 2014

3

dapat pula memperbaiki hasil pengobatan. Beberapa

upaya koreksi yang

dilakukan untuk masalah tersebut dengan kebaikan dan keburukan masingmasing. Pemberian suplementasi besi yang terus-menerus, efek samping lanjut dari pemberian transfusi yang belum diketahui dengan jelas serta pemberian eritropoetin yang masih kontroversi. Agar pengobatan radioterapi memberikan hasil yang lebih baik, maka koreksi terhadap kadar hemoglobin diharapkan dapat dengan segera meningkatkan kadar hemoglobin , oleh karena itu, walaupun dapat menyebabkan berbagai efek samping seperti kelebihan zat besi, infeksi bakteri dan virus, reaksi imunologi, pemberian transfusi masih menjadi pilihan utama bagi pasien-pasien kanker serviks yang menjalani radioterapi.16 Data prospektif mengenai peran transfusi sebelum radiasi sangat terbatas. Studi awal mengenai koreksi terhadap kadar hemoglobin sebelum radiasi menunjukkan adanya penurunan angka rekurensi lokal. Sedangkan data retrospektif masih inkonklusif. Beberapa studi menunjukkan adanya peningkatan respon lokal namun adapula yang menunjukkan tidak ada pengaruh positif yang signifikan. 17 Sebuah studi provokatif bahkan menyatakan bahwa koreksi terhadap anemia merupakan prognosis adanya pengaruh negatif.18 Penelitian yang dilakukan di Research Institute and Hospital, National Cancer Centre, Korea terhadap 119 pasien kanker serviks stadium IIB yang menjalani radioterapi yang sebelumnya mendapatkan transfusi menunjukkan adanya hubungan dengan meningkatnya angka insiden metastasis (HR = 3,75 95%

CI : 1,28- 12,15 p = 0,017) dan CI : 1,15 – 18,54 p = 0,031).19

menurunnya angka kesintasan (HR = 4,62 95%

Pemberian transfusi selama radiasi dapat merubah imunosupresi. Hal ini digambarkan dengan

karakteristik menjadi

adanya peningkatan IL-10 dan

penekanan terhadap natural killer cell dan sitotoksisitas sel T pada pasien dengan kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendapatkan transfusi jika dibandingkan dengan pasien yang tidak mendapatkan transfusi.7 Pada penelitian yang dilakukan terhadap inbred mice didapatkan bahwa transfusi dengan jumlah kecil

yang meningkatkan kadar hematokrit memang dapat


4

meningkatkan respon tumor sesudah mendapat radiasi dengan segera, akan tetapi peningkatan yang lebih besar akan kurang efektif dan menyebabkan radioresistensi, hal ini mungkin disebabkan oleh konsentrasi sel darah merah yang tinggi.21 Hematokrit merupakan prosentase sel darah merah dalam seluruh volume darah. Perubahan kadar hematokrit akan mempengaruhi viskositas darah.22 Peningkatan viskositas darah akan cenderung memperlambat aliran darah dan mengiriman oksigen.23 Di Departemen Radioterapi RS Cipto Mangunkusumo, evaluasi terhadap hematologi rutin, yang mana kadar hemoglobin termasuk di dalamnya, dilakukan setiap minggu. Sudah menjadi ketentuan apabila kadar hemoglobin kurang dari 10 g/dL maka dilakukan koreksi berupa pemberian transfusi agar kadarnya 10 g/dL atau lebih. Yang terkadang menjadi kendala adalah tertundanya transfusi karena tidak tersedianya darah atau prosedur transfusi yang memakan waktu sehingga akan mempengaruhi pelaksanaan radiasi. Penelitan mengenai pengaruh kadar hemoglobin sebelum maupun selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan pada penderita kanker serviks sudah dilakukan di berbagai negara dan mungkin termasuk di Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk melihat pengaruh kadar hemoglobin sebelum dan selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan pada penderita kanker serviks stadium lanjut lokal yang menjalani radiasi di Departemen Radioterapi RSUPN Cipto Mangunkusumo. Pengaruh kadar hemoglobin selama radiasi akan dinilai juga setiap minggu selain kadar hemoglobin selama radiasi yang dirata-ratakan. Selain itu akan dilihat berapa banyak penurunan kadar hemoglobin rata-rata dalam satu minggu sehingga bisa dipakai sebagai pedoman untuk memperkirakan kapan atau dalam jangka waktu berapa lama sebaiknya dilakukan pemeriksaan hematologi rutin yang selanjutnya. Dengan ini dapat pula diperkirakan nilai kadar hemoglobin sebelum dilakukan radiasi agar koreksi terhadap kadar hemoglobin selama radiasi dapat diminimalisir atau bahkan dapat dihindari. Pada penelitian ini, hematokrit yang kadarnya dapat mempengaruhi viskositas darah dan aliran darah akan diamati pula pengaruhnya terhadap respon tumor dan kesintasan. Oleh karena pentingnya faktor-faktor di atas, maka kami mengajukan penelitian ini.


5

1.2 Rumusan Masalah 

Belum jelas pengaruh kadar hemoglobin sebelum radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal



Belum jelas pengaruh kadar hemoglobin selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal



Belum jelas pengaruh kadar hematokrit sebelum radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal



Belum jelas pengaruh kadar hematokrit selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut local



Belum jelas pengaruh transfusi selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal

1.3 Hipotesis 

kadar hemoglobin sebelum radiasi mempunyai pengaruh terhadap respon tumor dan kesintasan pasien kanker serviks stadium lanjut lokal



Kadar hemoglobin selama radiasi mempunyai pengaruh terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal



Kadar hematokrit sebelum radiasi mempunyai pengaruh terhadap respon tumor dan kesintasan pasien kanker serviks stadium lanjut lokal



Kadar hematokrit selama radiasi mempunyai pengaruh terhadap respon tumor dan kesintasan pasien kanker serviks stadium lanjut lokal



Transfusi selama radiasi mempunyai pengaruh terhadap respon tumor dan kesintasan pasien kanker serviks stadium lanjut lokal dibandingkan dengan kadar hemoglobin yang tidak ditransfusi


6

1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum 1. Mengetahui hubungan kadar hemoglobin sebelum dan selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 2. Mengetahui pengaruh kadar hematokrit terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 3. Mengetahui pengaruh

transfusi selama radiasi terhadap respon

tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 1.4.2 Tujuan Khusus 1. Mendeskripsikan kadar hemoglobin pasien kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendapatkan terapi radiasi di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta 2. Menganalisa pengaruh kadar hemoglobin sebelum radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 3. Menganalisa pengaruh kadar hemoglobin rata-rata selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 4. Menganalisa pengaruh kadar hematokrit sebelum radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 5. Menganalisa pengaruh kadar hematokrit selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal 6. Menganalisa pengaruh transfusi selama radiasi terhadap kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal


7

1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1 Manfaat di bidang akademis Penelitian ini merupakan sarana terhadap cara berpikir, menganalisis, dan meneliti. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan kontribusi keilmuan tentang pengaruh kadar hemoglobin, kadar hematokrit dan transfusi terhadap respon tumor dan kesintasan penderita kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendapat terapi radiasi.

1.5.2 Manfaat di bidang pelayanan Dari segi pelayanan masyarakat, hasil penelitian dapat dijadikan dasar untuk memperbaiki dan mengembangkan pelayanan pada pasien kanker serviks sehingga terapi yang dilakukan dapat lebih optimal yang pada akhirnya mampu menurunkan angka kekambuhan serta angka kematian akibat kanker serviks.

1.5.3 Manfaat di bidang penelitian Dari segi pengembangan penelitian,

hasil penelitian ini dapat menjadi

dasar penelitian selanjutnya.


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anemia pada penderita Kanker Serviks

Penyakit keganasan, termasuk juga keganasan pada serviks, sering berkaitan dengan anemia. Insidennya sekitar 40% dari semua kasus. Seseorang dikatakan menderita anemia bila kadar hemoglobinnya < 14 g/dL pada pria dan < 12 g/dL pada wanita. Anemia dikategorikan

menjadi anemia ringan (Hb 10 g/dL –

normal), anemia sedang (Hb 8 – 10 g/dL) dan anemia berat (Hb 6,5 – 8 g/dL).16 Anemia pada penderita kanker mempunyai patogenesis yang kompleks. Sulit untuk mengidentifikasi penyebab tunggalnya, lebih sering bersifat multifaktor. Penyebab anemia dapat berupa gangguan metabolisme besi, supresi terhadap Erythroid Progenitor Cell oleh sitokin yang dihasilkan oleh tumor serta pendarahan.

2-6

Terapi yang diberikan seperti kemoterapi dan radioterapi juga

dapat menyebabkan anemia. Keduanya dapat bersifat imunosupresif dan menghambat eritropoesis.24

Dalam suatu studi penelitian terhadap penderita

kanker yang menjalani radioterapi didapatkan peningkatan prosentase penderita anemia dari 48% menjadi 57% setelah selesai terapi. 20 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar hemoglobin mengalami penurunan yang lebih besar akibat kombinasi kedua modalitas terapi tersebut.25 2.2 Peran radioterapi pada kanker serviks Radioterapi merupakan modalitas terapi utama pada penatalaksanaan kanker serviks stadium lanjut lokal. Terdiri dari radiasi eksterna yang umumnya diberikan dalam 25 fraksi selama 5 minggu dan brakiterapi. Selama brakiterapi, untuk mengurangi dosis pada kandung kemih dan usus maka sumber radiasi intrakaviter diatur sedemikian rupa agar jauh dari organ-organ tersebut. Apabila ditemukan adanya penyebaran pada kelenjar getah bening para aorta maka

8



9

lapangan radiasi dapat diperpanjang agar kelenjar getah bening para aorta dapat terkena radiasi.26 Interaksi antara radiasi pengion dengan jaringan dapat mengakibatkan kematian sel secara langsung dan tidak langsung. Kematian langsung terjadi akibat perubahan struktur molekuler pada DNA berupa single strandbrake atau double strandbrake, sedangkan kematian yang tidak langsung karena terbentuknya radikal bebas (OH) akibat ionisasi air. Air selalu ada dan merupakan komponen terpenting dalam sel. Adanya radikal bebas bukan merupakan lingkungan yang kondusif bagi kehidupan sel. Kejadian berikutnya adalah pada tingkat seluler, berupa terjadinya kematian sel atau terjadinya aberasi kromosom pada saat menjalani proses mitosis. Beberapa sel yang mengalami cedera radiasi masih mampu untuk membelah diri satu kali atau lebih sampai akhirnya semua cikal bakal sel kehilangan kemampuan bereproduksi. Pemberian radiasi yang optimal terhadap pasien dengan kanker serviks memerlukan pertimbangan yang cermat dan integrasi dari beberapa pember keputusan pengobatan. Dalam hal ini termasuk peran concurrent kemoterapi, pemberian dan waktu pemberian brakiterapi dalam kombinasinya dengan radiasi eksterna, dosis total dan Overall Treatment Time dan volume dari cakupan kelenjar elektif. Variabel pengobatan tersebut jelas harus bijaksana dan seimbang terhadap faktor resiko tumor, Performance Status pasien dan resiko terjadinya komplikasi.27-29

