Pegylovan lipozomální doxorubicin

18 • 6• 2008

Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiaãní onkologie FNB a 1. LF UK, Praha

Souhrn Pegylovaný lipozomální doxorubicin je doxorubicin hydrochlorid enkapsulovaný v lipozomech stabilizovaných vrstvou polyethylenglykolu. Ve srovnání s nelipozomální formou doxorubicinu enkapsulace doxorubicinu v lipozomech významně ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti cytostatika. Umožňuje pomalejší uvolňování účinné látky, snížení výskytu nežádoucích účinků, přičemž protinádorová účinnost je zachována. Výhodou přípravku je omezená kardiotoxicita, naopak častěji je popisován výskyt palmárně-plantární erytrodysestezie (tzv. hand-foot syndrom) [1, 2].

Lékové profily

Petruželka L. Pegylovaný lipozomální doxorubicin. Remedia 2008; 18: 407–415.

Doxorubicin narušuje DNA interkalací antracyklinové části, chelací kovových iontů nebo generováním volných radikálů. Doxorubicin působí též inhibici topoizomerázy II, která je kritickou strukturou pro funkci DNA. Cytotoxická účinnost je relativně nezávislá na fázi buněčného cyklu. Pegylovaný lipozomální doxorubicin je indikován v monoterapii nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené kardiální riziko. Dále je indikován k léčbě pokročilého ovariálního karcinomu při selhání chemoterapie cytostatiky na bázi platiny jako léčby první volby a pro léčbu Kaposiho sarkomu sdruženého s AIDS. V kombinaci s bortezomibem může být pegylovaný lipozomální doxorubicin použit k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu. Klíčová slova: doxorubicin – lipozomální pegylovaná léková forma – karcinom prsu – karcinom ovaria – Kaposiho sarkom – mnohočetný myelom.

Summary Petruželka L. Pegylated liposomal doxorubicin. Remedia 2008; 18: 407–415. Pegylated liposomal doxorubicin is a liposome-encapsulated form of the hydrochloride salt of doxorubicin enclosed within a polyethylene glycol layer. The liposome-encapsulated doxorubicin differs considerably from the non-liposomal formulation in pharmacokinetic properties. The former releases the active ingredient at a slower rate and reduces adverse effects while the anti-tumor potential is preserved. The major benefit of pegylated liposomal doxorubicin is reduction in induced cardiotoxicity but it has the disadvantage of causing more frequently hand foot syndrome, i.e. palmar-plantar erythrodysesthesia [1, 2]. Doxorubicin is known to interact with DNA by intercalation, metal ion chelation or generation of free radicals. It also inhibits topoisomerase II which is critical for DNA function. The cytotoxic potential is relatively independent of cell cycle phase. Pegylated liposomal doxorubicin is indicated as monotherapy in patients with metastatic breast cancer who are at higher cardiac risk. It is also indicated for use in the treatment of advanced ovarian cancer refractory to first-line platin-based chemotherapy and AIDS associated Kaposi's sarcoma. In combination with bortezomib it can be used in the treatment of advanced multiple myeloma. Key words: doxorubicin – pegylated liposomal formulation – breast cancer – ovarian cancer – Kaposi's sarcoma – multiple myeloma.

Farmakologická skupina Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin (PLD) patfií mezi cytostatika ze skupiny antracyklinÛ; ATC kód L01DB [3].

Chemické a fyzikální vlastnosti Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin je doxorubicin hydrochlorid enkapsulovan˘ v lipozomech stabilizovan˘ch vrstvou polyethylenglykolu. Doxorubicin je chemicky (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glykolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12-naftacendion. Je pfiítomen ve formû hydrochloridu (obr. 1) [4]. Sumární vzorec: C27H29NO11 . HCl Molekulová hmotnost: 579,99

Mechanismus úãinku, farmakodynamika Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin, lipozomová léková forma, je doxorubicin hydrochlorid enkapsulovan˘ v lipozomech s povrchovû vázan˘m methoxypolyethylenglykolem (MPEG). Aktivním cytostatikem lipozomální formy je doxorubicin. Doxoru-

Enkapsulace doxorubicinu v lipozomech bicin naru‰uje DNA interkalací antracykliovlivÀuje farmakokinetické vlastnosti cytonové ãásti, chelací kovov˘ch iontÛ nebo statika. Lipozomy jsou váãky s fosfolipigenerováním voln˘ch radikálÛ. Molekula dovou membránou, které umoÏÀují del‰í cytostatika se zasune mezi dvojspirálu DNA, setrvání v cirkulaci, vût‰í stabilitu a mûly by kde se váÏe vodíkov˘mi mÛstky. V˘sledkem umoÏÀovat vût‰í dostupnost pro nádorovou je inhibice replikace a transkripce. DoxorutkáÀ. Lipozomy jsou uÏívány jako vehikubicin pÛsobí téÏ inhibici topoizomerázy II, která je kritickou strukturou pro funkci DNA. Topoizomeráza II se váÏe na oba fietûzce dvojspirály, pÛsobí jejich pfieru‰ení a vzápûtí opûtné spojení. Pfii blokádû jejich funkce nedojde k opûtnému spojení roz‰tûpen˘ch fietûzcÛ a zlomy mají pro buÀku letální úãinek. Cytotoxická úãinnost je povaÏována za nezávislou na fázi bunûãného cyklu, aãkoliv maximum cytotoxického efektu je v S fázi. Nádorové buÀky exponované doxorubicinu v G1 fázi mohou C27H29NO11 . HCl m. h. 579,99 pfiejít do S fáze, ale pak jsou zablokovány a zanikají v G2 fázi. Obr. 1 Chemický strukturní vzorec doxorubicinu.

Pegylovaný lipozomální doxorubicin

407

18 • 6• 2008

Lékové profily

rubicinu v lipozomální formû byla demonstrována u zvífiat a lidí [5]. Uzavfiení doxorubicinu do lipozomÛ je téÏ cestou ke sníÏení kardiotoxicity. Lipozomy mají tendenci ke kumulaci v místech inflamace a ve vaskularizované tkáni nádoru s fenestrovan˘m endotelem, kdeÏto v parenchymatózních orgánech s normální neporu‰enou a tûsnou endoteliální bariérou je jejich koncentrace niÏ‰í. To vysvûtluje omezenou kardiotoxicitu této lékové formy [6]. Myelotoxicita je v‰ak stejná, protoÏe lipozomy jsou vychytávány v retikuloendoteliálním systému. Rezistence k doxorubicinu mÛÏe vznikat rÛzn˘mi mechanismy. Jedním z nejdÛleÏitûj‰ích mechanismÛ je víceãetná léková rezistence (MDR), která je zprostfiedkována zv˘‰enou expresí P170-glykoproteinu. MDR je u lipozomálních doxorubicinÛ ménû ãastá [6–12].

