Os sanum in corpore sano Een gezonde mond in een gezond lichaam

Omslag een gezonde mond:lichaam

11-09-2007

11:39

Pagina 1

ORATIEREEKS

Tien procent van de bevolking lijdt aan parodontitis, een chronische infectie van het tandvlees en het onderliggende kaakbot rondom de tanden en kiezen. Hierdoor kunnen de tanden en kiezen los gaan zitten en op den duur uitvallen. De aanleg voor parodontitis is genetisch bepaald, maar de ernst ervan wordt mede beïnvloed door de samenstelling van de bacteriële infectie en iemands leefwijze. Parodontitis wordt geassocieerd met andere ziekten; parodontitis kan optreden bij mensen bij wie de weerstand verlaagd is, zoals bij diabetici. Daarnaast wordt parodontitis genoemd als een van de risicofactoren voor harten vaatziekten. Naast de bekende factoren als roken, cholesterol, hoge bloeddruk en overgewicht, kan parodontitis bij harten vaatziekten de onderliggende atherosclerose verergeren. De verklaring hiervoor ligt in het feit dat vanuit de tandvleespockets de bacteriën of bacteriële stoffen in de bloedbaan terecht kunnen komen, waardoor er een systemische ontsteking ontstaat. De behandeling van parodontitis draagt bij aan een gezonde mond en een gezond lichaam.

Os sanum in corpore sano Een gezonde mond in een gezond lichaam

Bruno Loos is hoogleraar Parodontologie, in het bijzonder de immunobiologie van parodontale infecties, aan de Faculteit der Tandheelkunde (Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam) van de Universiteit van Amsterdam.

Bruno Loos

FACULTEIT DER TANDHEELKUNDE

Os sanum in corpore sano

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Omslag: Nauta & Haagen, Oss Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 978 90 5629 491 5 © Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2007 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Os sanum in corpore sano Een gezonde mond in een gezond lichaam

Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar in de Parodontologie in het bijzonder de immunobiologie van parodontale infecties aan de Universiteit van Amsterdam

op woensdag 16 mei 2007 door

Bruno Loos

Mijnheer de Rector Magnificus, Mijnheer de Decaan, Zeer gewaardeerde toehoorders,

Het vakgebied parodontologie en parodontitis Binnen de mondzorg en tandheelkunde houdt de parodontologie zich bezig met de steunweefsels van de tanden en kiezen. De gebitselementen zitten normaal gesproken heel stevig verankerd in de kaken. De verankering, die we ook vaak het ‘fundament van de gebitselementen’ noemen, komt tot stand door middel van het zogeheten ‘parodontium’. Het parodontium bestaat uit vier componenten, namelijk 1) het parodontaal ligament, ook wel wortelvlies genoemd, dat aan de ene kant verankerd zit in 2) het wortelcement en aan de andere in het 3) kaakbot (alveolair bot); daaroverheen ligt 4) het tandvlees (gingiva). De in het Nederlands, Frans en Duits gebruikte term ‘parodontium’ komt van het Griekse παρα en οδοντος: weefsel rondom de tand. Samengevoegd wordt dat παρ’ οδοντος. Het Nederlandse woord is overigens niet paradontologie, een veelvoorkomend storend foutje. Wonderlijk is dat in de Angelsaksische taal ‘periodontium’ gebruikt wordt, van het Griekse περι en οδοντος. Waar het Angelsaksische en continentale woordgebruik uit elkaar gegaan zijn, weet ik niet, maar het levert vaak verwarring op. Hoe groot is het parodontaal ligament eigenlijk? In een volkomen gezonde mond met een volledige set doorgebroken blijvende elementen schatten we dat het totale wortelvlies ten minste een oppervlak heeft van 75 cm2. Omdat de verstandskiezen vaak verwijderd zijn, zijn deze niet meegenomen in de berekeningen; als we die ook meetellen, dan heeft het wortelvlies in zijn volledig complete en intacte structuur een oppervlak van ongeveer 90 cm2.

5

Bruno Loos

Een gezond parodontium is sterk; iedere tandarts heeft meerdere gevallen gehad waar het moeite kostte een kies te trekken. Een gezond parodontium en gezonde kaken zijn zo sterk, dat de circusartiest aan zijn tanden in de trapeze kan hangen of de bodybuilder er een auto mee kan trekken. De steunweefsels van de tanden en kiezen, het parodontium dus, kan helaas ontstoken raken, wat zelfs vaak gebeurt. Het meest voorkomend is gingivitis. De tandplaque, het kleverige laagje van bacteriën dat zich dagelijks op onze tanden en kiezen vormt, ‘irriteert’ het tandvlees. Wat in feite gebeurt, is dat bacteriën en bacteriële producten uit de tandplaque, tussen tandvlees en tand, het weefsel binnendringen en een ontstekingsreactie in gang zetten. Vroeger zijn er experimenten gedaan bij tandheelkundestudenten die drie weken lang hun tanden niet mochten poetsen. Dat resulteerde in gingivitis (Fig. 1). Dit kan je zien als bloedend tandvlees tijdens het poetsen of tijdens de controle bij de tandarts of mondhygiënist. Goed poetsen en flossen geneest gingivitis. De experimentele gingivitis bij de tandheelkundestudenten genas volledig toen de mondhygiëne werd hervat (1,2).

Figuur 1. Klinische en röntgenologische aspecten van de gezonde gingiva, gingivitis en parodontitis

6


Soms gaat de chronische ontstekingsreactie in de gingiva over in de dieper gelegen compartimenten. Dan zijn alle vier de componenten van het parodontium aangedaan en ontstaat er blijvende schade. We spreken nu van parodontitis (Fig. 1). Klinisch is parodontitis gekenmerkt door roodheid en zwelling van het tandvlees, verdiepte pockets (dat is in verticale zin de ruimte tussen tand en tandvlees) vanaf 4 mm tot soms wel 10-12 mm), verlies van het wortelvlies rondom de gebitselementen – in de kliniek noemen wij dat verlies van aanhechting – en verlies van kaakbot rondom de tanden en kiezen. Het verlies van bot rondom de tanden en kiezen is in het algemeen goed zichtbaar op röntgenfoto’s (Fig. 1). Het ontstoken tandvlees is niet altijd rood en gezwollen; bij rokers is dit bijvoorbeeld niet altijd zo duidelijk. Het tandvlees kan zich ook terugtrekken; teruggetrokken tandvlees noemen wij gingivarecessie. De pockets bloeden vaak als de tandarts de diepte van de pockets sondeert wat, naast het rode en gezwollen tandvlees, een duidelijk teken is van een aanwezige ontstekingsreactie. Daarnaast komt het nog wel eens voor dat na het sonderen pusafvloed waargenomen wordt, duidend op een actief en acuut proces. De ontsteking duidt op niets anders dan dat het lichaam de verdediging inzet tegen de bacteriën en bacteriële producten vanuit de tandplaque, die zich nu ook hebben uitgebreid tot onder het ontstoken tandvlees en zich hebben georganiseerd in een ingewikkelde biofilm. We spreken nu van een ‘parodontale infectie’. Gelukkig worden de pockets bij parodontitis tegenwoordig steeds vaker gediagnosticeerd door de tandarts en mondhygiënist, zodat een beginnende parodontitis op tijd kan worden onderkend. Ook worden tandartsen steeds alerter om botafbraak waar te nemen op röntgenfoto’s die eigenlijk gemaakt waren voor cariësdiagnostiek. Als de parodontitis onbehandeld voortschrijdt, gaat meer en meer van de aanhechting van de tand verloren en gaan de gebitselementen losstaan en ‘uitwaaieren’. Uiteindelijk kunnen ze uit de ernstig verwaarloosde mond vallen.

Vormen van parodontitis en prevalentie Er zijn verschillende vormen van parodontitis. In onze wetenschappelijke literatuur bestaat er al jaren een discussie over de classificatie en de definities van de verschillende vormen. Betrek je er nu wel of niet leeftijd of een snelle progressieve afbraak bij? Als je een snelle progressie wilt meten, heb je longitudinale ge-

7

Bruno Loos

gevens nodig, en vaak heb je die niet. Bijna zonder uitzondering komen op ons spreekuur patiënten met parodontitis van wie we geen gegevens hebben over voorafgaande jaren. Daarom gebruiken wij in Amsterdam de classificatie die mijn collega Ubele van der Velden in 2000 heeft voorgesteld in de internationale literatuur waarbij leeftijd een belangrijke determinant is (3,4). De meest voorkomende vorm van parodontitis is de adulte vorm. We diagnosticeren adulte parodontitis bij personen van 36 jaar en ouder. Daarnaast onderscheiden we de postadolescente parodontitis, een vorm van parodontitis bij mensen tussen 21 en 35 jaar. Juveniele parodontitis is een vorm die we zien bij teenagers, vanaf de puberteit (13 jaar) tot 21 jaar (3,4). De diagnose prepuberale parodontitis komt voor bij kinderen met een melkgebit en wisseldentitie tot en met 12 jaar (Fig. 2).