2.3 Struktur dan fungsi hemoglobin Hemoglobin berbentuk hampir bulat dengan diameter 55 Angstrom. Hemoglobin memiliki struktur tetramer dengan ikatan non kovalen yang merupakan empat rantai polipeptida yang terdiri dari dua rantai alpha dan dua rantai betha. Masingmasing rantai alpha terdiri dari 141 residu asam amino sedangkan masing-masing rantai betha terdiri dari 146 residu asam amino. Rantai alpha dan rantai betha memiliki urutan asam amino yang berbeda namun keduanya melipat membentuk struktur menyerupai tiga dimensi. 30-32



10

Pada hemoglobin, terdapat sebuah kelompok heme pada masing-masing rantai yang merupakan lokasi terikatnya oksigen. Heme terdiri dari empat buah histidin dan sebuah atom besi. Atom besi heme mengikat empat nitrogen di tengah cincin protoporfirin.32

Evolusi telah menjadikan hemoglobin sebagai molekul yang ideal. Hemoglobin manusia harus berprilaku berbeda menyesuaikan terhadap ketersediaan oksigen. Karena urgensi, terdapat upaya alam untuk menyebarkan berbagai gen globin yang berbeda. Pada penelitian kristalografi Perutz mengemukan struktur teroksogenaasi dan struktur terdeoksigenaasi pada hemoglobin yang memberikan gambaran bagaimana rantai globin menangani bongkar muat oksigen. Semua in dikarenakan sifat mengikat oksigen yang reversibel dan kelarutan yang tinggi dalam sitoplasma.33

Oxygen Dissociation curve dari hemoglobin menjelaskan prosentase kejenuhan oksigen hemoglobin pada tekanan oksigen yang berbeda. Bentuk sigmoid dari kurva ini merupakan hasil interaksi antara sub unit hemoglobin. Pada HemeHeme Interaction atau kooperatititas menyiratkan bahwa keempat kelompok heme tidak mengalami oksigenasi ataupun deoksigenasi secara simultan melainkan bahwa keadaan dari masing-masing unit heme berkaitan dengan ada tidaknya oksigen yang terikat akan mempengaruhi pengikatan oksigen pada kelompok heme lainnya.34

2.4 Hematokrit

Komponen seluler darah dapat mempengaruhi viskositas darah. Viskositas darah ini memiliki korelasi deangan hematokrit. Hemodinamika darah dapat terganggu oleh kehadiran eritrosit yang terlalu banyak di dalam aliran darah. Untuk menyediakan transportasi oksigen yang adekuat yaitu molekul hemoglobin yang cukup dalam jumlah sel darah merah yang kompatibel dengan viskositas yang dapat ditoleransi, dimana masing-masing sel harus menyediakan hemoglobin dengan konsentrasi tinggi (32 sampai 35 g per 100 mL sitoplasma). Konsentrasi



11

ini dekat dengan batas kelarutan hemoglobin dalam larutan fisiologis. Hal ini diikuti dengan gangguan-gangguan kecil di dalam molekul (seperti oksidasi) atau di dalam lingkungan sekitar (seperti perubahan pH atau kekuatan ion) berpotensial menimbulkan gangguan pada kelarutan hemoglobin. Karena polimerasi dan presipitasi hemoglobin dapat mengacaukan viskositas intraseluler, memicu reaksi proteolitik yang mengakibatkan kerusakan oksidatif eritrosit dan kompromi transportasi oksigen. Tidak mengherankan jika sel darah merah sangat terjalin erat dengan keadaan komplemen yang banyak dari molekul hemoglobin. 35 Kadar hemoglobin dan kadar hematokrit terkadang digunakan bergantian untuk menentukan adanya anemia.23

2.5

Hipoksia pada tumor

Hipoksia pada tumor terjadi akibat tidak adanya ketidakseimbangan antara kebutuhan oksigen sel dengan suplai oksigen ke sel. Penyebab hipoksia adalah multifaktorial, dapat karena aliran darah tumor yang tidak adekuat yang disebabkan oleh struktural dan fungsional mikrovaskular yang abnormal atau dikarenakan peningkatan jarak difusi selanjutnya dari ekspansi tumor yang mengakibatkan suplai oksigen dan nutrisi lainnya dari pembuluh darah. Hipoksia pada tumor dapat juga karena anemia, suatu komplikasi yang sering terjadi pada penderita kanker.36,37 Oksigenasi jaringan tumor merupakan sebuah parameter yang merefleksikan distribusi tekanan parsial oksigen atau konsentrasi oksigen di dalam jaringan tumor yang dihasilkan dari ketersediaan atau suplai oksigen ke jaringan dan respiration rate dari sel-sel jaringan.38 Status oksigenasi pada tumor padat sudah banyak diteliti di pusat-pusat penelitian khusus. Meskipun dengan berbagai keterbatasan teknik yang digunakan, sejumlah temuan kunci didapatkan sebagai berikut :37 1. Sebagian besar tumor memiliki tekanan parsial oksigen yang lebih rendah dibandingkan dengan jaringan asalnya



12

2. Banyak tumor padat yang mengandung daerah dengan tekanan parsial oksigen rendah yang tidak dapat diprediksi berdasarkan ukuran, stadium, grading histology dan lokasi tumor 3. Variabilitas oksigenasi dari tumor ke tumor biasanya lebih besar dibandingkan dengan variabilitas intratumoral 4. Tumor rekuren memiliki status oksigenasi yang lebih buruk dibandingkan dengan tumor primer Sebuah studi yang mengukur

oksigenasi tumor menggunakan polarographic

oxygen electrode pada pasien kanker serviks sebelum mendapatkan terapi dengan mengamati prosentase jaringan hipoksik dengan tekanan parsial oksigen < 5 mmHg. Dengan menggunakan analisa univariat

didapatkan bahwa hipoksia

merupakan faktor prognosis yang buruk pada Disease Free Survival.8 Terdapat banyak bukti yang menunjukkan adanya heterogenitas status oksigenasi jaringan yang terjadi melalui dua mekanisme. Pertama, perfusi oksigen yang terbatas yang menyebabkan hipoksia iskemik yang bersifat sementara dan disebut sebagai hipoksia akut. Mekanisme kedua melalui peningkatan jarak difusi yang menyebabkan sel-sel jauh dari pembuluh darah sehingga nutrisi dan oksigen yang didapatkan lebih sedikit dari yang dibutuhkan. Kondisi ini disebut sebagai hipoksia kronis.36,38 Hasil dari beberapa studi klinik memberi kesan adanya suatu hubungan antara menurunan kadar Hb dan penurunan oksigenasi tumor. Secara klinis, hubungan antara oksigenasi dengan kadar Hb belum benar-benar jelas. Hipoksia menyebabkan ketidakstabilan genom. Hal ini dibuktikan dengan pengamatan bahwa hipoksia menginduksi kromosom menjadi fragil yang kemudian berlanjut menjadi amplifikasi gen dan penyusunan ulang genom.18,37,39-41 Sebuah studi klinis yang mengukur tekanan oksigen pada jaringan (pO2) pada Squamous Cell Carcinoma dan muskulus sternocleidomastoideus yang normal dari 133 pasien dengan kanker pada kepala-leher yang dikelompokkan berdasarkan kadar anemianya. Didapatkan hasil bahwa pada jaringan normal, penurunan kadar hemoglobin tidak menyebabkan perubahan yang bermakna



13

dalam oksigenasi jaringan. Lain halnya dengan jaringan tumor dengan oksigenasi yang lebih buruk, jaringan tumor bermakna antara pasien anemia ringan (11g/dl >Hb>12g/dl)

dengan pasien tanpa anemia (Hb>12g/dl), ternyata oksigenasi

tumor pada pasien dengan anemia sedang dan berat (Hb<11g/dl) relatif menurun dan hampir keseluruhan tumor dalam keadaan hipoksia. Dari analisa multivariat menunjukkan Hb<11g/dl dapat menjadi prediktor terkuat dari keadaan hipoksia. Temuan ini memberi kesan bahwa tumor kurang mampu mengkompensasi anemia dibandingkankan dengan jaringan normal, oleh karena itu lebih rentan menjadi hipoksia.42 Hubungan antara kadar Hb dengan median pO2 atau fraksi dari nilai pO2 hipoksik tidak umum ditemukan pada kanker serviks. Akan tetapi suatu studi menunjukkan kemaknaan nilai pO2 yang lebih rendah pada pasien-pasien dengan anemia berat (Hb < 11 g/dl) dibandingkan dengan pasien-pasien tanpa anemia (Hb > 14 g/dl). Lebih dari itu di dalam suatu studi yang menilai perubahan O2 yang diinduksi oleh radiasi pada pasien-pasien kanker serviks dimana pasien dengan kadar Hb awal < 13 g/dl memiliki oksigenasi yang lebih buruk dan angka kegagalan terapi setelah 1 tahun yang lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan pasien dengan Hb

awal ≥ 13 g/dl. Temuan ini jelas membuktikan adanya suatu

hubungan antara kadar Hb rendah, peningkatan hipoksia dan pengaruh negatif dari anemia/hipoksia pada hasil terapi.43 Hipotesa yang dapat diambil dari studi ini adalah efek negatif dari kadar Hb awal yang rendah mungkin bisa diatasi dengan menaikkan kadar Hb dan mempertahankannya lebih tinggi dari 12 g/L selama menjalani radiasi. Sebuah randomissed trial dibutuhkan untuk menentukan apakah terdapaat hubungan antara kadar Hb rendah selama radiasi dengan hasil radiasi atau apakah dengan meningkatkan kadar Hb dapat mengatasi dampak negatif dari kadar Hb yang rendah.39