Farmakokinetické vlastnosti

Léčivý přípravek obsahující pegylovaný lipozomální doxorubicin aktuálně dostupný v ČR.

la pro transport makromolekul. Lipozomy mají vnûj‰í lipidovou membránu a vnitfiní vodní prostor. Do vnitfiního prostoru je vloÏen doxorubicin. Pegylované lipozomy mají pokryty fosfolipidov˘ povrch methoxypolyethylenglykolem (MPEG), viz obr. 2. Tento proces je oznaãován jako pegylace. Polyethylenglykolov˘ potah chrání lipozomy pfied degradací bûhem cirkulace v krevním fieãi‰ti. ZabraÀuje vazbû na sérové opsoniny a sniÏuje rozpoznání a pohlcení lipozomÛ v mononukleárním fagocytárním systému. Enkapsulované formy antracyklinÛ pfiiná‰ejí zlep‰ení tkáÀové distribuce a zlep‰ení farmakokinetiky. Biologick˘ poloTab. 1

408

ãas (t1/2) eliminace pegylovaného doxorubicinu je více neÏ 55 hodin (pro srovnání – t1/2 nepegylovaného lipozomálního doxorubicinu je 2 aÏ 3 hodiny a t1/2 konvenãního doxorubicinu je kolem 10 minut). PrÛmûr enkapsulované pegylované formace doxorubicinu je pfiibliÏnû 85 nm. Takto mal˘ rozmûr umoÏÀuje lipozomÛm prosakovat skrze cévy zásobující nádor a více se tak hromadit v nádoru. Pfiedpokládáná preferenãní akumulace v oblastech s naru‰en˘m cévním zásobením, které je více prostupné pro prolongované uvolÀování cytostatika do oblasti nádoru, je znázornûna na obr. 3. ProdlouÏená cirkulaãní doba pfii podání doxo-

ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PEGYLOVANÉHO LIPOZOMÁLNÍHO DOXORUBICINU

biologická dostupnost F (%)

100

maximální plazmatická koncentrace cmax (µg/ml)

8, 34

ãas do dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)

4,7–5,2

vazba na plazmatické bílkoviny (%)

není známa; konvenãní doxorubicin: 70

metabolismus

doxorubicin je metabolizován hlavnû v játrech; lipozomální doxorubicin je metabolizován shodnû jako konvenãní doxorubicin

eliminaãní poloãas t1/2 (h)

44–55

distribuãní objem v ustáleném stavu Vdss (l/kg)

2,7–2,8

prÛnik hematoencefalickou bariérou

ano


Farmakokinetika konvenãního a lipozomálního doxorubicinu je zcela odli‰ná. Stejnû tak je odli‰ná farmakokinetika pegylovaného doxorubicinu s extrémnû prodlouÏenou dobou setrvání v cirkulaci a nepegylovaného doxorubicinu. Plazmatické farmakokinetické parametry PLD se u ãlovûka v˘znamnû li‰í od parametrÛ uvádûn˘ch v literatufie pro standardní pfiípravky doxorubicin hydrochloridu. Pfii niÏ‰ích dávkách (10–20 mg/m2) je farmakokinetika PLD lineární. Pfies dávkové rozmezí 10–60 mg/m2 má PLD nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubin hydrochlorid se vyznaãuje rozsáhlou tkáÀovou distribucí (distribuãní objem je 700–1100 l/m2) a velkou rychlostí eliminaãní clearance (24–73 l/ hod/m2). Naopak z farmakokinetického profilu PLD se ukazuje, Ïe PLD je omezen pfieváÏnû na objem vaskulární tekutiny a Ïe clearance doxorubicinu z krve závisí pfiedev‰ím na jeho lipozomovém nosiãi. Doxorubicin se stává dostupn˘m teprve po extravazaci lipozomÛ a po jejich vstupu do tkáÀového kompartmentu. Pfii stejnû vysok˘ch dávkách jsou plazmatické koncentrace a hodnoty AUC, které reprezentují pfieváÏnû pegylovan˘ lipozomální doxorubicin hydrochlorid (obsahuje 90–95 % namûfieného doxorubicinu), v˘znamnû vy‰‰í neÏ ty získané pfii podání standardních pfiípravkÛ doxorubicin hydrochloridu [3, 13]. Jak jiÏ bylo uvedeno, enkapsulované formy antracyklinÛ pfiiná‰ejí zlep‰ení tkáÀové distribuce a zlep‰ení farmakokinetiky (biologick˘ poloãas eliminace PLD je více neÏ 55 hodin). Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin je jedin˘m lipozomálním antracyklinem s v˘raznû nízkou absorpcí v mononukleárním fagocytárním systému; pfiíãinou je pfiítomnost polyethylenglyko-

18 • 6• 2008

Klinické zku‰enosti V iniciálních studiích fáze I byly zaznamenány léãebné odpovûdi u refrakterních renálních karcinomÛ, karcinomÛ prsu, prostaty, plic a ORL oblasti. Ve studiích fáze I/II byl PLD v dávce 25–35 mg/m2 kaÏdé 3 t˘dny kombinován s cyklofosfamidem, paklitaxelem, docetaxelem, vinorelbinem, gemcitabinem a trastuzumabem. Celkem v osmi studiích fáze II byla hodnocena bezpeãnost a úãinnost PLD v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu [14]. Karcinom prsu V klinické studii fáze III [6] byla srovnávána úãinnost a bezpeãnost PLD oproti konvenãnímu doxorubicinu v léãbû první linie metastazujícího karcinomu prsu. Celkem 509 Ïenám byla podávána 1hodinová infuze PLD, 50 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny, nebo konvenãní doxorubicin, 60 mg/m2 kaÏdé 3 t˘dny. V˘sledky jsou shrnuty v tab. 2. Z neÏádoucích úãinkÛ byl u konvenãního doxorubicinu zaznamenán vy‰‰í v˘skyt alopecie (66 % vs. 20 % u PLD), nevolnosti (53 % vs. 37 %), zvracení (31 % vs. 19 %) a neutropenie (10 % vs. 4 %). Palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom, HF syndrom, 48 % vs. 2 %), stomatitida (22 % vs. 15 %) a mukozitida (23 % vs. 13 %) byla ãastûj‰í pfii aplikaci PLD neÏ pfii podávání konvenãního doxorubicinu. V˘skyt HF syndromu byl relativnû ãetn˘, ale jen u 7 % nemocn˘ch byl dÛvodem k pfieru‰ení léãby.