Figuur 2. Vormen van parodontitis en prevalentie

Hoe vaak komt parodontitis voor? Rond het 50ste levensjaar heeft vrijwel iedereen in de westerse wereld ergens in het gebit wel enige geringe parodontale afbraak, hier en daar een pocket of wat teruggetrokken tandvlees. Maar de ernstige vorm van parodontitis, genomen over de gehele bevolking, heeft een prevalentie van zo’n 10%, wat behoorlijk hoog is voor een ontstekingsziekte (5,6). Gelukkig komen ernstige vormen van juveniele parodontitis en postadolescente parodontitis veel minder vaak voor: juveniele parodontitis namelijk bij ongeveer 0,1% van de jeugdige bevolking en we schatten – 8


er zijn geen harde cijfers bekend – dat postadolescente parodontitis ongeveer bij 1-3% van de mensen tussen 21 en 35 jaar voorkomt. Bij mensen boven de 50 jaar komt een matig ernstige vorm van parodontitis wel bij 30% voor. Wat is de behandeling van parodontitis? In het algemeen behandelen we alle gevallen van parodontitis min of meer op dezelfde wijze. We verwijderen de tandplaque (biofilm) met scalers en curettes of ultrasone apparatuur van onder het tandvlees en de patiënt wordt geïnstrueerd er een uitstekende mondhygiëne op na te houden om de nieuwvorming van plaque en herinfectie onder het tandvlees te voorkomen. Soms passen we chirurgie toe om een diepe restpocket te elimineren of te reduceren (onder patiënten bekend als ‘flappen’ van het tandvlees). Vooral rondom kiezen waaraan twee of drie wortels zitten, vindt dit nogal eens plaats.

Parodontitis is een complexe ziekte Mijn leeropdracht is de ‘Immunobiologie van parodontale infecties’: ik zal er de komende jaren aan werken meer inzicht te krijgen in de oorzaak van parodontitis en de biologische en pathologische opeenvolging van gebeurtenissen. Dit onderzoek begint met de eerste stap van de afweerreacties tegen tandplaque en eindigt in de volledige afbraak van de steunweefsels van de tanden en kiezen, en dan met name de rol van de immunologische processen hierin (7,8). Nieuwe inzichten in de immunobiologie van parodontale infecties kunnen leiden tot een beter begrip van de ziekte, verbetering van behandelingsstrategieën en het bepalen van de prognose, en zullen de parodontitispatiënt ten goede komen. Hoe komt het dat sommige mensen parodontitis hebben? Verschillende factoren spelen tegelijkertijd, hoewel niet altijd evenwichtig, een rol. Parodontitis is een multifactoriële aandoening. Multifactoriële aandoeningen worden veroorzaakt door een ingewikkeld samenspel van verscheidene factoren (9). Die factoren zijn zowel erfelijk bepaald als komen voort uit de omgeving en leefstijl. Multifactoriële aandoeningen, waartoe de meeste chronische ziekten be-

9

Bruno Loos

horen, komen veel voor. Bijvoorbeeld 20% van de westerse populatie lijdt aan harten vaatziekten. Toch is er relatief weinig over bekend; dit komt omdat er voor deze complexe ziekten niet één duidelijke oorzaak bestaat. Het is nu algemeen geaccepteerd dat het samenspel van variaties in de genen én bepaalde omgevingsfactoren, zoals de aanwezigheid van pathogene bacteriën of virussen én leefstijlfactoren als roken en voeding, een rol speelt. In het algemeen komen multifactoriële aandoeningen, zoals reumatoïde artritis, alzheimer, diabetes, ziekte van Crohn en harten vaatziekten pas op laat-volwassen leeftijd tot uiting. Algemeen wordt erkend dat mensen genetische aanleg moeten hebben om multifactoriële aandoeningen te krijgen. Pas in de loop van het leven kan deze aanleg tot expressie komen, onder invloed van omgevingsfactoren en leefstijl. Op deze manier ziet men dat er bij bepaalde complexe ziektes variatie bestaat in de ernst waarmee en leeftijd waarop de ziekte tot uiting komt (variatie in fenotype). Verder ziet men dat er verscheidene biologische wegen zijn waarlangs de ziekte zich kan ontwikkelen, uiteindelijk uitmondend in dezelfde klinische symptomen. En genetische variaties in 10-20 verschillende genen, spelen ieder een kleine rol; dit zijn modificerende genen die ieder voor zich een kleine bijdrage leveren en een relatief klein risico om de ziekte te krijgen in zich meedragen, maar in combinatie de vatbaarheid bepalen.

Figuur 3. Parodontitis is een multifactoriële ziekte

10


Wij gaan er momenteel van uit dat genetische factoren aan de basis liggen van parodontitis (Fig. 3). Er zijn voldoende aanwijzingen dat parodontitis een erfelijke component heeft, en wij zijn druk doende deze factoren in kaart te brengen (8,10). De belangrijkste omgevingsfactor bij parodontitis is de tandplaque; tegenwoordig erkennen wij dat dit een complexe bacteriële biofilm is, die zich in een georganiseerde vorm onder het tandvlees op zowel worteloppervlak als pocketepitheel vormt. Hierin zit een aantal behoorlijk pathogene soorten: Gram-negatieve en anaerobe bacteriën (11). Vooral Porphyromonas gingivalis en Actinobacillus actinomycetemcomitans zijn berucht en worden nu al meer dan 25 jaar uitgebreid bestudeerd. Verder spelen levensstijlfactoren een belangrijke rol bij het vraagstuk waarom sommige mensen lijden aan parodontitis. Als je als roker ook een erfelijke aanleg hebt voor parodontitis, kan de ziekte zich sneller en ernstiger ontwikkelen (1214). Bovendien reageert de roker op lange termijn niet zo gunstig op parodontale behandeling; ondanks regelmatige nazorg en controles gaat de parodontale situatie vaak langzaam achteruit (15). Wat de risicofactor is van dieet als levensstijl is niet erg duidelijk. We zullen in de toekomst meer onderzoek verrichten naar weerstand verhogende voedingscomponenten, zoals vitamine C (16). Ten slotte zijn er verworven aandoeningen die de weerstand verlagen, zoals suikerziekte, hiv-infectie, leukemie en bepaalde medicijnen. Mensen met een verlaagde weerstand zijn gevoeliger voor infecties en dus ook voor parodontitis. Met de ouder wordende bevolking, met het op veel grotere schaal behouden van het eigen gebit en met de significante toename van diabetes en medicijngebruik, zal de tandarts/mondarts dan ook voldoende tijd moeten besteden aan de medische anamnese en diagnostiek, en de behandelplanning van parodontitis.

Immuunreacties bij parodontitis De bacteriële biofilm en de zich daarin bevindende paro-pathogene micro-organismen moeten aanwezig zijn wil parodontitis zich ontwikkelen. Maar in essentie komt het erop neer dat niet de bacteriën per se de oorzaak van parodontitis zijn, maar de erfelijk bepaalde afweerreactie tegen deze potentiële ziekteverwekkers: hoe gaat het menselijk lichaam om met de schadelijke bacteriën en hun toxines. In de afweerreacties (immuunreacties) bij parodontitis spelen de meeste componen-

11

Bruno Loos

ten van het immuunsysteem een rol (7). De functies van de verschillende witte bloedcellen zijn bestudeerd in relatie tot parodontitis (Fig. 4). De neutrofiele granulocyt (ook vaak PMN genoemd) is met name de cel die de eerste lijn van verdediging vormt bij indringende tandplaquebacteriën. Dit weten we vooral zo zeker, omdat patiënten met een aangeboren functioneel defect in de PMN, zoals bij het Papillon-Lefèvre syndroom (17), maar ook met bepaalde vormen van leukemie of met cyclische neutropenie, al op jeugdige leeftijd een zeer ernstige vorm van parodontitis ontwikkelen, en hierdoor heel dikwijls zowel melktanden als blijvende tanden en kiezen verliezen (18).

Figuur 4. De meest bestudeerde componenten van het immuunsysteem in relatie tot parodontitis

In ons onderzoek hebben wij aangetoond dat de functie van T-lymfocyten enigszins verstoord wordt door roken. De T-lymfocyten van rokers met parodontitis reageren heftiger op stimulatie (19), en recent onderzoek heeft aangegeven dat bij rokers vooral de T-lymfocyten van het type 2 geactiveerd worden (20). Zij op hun beurt stimuleren de B-lymfocyten om de antistofproductie te vergroten en de afweerreactie in het algemeen nog wat extra op te voeren. Deze verhoogde activiteit leidt tot schade aan de gastheer zelf (collaterale schade). Dit beeld komt overeen met ernstiger parodontaal verval bij rokers (14).

12


Ons onderzoek in voorgaande jaren heeft aangetoond dat parodontitispatiënten hyperreactief reageren op lipopolysaccharide, een belangrijk toxine van Gram-negatieve bacteriën (21). Een deel daarvan lijkt te verklaren te zijn door priming van de monocyten in het bloed. Anderzijds lijkt het vanzelfsprekend te veronderstellen dat de immuuncellen van patiënten met een intrinsieke hyperreactiviteit heftiger reageren op bacteriële bestanddelen, omdat ze genetisch zo geprogrammeerd zijn. Met het promotiewerk van Elena Nicu zien we bijvoorbeeld dat de neutrofiele granulocyten van het H/H genotype coderend voor de Fcγ receptor IIa een heftiger reactiviteit vertonen dan die van het R/R genotype; ze hebben een hogere expressie van de markers van primaire en secundaire granulae en scheiden meer elastase uit (22). Dit laatste enzym kan het collageen in de gingiva afbreken en dus ook weer zorgen voor collaterale schade, terwijl er een afweerreactie tegen paropathogene bacteriën gaande is.