14

2.5.1 Mekanisme radioresistensi Hipoksia merupakan karakteristik dari tumor solid. Daerah hipoksia merupakan daerah dengan tekanan oksigen 10 mmHg atau kurang yang sudah ditemukan pada kurang lebih 60% kanker serviks dan kanker payudara. Hipoksia bekerja secara langsung ataupun tidak langsung ataupun keduanya yang mempunyai peran atas terjadinya resistensi tumor terhadap standar penanganan kanker yaitu radioterapi dan kemoterapi yang memerlukan oksigen yang adekuat. 11 Hipoksia secara langsung menurunkan efektifitas dari radiasi mungkin sebagai akibat dari rendahnya konsentrasi molekuler oksigen intratumoral. Kehadiran oksigen

meningkatkan kerusakan pita DNA melalui pembentukan oksigen-

radikal bebas yang terjadi setelah interaksi radiasi pengion dengan air intraseluler. Bahkan dalam keadaan oksigen yang tidak adekuat maka kerusakan DNA dan kematian sel cenderung terjadi. oksigen akan mempertahankan kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal bebas. Akan tetapi di bawah kondisi hipoksia, kerusakan dapat diperbaiki sehingga meniadakan efek sitotoksik dari radiasi. 41,44 Ada

tidaknya

molekul

oksigen

pada

jaringan

tumor

diketahui

dapat

mempengaruhi efek biologis radioterapi. Studi kimia radiasi menjelaskan bahwa menipisnya ketersediaan oksigen menyebabkan radikal-radikal direduksi oleh gugus sulfhidril yang mengembalikan atau memperbaiki DNA ke bentuk aslinya. Sementara itu, studi biologi radiasi mengungkapkan bahwa hipoksia memicu perubahan DNA damage repair pathway dan cell death/survival signaling pathway yang mengarah pada keadaan radioresisitensi. Thomlinson dan Gray melakukan sebuah studi yang menghubungkan antara efek oksigen dengan radioresistensi. Mereka menyatakan bahwa kadar oksigen pada tumor padat menurun lapis demi lapis dan sel kanker yang berjarak 10 diameter sel dari pembuluh darah masih viable tetapi sudah radioresisten.45 Pertumbuhan tumor padat melampaui kemampuan pembuluh darah sekitarnya dalam memasok oksigen dan nutrisi lainnya sehingga tumor menjadi heterogen dimana daerah yang semakin jauh dengan pembuluh darah akan semakin hipoksik bahkan anoksik sehingga terjadi nekrosis. Dalam keadaan normal, sel-sel tumor



15

akan mengalami nekrosis terutama melalui jalur p53. Karena aktivasi oleh sejumlah gen, termasuk melalui jalur Hipoxia Inducible Factor (HIF), sel hipoksia beradaptasi dengan kadar oksigen yang rendah. HIF-1α, khususnya terkait dengan induksi terhadap Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan faktor yang mengatur transportasi dan glukolisis seperti GLUT-1 dan GLUT-3, memungkinkan tumor untuk membentuk pembuluh darah dan mendukung metabolismenya. Hal ini menyebabkan sel kanker menjadi lebih agresif sehingga lebih resisten terhadap kemoterapi dan cenderung bermetastasis. Sementara hipoksia sendiri dapat mengakibatkan respon radioterapi yang kurang baik. 41 Terapi radiasi 2-3 kali kurang efektif pada daerah yang hipoksia jika dibandingkan dengan daerah yang normal.46 Hipoksia dapat pula menginduksi apoptosis pada sel normal dan sel kanker melalui

peningkatan

kadar

p53.

Dalam

keadaan

energi

yang

kritis,

hipoksia/anoksia dapat menyebabkan nekrosis,37 Apoptosis adalah suatu proses dinamik dimana sel-sel akan mengalami kematian secara serial berdasarkan kejadian intraseluler yang terprogram. Ketika sel terpapar oleh ionisasi sinar radiasi, menyebabkan siklus sel harus berhenti untuk memastikan integritas dari DNA. Oleh karena ionisasi sinar radiasi mempunyai efek langsung dan tidak langsung terhadap kerusakan DNA. Pada saat ionisasi sinar radiasi berlangsung suatu sel harus mengambil keputusan apakah sel tersebut berhenti dari siklus sel, memulai perbaikan DNA atau masuk ke program apoptosis. Yang memegang dalam peran ini adalah protein tumor supresor p53. Berhentinya siklus sel oleh tumor supresor p53 melalui beberapa protein yaitu inhibitor siklin dependen kinase p21 dan protein-protein yang yang terlibat dalam proses apoptosis oleh p53 dependen apoptosis. Termasuk didalamnya protein-protein proapoptotik keluarga Bcl2 (bax, Noxa dan Puma) melalui jalur mitokondria (jalur intrinsik) mekanisme apoptosis ini terjadi.11,47-48 Teori Bergonie dan Tribondeau mengemukakan bahwa kepekaan sel dipengaruhi oleh faktor oksigen, makin rendah tekanan oksigen dalam jaringan maka makin rendah pula kepekaan sel terhadap radiasi. Oleh karena kadar oksigen yang rendah dijaringan tidak dapat mengoptimalkan kestabilan dari radikal bebas. Keadaan



16

hipoksik ini yang membangun pembuluh darah baru dengan mekanisme angiogenesis, yang diatur oleh gen tertentu yang berkaitan dengan faktor transkripsi HIF-1α dan VEGF. Adanya ekspresi HIF 1α yang mencolok berkaitan dengan respon radiasi yang buruk pada kankers serviks Setelah terjadi kerusakan tunggal pita DNA, proses enzimatik segera bekerja dengan menggunakan pita DNA yang intak untuk dijadikan templet untuk mengadakan reperasi. Bila pada saat kerusakan pita terdapat sejumlah molekul oksigen disekitarnya, akan terjadi reaksi antara oksigen ini dengan molekul yang mengalami cedera dan mengakibatkan cedera menjadi permanen. Efek ini disebut dengan fiksasi oleh oksigen. Karena itulah maka untuk memperoleh hasil pengobatan radiasi yang optimal diperlukan adanya oksigen dalam jaringan. 2,49

Radiosensitifitas menurun dengan drastis ketika tekanan parsial oksigen tumor < 25-30 mmHg. Kehadiran oksigen dapat memfiksasi kehadiran radikal bebas yang dihasilkan sesaat setelah interaksi sinar pengion dengan air intraseluler, sehingga dapat meningkatkan kerusakan DNA.46

2.5.2

Hubungan kadar hemoglobin dengan kontrol lokal dan kesintasan

Ada beberapa penjelasan teoritis yang dapat menjelaskan mengapa Hb dapat meningkatkan kontrol lokal dan kesintasan hidup pada penderita kanker serviks. Hal ini diketahui bahwa hipoksia mengakibatkan fenotif tumor menjadi lebih agresif dengan peningkatan proliferasi, invasi dan metastasis. Hal ini jelas bahwa hipoksia melalui jalur HIF1-α akan menyebabkan peningkatan angiogenesis yang berhubungan dengan hasil yang buruk pada beberapa tumor padat, terlepas dengan terapi yang digunakan. Hubungan yang spesifik antara kadar Hb dengan hipoksia pada masing-masing individu sulit dimengerti mengingat banyak faktor selain kapasitas angkut oksigen hemoglobin yang mempengaruhi penghantaran oksigen ke jaringan. Namun demikian yang perlu digarisbawahi adalah mekanisme yang menguntungkan dari peningkatan Hb termasuk penurunan tingkat hipoksia dan hubungannya kejadian molekuler selanjutnya yang menyebabkan progresi tumor dan metastasis. Selain itu jika peningkatan Hb sudah



17

teratasi maka dapat menghasilkan peningkatan respon terhadap radioterapi dan kemoterapi.49-51

Gambar 2.1 Hubungan antara anemia dengan kontrol lokal dan kesintasan Diunduh dari The Negative Impact of Anemia on radiotherapy and Chemoradiation Outcomes

Terdapat banyak fakta yang membuktikan bahwa anemia merupakan independent factor yang berpengaruh buruk terhadap respon tumor dan kesintasan. 24

2.6

Transfusi sebagai koreksi terhadap penurunan kadar Hemoglobin

Kadar hemoglobin yang lebih tinggi tidak saja berhubungan dengan penurunan angka rekurensi lokal yang bermakna tetapi juga terhadap penurunan angka metastasis jauh. Terdapat berbagai teori yang mungkin dapat menerangkan bagaimana koreksi terhadap kadar hemoglobin dapat memperbaiki kontrol lokal dan angka kesintasan pada penderita kanker serviks. Seperti yang diketahui bahwa hipoksia menyebabkan sel tumor berkembang menjadi lebih agresif dengan meningkatnya kemampuan untuk proliferasi, invasi dan metastasis. Jelas pula bahwa hipoksia dapat menyebabkan angiogenesis melalui jalur HIF1-α yang pada



18

beberapa jenis tumor berhubungan dengan outcome yang lebih buruk. Dengan demikian perlu untuk menggarisbawahi keuntungan dari mekanisme peningkatan kadar hemoglobin yang menjadikannya kunci untuk mencapai tujuan dari terapi kanker.3 Dengan pemikiran bahwa kadar hemoglobin yang rendah berhubungan dengan outcome yang buruk maka para klinisi sering mengkoreksi anemia pada pasien kanker serviks

yang

menjalani kemoradiasi ataupun radiasi saja dengan

pemberian transfusi. Biasanya, dalam praktiknya, upaya pemberian transfusi apabila kadar hemoglobin turun sampai di bawah dari 10 g/dL. Sebuah studi yang telah meneliti angka lokal kontrol dengan pemberian transfusi untuk mempertahankan kadar hemoglobin tidak lebih dari 12,5 g/dL. Namun dampak spesifik dari transfusi tidak dievaluasi karena kccilnya jumlah sampel dan tidak adanya analisa multivariat untuk mengendalikan faktor prognostik yang lainnnya.52 Dua studi mengenai pengaruh kadar hemoglobin terhadap pasien yang menjalani radiasi saja atau dengan radiasi ditambah kemoterapi konkuren cisplatin menunjukkan peningkatan angka kesintasan yang bertahap setiap 1 g/dL kadar hemoglobin di atas 10 g/dL dengan nilai optimal pada 12 g/dL, selanjutnya tidak terdapat peningkatan angka kesintasan yang bermakna pada kadar hemoglobin di atas 12 g/dL.13,50,52 Di dalam pemberian transfusi, jumlah darah yang diperlukan untuk mencapai suatu kadar Hb tertentu dapat diperhitungkan dengan rumus tertentu. Namun secara kasar dapat diperrkirakan bahwa setiap kantong Packed Red Cell (PRC) 300 ml yang ditransfusikan mengandung 200 ml sel darah merah dan 200 mg zat besi yang dapat menaikkan kadar hemoglobin 1g/dL. Rentang masa hidup ratarata sel darah merah yang ditransfusikan berkisar antara 100 – 110 hari, walaupun pada 24 jam pertama sekitar 10 – 15% sel darah merah hilang.53 Transfusi sel darah merah meningkatkan hantaran oksigen ke jaringan. Namun pemberian transfusi bukan tanpa resiko. Masalah prosedural dan ketersediaan darah, kelebihan zat besi, kemungkinan terinfeksi oleh bakteri dan virus, direct