methoxypolyethylenglykol

Lékové profily

lové vrstvy, která obklopuje lipozomy obsahující doxorubicin. Doxorubicin je eliminován pfiedev‰ím játry. SníÏení dávky lipozomálního doxorubicinu se ukazuje jako vhodné u pacientÛ s naru‰enou funkcí jater. PfiibliÏnû 5 % doxorubicinu nebo doxorubicinolu je vyluãováno do moãi; u pacientek s poruchami ledvin nebyla farmakokinetika speciálnû studována. Základní farmakokinetické parametry PLD jsou shrnuty v tab. 1. PfiibliÏnû 90 % doxorubicinu zÛstává bûhem cirkulace v enkapsulované formû. V nádoru dochází k uvolnûní zapouzdfieného doxorubicinu. Aãkoliv exaktní mechanismus uvolÀování cytostatika z lipozomÛ není pfiesnû objasnûn, jsou pravdûpodobné procesy, jako je endocytóza a degradace lysozomÛ s uvolnûním jejich obsahu, v˘mûna lipidÛ mezi lipozomy a bunûãnou membránou vedoucí k pfiesunu obsahu lipozomÛ do bunûk a fúze lipozomÛ s bunûãnou membránou. Lipozomy se téÏ mohou pfiipojit k bunûãnému povrchu, coÏ umoÏÀuje, aby obsah lipozomÛ pronikl skrze bunûãnou membránu do cytoplazmy. Koncentrace PLD v lézích Kaposiho sarkomu mÛÏe b˘t aÏ 22krát vy‰‰í neÏ v normální kÛÏi.

doxorubicin fosfolipidová membrána

Obr. 2 Struktura pegylovaného lipozomálního doxorubicinu.

nádorová kapilára

kapilární endotel

nádorové buÀky

pegylovan˘ lipozomální doxorubicin Obr. 3 Akumulace pegylovaného lipozomálního doxorubicinu v solidních nádorech.


409

18 • 6• 2008

Lékové profily

Tab. 2

V¯SLEDKY KLINICKÉ STUDIE POROVNÁVAJÍCÍ PLD S KONVENâNÍM DOXORUBICINEM

cytostatikum

n

ORR (%)

OS (mûs.)

projevy kardiotoxicity (%)

kardiální selhání (%)

PLD

254

33*

21

10

2

doxorubicin

255

38**

22

48

10

podle [6] – O'Brien, et al., 2004 PLD – pegylovan˘ lipozomální doxorubicin; n – poãet nemocn˘ch; ORR – poãet objektivních léãebn˘ch odpovûdí; OS – celkové pfieÏití; *n = 209; **n = 201

Do dal‰í klinické studie fáze III bylo zafiazeno celkem 301 nemocn˘ch s metastazujícím karcinomem prsu po selhání léãby na bázi taxanÛ [15]. Byl porovnáván PLD v dávce 50 mg/m2 podávané kaÏdé 4 t˘dny buì s vinorelbinem (30 mg/m2 1krát t˘dnû), nebo s kombinací mitomycinu C (MMC) a vinblastinu (MMC 10 mg/m2 den 1 a 28, vinblastin 5 mg/m2 den 1, 14, 28 a 42 kaÏd˘ch 6–8 t˘dnÛ). V této studii nebyly zaznamenány rozdíly v úãinnosti. Medián doby bez progrese (PFS) pfiedstavoval pro PLD 2,86 mûsíce oproti 2,53 mûsíce ve srovnávací skupinû; medián celkové doby pfieÏití byl del‰í pfii PLD 11,0 vs. 9,0 mûsícÛ, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní. V rameni s léãbou PLD bylo zaznamenáno 9 % objektivních léãebn˘ch odpovûdí oproti 11 % u srovnávací skupiny. V dal‰í klinické studii fáze III byl ovûfiován v˘znam udrÏovací terapie následnû po ukonãení standardní chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu [16]. PLD u starších nemocných s karcinomem prsu Klinická studie fáze II, ve které byla podávána kombinace PLD s alternujícím podáním i.v. a p.o. vinorelbinu, byla zorganizována s cílem nalézt reÏim akceptovatelné toxicity bez pfiekr˘vání se neÏádoucích úãinkÛ, kter˘ je vhodn˘ pro vy‰‰í vûkovou skupinu nemocn˘ch. Do této klinické studie bylo moÏné zafiadit Ïeny s metastazujícím karcinomem prsu ve vûku ≥ 65 let. Podání pfiedchozí adjuvantní chemoterapie vãetnû antracyklinÛ bylo moÏné, pokud bylo ukonãeno v odstupu nejménû 12 mûsícÛ. Celkem bylo do studie zafiazeno 34 nemocn˘ch s mediánem vûku 71 let (rozmezí 65–82). Kombinovan˘ reÏim obsahoval PLD 40 mg/m2 plus vinorelbin 25 mg/m2 i.v. podané v den 1, patnáct˘ den kaÏdého cyklu byl podáván vinorelbin 60 mg/m2 p.o. V‰ichni nemocní byli hodnoceni z hlediska bezpeãnosti a úãinnosti. Celkovû byla zaznamenána léãebná odpovûì u 50 % nemocn˘ch (95% CI 36–66), z toho byly 3 kompletní léãebné

410


odpovûdi (CR) a 14 parciálních objektivních odpovûdí (PR). Medián celkové doby pfieÏití byl 13 mûsícÛ a medián ãasu do progrese 8 mûsícÛ. Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem byla neutropenie (stupeÀ 3 u 15 % a stupeÀ 4 u 11 % nemocn˘ch). Febrilní neutropenie se objevila u 3 nemocn˘ch a nevyÏadovala redukci dávky. Z ostatních neÏádoucích úãinkÛ byla zaznamenána anémie, nauzea, zvracení, stomatitida, jen v˘jimeãnû vy‰‰ího stupnû. Palmoplantární erytrodysestezie se objevila u 6 nemocn˘ch, ale pouze v jediném pfiípadû dosáhla stupnû 3 [17]. Cílem retrospektivní anal˘zy dvou klinick˘ch studií organizovan˘ch EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer) bylo vyhodnotit bezpeãnost a úãinnost PLD u vy‰‰í vûkové skupiny Ïen (od 70 let vûku v˘‰e) s metastazujícím karcinomem prsu. Pfii porovnání dvou dávkov˘ch schémat 60 mg/m2 kaÏd˘ch 6 t˘dnÛ nebo 50 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny (u 136 nemocn˘ch ve 2 klinick˘ch studiích) nebyly nalezeny rozdíly v úãinnosti, ale byl pozorován vy‰‰í v˘skyt hematologické toxicity, anorexie, astenie a stomatitidy pfii 6t˘denním schématu podávání. PLD 50 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny je doporuãiteln˘m dávkovacím schématem monoterapie metastazujícího onemocnûní u vy‰‰í vûkové skupiny [18, 19]. PLD plus trastuzumab V preklinick˘ch modelech byla prokázána synergie kombinace PLD s trastuzumabem [20, 21]. Pro zv˘‰en˘ v˘skyt kardiotoxicity kombinace konvenãního doxorubicinu s trastuzumabem je nemoÏné pouÏít tuto jinak velmi úãinnou kombinaci v klinické praxi. Kombinace trastuzumabu s lipozomálními antracykliny je proto v souãasnosti pfiedmûtem hodnocení v klinick˘ch studiích. První studie prokázaly z hlediska kardiotoxicity vût‰í bezpeãnost podání ve srovnání s konvenãním doxorubicinem [21–23]. V multicentrické studii fáze II byla srovnávána bezpeãnost a úãinnost PLD v kombinaci s trastuzumabem u HER-2 dependentních nemocn˘ch s metastazu-