Genetische factoren en parodontitis biobanken Alweer een aantal jaren geleden zijn we begonnen DNA te isoleren van parodontitispatiënten en van gezonde controlepersonen zonder parodontitis. Op basis van de literatuur en onze inschatting dat vooral genetische variaties van de aangeboren immuniteit een rol zouden kunnen spelen bij de erfelijke aanleg van parodontitis, zijn kandidaatgenen in dit compartiment van het immuunsysteem onderzocht (2327). Hoewel er aanwijzingen zijn voor een bescheiden rol van genetische variaties in de genen van het interleukine-1 cluster, Fcγ receptor cluster en interleukine10, zijn de resultaten tot op heden nog niet zo overtuigend dat genetische testen voor parodontitis zinvol zijn. In tegendeel, verscheidene studies spreken elkaar tegen (10). Het aantal bestudeerde patiënten en controles in de tientallen genetische onderzoeken die zijn gedaan, inclusief onze eigen studies, zijn tot op heden laag (10). Een van de grote problemen waar we bij genetische studies tegenaan lopen, is de heterogeniteit van de patiëntenpopulaties en de mogelijke invloed van andere risicofactoren die tegelijkertijd een rol spelen. Een ander probleem is onze zeer beperkte kennis van de genen die goede kandidaten zijn; moeten we niet het hele menselijk genoom screenen op loci en de daarbij behorende genen, die geassocieerd zijn met parodontitis?

13

Bruno Loos

Parodontitis biobank in het kader van het ‘European Periodontal Genetics’ consortium Om de heterogeniteit binnen studiepopulaties te beperken en het hele menselijk genoom te betrekken bij de zoektocht naar vatbaarheidsgenen voor parodontitis, zijn we – naast de kandidaat-genbenadering – vijf jaar geleden begonnen met het aanleggen van een DNA-bank in Europees verband. Wij hebben een biobank aangelegd met DNA-monsters van relatief jonge patiënten (18-35 jaar) met ernstige postadolescente parodontitis. Individuele onderzoekers uit Oslo (Noorwegen), Kiel en Bonn (Duitsland) en van onze afdeling op ACTA hebben zich georganiseerd in het ‘European Periodontal Genetics’ (EPG) consortium. Het doel is een ‘genoombrede’ scan uit te voeren in een voldoende grote populatie die relatief weinig heterogeniteit heeft en een grote genetische component voor parodontitis. Wij schatten in dat de vatbaarheid voor postadolescente parodontitis een sterkere genetische component heeft dan die voor adulte parodontitis, waar omgevingsfactoren en leefstijl langer hun uitwerking hebben gehad. Voor de rekrutering van patiënten heb ik veel medewerking gekregen van tandarts-parodontologen uit het hele land. Zij hebben geholpen hun patiënten met postadolescente parodontitis te benaderen, en mijn studenten, als zij langskwamen om in het archief te duiken, hartelijk onthaald. Onder de vlag van het EPG-consortium zijn nu 600 patiënten en meer dan 1000 controlepersonen zonder parodontitis opgenomen in de DNA-bank, allen van Noord-Europese afkomst. Bij de patiënten staat voor deze zomer de genoomwidescan gepland. Het staat vast dat hieruit nieuwe kandidaatgenen voor parodontitis zullen worden ontdekt. Het werk in het EPG-consortium wordt grotendeels gefinancierd door prof. Stefan Schreiber uit Kiel, Duitsland; wij zijn bijzonder gelukkig met deze samenwerking. Parodontitis biobank in het kader van INFOBIOMED Naast de overwegend genetische benadering van vatbaarheid voor parodontitis binnen EPG, zoals hierboven aangegeven, realiseren wij ons ook dat de gen-omgeving tevens van grote invloed is en dat – om het geheel nog gecompliceerder te maken – genen onderling interacteren. De afgelopen drie jaar hebben we ook kunnen participeren in een groot Europees ‘Network of Excellence’ (NOE), waarin bioinformatici en medische informatici hun krachten hebben gebundeld om de integra-

14


tie van beide vakgebieden te bevorderen. Aldus werkt men aan biomedische informatica in het INFOBIOMED-consortium (2004-2007; www.infobiomed.org), en parodontitis is hierin een ‘model’. Met name prof. Salvador Peña heeft zich ingespannen parodontitis als model voor genetisch bepaalde, complexe ziekten binnen de biomedische informatica naar voren te schuiven. Parodontitis is een goed ziektemodel omdat de drie componenten van een complexe ziekte hierin een rol spelen: erfelijkheid, omgeving en leefstijl. Vooral de interactie tussen de bacteriën en genetische variaties in individuele personen is een belangrijk component. Daarnaast leent parodontitis zich goed als ziektemodel omdat hierbij zonder invasieve methoden gemakkelijk allerlei monsters kunnen worden afgenomen en de ziekte kan worden gediagnosticeerd.

Figuur 5. Opbouw van de parodontitis biobank in het kader van INFOBIOMED

Onze groep (ACTA en VUmc) heeft een biobank van 800 parodontitispatiënten en controles ingebracht, met Europese subsidie het aantal genetische typeringen uitgebreid en de database aangevuld met fenotypische data (Fig. 5). Ook hebben wij een nieuwe digitale methode ontwikkeld om de ernst van de aandoening in kaart

15

Bruno Loos

te brengen (28). Bovendien hebben we als omgevingsfactoren, de data over de parodontale infectie ingevoerd. Samen met de biomedische informatici van het INFOBIOMED-netwerk zijn verschillende datamining-instrumenten aangewend op de parodontitis-biobank. Voorlopige analyses laten zien hoe men met een foutenmarge van <5% goed kan voorspellen of iemand een parodontitispatiënt wordt, op basis van zowel genetische als microbiologische factoren (29,30). Er is een genetische vatbaarheidindex voorgesteld die we momenteel verder uitwerken. Deze is gebaseerd op het gegeven dat sommige genetische variaties geassocieerd zijn met ziekte, terwijl andere genetische variaties een persoon hiertegen juist kunnen beschermen. Dit werk heeft nog weer eens bevestigd dat parodontitis een complexe, multifactoriële ziekte is. Uitbreiding van de analyses zal ons helpen om onderscheid te maken tussen verschillende casussen, want niet alle patiënten hebben dezelfde vorm van parodontitis. Met behulp hiervan zullen we betere diagnostiek kunnen uitvoeren. We hopen dan ook dat we onze behandelopties kunnen gaan differentiëren, om uiteindelijk uit te komen bij een op maat gesneden parodontale zorg.

Parodontitis in associatie met andere ziekten Parodontitis is tweeledig geassocieerd met andere ziekten: (I) parodontitis kan optreden bij mensen bij wie de weerstand is verlaagd; (II) parodontitis is een mogelijke risicofactor bij een aantal belangrijke en veelvoorkomende ziekten. I. Parodontitis kan een complicatie zijn van bepaalde ziekten en/of situaties Het is breed aanvaard dat een verscheidenheid aan systemische factoren de activiteit van het afweersysteem en de reactie van de parodontale weefsels op de bacteriële biofilm kunnen beïnvloeden (18). Die factoren zijn specifieke en soms zeldzame ziekten en syndromen, alsmede bepaald medicijngebruik. Systemische ziekten die een invloed hebben op de immuunreactiviteit kunnen worden onderverdeeld in ziekten van endocrine oorsprong, zoals diabetes, ziekten die worden veroorzaakt door genetische mutaties in essentiële onderdelen van het afweersysteem en auto-immuunziekten, bloedziekten, zoals neutropenie, en infecties, zoals hiv/aids. Medicatie voor immunosuppressie bij transplantaatpatiënten, alsmede

16


cytostatica en bestraling bij oncologische processen, veroorzaken ook grote veranderingen in de normale afweer en maken deze patiënten vatbaar voor parodontale aandoeningen (31-34). Bijna alle onderdelen van het immuunsysteem blijken in meer of mindere mate een rol te spelen in een normale gastheerrespons in de parodontale weefsels in reactie op de altijd aanwezige orale microflora. Volgens de huidige inzichten in de pathofysiologie van parodontitis zullen alle ziekten die leiden tot een verstoring van de ‘normale’ afweer, op hun beurt weer kunnen leiden tot een verhoogd risico, dan wel vaker en steeds ernstiger optreden van parodontitis. Parodontitis is in deze situaties dus een complicatie die secundair is aan een ander, primair proces. Bij sommige ziekten en condities van patiënten is het van levensbelang om focus-/infectievrij te zijn. Daarbij hoort ook een gezond gebit zonder parodontopathieën (31,35,36). Onderzoek heeft aangetoond dat dit niet betekent dat de gebitselementen preventief geëlimineerd hoeven te worden. Integendeel, een gezond eigen gebit is compatibel met succesvolle behandeling van bijvoorbeeld leukemie met stamceltransplantaties. Behoud en degelijke verzorging van de tanden en kiezen en het tandvlees, draagt bij aan de kwaliteit van leven van een patiënt die aan een ernstige ziekte lijdt. Samen met collegae van de Nederlandse Vereniging van Parodontologie zit ik in een werkgroep die ervoor pleit dat parodontitis, als complicatie van een primaire ziekte, behandeld moet kunnen worden binnen de basisverzekering. Nu is het nog zo dat, als die patiënten geen aanvullende tandheelkundige verzekering hebben of een pakket hebben dat onvoldoende parodontologische zorg vergoedt, zij dubbel worden getroffen: door een ernstige ziekte en tegelijkertijd door het moeten ontberen van adequate parodontologische hulp. Parodontitis in relatie tot suikerziekte Suikerziekte, met name type 2 diabetes, komt steeds meer voor in de geïndustrialiseerde landen. Het heeft zelfs de vorm aangenomen van een ware epidemie (37,38). Een belangrijk aspect, vooral bij de ongecontroleerde of slecht instelbare diabetespatiënt, is dat door deze aandoening het afweersysteem het op een aantal punten laat afweten. Patiënten met suikerziekte zijn gevoeliger voor infecties, zo ook voor parodontitis. Bij mensen met diabetes type 2 treedt parodontitis vaker en ernstiger op in vergelijking met niet-diabetische patiënten (39). De diabeten met parodontitis vertonen vaker pusafvloed bij de parodontale pockets en kunnen te-