19

immune injury dan immune modulation mungkin saja terjadi pada pemberian transfusi.53-54

Gambar 2.2 Pengaruh Transfusi Diunduh dari Anemia, Hypoxemia and The Cancer Patient

Hasil sebuah studi pada pasien kanker serviks yang menjalani operasi serta mendapatkan transfusi tidak menunjukkan nilai yang berarti pada rekurensi dan kesintasan. Sedangkan pada studi yang dilakukan oleh Santin et al

yang

mengevaluasi dampak transfusi pada pasien-pasien yang menjalani radioterapi didapatkan angka kesintasan yang lebih pendek jika dibandingkan dengan angka kesintasan pada pasien-pasien yang tidak mendapatkan transfusi.53,55 Bukti-bukti terdahulu menyebutkan bahwa koreksi anemia dengan pemberian transfusi dapat meningkatkan prognosis pada pasien-pasien kanker serviks yang menjalani radioterapi. Namun

informasi yang lebih baru menyatakan bahwa

transfusi dapat merugikan pasien kanker serviks.12,20,56-57 Meskipun transfusi dapat meningkatkan kadar hemoglobin dengan cepat, saat ini terbukti dapat menyebabkan peningkatan rekurensi dan memperburuk kesintasan yang kemungkinan karena adanya penekanan pada sistem kekebalan tubuh. Pada



20

pasien-pasien kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendapat transfusi didapatkan peningkatan kadar IL-10 serta penekanan natural killer dan sitotoksisitas sel T jika dibandingkan dengan yang tidak mendapatkan transfusi. IL-10 adalah bagian dari imunitas humoral. Karena peningkatan IL-10 berkaitan dengan formasi dan perkembangan kanker, mungkin transfusi menghadapkan sebuah antigen asing yang menyebabkan upregulasi sitokin pro inflamasi non spesifik IL-1α dan β serta komponen sel imunitas (IL-2, interferon-γ, Tumor Necrosis Factor-α). Melalui kaskade inflamasi maka COX-1 dan COX-2 teregulasi. Respon inflamasi ini menghasilkan penghambatan apoptosis, proliferasi sel tumor, angiogenesis dan peningkatan imunitas humoral. 20,58-59 Dzik mengungkapkan mekanisme lain dari imunosupresi akibat transfusi. Ia mencatat sel darah yang didinginkan mengalami perubahan apoptosis. Teori yang dikemukan adalah bahwa memasukan sel apoptosis akan

berkaitan dengan

imunosupresi melalui pelepasan transforming growth factor β oleh membrane mitokondria. Selanjutnya dengan diikatnya sel apoptosis oleh makrofag maka dapat menghambat pelepasan mediator inflamasi (IL-8, IL-1β, TNF-α, IL-10) dan merangsang pelepasan dari transforming growth factor β1. Karena karsinogenesis berkaitan dengan peningkatan transforming growth factor β1 maka peningkatan lebih lanjut dari sitokin oleh transfusi menghasilkan peningkatan imunosupresi, angiogenesis dan invasi stroma pada penderita kanker. 20,60 Oksigenasi terhadap jaringan tumor, dan hubungannya dengan radiosensitifitas, dapat dicapai dengan meningkatkan kemampuan darah mensuplai oksigen. Hipotesis ini ditunjang oleh adanya fakta bahwa 40-60% pasien kanker menderita anemia pada saat memulai radioterapi serta adanya fakta bahwa pasien kanker yang disertai dengan anemia memiliki prognosis yang lebih buruk jika dibandingkan dengan pasien yang memiliki kadar hematokrit yang normal. 18,2021,61-62

Beberapa laboratorium dan studi klinik yang meneliti dampak transfusi

pada respon tumor solid terhadap radiasi. Pada inbred mice, transfusi yang kadar hematokritnya sedikit meningkat dapat memperbaiki respon tumor terhadap radiasi dengan segera. Akan tetapi lain halnya pada peningkatan kadar hematokrit yang lebih besar, akan mengurangi

efektifitas radiasi bahkan terjadi



21

radioresistensi. Hal ini mungkin disebabkan oleh konsentrasi sel darah merah yang meningkatkan viskositas darah dapat merubah hemodinamika dan menurunkan aliran darah pada kapiler-kapiler darah jaringan tumor. Setelah transfusi, tumor kembali pada respon awal yang mencerminkan bahwa induksi homeostasis dapat menyebabkan normalisasi perfusi. Yang perlu diperhatikan bahwa pada studi hewan dikondisikan lingkungan yang ideal untuk transfusi. Umumnya digunakan darah segar dari jenis tikus yang sama yang diambil beberapa saat sebelum transfusi. Tidak terdapat efek imunologi pada studi ini mengingat tikus-tikus percobaan tersebut identik secara genetik. Lain halnya dalam penggunaan klinik. Sebagian besar berasal dari darah yang disimpan atau dikemas dalam bentuk PRC. Walaupun donor darah umumnya akan berasal dari jenis darah yang sama namun tidak sepenuhnya cocok dengan resipien. 20-21,49



22

2.7 Kerangka Teori imunitas menurun pendarahan

Gangguan ginjal

Kanker Serviks

Nafsu makan menurun Gizi kurang

Non hipoksia Kadar Hemoglobin dan kadar Hematokrit rendah

Oksigenasi jaringan menurun

Hipoksia jaringan

angiogenesis

Progresifitas tumor

Radioresisten

Respon tumor menurun

sembuh

metastasis

progresif

kontrol lokal

kesintasan



23

2.8 Kerangka Konsep

Kanker Serviks Lanjut Lokal (stadium IIb-IIIb)

Terapi radiasi

Sebelum radiasi Sebelum radiasi Kadar Hemoglobin Kadar Hematokrit Dengan transfusi Selama radiasi Selama radiasi Tanpa transfusii

Respon tumor

Complet e response

Partial response

stable

Kesintasan

progresivee



BAB 3 METODE PENELITIAN

3.1 Desain penelitian Penelitian ini merupakan suatu studi kohort retrospektif yang menilai pengaruh kadar hemoglobin, kadar hematokrit dan transfusi terhadap respon tumor dengan uji kesintasan (survival analysis)

untuk menganalisa angka kesintasan pada

pasien kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendapatkan penanganan radiasi.

3.2 Tempat dan waktu penelitian Penelitian dilakukan di Departemen Radioterapi RS Dr. Cipto Mngunkusumo (RSCM), Jakarta mulai September 2013 sampai dengan Oktober 2013

3.3 Populasi penelitian Populasi penelitian adalah semua pasien dengan diagnosa kanker serviks stadium lanjut lokal yang berobat ke Departemen Radioterapi RS Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM),Jakarta mulai Januari 2007 sampai Desember 2011 yang memenuhi syarat kriteria inklusi-eksklusi

3.4 Sampel 3.4.1 Pengambilan sampel Pengambilan sampel dilakukan dengan cara total sampling terhadap data rekam medis selama Januari 2007 – Desember 2011 yang telah dievaluasi kelengkapan data-data yang akan dianalisa.

24



25

3.4.2 Perhitungan besar sampel Kekuatan penelitian (power) akan dikalkulasi berdasarkan hasil yang didapatkan dari seluruh sampel yang dianalisis. Dengan menggunakan total sampling diharapkan diakhir penelitian, jumlah sampel yang didapatkan cukup untuk memperoleh kekuatan diatas 80%. Apabila tidak mencapai 80%, maka akan diakui sebagai keterbatasan dalam penelitian ini.

3.4.3 Kriteria inklusi dan eksklusi 3.4.3.1 Kriteria inklusi 

Wanita yang terbukti secara histopatologi menderita kanker serviks



Stadium lanjut lokal (stadium IIb-IIIb)



Menjalani terapi standar yang baku (radiasi atau kemoradiasi, tanpa operasi)



Mendapatkan terapi radiasi eksterna atau kemoradiasi yang dilanjutkan dengan brakiterapi lengkap



Pasien kanker serviks dengan pemeriksaan kadar hemoglobin dan kadar hematokrit selama radiasi 2-5 kali

3.4.3.2 Kriteria eksklusi 

Kasus drop-out



Kasus relaps/rekurens



Data mengenai ukuran tumor setelah terapi radiasi tidak tercatat di dalam rekam medik


26

3.5 Variabel penelitian 3.5.1. Variabel bebas (independen) kadar hemoglobin sebelum radiasi, kadar hemoglobin rata-rata selama radiasi, kadar hematokrit selama radiasi, kadar hemoglobin dengan transfusi, kadar hemoglobin tanpa transfusi 3.5.2. Variabel terikat (dependen) kesintasan dan respon tumor pada penggunaan terapi radiasi

3.6 Batasan Operasional  Kanker serviks stadium lanjut lokal adalah kanker serviks stadium IIb-IIIb berdasarkan kriteria FIGO (Federation of International Gynaecology and Obstetric) yang tidak menjalani tindakan operasi dan tidak ada perubahan stadium selama radiasi  Terapi radiasi adalah radiasi atau kemoradiasi yang dilanjutkan dengan brakiterapi lengkap  Kadar hemoglobin sebelum radiasi adalah kadar hemoglobin sebelum radiasi yang diperiksa pada waktu terdekat dengan pelaksanaan terapi radiasi pertama  Kadar hemoglobin rata-rata selama radiasi adalah jumlah kadar hemoglobin diperiksa selama terapi radiasi yang kemudian dirata-ratakan  Kadar hematokrit

sebelum radiasi adalah kadar hematokrit

sebelum

radiasi yang diperiksa pada waktu terdekat dengan pelaksanaan terapi radiasi pertama  Kadar hematokrit rata-rata selama radiasi adalah jumlah kadar hematokrit yang diperiksa selama terapi radiasi yang kemudian dirata-ratakan  Kadar hemoglobin tanpa transfusi adalah kadar hemoglobin ≥ 10 gr/dL tanpa pemberian transfusi


27

 Kadar hemoglobin dengan transfusi adalah kadar hemoglobin ≥ 10 gr/dL setelah pemberian transfusi  Kesintasan adalah interval waktu sejak selesai menjalani terapi radiasi sampai pasien meninggal atau follow up terakhir  Respon tumor adalah penilaian tumor berdasarkan pemeriksaan klinis yang diperiksa setelah mendapatkan terapi radiasi lengkap  Komplit adalah respon tumor berupa tidak adanya massa tumor yang dapat dievaluasi  Parsial adalah respon tumor berupa masih adanya massa tumor dengan pengecilan ukuran tumor lebih besar aiau sama dengan 50%  Stabil adalah respon tumor dengan tidak terdapatnya pengecilan tumor atau terdapat peningkatan ukuran tumor 25%  Progresif adalah respon tumor dengan terdapatnya peningkatan ukuran tumor > 25%

3.7 Cara Kerja Penelitian Penelitian ini dilakukan pada sejumlah pasien kanker serviks yang memenuhi kriteria penelitian. Secara singkat cara kerja penelitian ini adalah sebagai berikut: Seluruh rekam medis pasien kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendaftarkan diri untuk menjalani pengobatan di Departemen Radioterapi selama periode Januari 2007 - Desember 2011 dikumpulkan dan diperiksa. Status rekam medis dipisahkan sesuai dengan kriteria inklusi – eksklusi. Rekam medik yang memiliki data-data sesuai dengan kriteria inklusi digunakan sebagai sampel penelitian. Data kadar hemoglobin dan kadar hematokrit sebelum radiasi didapatkan dari data laporan laboratorium tertanggal sesuai dengan definisi operasional. Data kadar hemoglobin rata-rata dan kadar hematokrit rata-rata selama radiasi diperoleh dari data laporan laboratorium pemeriksaan kadar hemoglobin selama terapi radiasi yang diperiksa setiap 5 kali penyinaran yang kemudian nilainya dirata-ratakan.


