OLIJFdag 3 oktober 2015 Nieuwe behandelingen bij eierstokkanker Els Witteveen Internist-oncoloog
Huidige en nieuwe inzichten
• Intraperitoneale toediening • Toevoeging van bevacizumab
• “Dose dense” toediening • PARP remming • Nieuwe ontwikkelingen
Intraperitoneale toediening
Herhaalde toediening via poortsysteem
Eenmalig tijdens operatie
Intraperitoneale toediening (2) herhaalde toediening via poortsysteem
By Treatment Group 1.0 0.9
Proportion Surviving
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Rx Group IV IP
0.1 0.0 0
12
Alive 93 117 24
Dead Total 117 210 88 205 36
48
60
Months on Study
•
Intraperitoneal Cisplatin an Paclitaxel in Ovarian Cancer (GOG 172, randomized phase III trial) (Armstrong et al N Engl J Med 2006; 354:34-43)
Maar al in 2006 een positieve meta-analyse
Intraperitoneal chemotherapy for initial management of primary epithelial ovarian cancer Cochrane database january 2006
Intraperitoneale toediening (3) Conclusies • Herhaalde toediening via poortsysteem – Totale overleving 49,7 vs 65.6 maanden (p<0,03) – Progressie vrije overleving 18,3 vs 23,8 maanden (p<0,05) – Graad 3-4 pijn, moeheid, beenmerg depressie , maagdarm klachten, metabole en neurologische bijwerkingen significant meer in IP arm – Niet vergeleken met de standaard in Nederland, dat onderzoek loopt
• Eenmalig tijdens de operatie – Nederlands onderzoek (OVIPEC studie) bijna afgerond voor wat betreft inclusie, eerste data in 2016/2017 ?
Dose dense therapie
ofwel niet eenmaal per drie weken maar wekelijks
• Diverse publicaties waaronder uit NL (M van der Burg)
• Katsumata namens de JGOG in > 600 patienten • Carboplatin in combinatie met eenmaal per drie weken 175 mg/sqm paclitaxel of eenmaal per week 80 mg/sqm paclitaxel • Zowel verbetering ziekte vrije als totale overleving, • Alleen in Japanse setting Bij primaire behandeling optie om bij onvoldoende respons over te stappen, of bij recidief behandeling
Recidief ovarium carcinoom Definitie van platinum gevoeligheid
P r i m a i r e b e h a n d e l n g
0
3
6
12
18
24
maanden Refractair
Resistent Gevoelig “zeer gevoelig”
Op basis van meetbare ziekte, niet op basis van Ca125
Bevacizumab monoklonaal antilichaam tegen VEGF
remt aanmaak van nieuwe bloedvaten nodig voor groei van kankercellen
Bevacizumab (2) • De behandeling met bevacizumab is eenmaal in de 3 weken, als kortdurend infuus • Bevacizumab wordt doorgegeven tot aan progressie van ziekte tenzij wegens bijwerkingen eerder wordt gestaakt
• Bijwerkingen bestaan uit hoge bloeddruk en eiwitverlies in de urine
Bevacizumab (2) Wat weten we van de waarde van bevacizumab bij eierstokkanker?
• Inmiddels zijn er 4 grote gerandomiseerde studies verricht in verschillende stadia van de ziekte, steeds bij gevorderde vorm van eierstok kanker • In deze studies verbeterde de ziektevrije overleving met 3-4 maanden • De totale overleving heeft geen verbetering laten zien maar mogelijk niet te beoordelen door zogeheten cross-over
Bevacizumab (4) CieBOM advies 2013 “Concluderend is er een plaats voor bevacizumab in combinatie met platinumbevattende chemotherapie bij de behandeling van het platinumgevoelig gerecidiveerd epitheliaal ovarium carcinoom”
AURELIA studie Progressie vrije overleving
CT BEV + CT (n=182) (n=179) 166 (91%) 135 (75%) 3.4 6.7 (2.2‒3.7) (5.7‒7.9) 0.48 (0.38‒0.60) <0.001
Estimated probability
1.0
Events, n (%) Median PFS, months (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-rank p-value (2-sided, unadjusted)
0.8 0.6 0.4
0.2 0
3.4
0
6.7
6
12
18
24
Time (months) No. at risk: CT
182
93
37
20
8
1
1
0
0
BEV + CT
179
140
88
49
18
4
1
1
0
Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV + CT arm)
30
Bevacizumab (5) CieBOM advies 2015 Voor patiënten met een platinum-resistent ovariumcarcinoom die niet eerder met een antiangiogeen middel zijn behandeld is bevacizumab van toegevoegde waarde.
Bevacizumab (6) Stand van zaken 2015 Bevazicumab wordt toegevoegd aan de combinatie van carboplatin en gemcitabine bij patiënten met een platinum-gevoelig ovariumcarcinoom
PARP inhibition and tumour-selective synthetic lethality
HR repair
HR repair
Base excision repair
HR repair
Base excision repair
PARP
Few effects
Normal tissue cells inhibitor
HR repair
Specific tumour cell killing
Base excision repair
BRCA1/2-deficient tumour cells
Base excision repair
PARP inhibitor
PARP remming
- Na eerste kleine studies meest uitgebreid onderzocht in zogeheten studie 19 vanuit UK - Dubbelblinde, placebo gecontroleerde gerandomiseerde fase II studie 2dd 400 mg Olaparib versus placebo
- 265 vrouwen die een platinum gevoelig recidief eierstokkanker hadden werden behandeld tot aan progressie - Geen cross-over
Study 19: Updated OS (all pts) Overall population (n=265)
1.0 0.9
Olaparib 400 mg bid
Placebo
Deaths: total pts (%)
77:136 (56.6)
77:129 (59.7)
Median OS, months
29.8
27.8
HR=0.88 95% CI: 0.64, 1.21; 80% CI: 0.72, 1.09 p=0.438
Proportion of patients alive
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2
Placebo Olaparib 400 mg bid
0.1 0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
1
1
Time from randomisation (months) Number at risk Olaparib 400 mg bid
136
132
129
124
117
109
97
87
78
73
61
57
39
18
9
Placebo
129
127
120
111
108
96
87
81
71
59
55
51
37
23
6
•
At the interim OS data cut-off (26 November 2012), 154/265 (58.1%) patients had died
Ledermann J et al. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.
Study 19: Updated OS in BRCAm pts Deaths: total pts (%) Median OS, months
1.0
0.9
Proportion of patients alive
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Placebo BRCAm
0.1
Olaparib BCRAm
0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
Time from randomisation (months) Number at risk
•
Olaparib BRCAm
74
71
69
67
65
62
57
54
50
48
39
36
26
12
7
Placebo BRCAm
62
62
58
52
50
46
39
36
33
29
29
27
21
12
4
14/62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor
Ledermann J et al. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.
48
BRCAm (n=136) Olaparib Placebo 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) 34.9 31.9 HR=0.74 95% CI: 0.46, 1.19 p=0.208
Wat gaat volgen?
• Immunotherapie met oa PD1-PDL1 remmers • Orale anti angiogenese remmers of andere doelgerichte middelen • PARP remming ook bij niet BRCA mutaties
Take home message • Intraperitoneale therapie (in de centra) na primaire operatie die goed gelukt is • Overstap naar dose dense bij onvoldoene primaire reactie • Toevoeging van bevacizumab bij recidief behandeling • Onderhoudsbehandeling met Olaparib na behandeling platinum gevoelig recidief bij vrouwen met BRCAmut