Nieuwe ontwikkelingen diabetes(zorg) Cees J. Tack, internist UMC St. Radboud, Nijmegen
Diabetes in “opkomende landen”
• Onderschat probleem (China: 2004: 20 miljoen, verwacht 2030: 42, actueel 2010: >90 miljoen) • Kosten: -Medische kosten; patienten zelf, ziektekostenverzekeraar, overheid -Afname arbeidsproductiviteit -Kosten voor familie van patient • India: kosten van diabetes 2% van BBP • NB: Onset diabetes in Azie ongeveer 10 jaar eerder
Nieuwe ontwikkelingen pathofysiologie
Waarom leidt overgewicht tot insulineresistentie?
Hoe leidt overgewicht tot insulineresistentie?
• Vetverdeling (“appels vs peren”) • Ectopisch vet (lever, spier) • “Hormonen” afgegeven door het vetweefsel (adipokininen) • Ontsteking
Toename in vetmassa inflammatie LEAN Nutrient excess ↓ Expansion of fatmass ↓ Hypoxia adipose tissue ↓ Cytokine production adipocytes ↓ Macrophage infiltration and cytokine production
Insulin sensitive OBESE
Insulin resistant Koenen, J Clin Endocrinol Metab, 2009
Transfer of intestinal microflora
Darmflora
• Nieuw paradigma in metabolisme: darm • Na geboorte kolonisatie darm • Samenstelling over rest leven ~ stabiel • individueel verschillend • Rol in homeostase en ziekte?
Mechanisme van inflammatie in vet
Nieuwe ontwikkelingen
marktwerking
IN GUT WE BELIEVE
Samenvatting
• In deze studie analyseren wij de relatie tussen • •
concurrentie en de kwaliteit van de geleverde zorg door ziekenhuizen in Nederland. Periode 2004-2008: belangrijke hervorming gezondheidszorg, namelijk de liberalisering van tarieven in de zorgsector. Wij vinden dat concurrentie effect heeft gehad op een aantal procesindicatoren, maar niet op de uitkomstindicatoren.
Samenvatting
• • •
We find that hospitals in more competitive areas have more operation cancellations on short notice (within 24 hours before the planned operation) and have a larger share of hip fracture injuries of 65+ patients that were operated not within one day. Both results may be due to the greater utilisation of operation capacity in hospitals located in more competitive areas, since these hospitals have stronger incentive to increase their production and cost efficiency. At the same time, we find that hospitals that face more competition perform more frequent check-ups for diabetic patients and have a faster diagnostic on breast cancer. Thus, they perform better on quality aspects that may allow them to attract more patients.
Samenvatting
• In Nederland zijn tot maart 2010 in totaal 97 zorggroepen opgericht. • Momenteel participeert ruim driekwart van alle • •
huisartsen in een zorggroep, waarin gemiddeld 76 huisartsen deelnemen. De zorggroepen ervaren knelpunten op het terrein van de ICT wat het geïntegreerd leveren van zorg belemmert. De rol van de patiënt in de zorggroep is nog onderontwikkeld. Veel zorggroepen hebben nog geen of onvoldoende aandacht voor zelfmanagement.
Nieuwe ontwikkelingen meten • Meting van glucose in eerste en tweede druppel: - na handen wassen - zonder handen wassen - na fruit - na druk (“melken”)
Resultaten Aantal metingen die meer dan 10% afwijken: Eerste druppel Tweede druppel Niet gewassen 11% 4% Na fruit 88% 11% Wassen na fruit 4% 5% Knijpen 12% 13%# #
Nieuwe ontwikkelingen geneesmiddelen
onvoorspelbaar
Wassen/drogen – 1e druppel Wassen niet mogelijk: 2e druppel
Diabetes Market Forecast to 2013 Product Profiles - Type 2 Antidiabetic Therapies
•
•
DPP-4 inhibitors sitagliptin (Januvia) vildagliptin (Galvus) saxagliptin (Onglyza) alogliptin linagliptin GLP-1 Analogs exenatide (Byetta incl. LAR) liraglutide (Victoza) albiglutide lixisenatide (AVE0010) tapsoglutide
•
•
SGLT-2 Inhibitors dapagliflozin sergliflozin canagliflozin remogliflozin AVE2268 Other Anorectic drugs glucagon antagonists interleukin - 1 antagonists …..
Effecten van GLP-1
DPP-4 remmers
• Redelijk effectief in glucoseverlaging • “gewichtsneutraal” , weinig bijwerkingen; “makkelijke” middelen • Oraal; te combineren met andere klassen • Sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus); tzt saxagliptin (Onglyza), linagliptin en aldogliptin • Alternatief voor andere middelen • Vergelijking met bestaande middelen: beperkt • Onbekend: long term safety - durability of glycemic control
GLP-1 analogen
• Effectief in glucoseverlaging •Leiden tot gewichtsverlies • GI bijwerkingen • Injectables – alternatief voor insuline • Onbekend: long term safety - durability of glycemic control / effect on weight
MACE analysis: Major Adverse Cardiovascular Events Retrospective analyses for DPP-4 inhibitors: Sitagliptin: 0.68 [0.41-1.12] Vildagliptin: 0.84 [0.62-1.14] Saxagliptin: 0.43 [0.24-0.80] GLP-1 analogen: Liraglutide: 0.87 [0.57-1.34]
• • • •
Best JH et al. Diabetes Care 2011; 34: 90-5.