28

Data mengenai kapan dan berapa kali pasien mendapatkan transfusi selama radiasi didapatkan dari data rekam medik pasien selama penyinaran. Respon tumor dinilai setelah pasien menjalani terapi radiasi. Data mengenai respon tumor berasal dari pemeriksaan Vaginal Toucher pada saat pasien memeriksakan diri setelah menyelesaikan terapi radiasi yang tercatat di dalam rekam medis. Data mengenai kesintasan didapatkan dengan cara menghubungi

pasien atau

keluarga terdekat pasien melalui telpon. Sebelumnya pasien diberikan penjelasan mengenai manfaat dari data-data yang dikumpulkan. Persetujuan akan dilakukan melalui komunikasi telepon dan apabila pasien tidak menyetujui maka data tidak bisa diperoleh. Pasien yang tidak dapat dihubungi melalui telpon sebanyak satu kali dan yang tidak bersedia memberikan informasi melalui telepon maka tidak akan diikutsertakan dalam penelitian ini. Akan dinilai hubungan antara kadar hemoglobin sebelum radiasi, selama radiasi, kadar hematokrit dan transfusi selama radiasi dengan respon tumor dan kesintasan. dengan melakukan perhitungan secara statistik maka akan diperoleh pembuktian terhadap hipotesa yang ada. 3.8 Analisa Data Data pasien ditampilkan secara deskriptif dalam bentuk tabel dan grafik. Data numerik akan ditampilkan dalam bentuk nilai tengah (rata-rata, median) dan kisarannya ( stadnar deviasi, nilai minimum dan maksimum) berdasarkan normalitas data. Normalitas data akan dinilai dengan uji Kosmogorov smirnov dengan batasan disebut sebaran normal apabila p>0,05. Untuk mengetahui angka kesintasan dan kontrol lokal digunakan uji Kaplan Meier, log rank test dan cox regression dengan SPSS for windows 13.0.


BAB 4 HASIL PENELITIAN

Penelitian ini merupakan suatu studi kohort retrospektif yang menilai pengaruh kadar hemoglobin, kadar hematokrit dan transfusi terhadap respon tumor dengan uji kesintasan (survival analysis)

untuk menganalisa angka kesintasan pada

pasien kanker serviks stadium lanjut lokal yang mendapatkan penanganan radiasi. Penelitian telah dilakukan di Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo

–

Fakultas

Kedokteran

Universitas

Indonesia

Jakarta.

Pengumpulan data dilakukan pada rentang waktu September hingga Desember 2013. Sebagai sumber data adalah catatan rekam medik yang telah ada. Pengambilan data dilakukan secara konsekutif terhadap pasien kanker serviks stadium lokal lanjut yang menjalani pengobatan di Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta mulai Januari 2007 sampai Desember 2011 yang sesuai dengan kriteria penelitian dan didapatkan sebanyak 214 pasien.

4.1 Karakteristik Pasien Data yang berhasil dikumpulkan kemudian dikelompokkan menurut karakteristik berupa umur, stadium FIGO, jenis histopatologi, tata laksana, tehnik radiasi dan respon tumor. Distribusi karakteristik klinik ditampilkan dalam table 4.1



30

Tabel 4.1 Sebaran subyek menurut kharakteristik subyek (n=214) Kharakteristik subyek Kelompok umur < 40 thn 40 – 50 thn 51 + thn Pekerjaan Bekerja Pensiun Ibu RT Hasil PA KSS Adeno Ca Adeno Squamo Small cell Lain Stadium FIGO Stad 2b Stad 3a Stad 3b/+ Hemoglobin awal < 11 g% 11 + Hematokrit awal s/d 35 > 35 Tata laksana pengobatan Radiasi Kemoradiasi Teknik radiasi 2D Box 3D Dosis Brachi 2x 3x

Jumlah

Persen

22 93 99

10.3 43.4 46.3

27 3 184

12.6 1.4 86.0

147 37 19 3 8

88.7 17.3 8.9 1.4 3.7

72 3 139

33.6 1.4 65.0

83 131

38.8 61.2

152 62

71.0 29.0

77 137

36.0 64.0

205 4 5

95.8 1.9 2.3

36 178

16.8 83.2

Pada penelitian ini didapatkan rentang usia pasien antara 28 tahun sampai 66 tahun dengan jumlah terkecil pada usia < 40 th yaitu 22 orang , Stadium FIGO terbanyak adalah IIIB sebesar 65%. Jenis histopatologi terbanyak adalah jenis Karsinom Sel Skuamosa yaitu sebanyak 147 kasus atau sebesar 69%. Tata laksana pengobatan yang terbanyak adalah kemoradiasi sebesar 64%. Tehnik radiasi


31

eksterna dibedakan menjadi 3 dengan tehnik konvensional 2D AP/PA dilakukan pada hampir seluruh pasien yaitu sebesar 96%.

4.2 Pengaruh Kadar Hemoglobin dan Hematokrit terhadap Respon Tumor Tabel 4.2 Respon Tumor berdasarkan Kadar Hb sebelum radiasi RESPON kompl

Pars

Total

HB0G <11 R 11+

64(77.1)

19(28.1)

83(100)

92(70.2)

39(29.8) 131(100)

Total

156 (72.9)

58(27,1) 214(100)

P = 0.344 Pada pasien dengan kadar Hb sebelum radiasi < 11 g/L didapatkan respon tumor komplit sebanyak 64 (77.1%) pasien dari 83 pasien dan respon parsial sebanyak 19 (28,1%) pasien. Sedangkan pada Hb ≥11 /dL didapatkan 92 (70,2%) pasien dengan respon komplit dan 39 (29,8 %) pasien dengan respon parsial. Secara statistik tidak bermakna.

Tabel 4.3 Respon Tumor berdasarkan Kadar Hemoglobin rerata selama radiasi RESPON kompl

Pars

Total

HBMN <11 GR 11+

65(81.3)

15(18.7)

80(100)

91(67.9)

43(32.1) 134(100)

Total

156(100)

58(100) 214(100)

P = 0.049


32

Pada pasien dengan kadar Hb rerata selama radiasi < 11 g/L didapatkan respon tumor komplit

sebanyak 65 (81.3%) pasien dan respon parsial sebanyak 15

(18,7%) dari 80 pasien. Sedangkan pada Hb ≥ 11 /dL didapatkan 91(67.9%) dengan respon komplit dan sebanyak 43 (32,1%) dengan respon parsial. Secara statistik bermakna.

Tabel 4.4 Respon Tumor berdasarkan Kadar Hematokrit sebelum radiasi RESPON Kompl HT0GR

s/d 35 >35

Total

Pars

Total

109(71,7)

43(28.3)

152(100)

47(75.8)

15(24.2)

62(100)

156(100)

58(100)

214(100)

P = 0.658

Pada pasien dengan kadar Ht sebelum radiasi ≤ 35% didapatkan respon tumor komplit sebanyak 109 (71.7%) pasien dari 152 pasien. Sedangkan pada Ht > 35% didapatkan 47(75.8%) dengan respon komplit. Secara statistik tidak bermakna.

Tabel 4.5 Respon tumor berdasar Hematokrit rerata selama radiasi RESPON Kompl HTMNG R Total

s/d 35 >35

Pars

Total

124(72.9)

46(27.1)

170(100)

32(72.7)

12(27.3)

44(100)

156(100)

58(100)

214(100)

P = 1,000

Pada pasien dengan kadar HT sebelum radiasi ≤ 35% didapatkan respon tumor komplit sebanyak 124 (72.7%) pasien dan respon parsial 46 (27,1%) dari 170 pasien. Sedangkan pada Ht > 35% didapatkan 32(72.7%) dengan respon komplit dan 12 (27,3%) dengan respon parsial. Secara statistik tidak bermakna.


33

Tabel 4.6 Sebaran subyek menurut kharakteristik subyek (n=214) Hasil pengobatan Rerata Hemoglobin < 11 g% 11 + Rerata Hematokrit s/d 35 > 35 Respons tumor Komplt Parsial Pemantauan akhir Hidup Meninggal Loss to follow up

Jumlah

Persen

80 134

37.4 62.6

170 44

79.4 20.6

156 58

72.9 27.1

106 31 77

49.5 14.5 35.0

Berdasar tabel 4.6 didapatkan prosentase pasien dengan kadar hemoglobin rerata selama radiasi <11 g% sebesar 37,4% sedangkan >11 g% sebesar 62,6%. Untuk prosentase kadar hematokrit rerata selama radiasi ≤ 35 sebesar 79,4% sedangkan > 35 sebesar 20,6 %. Untuk data mengenai respon tumor didapatkan bahwa respon tumor komplit sebesar 72,9% dan respon tumor parsial sebesar 27,1%. Selain itu didapatkan pula data jumlah pasien pada akhir pemantauan yang masih hidup sebesar 49,5%, meninggal 14,5% dan loss to follow up sebesar 35%.

Grafik 4.1 Perubahan rerata hemoglobin dan hematokrit selama pengobatan 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 Hb Ht

Awal Rad-10 Rad-15 Rad-20 Rad-25 BT-1 11.4 11.3 11.3 11.3 11.2 11.3 33.6 33.4 33.3 33.4 33.1 33.3

BT-2 11.2 33.0

BT-3 11.2 33.0


34

Pada grafik 4.1 menunjukkan perubahan kadar hemoglobin dan kadar hematokrit rerata selama radiasi relative stabil, tidak tampak adanya

perubahan yang

bermakna.