17

Bruno Loos

rugkerende parodontale abcessen krijgen. Dit laatste is een verschijnsel waarop de tandarts alert moet zijn; er zijn gevallen bekend waar de tandarts-parodontoloog de patiënt erop wees dat hij mogelijk diabetes had, hetgeen vervolgens bevestigd werd bij de huisarts. Diabetes resulteert in vasculaire veranderingen; er treedt verstijving en hyalinisatie van de vaatwanden en capillairen op. Dit kan vervolgens leiden tot reductie van het zuurstoftransport naar de achterliggende weefsels, reductie in het uittreden van de PMN’s en andere witte bloedcellen en onvoldoende afvoer van afvalproducten. Ook treedt er een algemene reductie op in de genezing of reparatie en regeneratie van weefsels. De PMN’s, de belangrijkste cellen bij de eerstelijns verdediging tegen binnendringende bacteriën, worden geremd in hun functie: zij vertonen een verminderde chemotaxis en fagocytose capaciteit (39). Harald Löe, de voormalig directeur van het National Institute of Health, sectie Hoofd Hals gebied, heeft dan ook al in 1993 voorgesteld om parodontitis als zesde complicatie van diabetes type 2 te beschouwen (40), naast oogafwijkingen, zenuwen nierproblemen, harten vaatziekten en necrose van de uiteinden van de ledematen. Ook ik ben er een voorstander van dat parodontale behandeling, het elimineren van infecties in de mond en daarna het gezond houden van de mond door middel van parodontale nazorg, vanuit de basis ziektekostenverzekering verstrekt wordt aan diabeten. Er bestaan verscheidene wetenschappelijke publicaties waarin wordt aangegeven dat parodontale behandeling en eliminatie van mondinfecties een verbetering geven van de suikerhuishouding bij diabetici; de insulinegevoeligheid kan erdoor verbeteren (39). De gedachte hierachter is dat chronische parodontitis een bron is voor een verhoging van de systemische ontstekingsgraad, wat op zijn beurt weer de insulineresistentie doet toenemen (41-43). Bij onderzoek gedaan op ACTA hebben we aanwijzingen gevonden dat gezonde mensen, maar wel met parodontitis, lichte verschijnselen hebben van het metaboolsyndroom: een verhoogde systemische ontstekingsgraad en een verhoogde insulineresistentie (44). We hebben nog geen onderzoek gedaan naar de behandeling van parodontitis op deze parameters. Er heerst nog onzekerheid over de mogelijkheden van parodontale behandeling op de verbetering van insulineresistentie, en daarom is nader onderzoek hiernaar, ook in Nederland, dringend gewenst (39,45).

18


II. Parodontitis als mogelijke risicofactor bij andere ziekten of situaties In de laatste tien jaar is er een toenemend aantal artikelen in onze vakliteratuur gepubliceerd waarin gesuggereerd wordt dat parodontitis mogelijk een risicofactor is voor premature en dysmature geboortes, longinfecties, atherosclerose en harten vaatziekten (46-50). Deze associaties hebben met elkaar gemeen dat parodontitis een bron van infectie is, een chronische haard, vroeger vaak aangeduid als ‘focus’ (51). De orale microflora bij parodontitis is in kwantitatieve zin toegenomen (we spreken van een toegenomen bacterial load) en bevat in kwalitatieve zin veel schadelijke bacteriën, zoals de eerdergenoemde Porphyromonas gingivalis en Actinobacillus actinomycetemcomitans. Een onverzorgde en onbehandelde mond gaat samen met een verhoogd aantal bacteriën op de mondslijmvliezen, in speeksel en in de parodontale pockets. Deze vormen een bron voor transmigratie: enerzijds zitten deze in de bloedbaan (bacteriëmie) en anderzijds kunnen deze makkelijk in de longen komen en een longinfectie veroorzaken. Parodontitis in relatie tot longinfecties Vooral ouderen kunnen door een onverzorgde mond met veel tandplaque op de tanden en kiezen, die aangedaan zijn door parodontitis, een longinfectie oplopen. Ouderen verslikken zich vaker in speeksel of in stukjes voedsel, dat gecontamineerd is met de orale bacteriën. Op die manier komen bacteriën in de longen terecht. Ook tandplaque zelf kan in de oudere, onverzorgde mond bacteriën bevatten die traditioneel verantwoordelijk zijn voor longinfecties (46,52-54). Binnen de tandheelkunde wordt hiernaar al tien jaar onderzoek gedaan. Pas heel recentelijk zijn de collega’s longartsen zich bewust geworden van het feit dat de ongezonde mond in kwantitatieve en kwalitatieve zin een belangrijke bron is voor longinfecties bij mensen op beademingsapparatuur. Als een patiënt geïntubeerd wordt, vindt natuurlijk contact plaats met de orale slijmvliezen en de tong, en bacteriën worden zo in de diepere luchtwegen gebracht. Na een goed onderzoek in een aantal ziekenhuizen in Nederland (55) is nu het protocol opgesteld dat de mondholte eerst gedecontamineerd wordt met chloorhexidine, een spoelmiddel dat wij in de parodontologie al bijna veertig jaar gebruiken. Bacteriëmieën treden op bij parodontitis Er bestaat voldoende bewijs dat zich bij tandheelkundige ingrepen en bij parodon-

19

Bruno Loos

titis ook een transiente bacteriëmie kan voordoen. Het bekendste voorbeeld is het ontstaan van endocarditis (gelukkig zeer zeldzaam) na een bezoek aan de tandarts (56). Vooral patiënten met een aangeboren of verworven hartklepdefect zijn gevoelig voor endocarditis. Het is aangetoond dat zich een bacteriëmie kan voordoen na parodontaal sonderen en na parodontale behandeling (57-59). Er zijn zelfs gevallen bekend van mensen die een lichte verhoging kregen na een intensieve parodontale behandeling. Nog interessanter is dat bacteriëmiën misschien wel dagelijks voorkomen bij paro-

Figuur 6. Een wond op de bovenarm van een figurant ter illustratie van het ‘totale wondoppervlak’ bij een ernstige en gegeneraliseerde parodontitis. Bij parodontitis is er geülcereerd pocketepitheel, dat spontaan bloedt of gemakkelijk bloedt bij het kauwen, of na parodontaal sonderen, en waarop een biofilm van gram-negatieve bacteriën aanwezig is. Deze foto werd in scène gezet in 1965 door het toenmalige hoofd van de afdeling Parodontologie, prof.dr. L. Coppes. Reeds meer dan 40 jaar geleden veronderstelde men dat een chronische onbehandelde parodontitis nadelige effecten kon hebben voor de algemene gezondheid; recent onderzoek heeft aangetoond dat bepaalde risicomarkers voor harten vaatziekten verhoogd zijn bij parodontitis (copyright foto: afdeling parodontologie ACTA).

20


dontitis; ze zijn aangetroffen na kauwen en tandenpoetsen (59-61), met name bij de onbehandelde parodontitispatiënten met een hoge bacterial load. Bij een in 2000 uitgevoerd onderzoek werd bijvoorbeeld aangetoond dat zich in biopsiën van atheromateuze plaques parodontale pathogenen bevonden (62). Zoals hierboven al is aangegeven, heeft het totale parodontium in de gezonde situatie een oppervlak van ten minste 75 cm2 (10). Bij een patiënt met ernstige parodontitis bij wie gegeneraliseerd diepe pockets voorkomen, kan er een cumulatieve parodontale laesie van zo’n 15 tot 20 cm2 aanwezig zijn. In deze situatie is het pocketepitheel geulcereerd en in het onderliggende ontstoken weefsel kunnen nu makkelijk bacteriën terechtkomen (Fig. 6). Het is een algemeen aanvaard feit dat een laesie van 15 tot 20 cm2 systemische gevolgen heeft. Helaas zijn parodontale laesies, i.c. ontstoken pockets, voor zowel de patiënt als de tandarts meestal niet goed zichtbaar; de pockets veroorzaken ook geen pijn. Derhalve dient iedere tandarts de patiënt altijd ook te controleren op parodontitis, naast de traditionele cariësdiagnostiek, met de DPSI (Dutch Periodontal Screening Index) (63). Men zal er bij ernstige gevallen van parodontitis, in samenhang met een onverzorgde mond, op moeten rekenen dat zich dagelijks of ten minste veelvuldig een bacteriëmie voordoet. Niet alleen intacte bacteriën, maar ook endotoxinen, die een belangrijk component van de paropathogenen vormen, kunnen weglekken in de circulatie (60). Parodontitis in relatie tot atherosclerose en harten vaatziekten Uit epidemiologische onderzoeken die zich uitstrekken over een langere periode, is gebleken dat parodontitis een extra risicofactor is voor harten vaatziekten. In een belangrijke meta-analyse (64) is een aantal onderzoeken samengevat, waarbij werd gekeken naar het verband tussen parodontitis en coronaire hartziekten. De bevindingen waren dat er bij de aanwezigheid van parodontitis een 19% grotere kans bestaat op het ontstaan van myocardinfarcten dan het ‘normale’ risico op basis van reeds erkende risicofactoren. Deze toegenomen kans loopt op tot 44% als men zich beperkt tot studies met proefpersonen jonger dan 65 jaar. In een twaalf jaar durende longitudinale studie bij meer dan 40.000 mannen vond men dat het ‘gemiddelde’ risico op een beroerte (herseninfarct) met 60% toeneemt als de persoon aan chronische parodontitis lijdt (65). Het is belangrijk te vermelden dat het verwijderen van tanden en kiezen geen oplossing lijkt te bieden voor de verhoogde risico’s, want mensen zonder tanden en kiezen hebben ook een ver-