jícím onemocnûním. Primárním cílem bylo vyhodnotit riziko kardiotoxicity pfii léãbû touto kombinací [23]. Îeny s HER-2 dependentním metastazujícím karcinomem prsu s mûfiiteln˘m onemocnûním pfii vstupní hodnotû LVEF ≥ 55 % byly léãeny PLD v dávce 50 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny v 6 cyklech pfii souãasné t˘denní aplikaci trastuzumabu (4 mg/kg nasycovací dávka a dále udrÏovací dávka 2 mg/kg t˘dnû). Kardiotoxicita byla definována jako symptomatické mûstnané srdeãní selhávání s ≥ 10% poklesem LVEF pod dolní limit, dále jako ≥ 15% pokles LVEF bez klinické symptomatologie nebo ménû neÏ 10% pokles LVEF, pokud pfiekroãil 45% hranici. Celkem bylo do klinické studie zafiazeno 30 Ïen a 13 z nich bylo pfiedléãeno antracykliny. Medián podan˘ch cyklÛ PLD byl 5,5. PrÛmûr bazálních hodnot LVEF byl 62,8 %; 59,5 % po ukonãení 4. cyklu a 58,3 % po ukonãení 6. cyklu. U 3 nemocn˘ch (10 %) se rozvinuly protokolem definované projevy kardiotoxicity bez klinické symptomatologie. Bylo zaznamenáno 52 % objektivních léãebn˘ch odpovûdí a ve 38 % do‰lo ke stabilizaci nemoci. Pfii mediánu doby sledování 13,9 mûsíce byl medián doby bez progrese 12,0 mûsícÛ. Nejãetnûj‰ím neÏádoucím úãinkem stupnû 3 byla palmoplantární erytrodysestezie (30 %) a neutropenie stupnû 3/4 (27 %). V dal‰í studii byla pouÏita kombinace PLD, docetaxelu a trastuzumabu bez v˘razného nárÛstu kardiotoxicity [24]. Gynekologické nádory – karcinomy vaječníků Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin je úãinné cytostatikum pro léãbu nemocn˘ch s epiteliálním karcinomem vajeãníkÛ refrakterním k platinû a taxanÛm. Klinická úãinnost lipozomálního doxorubicinu byla hodnocena v klinick˘ch studiích fáze II a srovnání bylo provedeno téÏ ve studiích fáze III. Ve studiích fáze II byl pouÏíván reÏim PLD 50 mg/m2 kaÏdé 3 nebo 4 t˘dny. Úãinnost lipozomálního doxorubicinu u onemocnûní refrakterního k platinû a taxanÛm byla hodnocena ve studiích fáze II. Do první klinické studie fáze II bylo zafiazeno 89 nemocn˘ch s platina-refrakterním onemocnûním (82 pacientÛ bylo téÏ rezistentních k léãbû paklitaxelem). Pfii dávkování PLD 50 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny bylo zaznamenáno 17 % objektivních léãebn˘ch odpovûdí (1 CR a 14 PR) [25]. V dal‰í ménû poãetné klinické studii byla zaznamenána ORR u devíti z 35 Ïen (26 %) pfii dávkování 50 mg/m 2 kaÏdé 3 t˘dny [26]. U nemocn˘ch s progresí v prÛbûhu léãby první linie nebyla zaznamenána objektivní odpovûì.

18 • 6• 2008

PLD v kombinované chemoterapii V klinické studii organizované americkou onkologickou skupinou SWOG (Southwest Oncology Group) bylo prokázáno prodlouÏení pfieÏití pfii kombinované chemoterapii (PLD plus karboplatina) ve srovnání s monoterapií karboplatinou. Bylo

dosaÏeno vy‰‰ího poãtu objektivních léãebn˘ch odpovûdí (67 % vs. 32 %), mediánu PFS (12 vs. 8 mûsícÛ) a mediánu celkové doby pfieÏití (26 vs. 18 mûsícÛ). V˘sledky je tfieba interpretovat s velkou opatrností, protoÏe do klinické studie bylo zafiazeno pouze 61 z plánovaného poãtu 900 Ïen [31]. Kombinovan˘ reÏim karboplatina plus PLD vs. karboplatina plus paklitaxel v léãbû 1. linie je sledován ve studii fáze III u pacientek s pokroãil˘m ovariálním karcinomem. PLD je podáván v dávce 30 mg/m2 kaÏdé 3 t˘dny, paklitaxel v dávce 175 mg/m2 kaÏdé 3 t˘dny. V dobû první interim anal˘zy ramene s léãbou PLD (n = 50) byla zji‰tûna kompletní odpovûì u 14 (28 %) pacientek a ãásteãná odpovûì u 20 (40 %) pacientek. Zhodnocení efektu kombinované léãby v obou ramenech studie bude moÏné aÏ po ukonãení studie [32]. Mnohočetný myelom Dal‰í v˘znamnou indikací PLD je mnohoãetn˘ myelom v kombinaci s bortezomibem. Jedná se o záchrann˘ reÏim, kdy je bortezomib podáván v dávce 1,3 mg/m2 i.v. bolus den 1, 4, 8 a 11 kaÏdé 3 t˘dny a PLD v dávce 30 mg/m2 i.v. den 4 po aplikaci bortezomibu. Cyklus je opakován po 14 dnech do progrese; maximálnû 8 cyklÛ [33]. Indukãní reÏim DVd zahrnuje kromû PLD vinkristin a dexamethason. PLD je podáván v dávce 40 mg/m2 i.v. den 1, vinkristin v dávce 1,4 mg/m2 (maximum 2 mg) i.v. den 1 a dexamethason v dávce 40 mg p.o. nebo i.v. den 1–4. Cyklus je opakován kaÏd˘ch 28 dní [34, 35]. Ve studii fáze III byla srovnávána bezpeãnost a úãinnost kombinace PLD + bortezomib vs. monoterapie bortezomibem u 646 pacientÛ s relabovan˘m nebo refrakterním mnohoãetn˘m myelomem. Bortezomib byl podáván v obou ramenech v dávce 1,3 mg/m2 i.v. den 1, 4, 8 a 11 kaÏdé 3 t˘dny a PLD v dávce 30 mg/m2 i.v. den 4 po aplikaci bortezomibu. Medián ãasu do progrese byl 9,3 mûsíce (kombinovaná léãba) vs. 6,5 mûsíce (monoterapie bortezomibem). Po 15 mûsících pfieÏívalo 76 % (kombinovaná léãba), resp. 65 % pacientÛ (monoterapie). Signifikantní prodlouÏení ãasu do progrese v rameni s kombinovanou léãbou nebylo ovlivnûno pfiedchozím podáním imunomodulaãních léãiv (thalidomid/lenalidomid). Rozdíl v poãtu kompletních a parciálních remisí nebyl statisticky signifikantní (41 % bortezomib, 44 % PLD + bortezomib). V rameni s kombinovanou léãbou byl zaznamenán vy‰‰í v˘skyt toxicity stupnû 3/4 (80 % vs. 64 %), zejména neutropenie, trombocytopenie, astenie, únava, prÛjem a HF syndrom. V˘sledky studie prokazují superioritu kombinace PLD + bortezomib oproti monoterapii bortezomibem [36, 37].