4.3 Pengaruh Kadar Hemoglobin dan Kadar Hematokrit terhadap Kesintasan

Grafik 4.2 Analisa Kesintasan pasien Kanker Serviks stadium Lanjut Lokal berdasar Kadar Hemoglobin sebelum Radiasi

Survival Function hb0gr

1.00

<11 11+

Cum Survival

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75

0.70 0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

HARI

Pada kelompok pasien dengan kadar Hb > 11 g/dl didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 75%, sedangkan pada kelompok pasien dengan kadar Hb < 11 g/dl diperoleh angka survival 3 tahun sebesar 84% (p=0.421)

Grafik 4.3 Analisa Kesintasan Pasien Kanker Serviks stadium Lanjut Lokal


35

berdasar Rerata kadar hemoglobin selama radiasi Survival Function hb0gr

1.00

<11 11+

Cum Survival

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75

0.70 0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

HARI

Pada kelompok pasien dengan kadar Hb > 11 g/dl didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 79%, sedangkan pada kelompok pasien dengan kadar Hb < 11 g/dl diperoleh angka survival 3 tahun sebesar 82% (p=0.05)

Grafik 4.4 Analisa Kesintasan Pasien Kanker Serviks Stadium Lanjut Lokal berdasar kadar Hematokrit sebelum radiasi

Survival Function

ht0gr

1.00

s/d 35 >35

Cum Survival

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75 0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

HARI

Pada kelompok pasien dengan kadar Ht ≤ 35% didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 86%, sedangkan pada kelompok pasien dengan kadar Ht > 35% diperoleh angka survival 3 tahun sebesar 78% (p >0.05)


36

Grafik 4.5 Analisa Kesintasan Pasien Kanker Serviks stadium Lanjut Lokal berdasar Kadar Hematokrit Rerata selama Radiasi Survival Function htmngr

1.00

s/d 35 >35

Cum Survival

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75 0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

HARI

Berdasar grafik di atas didapatkan bahwa pada kelompok pasien dengan kadar Hematokrit ≤ 35% didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 78%, sedangkan pada kelompok pasien dengan kadar Hematokrit > 35% diperoleh angka survival 3 tahun sebesar 87% (p >0.05)

4.4 Pengaruh Transfusi terhadap Kesintasan

Tabel 4.5. Frekuensi Transfusi

Frequency Valid

Percent

Valid Percent

Cumulative Percent

ya

24

11.2

11.2

11.2

tdk

190

88.8

88.8

100.0

Total

214

100.0

100.0

Pada tabel di atas menunjukkan terdapat 24 (11,2%) pasien mendapatkan transfusi sedangkan sebanyak 190 (88,8%) pasien tidak mendapatkan transfusi. Dari 24 pasien yang mendapatkan transfusi didapatkan 1pasien mendapat 3 kali transfusi, 4 pasien mendapat 2 kali transfusi dan 19 pasien mendapat hanya 1 kali transfusi.


37

Grafik 4.6 Analisa Kesintasan menurut Pemberian Transfusi selama Radiasi

Pada grafik di atas menunjukkan bahwa pada kelompok pasien yang pernah mendapat transfusi selama radiasi didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 80%, sedangkan pada kelompok yang tidak pernah mendapat transfusi selama radiasi didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 84% (p = 0,95).


BAB 5 PEMBAHASAN

Penelitian ini merupakan suatu studi kohort retrospektif terhadap pasien kanker serviks stadium lanjut lokal (FIGO IIB-IIIB) yang menjalani radiasi lengkap di Departemen Radioterapi RSCM terhitung sejak januari 2007 sampai dengan Desember 2011. Selain itu dilakukan uji kesintasan (survival analysis) untuk menilai kesintasan pasien.

Kanker serviks masih menjadi prioritas utama di bidang kesehatan mengingat jumlah kasusnya yang cukup besar. Di Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo sendiri, kanker serviks masih menduduki peringkat tertinggi.

Kanker serviks sering berhubungan dengan kadar hemoglobin yang rendah baik akibat dari keganasannya maupun dari gejala pendarahan yang ditimbulkan.2-6 Selain itu terapi yang akan diberikan berupa radiasi ataupun kemoradiasi dapat menyebabkqn supresi terhadap proses eritropoesis sehingga dapat memperberat tingkat anemia yang diderita.24

5.1 Pengaruh Kadar Hemoglobin sebelum radiasi terhadap respon tumor dan Kesintasan

Modalitas terapi pada kanker serviks stadium lanjut lokal adalah radioterapi yang bertujuan memaksimalkan kontrol lokoregional untuk mendukung keberhasilan terapi.2 Kadar hemoglobin merupakan salah satu faktor prognostik terhadap respon terapi radiasi dan kesintasan. Sudah banyak penelitian yang dilakukan mengenai kadar Hb, baik sebelum radiasi maupun selama radiasi dan hasilnya sebagian besar mendukung teori tersebut.



39

Pada penelitian ini, respon tumor pada pasien dengan kadar hemoglobin sebelum radiasi < 11 g/L didapatkan respon tumor komplit sebesar 77.1% dan respon tumor parsial sebesar 28,1%. Sedangkan pada hemoglobin ≥ 11 /dL didapatkan 70,2% dengan respon komplit dan 29,8% dengan respon parsial. Secara statistik tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara respon tumor pada kadar hemoglobin sebelum radiasi < 11 g/dL dengan kadar hemoglobin sebelum radiasi ≥ 11 g/dL.

Pada kelompok

pasien dengan kadar hemoglobin

sebelum radiasi

> 11 g/dl

didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 75%, sedangkan pada kelompok pasien dengan kadar Hb < 11 g/dl diperoleh angka survival 3 tahun sebesar 84% (p=0.421).

Sebuah penelitian yang dilakukan di Kuwait dengan membandingkan kadar Hb sebelum radiasi menunjukkan hasil bahwa kesintasan pada kadar Hb < 12 g/L 16,3% dan kadar > 12 g/L 62,9% (p=0.02).30

Pada penelitian ini, baik respon tumor maupun kesintasan, sama-sama menunjukkan analisa statistik yang tidak bermakna. Hal ini dapat disebabkan karena penelitian bersifat retrospektif dengan menggunakan data rekam medis yang tersedia. Data mengenai kadar hemoglobin sebelum radiasi dengan menggunakan hasil laboratorium yang diambil pada waktu yang terdekat dengan waktu dimulainya radiasi yang pada penelitian ini data yang digunakan bisa mencapai waktu satu bulan sebelum radiasi. Data mengenai kadar hemoglobin yang digunakan untuk menentukan dapat dilaksanakannya radiasi adalah pemeriksaan yang dilakukan paling lambat seminggu sebelum tanggal pelaksanaan radiasi.

Betapa pentingnya mengetahui kadar

hemoglobin sebelum radiasi mengingat semakin panjang rentang waktu antara pemeriksaan kadar hemoglobin dengan radiasi pertama maka banyak hal yang memungkinkan terjadinya penurunan kadar hemoglobin seperti pendarahan, nafsu makan menurun dan gizi kurang.


40

5.2 Pengaruh Kadar Hemoglobin selama Radiasi terhadap Respon Tumor dan Kesintasan

Pada penelitian ini, pasien dengan kadar hemoglobin rerata selama radiasi < 11 g/L didapatkan respon tumor komplit sebesar 81,3%. Sedangkan pada hemoglobin ≥11 /dL didapatkan

67.9%

dengan respon komplit.

Secara statistik tidak terdapat

perbedaan respon tumor yang bermakna antara kadar hemoglobin < 11 g/dl dengan kadar hemoglobin ≥ 11 g/dl.

Hal ini berbeda dengan penelitian oleh Grogan dan kawan-kawan di Toronto yang juga menilai respon terapi dengan membandingkan kadar hemoglobin selama radiasi. Dari penelitiannya didapatkan bahwa terdapat kontrol lokal yang bermakna pada pasien dengan kadar hemoglobin > 12 g/L jika dibandingkan dengan < 12 g/L. (p<0,0001).31

Terdapat faktor lain yang dapat mempengaruhi respon tumor selama radiasi. Hasil penatalaksanaan radiasi yang optimal dapat dicapai apabila Overall Treatment Time selama 8 minggu (56 hari).63 Pada penelitian ini, banyak pasien yang mengalami perpanjangan OTT hingga mencapai 120 hari. Hal yang dapat menyebabkan tertundanya radiasi adalah efek samping akut akibat radiasi yang dapat mempengaruhi kondisi fisik pasien.

Pada kelompok pasien dengan kadar Hb > 11 g/dl didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 79%, sedangkan pada kelompok pasien dengan kadar Hb < 11 g/dl diperoleh angka survival 3 tahun sebesar 82% yang secara statistik bermakna.

Pada suatu penelitian multivariat menunjukkan bahwa Hb<11g/dl dapat menjadi prediktor terkuat dari keadaan hipoksia. Temuan ini memberi kesan bahwa tumor kurang mampu mengkompensasi anemia dibandingkankan dengan jaringan normal,


41

oleh karena itu lebih rentan menjadi hipoksia. Suatu analisa univariat dingemukakan bahwa hipoksia merupakan faktor prognosis yang buruk pada Disease Free Survival.8

5.3 Pengaruh Kadar Hematokrit sebelum dan selama Radiasi terhadap Respon Tumor dan Kesintasan

Hematokrit merupakan bagian dari viskositas darah. Viskositas darah atau kekentalan darah berarti perlawanan jaringan darah terhadap arus aliran darah. Peningkatan hematokrit sebesar 10% dapat menyebabkan peningkatan viskositas darah sebesar 2o%.73 Untuk menyediakan transportasi oksigen yang adekuat yaitu molekul hemoglobin yang cukup dalam jumlah sel darah merah yang kompatibel dengan viskositas yang dapat ditoleransi, dimana masing-masing sel harus menyediakan hemoglobin dengan konsentrasi tinggi (32 sampai 35 g per 100 mL sitoplasma). Konsentrasi ini dekat dengan batas kelarutan hemoglobin dalam larutan fisiologis. Karena polimerasi dan presipitasi hemoglobin dapat mengacaukan viskositas intraseluler, memicu reaksi proteolitik yang mengakibatkan kerusakan oksidatif eritrosit dan kompromi transportasi oksigen. Kadar hemoglobin dan kadar hematokrit terkadang digunakan bergantian untuk menentukan adanya anemia.23,35 Pembuluh darah pada jaringan tumor yang berliku-liku dan berfungsi dengan baik tidak Seringkali menjadi faktor yang mempengaruhi fungsi dari Hb tersebut. Selain itu kekentalan darahpun dapat memperberat kurangnya ketersediaan oksigen karena akan berpengaruh pada aliran darah. Hematokrit yang merupakan nilai dari perbandingan komponen hemoglobin dan cairan seringkali dipakai sebagai indikator dari kekentalan darah .