21

Bruno Loos

hoogd risico ten opzichte van het ‘normale’ risico (66). De reden hiervoor is nog onbekend, maar wij speculeren dat juist tandenloosheid het gevolg kan zijn van parodontitis in het verleden. In het verleden heeft het parodontitisproces dan dus een negatief effect gehad op de conditie van het harten vaatstelsel (zie hieronder). De oorzaak van een myocardinfarct of een beroerte is het optreden van atherotrombose en vervolgens ischemie van de achterliggende weefsels. Atherotrombose is over het algemeen het gevolg van een vergevorderd stadium van atherosclerose. Hierbij ontstaat ook een ontstekingsreactie rond en in de vaatwand. In het laatste decennium heeft de aanwezigheid van zo’n chronische ontsteking in het atherosclerotisch proces steeds meer aandacht gekregen. Tegenwoordig wordt ook gedacht dat bacteriën afkomstig van een chronisch infectieus proces ergens in het lichaam, mogelijk een rol spelen (67,68). Bacteriën die tijdens een transiente bacteriëmie in de bloedbaan terechtkomen, kunnen zich nestelen in een atheromateuze plaque en zo de reeds bestaande inflammatoire reacties in de vaatwand verergeren en het atherosclerotisch proces en/of atherotrombose versnellen (62,6769). In de laatste jaren zijn er een aantal studies gepubliceerd die aangeven dat parodontitis inderdaad is geassocieerd met atherosclerose (70,71). In deze studies participeerden mensen met parodontitis en mensen zonder parodontitis bij wie daarnaast (nog) nooit enige vorm van harten vaatziekten (hartinfact, beroerte, thrombose) was vastgesteld. Met echo-apparatuur werd de dikte van de halsslagaders vastgesteld; dit is een maat voor atherosclerose. Personen met parodontitis blijken halsslagaders te hebben met een iets dikkere wand, in vergelijking met mensen zonder parodontitis. In een pilotstudie bij Nederlandse parodontitispatiënten hebben wij hiervoor ook aanwijzingen gevonden (72). In een Amerikaanse studie werd bovendien aangetoond dat de dikte van de vaatwand van de halsslagaders, dus de mate van atherosclerose, direct gecorreleerd is aan de toename van het aantal schadelijke bacteriën in de parodontale pockets (73). De functionaliteit en elasticiteit van de bloedvaten, en de functionaliteit van de endotheliale bekleding als maat voor een normale functie of atherosclerotische veranderingen, kunnen bovendien gemeten worden met behulp van geïnduceerde bloedvatverwijding (Flow Mediated Dilation; FMD). Dit is een proef waarbij de slagader van de arm afgekneld wordt met een opblaasbare manchet, die na 5 minuten weer wordt verwijderd. Vervolgens vertoont de slagader een zekere mate

22


van verwijding om de bloedtoevoer te vergroten naar de onderarm en hand, die enige tijd van zuurstofrijk bloed zijn verstoken. Deze verwijding vindt minder goed plaats in de verstijfde – lees atherosclerotische – slagader of slagader met een verminderde endotheel celfunctie. Het is aangetoond dat bij parodontitis de FMD minder groot is dan bij personen zonder parodontitis (74). Maar belangrijker nog is dat studies hebben aangetoond dat de FMD bij parodontitispatiënten verbetert of zich zelfs normaliseert na een uitgebreide parodontale behandeling (75-78). Hiermee is aangetoond dat parodontale behandeling niet alleen een gezonde mond oplevert, maar ook de conditie van de bloedvaten kan verbeteren. Het mechanisme hierachter is overigens nog niet bekend.

Biochemische markers van harten vaatziekten bij parodontitis Er zijn diverse onderzoeken gepubliceerd die de systemische effecten van parodontitis gemeten hebben. Dacht men vroeger dat parodontitis een ziekte in de mondholte was die verder geen effecten op afstand zou hebben, tegenwoordig weten we beter (79). Aan een buisje perifeer bloed van een parodontitispatiënt is het één en ander te meten. Op dit gebied bestaan er onder andere studies naar biomarkers van harten vaatziekten. Deze bevindingen hebben geholpen om de epidemiologische relaties tussen parodontitis en harten vaatziekten beter te begrijpen. Prothrombotische markers, pro-inflammatoire cytokinen en acute fase-eiwitten zijn in het laatste decennium regelmatig geanalyseerd (80). Markers met een prothrombotisch effect Een prothrombotische situatie wordt gekenmerkt doordat hierbij een grotere kans aanwezig is dat zich een bloedstolseltje vormt (thrombogenese) en/of dat een eventueel (micro)thrombus minder snel wordt afgebroken (fibrinolyse). Met andere woorden, er bestaat een onevenwichtige balans tussen pro-coagulante en anti-coagulante moleculen. Verschillende biochemische factoren in plasma kunnen bijdragen aan een prothrombotische situatie bij patiënten met parodontitis. Bijvoorbeeld fibrinogeen – een eiwit dat geproduceerd wordt door de lever en een essentieel onderdeel uitmaakt van de bloedstollingscascade – blijkt vaak in wat verhoogde mate aanwezig

23

Bruno Loos

te zijn bij parodontitispatiënten (80). Behandeling van parodontitis kan helpen om de verhoogde fibrinogeenspiegels te reduceren (81). Een prothrombotische situatie in de parodontitispatiënt kan mede veroorzaakt worden door bloedplaatjes die in een verhoogde staat van activatie verkeren. Het is nu genoegzaam bekend dat allerlei chronische ontstekingsziekten alsook bacteriën en bacteriële producten in de bloedcirculatie bloedplaatjes kunnen activeren (82). Nieuwe gegevens uit onze kliniek tonen aan dat het oplosbare P-selectine – een belangrijke marker van geactiveerde bloedplaatjes – verhoogd aanwezig is in patiënten met parodontitis (gecorrigeerd voor mogelijk verstorende variabelen) (83). Naast het feit dat bij parodontitis de factoren die thrombogenese kunnen bevorderen, zijn toegenomen, lijkt het erop dat hierbij ook fibrinolyse geremd is. Patiënten met parodontitis hebben hogere spiegels van PAI-1 (plasminogeen activator inhibitor-1), een molecuul dat de afbraak van een microthrombus remt (84). PAI1 wordt beschouwd als een haemostatische factor die kan bijdragen aan de predispositie voor harten vaatziekten (85). C-reactief eiwit (CRP) In de lever wordt een aantal acute fase-eiwitten aangemaakt. Het meeste onderzoek is verricht naar C-reactief eiwit (C-reactive protein [CRP]). Dit acute faseeiwit wordt aangemaakt in de lever als reactie op een infectie of ontstekingsproces. Dit gebeurt voornamelijk onder invloed van een verhoogde concentratie interleukin-6 (IL-6). Wanneer zich een infectie en/of ontsteking voordoet, is de concentratie IL-6 toegenomen, en dit stimuleert de lever. Belangrijk is dat er een verband bestaat tussen CRP en harten vaatziekten; het relatieve risico op harten vaataandoeningen is minstens tweemaal zo hoog wanneer de plasmaconcentratie CRP >2.1 mg/l is (86,87). Verscheidene studies, waaronder twee uit onze eigen groep, hebben aangetoond dat spiegels CRP bij parodontitis verhoogd zijn ten opzichte van gezonde controles. De gerapporteerde gemiddelde waarden van het CRP bij parodontitispatiënten was altijd >2.1 mg/l (range 2,40 – 9,12 mg/l), terwijl gemiddelde CRP-waarden van controles meestal (6 van 8 studies) onder de 2.1 mg/l vallen (range 0,87 – 2,46 mg/l) (80). De verhoging van de concentratie CRP bij parodontitis is dosisafhankelijk. Dat wil zeggen dat patiënten met ernstige parodontitis gemiddeld de hoogste concentratie CRP hebben en de con-