Zafiazení do souãasné palety léãiv Lipozomální antracykliny byly vyvinuty s cílem zlep‰it terapeutick˘ index ve srovnání s konvenãními antracykliny. Znamená to, Ïe pfii zachování protinádorové úãinnosti mají pfiíznivûj‰í profil neÏádoucích úãinkÛ. V lipozomech enkapsulované antracykliny mají odli‰nou tkáÀovou distribuci a farmakokinetiku, a tím vylep‰en˘ terapeutick˘ index. Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin je cytostatikem se stejn˘m mechanismem úãinku jako doxorubicin s pfiíznivûj‰ím profilem kardiotoxicity. (Pozn. Pfii stanovení dávky nelze pouÏít pfievod dávky v mg v pomûru 1 : 1.)

Lékové profily

Ve studiích fáze III byla srovnávána monoterapie pegylovan˘m lipozomálním doxorubicinem s topotekanem nebo s paklitaxelem. V klinické studii fáze III, do které bylo zafiazeno celkem 481 nemocn˘ch s relapsem po jedné linii chemoterapie na bázi platiny, byl srovnáván PLD (50 mg/m2 bûhem 1 hodiny kaÏdé 4 t˘dny) s topotekanem (1,5 mg/m2 dennû po dobu 5 dní, kaÏdé 3 t˘dny). Medián pfieÏití byl v rameni s PLD 63,6 t˘dne, v rameni s topotekanem 57 t˘dnÛ (p = 0,038). Ve skupinû pacientÛ citliv˘ch k chemoterapii na bázi platiny (n = 219) bylo v rameni s PLD zaznamenáno 30% sníÏení rizika úmrtí (medián pfieÏití 107,9 vs. 70,1 t˘dne, p = 0,017). U pacientÛ rezistentních k podání platiny byl medián pfieÏití v obou ramenech srovnateln˘ [27, 28]. Profil myelotoxicity vyznûl ve prospûch PLD (neutropenie stupnû 3 nebo 4: 12 % vs. 71 %; trombocytopenie stupnû 3 nebo 4: 1 % vs. 35 %). V klinické studii fáze III srovnávající pegylovan˘ lipozomální doxorubicin s paklitaxelem v léãbû nemocn˘ch nepfiedléãen˘ch taxany nebyly zaznamenány rozdíly [29]. Gemcitabin byl pfiímo srovnáván s PLD u pacientÛ s onemocnûním rezistentním k léãbû platinou. V randomizované studii fáze III, do které bylo zafiazeno 153 nemocn˘ch, byla porovnávána monoterapie gemcitabinem (1000 mg/m2 v 30minutové infuzi den 1, 8 a 15, s opakováním 29. den) s monoterapií PLD (40 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny; obvyklé dávkování je 50 mg/m2) ve druhé linii léãby. Kritériem pro zafiazení byl relaps bûhem 12 mûsícÛ od iniciální léãby na bázi platinového derivátu (rozdíl od standardní definice s relapsem do 6 mûsícÛ). Nebyly nalezeny statisticky signifikantní rozdíly v poãtu objektivních regresí, v délce doby do progrese a v celkové dobû pfieÏití. V˘sledky podporují pouÏití PLD i gemcitabinu u pacientÛ s onemocnûním rezistentním k léãbû platinou [30]. Lipozomální doxorubicin tak pfiedstavuje volbu pro chemoterapii druhé linie zejména u Ïen s preexistujícím neuromuskulárním onemocnûním nebo u Ïen, které se chtûjí vyhnout riziku alopecie. NejzávaÏnûj‰ím neÏádoucím úãinkem léãby PLD byla palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), která se objevila u 20 % nemocn˘ch pfii dávce 50 mg/m2 kaÏdé tfii t˘dny. Léãba s niÏ‰í dávkou (35–40 mg/m2 kaÏdé 4 t˘dny) mÛÏe b˘t spojena se stejn˘m protinádorov˘m úãinkem pfii pfiíznivûj‰ím profilu koÏní toxicity.

Indikace Hlavní indikace podle diagnóz jsou shrnuty v tab. 3. Terapeutické indikace podle SPC: – jako monoterapie u pacientÛ s metastazujícím karcinomem prsu, u kter˘ch je zv˘‰ené kardiální riziko; – k léãbû pokroãilého ovariálního karcinomu u Ïen, u kter˘ch chemoterapie pfiípravky na bázi platiny selhala jako léãba první volby; – v kombinaci s bortezomibem k léãbû progredujícího mnohoãetného myelomu u pacientÛ, ktefií byli dfiíve uÏ alespoÀ jednou léãeni a ktefií jiÏ podstoupili transplantaci kostní dfienû nebo pro ni nejsou vhodní; – pro léãbu Kaposiho sarkomu (KS) sdruÏeného s AIDS u pacientÛ s nízk˘m poãtem CD4 (< 200 CD4 lymfocytÛ/mm3) a s rozsáhl˘m mukokutánním nebo viscerálním postiÏením. PLD lze uÏít jako systémovou chemoterapii první volby, nebo jako chemoterapii druhé volby u pacientÛ s KS sdruÏen˘m s AIDS pfii progresi onemocnûní navzdory kombinované systémové terapii tvofiené minimálnû dvûma z následujících pfiípravkÛ: vinka-alkaloidy, bleomycin a standardní doxorubicin (nebo jiné antracyklinové antibiotikum), a také u pacientÛ, ktefií tuto terapii netolerují. Jako perspektivní indikace se jeví podávání u star‰í skupiny nemocn˘ch Tab. 3

HLAVNÍ INDIKACE PEGYLOVANÉHO LIPOZOMÁLNÍHO DOXORUBICINU

diagnóza

stav onemocnûní

karcinom prsu

metastazující onemocnûní

Kaposiho sarkom

u nemocn˘ch s AIDS

karcinom vajeãníkÛ

po selhání první linie léãby

mnohoãetn˘ myelom

po selhání první linie léãby


411

18 • 6• 2008

Lékové profily

Tab. 4

P¤EHLED NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ ZAZNAMENAN¯CH V KLINICK¯CH STUDIÍCH*

neÏádoucí úãinek podle tûlesného systému

frekvence neÏádoucích úãinkÛ

kardiovaskulární

periferní edémy (≤ 11 %)

centrální nervov˘ systém

febrilie (8 % aÏ 21 %), cefalgie (≤ 11 %), bolest (≤ 21 %)

dermatologické

alopecie (9 % aÏ 19 %), palmoplantární erytrodysestezie (≤ 51 % u ovariálních karcinomÛ, 3 % u Kaposiho sarkomÛ), rash (≤ 29 % u ovariálních karcinomÛ, ≤ 5 % u Kaposiho sarkomÛ)

gastrointestinální

stomatitida (5 % aÏ 41 %), zvracení (8 % aÏ 33 %), nauzea (17 % aÏ 46 %), mukozitida (≤ 14 %), obstipace (≤ 30 %), anorexie (≤ 20 %), prÛjmy (5 % aÏ 21 %), dyspepsie (≤ 12 %), stfievní obstrukce (≤ 11 %)

hematologické

myelosuprese: neutropenie (12 % aÏ 62 %; stupeÀ 4: 4 %), leukopenie (36 %), trombocytopenie (13 % aÏ 65 %), anémie (6 % aÏ 74 %; stupeÀ 4: < 1 %)

neuromuskulární a skeletové

svalová slabost (7 % aÏ 40 %), bolesti zad (≤ 12 %)

respiraãní

faryngitida (≤ 16 %), dyspnoe (≤ 15 %)

ostatní

infekce (≤ 11 %)