Pada penelitian ini pengaruh hematokrit sebelum dan selama radiasi terhadap respon tumor dan kesintasan secara statistik tidak bermakna. Hal ini mungkin dapat disebabkan oleh adanya beberapa faktor yang juga dapat mempengaruhi respon tumor dan kesintasan itu sendiri seperti ukuran tumor, OTT.


42

5.4 Pengaruh Transfusi selama Radiasi Terhadap Respon Tumor dan Kesintasan

Penelitian terdahulu menyebutkan bahwa koreksi anemia dengan pemberian transfusi dapat meningkatkan prognosis pada pasien-pasien kanker serviks yang menjalani radioterapi karena kadar hemoglobin yanglebih tinggi tidak saja berhubungan dengan penurunan angka rekurensi lokal yang bermakna tetapi juga terhadap penurunan angka metastasis jauh.3 Saat ini terdapat informasi baru menyatakan bahwa transfusi dapat merugikan pasien kanker serviks.12,20,56-57

Dua buah studi mengenai pengaruh kadar hemoglobin terhadap pasien yang menjalani radiasi saja atau dengan radiasi ditambah kemoterapi konkuren cisplatin menunjukkan peningkatan angka kesintasan yang bertahap setiap 1 g/dL kadar hemoglobin di atas 10 g/dL dengan nilai optimal pada 12 g/dL, selanjutnya tidak terdapat peningkatan angka kesintasan yang bermakna pada kadar hemoglobin di atas 12 g/dL.13,50,52

Di dalam pemberian transfusi, jumlah darah yang diperlukan untuk mencapai suatu kadar Hb tertentu dapat diperhitungkan dengan rumus tertentu. Namun secara kasar dapat diperrkirakan bahwa setiap kantong Packed Red Cell (PRC) 300 ml yang ditransfusikan mengandung 200 ml sel darah merah dan 200 mg zat besi yang dapat menaikkan kadar hemoglobin 1g/dL. Rentang masa hidup rata-rata sel darah merah yang ditransfusikan berkisar antara 100 – 110 hari, walaupun pada 24 jam pertama sekitar 10 – 15% sel darah merah hilang.53

Transfusi sel darah merah meningkatkan hantaran oksigen ke jaringan. Namun pemberian transfusi bukan tanpa resiko. Masalah prosedural dan ketersediaan darah, kelebihan zat besi, kemungkinan terinfeksi oleh bakteri dan virus, direct immune injury dan immune modulation mungkin saja terjadi pada pemberian transfusi.53-54


43

Hasil sebuah studi pada pasien kanker serviks yang menjalani operasi serta mendapatkan transfusi tidak menunjukkan nilai yang berarti pada rekurensi dan kesintasan. Sedangkan pada studi yang dilakukan oleh Santin et al

yang

mengevaluasi dampak transfusi pada pasien-pasien yang menjalani radioterapi didapatkan angka kesintasan yang lebih pendek jika dibandingkan dengan angka kesintasan pada pasien-pasien yang tidak mendapatkan transfusi.53,55

Pada penelitian ini, terdapat 24 (11,2%) pasien mendapatkan transfusi sedangkan sebanyak 190 (88,8%) pasien tidak mendapatkan transfusi. Dari 24 pasien yang mendapatkan transfusi didapatkan 1 pasien mendapat 3 kali transfusi, 4 pasien mendapat 2 kali transfusi dan 19 pasien mendapat hanya 1 kali transfusi. Pada analisa kesintasan menunjukkan bahwa pada kelompok pasien yang pernah mendapat transfusi selama radiasi didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 80%, sedangkan pada kelompok yang tidak pernah mendapat transfusi selama radiasi didapatkan kesintasan 3 tahun sebesar 84%, secara statistik tidak bermakna (p = 0,95). Hal ini dapat disebabkan oleh sangat minimnya jumlah pasien yang mendapat transfusi dibandingkan dengan pasien yang tidak mendapat transfusi selama radiasi. Selain itu tidak adanya data mengenai jumlah transfusi yang diberikan dan seberapa besar perubahan kadar hemoglobin yang dihasilkan yang bukan tidak mungkin akan mempengaruhi hasil terapi.

5.5 Keterbatasan Penelitian

Dalam penelitian ini terdapat beberapa keterbatasan yang dapat menjadi pertimbangan dalam menilai hasil penelitian. Desain penelitian ini hanya dengan desain kohort retrospektif sehingga hanya mengandalkan data sekunder berupa data rekam medis yang kemungkinan besar kurang lengkap dan tidak sesuai dengan kebutuhan.


44

Nilai kadar hemoglobin dan kadar hematokrit sebelum radiasi dengan menggunakan hasil pemeriksaan dengan tanggal pemeriksaan yang terdekat dengan saat radiasi pertama dilaksanakan. Begitu pula dengan penilaian kadar hemoglobin dan kadar hematokrit selama radiasi, data hasil pemeriksaan tidak selalu sesuai dengan waktu kontrol. Hal ini memungkinkan kadar hemoglobin dan hematokrit tidak menggambarkan kadar yang sebenarnya, mengingat adanya gejala atau keadaan penyerta yang dapat mempengaruhi kadar hemoglobin pada penderita kanker serviks. Selain itu data mengenai nilai kadar hemoglobin dan hematokrit selama radiasi sulit dinilai karena hampir seluruh pasien memiliki kadar hemoglobin ≥ 10 g/dL mengingat hal tersebut merupakan persyaratan radiasi dapat dilanjutkan.

Dalam menilai respon tumor pasca radiasi, sebagian besar tidak sesuai dengan ketentuan. Selain hanya berdasarkan pemeriksaan fisik yang cenderung bersifat subyektif, sebagian besar hanya berdasarkan hasil pemeriksaan 2 minggu selesai radiasi dimana pada saat itu respon tumor terhadap radiasi masih terus berlangsung. Respon tumor setelah radiasi sebaiknya dievaluasi 3 bulan pasca terapi.

Pada uji kesintasan, pasien dihubungi melalui telpon. Sekitar 35% pasien tidak dapat dihubungi pada saat pemantauan akhir. Hal ini dapat menjadi keterbatasan penelitian dalam menilai kesintasan hidup pasien.

Penilaian terhadap pengaruh transfusi selama radiasi dilakukan terhadap pasien yang menjalani transfusi dengan jumlah yang sangat kecil dibandingkan dengan jumlah pasien yang tidak menjalani transfusi. Hal ini dapat menimbulkan bias pada saat data dianalisa. Terlebih lagi, tidak terdapatnya data mengenai jumlah darah yang ditransfusikan dan seberapa besar peningkatan kadar hemoglobin yang dihasilkan yang bukan tidak mungkin dapat mempengaruhi hasil terapi.


BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN

6.1 Kesimpulan

1. Respon tumor dan kesintasan

pada kadar Hemoglobin

sebelum radiasi

< 11 g/dL tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kadar Hemoglobin ≥ 11 g/dL. 2. Respon tumor dan kesintasan pada kadar Hemoglobin rerata selama radiasi < 11 g/dL berbeda

bermakna dibandingkan dengan kadar Hemoglobin

≥11 g/dL. 3. Respon tumor pada kadar Hematokrit sebelum radiasi ≤ 35% tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kadar Hematokrit > 35%. 4. Kesintasan pada kadar Hematokrit sebelum dan rerata selama radiasi ≤ 35% berbeda bermakna dibandingkan dengan kadar Hematokrit > 35%. 5. Respon tumor pada kadar Hematokrit rerata selama radiasi ≤ 35% tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kadar Hemoglobin > 35%. 6. Kesintasan pasien yang mendapat transfusi selama radiasi terhadap tidak berbeda bermakna dengan pasien yang tidak mendapat transfusi selama radiasi

6.2 Saran

1. Terdapatnya data hasil pemeriksaan laboratorium mengenai kadar hemoglobin dan kadar hematokrit yang berjarak waktu lebih dari satu minggu dari tanggal dimulainya radiasi serta tidak terdapatnya data mengenai gejala-gejala atau faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kadar hemoglobin dan kadar hematokrit. Untuk itu, diperlukan penyimpanan dan pencatatan data-data



46

tersebut dengan lebih baik sehingga dapat diperoleh gambaran mendekati kondisi pasien saat itu. 2. Pemantauan pasien yang mendapatkan transfusi selama radiasi, tidak hanya data mengenai hasil laboratorium kadar hemoglobin sebelum dan setelah transfusi tetapi juga data mengenai jumlah transfusi yang diberikan sehingga dapat diketahui seberapa besar peningkatan kadar hemoglobin yang dihasilkan. Selain itu diperlukan pula pencatatan mengenai penyebab penurunan kadarnya. 3. Diperlukan data respon tumor pasca terapi 3 bulan agar didapatkan respon tumor yang lebih tepat sehingga dapat memberikan informasi mengenai keberhasilan terapi. Hal ini dapat dilakukan dengan cara menghubungi pasien untuk datang kontrol 3 bulan pasca radiasi. 4. Diperlukan penelitian lebih lanjut secara prospektif mengenai pengaruh kadar hemoglobin, kadar hematokrit dan transfusi baik sebelum maupun selama radiasi agar dapat menjadi acuan yang benar dalam memberikan penanganan radiasi yang lebih baik bagi penderita kanker serviks.


DAFTAR RUJUKAN

1. Pomros P, Sriamporn S, Tangvoraphonchai V. Factors affecting Survival of Cervical Cancer Patients Treated at Radiation Unit of Srinagarind Hospital, Khon Kaen University, Thailand. A sian Pacific Journal of Cancer Prevention.2007;297-300 2. Candelaria M, Cetina L, Gonzalez AD. Anemia in Cervical Cancer Patients. Medical Oncology.2005;22:161-168 3. Thomas G. Cervical Cancer : Hemoglobin and Hipoxia Its Impact on Tumor Growth and Response to Therapy.

American Society of Clinical

Oncology.2002;20:447-449 4. Obermair A,Cheuk R,Horwood K. Impact Hemoglobin Levels Before and During Concurrent Chemoradiotherapy on the Response of in Patients with 5. Serkies K,Badzio A,Jassem J. Clinical relevance of Hemoglobin level in Cervical Cancer Patients Administered Definitive Radiotherapy. Acta Oncologia,2006:45:695-701 6. Adamson JW. The Anemia of Inflammation/malignancy : Mechanisms and Management, In : Iron of Hematology. Hematology. 2008. Pp 159-65 7. Dunst J. Low Hemoglobin Levels: Influence on Tumor Biology and Radioherapy Treatment Outcome. EJC Suplement.2004;2:3-10 8. Fyles A,Wong R,Milosevic M. Oxygenation Predicts Radiation Response and Survival

in

Patients

with

Cervix

Cancer.