24


trolepersonen de laagste, terwijl de waarden van patiënten met matig ernstige parodontitis hier tussenin liggen (88). Naast het hierboven gerefereerde traditionele overzichtsartikel, hebben we een systematisch onderzoek van de literatuur en een meta-analyse uitgevoerd naar CRP bij parodontitis (89). De literatuur geeft aan dat de gemiddelde concentratie CRP bij patiënten (range 2,20 – 5,78 mg/l) significant hoger ligt dan bij controlepersonen (range 0,87 – 3,00) (gewogen verschil tussen patiënten en controles 1,65 mg/l). In een eerste analyse werd echter gevonden dat er een belangrijke mate van heterogeniteit tussen individuele studies bestaat, wat er wellicht op duidt dat niet alle gebruikte onderzoeken volledig vergelijkbaar waren. Twee onderzoeken hebben bijgedragen aan de heterogeniteit van deze analyse, omdat deze extreem verschilden van de andere studies wat betreft de sociaal-economische status en het geslacht van de onderzochte groepen. Daarom lieten we deze twee onderzoeken bij een volgende analyse buiten beschouwing. Daaruit kwam heel duidelijk een significant gewogen verschil naar voren tussen mensen met parodontitis (range gemiddeld CRP 2,30 – 5,00 mg/l) en die uit een gezonde controlegroep (range gemiddeld CRP 0,87 – 3,00 mg/l) van 1,56 mg/l. Heel consequent is dus nogmaals aangetoond dat bij het toepassen van strenge inclusiecriteria van gepubliceerde onderzoeken, de gemiddelde concentraties CRP bij parodontitis verhoogd zijn ten opzichte van controles (89). Wel moet in ogenschouw genomen worden dat parodontitis een van de factoren is die geassocieerd kan zijn met een verhoogd CRP, want andere (obscure) infectieuze – en ontstekingsprocessen, overgewicht, roken en alcoholisme kunnen CRP-spiegels ook beïnvloeden. In de parodontale literatuur wordt hiervoor niet altijd gecorrigeerd. Het aantal parodontale behandelstudies in de literatuur die het effect op CRPconcentraties in plasma onderzoeken, is beperkt en de follow-up van behandelde patiënten is vaak nog van relatief korte duur (89). Desalniettemin lijkt het erop dat behandeling van parodontitis CRP-spiegels doet verlagen tot een niveau dat vergelijkbaar is met gezonde controles (78,90). Parodontale behandeling heeft dus een gunstig effect op de patiënt: gemiddeld genomen kan parodontale behandeling de biomarker voor harten vaatziekten verlagen. Overigens, hoe CRP zich functioneel gedraagt met betrekking tot de relatie parodontitis en harten vaatziekten, is niet bekend. Graag zouden we verder uitzoeken wat het functionele verband is tussen de verhoogde concentraties CRP en parodontitis: werkt het CRP als opsonine om

25

Bruno Loos

bijvoorbeeld P. gingivalis makkelijker uit de circulatie te laten verwijderen? Verder willen wij graag onderzoeken of CRP in plasma, of wellicht een andere plasmamarker, kan worden gebruikt als indicatie voor orale gezondheid. Kan CRP worden gebruikt als marker voor het eindpunt van parodontale behandeling. Is de behandeling voldoende of moet de ondersteunende parodontale zorg worden voortgezet? Op deze manier brengen we tandheelkundige zorg in verband met algemene gezondheid en kunnen we mondzorg wellicht individueel afstemmen. Bovendien zoeken wij naar biomarkers van algemene gezondheid die verhoogd zijn bij parodontitis en in het speeksel te meten zijn. In de toekomst verwacht ik dat de farmaceutische industrie of technologische bedrijven, zoals Philips, met zogenoemde biosensoren in speeksel verscheidene belangrijke biomarkers kunnen aantonen (91,92). Op die manier gaan we echt een stap verder, op weg naar mondzorg op maat – direct aan de tandartsenstoel!

Conclusies Parodontitis is een complexe ziekte. Het antwoord op de vraag waarom sommige mensen vatbaar zijn voor parodontitis komt dichterbij nu we in grootschalig onderzoek erfelijke én omgevingsfactoren én leefstijl kunnen combineren in een multifactorieel ziektemodel. Parodontitis kan optreden bij mensen bij wie de weerstand is verlaagd, bijvoorbeeld bij leukemie, zeldzame syndromen, en bij mensen die weerstand verlagende medicatie gebruiken; maar juist ook bij suikerziekte, omdat diabeten extra gevoelig zijn voor infecties. Waar parodontitis secundair optreedt als gevolg van een andere, primaire aandoening is het van groot belang, dat de infecties in de mond behandeld worden en dat de mond daarna gezond wordt gehouden door middel van parodontale nazorg. In deze situaties zou deze mondzorg vanuit de basis ziektekostenverzekering aan ernstig zieken en diabeten verstrekt moeten worden. Verder is het duidelijk dat de effecten van parodontitis zich niet beperken tot de mond, maar systemisch kunnen zijn. Bacteriën uit de parodontale laesies kunnen door het lichaam circuleren en de systemische ontstekingsgraad verhogen. Patiënten met parodontitis hebben een tendens tot een pro-thrombotische status; de voorspellende marker van harten vaatziekten – CRP – is bij parodontitis consequent verhoogd. In het licht van deze bevindingen is het niet eens zo opmerkelijk

26


dat parodontitis, naast andere bekende risicofactoren, óók een risicofactor voor harten vaatziekten is. Parodontale behandeling geeft in ieder geval een verbetering van de kwaliteit en functie van bloedvaten en verlaagt de spiegels van fibrinogeen en CRP. In dit kader lijkt het mij dus ook een noodzaak dat parodontitispatiënten altijd behandeld worden, gewoon binnen de basis ziektekostenverzekering, net zoals behandeling van alle andere chronische infectie- en ontstekingsziekten geheel binnen de basisverzekering voor iedereen toegankelijk is: hier speelt gezondheid een rol. Met andere woorden: een gezonde mond in een gezond lichaam!

Dankwoorden Tijdens mijn klinische opleiding in de parodontologie in Loma Linda (VS), tijdens mijn promotietraject en ‘post-doc’-periode in Buffalo (VS), en vooral ook tijdens mijn werkzaamheden op ACTA heb ik van talloze mensen ongelofelijk veel geleerd en met velen fantastisch samengewerkt. Ik wil hen allen hiervoor heel hartelijk bedanken. Daarnaast wil ik vooral Ubele van de Velden danken voor de bijzonder fijne samenwerking, voor de ruimte en vrijheid die hij mij gaf, en geeft, om mijn ideeën uit te werken en ambities te verwezenlijken. Ik wil Jantien en onze kinderen bedanken voor hun support aan en geduld met mij en voor de ruimte die ze mij geven om altijd weer met dit intrigerende vakgebied bezig te zijn.

27

Bruno Loos

Ik heb gezegd.

28

Literatuur 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7.

8.

9. 10. 11.

12. 13. 14.

15.

Löe, H., Theilade, E., Jensen, S.B. (1965). Experimental gingivitis in man. J Periodontol, 36, 177-187 Theilade, E., Wright, W.H., Jensen, S.B., Löe, H. (1966). Experimental gingivitis in man. II. A longitudinal clinical and bacteriological investigation. J Periodontal Res, 1, 1-13 Van der Velden, U. (2000). Diagnosis of periodontitis. J Clin Periodontol, 27, 960-961 Van der Velden, U. (2005). Purpose and problems of periodontal disease classification. Periodontol 2000, 39, 13-21 Brown, L.J., Oliver, R.C., Löe, H. (1990). Evaluating periodontal status of US employed adults. J Am Dent Assoc, 121, 226-232 Gjermo, P. (1998). Epidemiology of periodontal diseases in Europe. J Parodontol Implantol, 17, 111-121 Loos, B.G., Immunologische reacties bij parodontitis, in Handboek Parodontologie, Quirijnen M, Van Steenberghe D, Beertsen W, Van der Velden U, Editors. 2003, Bohn Stafleu Van Loghum: Houten, the Netherlands. D1.1, p. 1-37 Loos, B.G., Van der Velden, U., Vatbaarheid voor parodontitis, in Handboek Parodontologie, Quirijnen M, Van Steenberghe D, Beertsen W, Van der Velden U, Editors. 2006, Bohn Stafleu Van Loghum: Houten, the Netherlands. C3, p. 1-34 KNAW (2006). Multifactoriële aandoeningen in het genomics-tijdperk. Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, Loos, B.G., John, R.P., Laine, M.L. (2005). Identification of genetic risk factors for periodontitis and possible mechanisms of action. J Clin Periodontol, 32 Suppl 6, 159-179 Van Winkelhoff, A.J., Loos, B.G., Van der Reijden, W.A., Van der Velden, U. (2002). Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus and other putative periodontal pathogens in subjects with and without periodontal destruction. J Clin Periodontol, 29, 1023-1028 Bergström, J. (2006). Periodontitis and smoking: an evidence-based appraisal. J Evid Based Dent Pract, 6, 33-41 Palmer, R.M., Wilson, R.F., Hasan, A.S., Scott, D.A. (2005). Mechanisms of action of environmental factors–tobacco smoking. J Clin Periodontol, 32 Suppl 6, 180-195 Xu, L., Loos, B.G., Craandijk, J., Ritsema, E., Huffels, R.A., Van der Velden, U. (2002). Teeth with periodontal bone loss, cigarette smoking and plasma cotinine levels. J Int Acad Periodontol, 4, 39-43 Heasman, L., Stacey, F., Preshaw, P.M., McCracken, G.I., Hepburn, S., Heasman, P. A. (2006). The effect of smoking on periodontal treatment response: a review of clinical evidence. J Clin Periodontol, 33, 241-253