CV outcome trials investigating incretin based therapies Trial
Drug
duration
Patients (n)
LEADERTM
Liraglutide
5 years
9000
T emerge 8
Taspoglutide
2 years
2000
Tecos
Sitagliptin
5 years
14000
EXSCEL
Exenatide LAR
5 years
9500
Examine
Alogliptin
4 years
5400
SAVOR-TIMI 53
Saxagliptin
3 years
12000
CAROLINA
Linagliptin
5-8 years
6000
EASD bijeenkomst 2010 Ervaring GLP-1 analogen UK
GLP-1 analogen icm insuline
• “Off-label” toepassing, wordt wel toegepast in internistenpraktijk • Grote regionale variaties • Mn patienten met ernstig overgewicht, hoge insulinedosis en onvoldoende regulatie • Soms icm staken insuline • Vergoeding obv letterlijke interpreatie teksten mogelijk
GLP-1 analogen icm insuline
• “Off-label” toepassing bij voorkeur in de vorm van (landelijk) protocol • Vastleggen en rapporteren resultaten • Stop insuline op moment start GLP-1 is risicovol • Er lopen onderzoeken naar de combinatie insuline en GLP-1 analoog – evt aansluiten • Landelijke registratie van patienten binnenkort
Beschikbare GLP-1 analogen
• Exenatide: 2 dd • Liraglutide: 1dd • In ontwikkeling, exenatide 1 x pw (LAR)
via NIV (trekker: dr. Nel Geelhoed, den Haag)
HbA1c change from baseline
Drucker DJ ea. Lancet 2008; 372:1240-50.
Press release Amylin/Lilly Posted on: 03 Mar 11.
Amylin Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly and Company and Alkermes, Inc. today announced top-line results from DURATION-6, a head-to-head study designed to compare weekly BYDUREON™ (exenatide extended-release for injectable suspension), an investigational type 2 diabetes therapy, to daily Victoza® (liraglutide (rDNA origin) injection). Open-label 26-week, multicenter clinical study compared BYDUREON (2 mg weekly) to Victoza administered at the maximum approved dose of 1.8 mg daily. Result: patients receiving BYDUREON experienced a reduction in A1C of 1.3% from baseline, compared to a reduction of 1.5% for Victoza. BYDUREON did not meet the pre-specified primary endpoint of non-inferiority to Victoza. Gastrointestinal adverse events: more frequently among Victoza patients (nausea 20%, vomiting 11%, diarrhea 13%) compared with BYDUREON patients (nausea 9%, vomiting 4%, diarrhea 6%). Injection site nodule occurred more frequently among BYDUREON users (10%) compared with Victoza users (1%). There were no major hypoglycemia events in either treatment group.
Onderzoeksopzet
• Database FDA 2004-2009 – gemelde
Resultaat
•
bijwerkingen tav DPP-4 remmer (sitagliptin) en GLP-1 analoog (exenatide) Meldingen tav vier andere medicamenten dienden als controle
Press Release EASD
Resultaten van het onderzoek • Meldingen van de bijwerking pancreatitis veel
• • •
vaker (~12x) voorkomend met exenatide en ook vaker (~7x) met sitagliptin Meldingen van de bijwerking pancreascarcinoom ~2x vaker met exenatide en sitagliptin Gevallen van schildkliercarcinoom vaker met exenatide Gevallen van overige carcinomen vaker met sitagliptin
Bespreking • Tekortkomingen van het onderzoek: - Selectief rapporteren - Exenatide gebruikers waarschijnlijk dikker (mogelijk meer gecompliceerd) - Immuunmodulatoir effect zou vele jaren
moeten duren voordat meer carcinoom ontstaat
- alleen relatie met zeer zeldzaam medullair schildkliercarcinoom bekend - Trials: geen signaal van toegenomen kans
Nieuwe ontwikkelingen insuline
“There is no immediate need for action, and patients should under no circumstances stop taking any medication and should consult their physicians to be advised on their diabetes therapy.”
Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy
Controversen insulinetherapie bij type 2 diabetes - initiation
• Hoe vroeg starten met insuline? • Hoe starten met insuline: - alleen basaal? NPH of lang analoog? - Mix? • Medicatie doorgaan of stoppen? • Optimale behandelingsalgoritme? • Hoe lang blijft het goed gaan (“durability”)
ADA/EASD consensus. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R and Zinman B.
Beschouwing
At this time, FDA has not concluded that Lantus increases the risk of cancer. Our review is ongoing, including review of information from a current clinical trial, and the Agency will update the public when it has additional information.
• Insuline degludec: ultra• •
langwerkende insuline door vorming van oplosbare hexameren op de plaats van injectie Geleidelijk uiteenvallen in monomeren, die worden opgenomen Vlakke en stabiele farmacokinetiek
• Onvoldoende bewijs voor relatie tussen glargine en maligniteit • Relatie kanker en diabetes staat wel hoger op de kaart • Kritisch zijn in keuze tussen langwerkende
analogen en NPH insuline bij type 2 diabetes
• Insuline degludec ultralangwerkend
•
analoog stabiel: wellicht geschikt voor 3 x per week insulinebehandeling Patienten die falen op metformine, SU of acarbose: glargine versus degludec 1dd versus degludec 3 x per week
Nieuwe ontwikkelingen wat helpt?
Methoden
•Empathie is een essentieel onderdeel van de •
arts-patient relatie en zou gelinked kunnen zijn aan positieve patient uitkomsten Hypothese: diabetespatienten van empathisch artsen hebben betere uitkomsten
•Onderzoek bij 7,269 patienten (2006-2009) van 29 artsen •Department of Family and Community Medicine at Thomas Jefferson University •Empathie gemeten mbv Jefferson Scale of Empathy (JSE): gevalideerde vragenlijst
Physicians’ empathy is an important factor associated with clinical competence and patient outcomes