* uvedeny neÏádoucí úãinky s frekvencí v˘skytu > 10 %

Tab. 5

podle [4] – Doxil prescribing information

MODIFIKACE DÁVKY PLD P¤I HEMATOLOGICKÉ TOXICITù

stupeÀ

ANC

trombocyty

modifikace

stupeÀ 1

1500–1900

75 000–150 000

pokraãování bez modifikace dávky

stupeÀ 2

1000 – < 1500

50 000 – < 75 000

odloÏení do úpravy hematologick˘ch hodnot

≥ 1500

≥ 75 000

pokraãování léãby bez modifikace dávky

500–999

25 000 – < 50 000


≥ 1500

≥ 75 000

pokraãování léãby bez modifikace dávky

stupeÀ 3

stupeÀ 4

< 500

< 25 000


≥ 1500

≥ 75 000

pokraãování léãby s modifikací dávky (sníÏení dávky o 25 %) nebo pokraãování v plné dávce se sekundární profylaxí cytokiny

PLD – pegylovan˘ lipozomální doxorubicin; ANC – absolutní poãet neutrofilních granulocytÛ podle [3] – Caelyx, SPC, AISLP verze 2009.1–1. 1. 2009

a u nemocn˘ch s vysok˘m rizikem kardiotoxicity, kde by PLD mohl nahradit konvenãní antracykliny prakticky ve v‰ech úãinn˘ch reÏimech. Perspektivní se ukazuje kombinace PLD s trastuzumabem. Pro v˘razn˘ nárÛst kardiotoxicity není klinicky pouÏitelná kombinace konvenãního doxorubicinu s trastuzumabem. Jako perspektivní se jeví téÏ adjuvantní podání zejména u HER-2 dependentních karcinomÛ prsu stejnû jako pouÏití v neoadjuvantní (indukãní) léãbû.

Kontraindikace Hypersenzitivita na doxorubicin nebo na jiné antracykliny nebo na jakékoliv lékové komponenty.

412


– mukozitida a prÛjem – pomûrnû ãast˘ neÏádoucí úãinek, kter˘ nelimituje dávku PLD; – kardiotoxicita – akutní forma se mÛÏe objevit bûhem prvních 2–3 dní jako arytmie a/nebo jiné poruchy, které jsou vût‰inou tranzitorní a vût‰inou asymptomatické, nejsou závislé na dávce. Chronické zmûny závisí na kumulativní dávce, kardiální funkce musí b˘t proto dÛslednû monitorovány v prÛbûhu léãby (echokardiografie, MUGA scan); – nejãastûj‰ím projevem koÏní toxicity je palmoplantární erytrodysestezie (HF syndrom), která se projevuje zaãervenáním, otokem, bolestivostí a deskvamací. Obvykle je mírné intenzity a objevuje se zpravidla za 5–6 t˘dnÛ po zahájení léãby. V rámci prevence HF syndromu by se mûl nemocn˘ vyvarovat prolongované expozice konãetin horké vodû a vyhnout se dlouhodobûj‰ímu tlaku na ruce a nohy, nevhodné jsou pfiíli‰ tûsné ponoÏky a boty. Vhodné jsou hydrataãní krémy, a pokud je tfieba, doporuãují se analgetika jako paracetamol. Pro prevenci b˘vá doporuãován vitamin B6 (pyridoxin). Pfii intenzivních projevech je nutná modifikace dávky; – hyperpigmentace nehtÛ, koÏní rash nebo urtika. MÛÏe se objevit téÏ tzv. recall koÏní reakce v místech pfiedchozího ozafiování; – alopecie je pomûrnû ãastá, reverzibilní; – u 5–10 % nemocn˘ch se mÛÏe objevit infuzní reakce (se symptomy vãetnû astmatu, zrudnutí, kopfiivkové vyráÏky, bolesti na hrudi, zv˘‰ené teploty, hypertenze, tachykardie, svûdûní, pocení, zkráceného dechu, otoku obliãeje, zimnice, bolesti v zádech, napûtí na hrudi nebo hypotenze), nejãastûji pfii první aplikaci; – ãervenooranÏové zbarvení moãe se objevuje obvykle bûhem 1–2 dnÛ po aplikaci [4, 39]. Pfiehled neÏádoucích úãinkÛ zaznamenan˘ch v klinick˘ch studiích s v˘skytem > 10 % je uveden v tab. 4 [4].

NeÏádoucí úãinky

Lékové interakce

Mezi nejãastûji se vyskytující neÏádoucí úãinky (> 20 %) patfií astenie, únavnost, horeãka, anorexie, nevolnost, zvracení, stomatitida, prÛjem, obstipace, palmoplantární erytrodysestezie (HF syndrom), rash, neutropenie, trombocytopenie a anémie [3, 4, 8, 38]. Pro klinickou praxi jsou nejdůležitější tyto nežádoucí účinky: – myelotoxicita – mnohem ãastûji limituje dávku PLD leukopenie neÏ trombocytopenie a anémie (zaãátek poklesu 7. den; maximální pokles: 10.–14. den; zotavení: 21.–28. den); – nauzea a zvracení – vût‰inou mírné intenzity objevující se u 20 % nemocn˘ch;

Doposud nebyly provedeny studie, které by podrobnû studovaly interakce pegylovaného lipozomálního doxorubicinu s ostatními léãivy. Opatrnosti je tfieba pfii souãasném uÏití látek, u nichÏ jsou známy interakce se standardním doxorubicin hydrochloridem. U pacientÛ se solidním nádorem, ktefií byli léãeni konkomitantnû cyklofosfamidem nebo taxany, nebyly pozorovány Ïádné nové neÏádoucí úãinky. PLD mÛÏe stejnû jako ostatní pfiípravky obsahující doxorubicin hydrochlorid potencovat toxické úãinky ostatních protinádorov˘ch léãiv. Opatrnost je nutná zejména u pacientÛ, kter˘m jsou souãasnû podávána myelotoxická léãiva [3].