29

16. Amaliya, Timmerman, M.F., Abbas, F., Loos, B.G., Van der Weijden, G.A., Van Winkelhoff, A.J., Winkel, E.G., Van der Velden, U. (2007). Java project on periodontal diseases: the relationship between vitamin C and the severity of periodontitis. J Clin Periodontol, 34, 299-304 17. De Haar, S.F., Hiemstra, P.S., Van Steenbergen, M.T., Everts, V., Beertsen, W. (2006). Role of polymorphonuclear leukocyte-derived serine proteinases in defense against Actinobacillus actinomycetemcomitans. Infect Immun, 74, 5284-5291 18. Seymour, R.A., Heasman, P.A. Durgs, diseases and the periodontium. New York: Oxford University Press; 1992 19. Loos, B.G., Roos, M.T., Schellekens, P.T., Van der Velden, U., Miedema, F. (2004). Lymphocyte numbers and function in relation to periodontitis and smoking. J Periodontol, 75, 557-564 20. Torres de Heens, G.L., Kikkert, R., Aarden, L.A., Van der Velden, U., Loos, B.G. (2007). Effects of smoking on the ex vivo cytokine production in periodontitis. J Periodontol Res, submitted 21. Fokkema, S.J., Loos, B.G., Slegte, C., Van der Velden, U. (2002). A type 2 response in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell cultures from periodontitis patients. Clin Exp Immunol, 127, 374-378 22. Nicu, E., Van der Velden, U., Everts, V., Van Winkelhoff, A.J., Roos, D., Loos, B.G. (2007). Hyper-reactive PMNs in FcγRIIa 131 H/H genotype periodontitis patients. J Clin Periodontol, submitted 23. Craandijk, J., Van Krugten, M.V., Verweij, C.L., Van der Velden, U., Loos, B.G. (2002). Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms in relation to periodontitis. J Clin Periodontol, 29, 28-34 24. Loos, B.G., Leppers-Van de Straat, F.G., Van de Winkel, J.G., Van der Velden, U. (2003). Fcgamma receptor polymorphisms in relation to periodontitis. J Clin Periodontol, 30, 595-602 25. Laine, M.L., Farre, M.A., Gonzalez, G., Van Dijk, L.J., Ham, A.J., Winkel, E.G., Crusius, J.B., Vandenbroucke, J.P., Van Winkelhoff, A.J., Pena, A.S. (2001). Polymorphisms of the interleukin-1 gene family, oral microbial pathogens, and smoking in adult periodontitis. J Dent Res, 80, 1695-1699 26. Laine, M.L., Morre, S.A., Murillo, L.S., Van Winkelhoff, A.J., Pena, A.S. (2005). CD14 and TLR4 gene polymorphisms in adult periodontitis. J Dent Res, 84, 1042-1046 27. Louropoulou, A., Van der Velden, U., Schoenmaker, T., Catsburg, A., Savelkoul, P., Loos, B.G. (2007). Mannose-binding lectin (MBL) gene polymorphisms in relation to periodontitis. J Clin Periodontol, in preparation 28. Teeuw, W.J., Coelho, L., Silva, A., Van der Palen, C., Lessman, F.G.J.M., Van der Velden, U., Loos, B.G. (2007). Validation of a Dental Image Analyzer (DIA) tool to measure alveolar bone loss in periodontitis patients. J Clin Periodontol, in preparation

30

29. Moustakis, V.S., Laine, M.L., Koumakis, L., Potamias, G., Zampetakis, L., Loos, B. G. (2007). Modeling Genetic Susceptibility: a case study in periodontitis. Proceedings of ‘Intelligent Data Analysis in BioMedicine and Pharmacology (IDAMAP)’, http://www.idamap.org/idamap2007 30. Laine, M.L., Moustakis, V., Koumakis, L., Potamias, G., Zampetakis, L., Van der Velden, U., Van Winkelhoff, A.J., Loos, B.G. (2007). Modeling genetic susceptibility of periodontitis. Genes Immun, in preparation 31. Laine, P.O., Lindqvist, J.C., Pyrhonen, S.O., Strand-Pettinen, I.M., Teerenhovi, L. M., Meurman, J.H. (1992). Oral infection as a reason for febrile episodes in lymphoma patients receiving cytostatic drugs. Eur J Cancer B Oral Oncol, 28B, 103-107 32. Epstein, J.B., Stevenson-Moore, P. (2001). Periodontal disease and periodontal management in patients with cancer. Oral Oncol, 37, 613-619 33. Raber-Durlacher, J.E., Barasch, A., Peterson, D.E., Lalla, R.V., Schubert, M.M., Fibbe, W. (2004). Oral complications and management considerations in patients treated with high-dose chemotherapy. Inv Rev Supp Cancer Therapy, 1, 219-229 34. McGuire, D.B., Correa, M.E., Johnson, J., Wienandts, P. (2006). The role of basic oral care and good clinical practice principles in the management of oral mucositis. Support Care Cancer, 14, 541-547 35. Reynolds, M.A., Minah, G.E., Peterson, D.E., Weikel, D.S., Williams, L.T., Overholser, C.D., DePaola, L.G., Suzuki, J.B. (1989). Periodontal disease and oral microbial successions during myelosuppressive cancer chemotherapy. J Clin Periodontol, 16, 185-189 36. Raber-Durlacher, J.E., Epstein, J.B., Raber, J., Van Dissel, J.T., Van Winkelhoff, A.J., Guiot, H.F., Van der Velden, U. (2002). Periodontal infection in cancer patients treated with high-dose chemotherapy. Support Care Cancer, 10, 466-473 37. Seidell, J.C. (2000). Obesity, insulin resistance and diabetes – a worldwide epidemic. Br J Nutr, 83 Suppl 1, S5-8 38. Yoon, K.H., Lee, J.H., Kim, J.W., Cho, J.H., Choi, Y.H., Ko, S.H., Zimmet, P., Son, H.Y. (2006). Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet, 368, 16811688 39. Mealey, B.L., Oates, T.W. (2006). Diabetes mellitus and periodontal diseases. J Periodontol, 77, 1289-1303 40. Löe, H. (1993). Periodontal disease. The sixth complication of diabetes mellitus. Diabetes Care, 16, 329-334 41. Shoelson, S.E., Lee, J., Goldfine, A.B. (2006). Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest, 116, 1793-1801 42. Nishimura, F., Iwamoto, Y., Soga, Y. (2007). The periodontal host response with diabetes. Periodontol 2000, 43, 245-253 43. Saito, T., Shimazaki, Y. (2007). Metabolic disorders related to obesity and periodontal disease. Periodontol 2000, 43, 254-266

31

44. Ten Heggeler, J.M.A.G., Timmerman, M.F., Bizzarro, S., Leivadaros, E., Hoek, F.J., Bakker, S.J.L., Gans, R.O.B., Van der Velden, U., Loos, B.G. (2007). Non-diabetic periodontitis patients have a tendency to suffer from the metabolic syndrome. A pilot study. J. Clin. Periodontol, in preparation 45. Pihlstrom, B.L., Michalowicz, B.S., Johnson, N.W. (2005). Periodontal diseases. Lancet, 366, 1809-1820 46. Scannapieco, F.A., Bush, R.B., Paju, S. (2003). Associations between periodontal disease and risk for nosocomial bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review. Ann Periodontol, 8, 54-69 47. Meurman, J.H., Sanz, M., Janket, S.J. (2004). Oral health, atherosclerosis, and cardiovascular disease. Crit Rev Oral Biol Med, 15, 403-413 48. Chun, Y.H., Chun, K.R., Olguin, D., Wang, H.L. (2005). Biological foundation for periodontitis as a potential risk factor for atherosclerosis. J Periodontal Res, 40, 87-95 49. Jarjoura, K., Devine, P.C., Perez-Delboy, A., Herrera-Abreu, M., D'Alton, M., Papapanou, P.N. (2005). Markers of periodontal infection and preterm birth. Am J Obstet Gynecol, 192, 513-519 50. Andriankaja, O.M., Genco, R.J., Dorn, J., Dmochowski, J., Hovey, K., Falkner, K. L., Scannapieco, F., Trevisan, M. (2006). The use of different measurements and definitions of periodontal disease in the study of the association between periodontal disease and risk of myocardial infarction. J Periodontol, 77, 1067-1073 51. Li, X., Kolltveit, K.M., Tronstad, L., Olsen, I. (2000). Systemic diseases caused by oral infection. Clin Microbiol Rev, 13, 547-558 52. Russell, S.L., Boylan, R.J., Kaslick, R.S., Scannapieco, F.A., Katz, R.V. (1999). Respiratory pathogen colonization of the dental plaque of institutionalized elders. Spec Care Dentist, 19, 128-134 53. Scannapieco, F.A. (1999). Role of oral bacteria in respiratory infection. J Periodontol, 70, 793-802 54. Scannapieco, F.A., Ho, A.W. (2001). Potential associations between chronic respiratory disease and periodontal disease: analysis of National Health and Nutrition Examination Survey III. J Periodontol, 72, 50-56 55. Koeman, M., Van der Ven, A.J., Hak, E., Joore, H.C., Kaasjager, K., De Smet, A.G., Ramsay, G., Dormans, T.P., Aarts, L.P., De Bel, E.E., Hustinx, W.N., Van der Tweel, I., Hoepelman, A.M., Bonten, M.J. (2006). Oral decontamination with chlorhexidine reduces the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 173, 1348-1355 56. Martin, M.V., Longman, L.P., Forde, M.P., Butterworth, M.L. (2007). Infective endocarditis and dentistry: the legal basis for an association. Br Dent J, E15 57. Quirynen, M., Mongardini, C., De Soete, M., Pauwels, M., Coucke, W., Van Eldere, J., Van Steenberghe, D. (2000). The role of chlorhexidine in the one-stage full-mouth

32

58.