Radiotherapy

and

Oncology.1998;48:149-156 9. De Los Santos GF, Thomas GM. Anemia Correction in Malignancy : Threat or Opportunity?.Gynecologic Oncology. 2007;105:157-65 10. Shasha. The Negative Impact of Anemia on Radiotherapy and Chemoradiation Outcomes. Seminars in Hematology,2001;38:8-15 11. Grigiene G, Valuckas KP, Aleknavicius E, et al. The Value of Prognostic Factors for Uterine Cervical Cancer Patients Treated with Irradiation Alone. Biomed Central Cancer. 2007;7(234):1-9



48

12. Andreu-Martinez FJ, Martinez-Mateu JM. Hypoxia and Anaemia in Patients with Cancer of The Uterine-Servix. Clin Transl Oncol. 2005;7(8):323-31 13. Grogan M, Melamed I, Crook J. The Importance of Hemoglobin Level During Radiotherapy for Carcinoma of the Cervix. American CanSociety;15:128-133 14. Abuzallouf S, Vasishta S, Rageb A, et al. Prognostic Value of Hemoglobin Level Prior to Radiotherapy for Cervical Cancer – Kuwait Experience. Austral – Asian Journal of Cancer. 2007:6:169-173 15. Dunst J, Kuhnt T, Strauss HG, et al. Anemia in Cervical Cancers: Impact on Survival, Pattern of Relapse and Association with Hypoxia and Angiogenesis. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2000;48(2):339-45 16. Dicato M, Plawny M, Diederich M. Anemia in Cancer. Annals of Oncology.2010;21 (supplement 7):vii167-72 17. Harrison LB, Chadha M, Hill RJ, et al. Impact of Tumour Hypoxia and Anemia on Radiation Therapy Outcomes. The Oncologyst. 2002;7:492-508 18. De Los Santos GF, Thomas GM. Anemia Correction in Malignancy : Threat or Opportunity?.Gynecologic Oncology. 2007;105:157-65 19. Liem MC, Kim JY, Kim TH, et al. Allogeneic Blood Transfusion Given Before Radiotherapy is Associated with The Poor Clinical Outcome in Patients with Cervical Cancer. Yonsei Med J. 2008;49(6):993-1003 20. Varlotto J, Stevenson MA. Anemia, Tumor Hypoxemia and The Cancer Patient. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2008;63(1):25-36 21. Rockwell S, Dobrucki IT, Kim EY, et al. Hypoxia and Radiation Therapy : Past History, Ongoing Research and Future Promise. Urr Mol Med. 2009;9(4):442-58 22. Arora R, Hudson W, Boguszweski P. Effect of Hematokrit on Analite Quantification Using Dried Blood Spot Technology for Pharmaceutical Bioanalysis. Agilent Application Note. Publication no.5990-9630EN. 2013 23. Hillman S Robert, Ault A Kenneth, Rinder M Henry. Normal Erythropoesis. In : Hillman S Robert, Ault

A Kenneth, Rinder

M Henry, editors.

Hematology in Clinical Practice. Fourth ed. Mc Graw Hill.1-11 24. Razeq HN. Cancer –Related Anemia. Saudi Med J. 2004;25(1):15-20.


49

25. Fyles AW, Pintilie M, et al. Prognostic Factors in Patients with Cervix Cancer Treated by Radiation Therapy: Results of a Multiple Regression Analysis. Radiother Oncol 1995;35:107-117. 26. Hacker NF. Cervical Cancer. In: Bereck JS, Hacker NF, editors. Practical Gynaecology Oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 2005:337-88. 27. Koh W, Moore DH. Cervical cancer : Gunderson LL, Tepper JE, editors. Clinical

Radiation

Oncology.

3th

Ed.

Philadelphia

:

Churcill

Livingstone;2012.p.1183-1212 28. Lanciano R. Optimizing radiation Parameter for Cervical cancer. Radiation Oncology 2000;10:36-45 29. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent Cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for Locally advanced Cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-1151 30. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the Worldwide incidence of 25 Major cancers in 1990. Int J Cancer 1999:80:827-884 31. Ramsey S. Schichedanz. How Should We define Value in Cancer Care? The Oncologist 2010;15(suppl):1-4. 32. Yeung AR, Amdur RJ. Long term outcomes after Radiotherapy for FIGO stage IIIB Carcinoma Serviks. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(5): 14451450 33. Eifel PJ, Berek JS, Mrkman MA. Gyecologic Tumo5s. In : Devita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Devita, Hellman and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th Ed. Phyladelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008 : 1496-1520 34. Marcial VA, Bosch Arvix : Prognostic Significance. Radiation Induced tumor Progression in Carcinoma

of Uterine Cervix. Am J Roentgenol

1970;108:113-23. 35. Stones HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Effects of Radiation on Normal Tissue. The Lancet Oncol 2003;4:529-536. 36. Vaupel P, Mayer A. Hypoxia and Anemia: Effects on Tumor Biology and Treatment Resistance. Transfusion Clinique et Biologique. 2005;12:5-10


50

37. Hockel M, Vaupel P. Tumor Hypoxia : Definitions and Current Clinical, Biologic, and Molecular Aspects. Journal of The National Cancer Institute. 2001;93(4):266-76 38. Vaupel P, Habil, Kelleher DK, et al. Modulation of Tumor Oxygenation. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 1998;42(4):843-8 39. Horsman MR, Bohm L, Margison GP, et al. Tumor Radiosensitizers – Current Status of

Development of Various Approaches : Report of International

Atomic Energy Agency Meeting. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2006:64(2):551-61 40. Henke M, Bechtold C, Momm F, et al. Blood Hemoglobin Level May Affect Radiosensitivity – Preliminary Results on Acutely Reacting Normal Tissues. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2000;48(2):339-45 41. Oronsky BT, Knox SJ, Scicinski J. Six Degrees of Separation : The Oxygen Effect in The Development of Radiosensitizers. Translational Oncology. 2011;4(4):256-65 42. Kaneyasu

Y,

Okawa

MK,

Okawa

T.

Clinical

Evaluation

ofChemoradiotherapy for Advanced Cervical Cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1997;24:2084-91 43. Jamil K,Parimi R,Kalyani P. Assesment of severity of Anemia and its Effect on the Quality of Life of Patients Suffering with Various Types of Neoplasia.Biology and Medicine.2009;3:63-72 44. Williem E,Winter E,Maxwell L. Association of Hemoglobin level With Survival in Cervical Carcinoma Patients Treated with Concurrent Cisplatin and Radiotherapy. Gynecologic Oncology.2004;94:495-501 45. Harada H. How Can We Overcome Tumor Hypoxia in Radiation Therapy?. J Radiat Res. 2011;52:545-56 46. Harrison L, Blackwell K. Hypoxia and Anemia : Factor in Decreased Sensitivity to Radiation Therapy and Chemotherapy?. The Oncologyst. 2004;9(suppl 5):31-40 47. Hudis CA, Belle SV. Introduction : Examining The Potential Impact of Anemia Treatment on Clinical Outcomes in Anemic Cancer Patients. The Oncologist. 2004;9(suppl 5):1-3


51

48. Vaupel P, Mayer A, Hockel M. Impact of Hemoglobin Levels on Tumor Oxygenation : The Higher, The Better?. Strahlenther Onkol. 2006;182:63-71 49. Rades D, Schild SE. Challenges of Anemia Correction During Radiotherapy and Chemoradiation. Magazine of European Medical Oncology. 2012;5:35-8 50. Winter WE, Maxwell GL, Tian C, et al. Association of Hemoglobin Level with Survival in Cervical Carcinoma Patients Treated with Concurrent Cisplatin and Radiotherapy : a Gynaecologic Oncology Group Study. Gynaecologic Oncology. 2004;94:495-501 51. Oronsky BT, Knox SJ, Scicinski J. Six Degrees of Separation : The Oxygen Effect in The Development of Radiosensitizers. Translational Oncology. 2011;4(4):256-65 52. Thomas G, Ali S, et al. Phase III Trial to Evaluate The Eficcacy of Maintaining Hemoglobin Levels Above 120 g/dL with Erythropoetin vs Above 100 g/dL Without Erythropoetin in Anemic Patients Receiving Concurrent Radiation and Cisplatin for Cervical Cancer : A Gynaecologic Oncology Group Study. Gynaecol Oncol. 2008;108(2):317-325 53. Schrijver s D. Management of Anemia Patients : Transfusions. The Oncologist. 2011;16:12-18 54. Hendrickson JE, Hillyer CD. Non Infectious Hazards of Transfusion. Anesth Analg. 2009;108:759-69 55. Santin AD, Bellone S, Parish RS, et al. Influence of Allogeneic Blood Transfusion on Clinical Outcome During Radiotherapy for Cancer of The Uterine Cervix. Gynecol Obstet Invest. 2003;56:28-34 56. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al. The mportance of Hemoglobin Levels During Radiotherapy for Carcinoma of The Cervix. 1999;86:1528-36 57. Kapp KS, Poschauko J, Geyer E, et al. Evaluation of The Effect of Routine Packed Red Blood Cell Transfusion in Anemic Cervix Patients Treated with Radical Radiotherapy. Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2002;54:58-66 58. O’Byrne KJ, Dalgleish AG. Chronic Immune Activation and Inflammation as The Cause of Malignancy. Br J Cancer. 2001;85:473-83 59. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and Cancer : Back to Virchow?. Lancet. 2001;357:539-45


52

60. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of Transforming Growth Factor Beta in Human Disease. N Engl J Med. 2000;342:1350-8 61. Girinski T, et al. Prognostic Value of Hemoglobin Concentrations and Blood Transfusions in Advanced Carcinoma of Cervix Treated by Radiation Therapy : Results of A Retrospective Study of386 Patients. Int J Radiation Oncol Biol Phys.1989;16:37-42 62. Dische S. Radiotherapy and Anaemia – The Clinical experience. Radiotherapy Oncol. 1991;20(suppl 1):35-40 63. Susworo R. Radioterapi. Dasar-dasar Radioterapi. Tata Laksana Radioterapi Penyakit Kanker.1st Ed. Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta; 2007:41-52


PENGARUH KADAR HEMOGLOBIN, KADAR HEMATOKRIT DAN TRANSFUSI TERHADAP RESPON TUMOR DAN KESINTASAN PENDERITA KANKER SERVIKS STADIUM LANJUT LOKAL

Recommend Documents