18 • 6• 2008

Tab. 6

MODIFIKACE DÁVKY PEGYLOVANÉHO LIPOZOMÁLNÍHO DOXORUBICINU P¤I PALMOPLANTÁRNÍ ERYTRODYSESTEZII t˘den po podání pfiede‰lé dávky pfiípravku

stupeÀ toxicity dle nynûj‰ího zhodnocení

t˘den 5

t˘den 6

stupeÀ 1 (mírn˘ erytém, otok nebo deskvamace neinterferující s denními aktivitami)

ponechat dávku pokud pacient nemá pfiedchozí stupeÀ koÏní toxicity 3 nebo 4, v tom pfiípadû ãekejte dal‰í t˘den

ponechat dávku pokud pacient nemá pfiedchozí stupeÀ koÏní toxicity 3 nebo 4, v tom pfiípadû ãekejte dal‰í t˘den

sníÏit dávku o 25 %; vrátit se k 4t˘dennímu intervalu

stupeÀ 2 (erytém, deskvamace nebo otok interferující, ale pfiedem nevyluãující normální fyzické aktivity; malé puch˘fie nebo ulcerace men‰í neÏ 2 cm v prÛmûru)

ãekat dal‰í t˘den


sníÏit dávku o 25 %; vrátit se k 4t˘dennímu intervalu

stupeÀ 3 (puch˘fie, ulcerace nebo otok interferující s chÛzí nebo s normálními denními aktivitami; není moÏné nosit bûÏn˘ odûv)



vyfiadit pacienta

stupeÀ 4 (difuzní nebo lokální proces zpÛsoben˘ infekãními komplikacemi nebo upoutání na lÛÏko nebo hospitalizace)



vyfiadit pacienta

podle [3] – Caelyx, SPC, AISLP verze 2009.1–1. 1. 2009

Tûhotenství a kojení PLD by nemûl b˘t bûhem tûhotenství podáván, pokud to není nezbytnû nutné. Není známo, zda je PLD vyluãován do matefiského mléka. Nelipozomální formy antracyklinÛ jsou vyluãovány do matefiského mléka. Z tohoto dÛvodu a pro potenciální moÏnosti závaÏn˘ch neÏádoucích reakcí u kojen˘ch dûtí musí matky pfieru‰it kojení pfied zahájením léãby tímto pfiípravkem.

Schopnost fiídit motorová vozidla a obsluhovat stroje PLD nemá Ïádn˘ vliv nebo má zanedbateln˘ vliv na schopnost fiídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. V nûkter˘ch

Tab. 7

Dávkování Pfii stanovení dávky lipozomálního doxorubicinu nesmí b˘t pouÏit pfievod dávky z konvenãního doxorubicinu (doxorubicin hydrochlorid) na bázi 1 mg = 1 mg. Pfii první infuzi je doporuãená rychlost infuze 1 mg/min. Pokud se nevyskytne bûhem infuze neÏádoucí reakce, je doporuãena pfii kaÏdé aplikaci infuze v délce 1 hodiny. Dávkové schéma podle platného SPC [3]:

Balení Pegylovan˘ lipozomální doxorubicin je v Evropské unii dodáván na trh pod obchodním názvem Caelyx (tab. 7), ve Spojen˘ch státech americk˘ch pod názvem Doxil. Pfiípravek je tfieba uchovávat v chladniãce (2–8 °C) a chránit pfied mrazem. Pfiípravek Caelyx je od 1. 1. 2009 hrazen z prostfiedkÛ vefiejného zdravotního poji‰tûní v indikaci ovariální karcinom a v kombinaci s bortezomibem v indikaci mnohoãetn˘ myelom.

LÉâIV¯ P¤ÍPRAVEK OBSAHUJÍCÍ PEGYLOVAN¯ LIPOZOMÁLNÍ DOXORUBICIN AKTUÁLNù DOSTUPN¯ V âR

název pfiípravku Caelyx

dosud proveden˘ch klinick˘ch studiích se pfii podávání ojedinûle (< 5 %) vyskytly závratû a somnolence. Pacienti, u nichÏ se tyto projevy vyskytnou, se musí vyvarovat fiízení motorov˘ch vozidel a obsluhy strojÛ [3].

Lékové profily

t˘den 4

Karcinom prsu/ovariální karcinom: PLD je podáván intravenóznû v dávce 50 mg/m2 jednou za 4 t˘dny do progrese onemocnûní nebo do projevÛ intolerance. Mnohočetný myelom: PLD se podává v dávce 30 mg/m2 4. den 3t˘denního léãebného reÏimu bortezomibu ve formû 1 hodinu trvající infuze podané bezprostfiednû po infuzi s bortezomibem. Léãebn˘ reÏim bortezomibu se skládá z dávek 1,3 mg/m2 podávan˘ch 1., 4., 8. a 11. den kaÏdé tfii t˘dny. Podávání dávky by se mûlo opakovat tak dlouho, dokud bude pacient uspokojivû reagovat a sná‰et léãbu; 4. den léãebného reÏimu obou léãiv˘ch pfiípravkÛ lze posunout aÏ o 48 hodin, je-li to z lékafiského hlediska zapotfiebí. Mezi podáním jednotliv˘ch dávek bortezomibu by mûlo uplynout alespoÀ 72 hodin. KS sdružený s AIDS: PLD se podává nitroÏilnû v dávce 20 mg/m2 kaÏdé dva aÏ tfii t˘dny. Je tfieba se vyvarovat intervalÛ krat‰ích neÏ 10 dnÛ, neboÈ pfii nich nelze vylouãit kumulaci léku a zv˘‰enou toxicitu. Modifikace dávky (Pozn. na základû anal˘zy studie u pacientek s karcinomem vajeãníkÛ): Modifikace dávky pfii poru‰e jaterních funkcí: – 2–3násobnû vy‰‰í hodnoty ALT/AST neÏ laboratorní norma: podat 75 % dávky; – více neÏ 3násobnû vy‰‰í hodnoty ALT/AST oproti laboratorní normû nebo hladina bilirubinu 1,2–3 mg/dl (20–51 µmol/l): podat 50 % dávky; – hladina bilirubinu 3,1–5 mg/dl (51–85 µmol/l): podat 25 % dávky; – hladina bilirubinu > 5 mg/dl (85 µmol/l): nepodávat. Modifikace dávky pfii hematologické toxicitû a pfii projevech palmoplantární erytrodysestezie je uvedena v tab. 5 a 6 [3]. Úprava dávkování pfii kombinaci s bortezomibem v léãbû mnohoãetného myelomu viz specializovaná doporuãení.

léková forma

velikost balení

drÏitel reg. rozhodnutí

zemû drÏitele

registraãní ãíslo

exspirace

inf cnc sol

1 x 10 ml

Schering-Plough

Belgie

EU/1/96/011/001

20 mûsícÛ


413

18 • 6• 2008

Literatura [1] Verma S, Dent S, Chow BJ, et al. Metastatic breast cancer: The role of pegylated liposomal doxorubicin after conventional anthracyclines. Cancer Treat Rev 2008; 34: 391–406.