59. 60.

61.

62. 63.

64.

65. 66.

67.

68.

69.

disinfection treatment of patients with advanced adult periodontitis. Long-term clinical and microbiological observations. J Clin Periodontol, 27, 578-589 Daly, C.G., Mitchell, D.H., Highfield, J.E., Grossberg, D.E., Stewart, D. (2001). Bacteremia due to periodontal probing: a clinical and microbiological investigation. J Periodontol, 72, 210-214 Kinane, D.F., Riggio, M.P., Walker, K.F., MacKenzie, D., Shearer, B. (2005). Bacteraemia following periodontal procedures. J Clin Periodontol, 32, 708-713 Geerts, S.O., Nys, M., De, M.P., Charpentier, J., Albert, A., Legrand, V., Rompen, E.H. (2002). Systemic release of endotoxins induced by gentle mastication: association with periodontitis severity. J Periodontol, 73, 73-78 Forner, L., Larsen, T., Kilian, M., Holmstrup, P. (2006). Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. J Clin Periodontol, 33, 401-407 Haraszthy, V.I., Zambon, J.J., Trevisan, M., Zeid, M., Genco, R.J. (2000). Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques. J Periodontol, 71, 1554-1560 NVvP (1999). Periodiek screenen van de parodontale conditie met de DPSI. De 'gemodificeerde CPITN' wordt DPSI. Nederlandse Vereniging voor Parodontologie, http:// www.nvvp.com/img/columns/column_23_1999.pdf?PHPSESSID=a1997e663856be663859c662335d663850ab663852c663796d663856f663992 Janket, S.J., Baird, A.E., Chuang, S.K., Jones, J.A. (2003). Meta-analysis of periodontal disease and risk of coronary heart disease and stroke. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 95, 559-569 Joshipura, K.J., Hung, H.C., Rimm, E.B., Willett, W.C., Ascherio, A. (2003). Periodontal disease, tooth loss, and incidence of ischemic stroke. Stroke, 34, 47-52 Hujoel, P.P., Drangsholt, M., Spiekerman, C., Derouen, T.A. (2001). Examining the link between coronary heart disease and the elimination of chronic dental infections. J Am Dent Assoc, 132, 883-889 Ott, S.J., El Mokhtari, N.E., Musfeldt, M., Hellmig, S., Freitag, S., Rehman, A., Kuhbacher, T., Nikolaus, S., Namsolleck, P., Blaut, M., Hampe, J., Sahly, H., Reinecke, A., Haake, N., Gunther, R., Kruger, D., Lins, M., Herrmann, G., Folsch, U.R., Simon, R., Schreiber, S. (2006). Detection of diverse bacterial signatures in atherosclerotic lesions of patients with coronary heart disease. Circulation, 113, 929-937 Spahr, A., Klein, E., Khuseyinova, N., Boeckh, C., Muche, R., Kunze, M., Rothenbacher, D., Pezeshki, G., Hoffmeister, A., Koenig, W. (2006). Periodontal infections and coronary heart disease: role of periodontal bacteria and importance of total pathogen burden in the Coronary Event and Periodontal Disease (CORODONT) study. Arch Intern Med, 166, 554-559 Pucar, A., Milasin, J., Lekovic, V., Vukadinovic, M., Ristic, M., Putnik, S., Kenney, E. B. (2007). Correlation between atherosclerosis and periodontal putative pathogenic

33

70.

71. 72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79. 80. 81.

82.

bacterial infections in coronary and internal mammary arteries. J Periodontol, 78, 677682 Beck, J.D., Elter, J.R., Heiss, G., Couper, D., Mauriello, S.M., Offenbacher, S. (2001). Relationship of periodontal disease to carotid artery intima-media wall thickness: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 21, 1816-1822 Soder, P.O., Soder, B., Nowak, J., Jogestrand, T. (2005). Early carotid atherosclerosis in subjects with periodontal diseases. Stroke, 36, 1195-1200 Leivadaros, E., Van der Velden, U., Bizzarro, S., Ten Heggeler, J.M., Gerdes, V.E., Hoek, F.J., Nagy, T.O., Scholma, J., Bakker, S.J., Gans, R.O., Ten Cate, H., Loos, B. G. (2005). A pilot study into measurements of markers of atherosclerosis in periodontitis. J Periodontol, 76, 121-128 Desvarieux, M., Demmer, R.T., Rundek, T., Boden-Albala, B., Jacobs, D.R., Jr., Sacco, R.L., Papapanou, P.N. (2005). Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST). Circulation, 111, 576-582 Amar, S., Gokce, N., Morgan, S., Loukideli, M., Van Dyke, T.E., Vita, J.A. (2003). Periodontal disease is associated with brachial artery endothelial dysfunction and systemic inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 23, 1245-1249 Mercanoglu, F., Oflaz, H., Oz, O., Gokbuget, A.Y., Genchellac, H., Sezer, M., Nisanci, Y., Umman, S. (2004). Endothelial dysfunction in patients with chronic periodontitis and its improvement after initial periodontal therapy. J Periodontol, 75, 1694-1700 Seinost, G., Wimmer, G., Skerget, M., Thaller, E., Brodmann, M., Gasser, R., Bratschko, R.O., Pilger, E. (2005). Periodontal treatment improves endothelial dysfunction in patients with severe periodontitis. Am Heart J, 149, 1050-1054 Elter, J.R., Hinderliter, A.L., Offenbacher, S., Beck, J.D., Caughey, M., Brodala, N., Madianos, P.N. (2006). The effects of periodontal therapy on vascular endothelial function: a pilot trial. Am Heart J, 151, 47 Tonetti, M.S., D'Aiuto, F., Nibali, L., Donald, A., Storry, C., Parkar, M., Suvan, J., Hingorani, A.D., Vallance, P., Deanfield, J. (2007). Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med, 356, 911-920 Goymerac, B., Woollard, G. (2004). Focal infection: a new perspective on an old theory. Gen Dent, 52, 357-361 Loos, B.G. (2005). Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol, 76, 2106-2115 Mattila, K., Vesanen, M., Valtonen, V., Nieminen, M., Palosuo, T., Rasi, V., Asikainen, S. (2002). Effect of treating periodontitis on C-reactive protein levels: a pilot study. BMC Infect Dis, 2, 30 Klinger, M.H., Jelkmann, W. (2002). Role of blood platelets in infection and inflammation. J Interferon Cytokine Res, 22, 913-922

34

83. Papapanagiotou, D., Nicu, E., Bizzarro, S., Gerdes, V.E., Meijers, J.C., Van der Velden, U., Loos, B.G. (2007). Periodontitis and markers of platelet activation. J Clin Periodontol, in preparation 84. Bizzarro, S., Van der Velden, U., Ten Heggeler, J.M., Leivadaros, E., Hoek, F.J., Gerdes, V.E., Bakker, S.J., Gans, R.O., Ten Cate, H., Loos, B.G. (2007). Periodontitis is characterized by elevated PAI-1 activity. J Clin Periodontol, 34, 574-580 85. Kannel, W.B. (2005). Overview of hemostatic factors involved in atherosclerotic cardiovascular disease. Lipids, 40, 1215-1220 86. Ridker, P.M., Cushman, M., Stampfer, M.J., Tracy, R.P., Hennekens, C.H. (1997). Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med, 336, 973-979 87. Ridker, P.M., Rifai, N., Rose, L., Buring, J.E., Cook, N.R. (2002). Comparison of Creactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med, 347, 1557-1565 88. Loos, B.G., Craandijk, J., Hoek, F.J., Wertheim-Van Dillen, P.M., Van der Velden, U. (2000). Elevation of systemic markers related to cardiovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis patients. J Periodontol, 71, 1528-1534 89. Paraskevas, S., Huizinga, J.D., Loos, B.G. (2007). A systematic review and meta-analyses on C-reactive protein in relation to periodontitis. J Clin Periodontol, in preparation 90. D'Aiuto, F., Parkar, M., Andreou, G., Suvan, J., Brett, P.M., Ready, D., Tonetti, M.S. (2004). Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum inflammatory markers. J Dent Res, 83, 156-160 91. Megens, M., Prins, M. (2005). Magnetic biochips: a new option for sensitive diagnostics. J Magn Magn Mat, 293, 702-708 92. Meyer, M.H., Hartmann, M., Krause, H.J., Blankenstein, G., Mueller-Chorus, B., Oster, J., Miethe, P., Keusgen, M. (2007). CRP determination based on a novel magnetic biosensor. Biosens Bioelectron, 22, 973-979

35

Os sanum in corpore sano Een gezonde mond in een gezond lichaam

Recommend Documents