Lékové profily

[2] Lorusso V, Manzione L, Silvestris N. Role of liposomal anthracyclines in breast cancer. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl. 6): vi70–73. [3] Caelyx, Souhrn údajÛ o pfiípravku, datum revize textu 14. prosince 2007. AISLP verze 2009.1– 1. 1. 2009. [4] DOXIL prescribing information. http://www.doxil. com/common/prescribing_information/DOXIL/PD F/DOXIL_PI_Booklet.pdf [5] Dando TM, Keating GM. Liposomal doxorubicin. A review of its use in metastatic breast cancer and potential in non-Hodgkin lymphoma. Am J Cancer 2005; 4: 193–206. [6] O'Brien MRE, Wigler N, Inbar M, et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated lipozomal doxorubicin HCI (CAELYXTM/Doxil®) versus conventional doxorubicin for first line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004; 15: 440–449. [7] Brown JM, Giaccia AJ. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy. Cancer Res 1998; 58: 1408–1416.

[28] Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 1–8.

[18] Biganzoli L, Coleman R, Minisini A, et al. A joined analysis of two European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) studies to evaluate the role of pegylated liposomal doxorubicin (CaelyxTM) in the treatment of elderly patients with metastatic breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 61: 84–89.

[29] O’Byrne KJ, Bliss P, Graham JD, et al. A phase III study of Doxil/Caelyx versus paclitaxel in platinum-treated, taxane-naive relapsed ovarian cancer (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 203a.

[19] Hamilton A, Biganzoli L, Coleman R, et al. EORTC 10968: a phase I clinical and pharmacokinetic study of polyethylene glycol liposomal doxorubicin (Caelyx®, Doxil®) at a 6-week interval in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2002; 13: 910–918. [20] Konecny G, Pegram MD, Beryt M, et al. Therapeutic advantage of chemotherapy drugs in combination with herceptin against human breast cancer cells with HER-2/neu over-expression. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 467.

[8] Symon Z, Peyser A, Tzemach D, et al. Selective delivery of doxorubicin to patients with breast carcinoma metastases by stealth lipozomes. Cancer 1999; 86: 72–78.

[21] Wolff AC, Bonetti M, Sparano JA, et al. Cardiac safety of trastuzumab (H) in combination with pegylated liposomal doxorubicin (D) and docetaxel (T) in HER2-positive metastatic breast cancer: preliminary results of ECOG 3198. Poster presented at the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois: May 31–June 3 2003.

[9] Gabizon A, Catane R, Uziely B, et al. Prolonged circulation time and enhanced accumulation in malignant exudates of doxorubicin encapsulated in polyethylene-glycol coated lipozomes. Cancer Res 1994; 54: 987–992.

[22] Theodoulou M, Campos SM, Batist G, et al. TLC D99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced breast cancer (ABC): final cardiac safety and efficacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 55a.

[10] Gabizon A, Martin F. Polyethylene glycolcoated (pegylated) lipozomal doxorubicin: Rationale for use in solid tumours. Drugs 1997; 54: 15–21.

[23] Chia S, Clemons M, Martin LA, et al. Pegylated Liposomal Doxorubicin and Trastuzumab in HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: A Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2773–2778.

[11] Waterhouse DN, Tardi PG, Mayer LD, Bally MB. A comparison of lipozomal formulations of doxorubicin with drug administered in free form. Drug Saf 2001; 24: 903–920. [12] Minotti G, Menna P, Savatorelli E, et al. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185–229. [13] Caelyx. EPARs for authorised medicinal products for human use. www.emea.europa.eu [14] Rivera E. Liposomal anthracyclines in metastatic breast cancer. Clinical Update. The Oncologists 2003; 8: 3–9. [15] Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al. Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3893–3901. [16] Alba E, Ruiz-Borrego M, Martin M, et al. Prolongation of TTP by maintenance therapy with PLD in a multicenter phase III randomized trial following standard chemotherapy for MBC: GEICAM 2001-01 study. J Clin Oncol 2007; 25(18s): 1007.

414

[17] Addeo R, Faiola V, Guarrasi R. et al. Liposomal pegylated doxorubicin plus vinorelbine combination as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in elderly women >65 years of age. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62: 285–292.


[24] Wolff AC, Wang M, Sparano JA, et al. Cardiac safety and clinical activity of pegylated liposomal doxorubicin (D) and docetaxel (T) with and without trastuzumab (H) as 1st line chemotherapy in HER2-positive and HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial E3198. (abstract) Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl. 1): A-3040, 2004. [25] Gordon AN, Granai CO, Rose PG, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in platinum- and paclitaxel-refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3093. [26] Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15: 987. [27] Gordon AN, Teitelbaum A. Overall survival advantage for pegylated liposomal doxorubicin compared to topotecan in recurrent epithelial ovarian cancer (abstract). Eur J Cancer 2003; 12: S51.

[30] Ferrandina G, Lorusso D, Pignata S, et al. A randomized phase III study of gemcitabine versus pegylated lipozomal doxorubicin in progressive/recurrent ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25: 275s. Abstract 5506. [31] Alberts DS, Liu PY, Wilczynski SP, et al. Randomized trial of pegylated lipozomal doxorubicin (PLD) plus carboplatin versus carboplatin in platinum-sensitive (PS) patients with recurrent epithelial ovarian or peritoneal carcinoma after failure of initial platinum-based chemotherapy (Southwest Oncology Group Protocol S0200). Gynecol Oncol 2008; 108: 90. [32] Pignata S, Scambia G, Savarese A, et al. Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin for advanced ovarian cancer: preliminary activity results of the MITO-2 phase III trial. Oncology 2009; 76: 49–54. [33] Ning YM, He K, Dagher R, et al. FDA Approval Summary. Liposomal doxorubicin in combination with bortezomib for relapsed or refractory multiple myeloma. Oncology (Williston Park). 2007; 21: 1503–1508. [34] Hussein MA, Wood L, Hsi E, et al. A phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and reduced-dose dexamethasone combination therapy in newly diagnosed multiple myeloma patients. Cancer 2002; 95: 2160–2168. [35] Rifkin RM, Gregory SA, Mohrbacher A, Hussain MA et al. Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Cancer 2006; 106: 848–858. [36] Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et. al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007; 25: 3892–3901. [37] Sonneveld P, Hajek R, Nagler A, et al. Combined pegylated liposomal doxorubicin and bortezomib is highly effective in patients with recurrent or refractory multiple myeloma who received prior thalidomide/lenalidomide therapy. Cancer 2008; 112: 1529–1537. [38] National Cancer Institute (Bethesda, MD) Common Toxicity Criteria (NCICTC) 2006. [39] Chu E, DeVita Jr. VT. Physicians’ cancer chemotherapy drug manual 2008. Jones and Barlett Publisher, Sudbury, Massachusetts.

Pegylovan lipozomální doxorubicin

Recommend Documents