OLANZAPIN VERZUS HALOPERIDOL: VÝSLEDKY AKUTNÍ

Pùvodní práce

OLANZAPIN VERZUS HALOPERIDOL: VÝSLEDKY AKUTNÍ

FÁZE DVOJITÌ SLEPÉ STUDIE ÚÈINNOSTI NOVÉHO ATYPICKÉHO NEUROLEPTIKA U PACIENTÙ SE SCHIZOFRENNÍ A SCHIZOAFEKTIVNÍ PSYCHÓZOU OLANZAPINE VERSUS HALOPERIDOL: ACUTE PHASE RESULTS OF THE DOUBLE BLIND RANDOMIZED CLINICAL STUDY OF EFFICACY OF A NEW ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA AND SCHIZOAFFECTIVE PSYCHOSIS JAN LIBIGER1, JAROMÍR ŠVESTKA2 A ÈESKÝ TÝM HODNOTITELÙ STUDIE Psychiatrické centrum Praha a 3. lékaøská fakulta UK, Praha Psychiatrická klinika Lékaøské fakulty Masarykovy Univerzity a Fakultní nemocnice Brno - Bohunice 1

2

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

SOUHRN

64

Atypická antipsychotika pøedstavují nový nadìjný vývoj v oblasti farmakoterapie schizofrenie. Oèekává se, že farmaka s profilem úèinku podobným clozapinu, ale bez závažných rizik tohoto léku, budou vyvolávat ménì extrapyramidových nežádoucích úèinkù než klasická neuroleptika a pøi stejné úèinnosti na pozitivní pøíznaky schizofrenie pøíznivì ovlivní i pøíznaky negativní. V letech 1993-1995 probìhlo ve 174 støediscích v 17 zemích svìta dvojitì slepé klinické zkoušení nového thienobenzodiazepinového farmaka s antipsychotickým úèinkem - olanzapinu. Byl porovnáván úèinek 5-20 mg olanzapinu s efektem 5-20 mg haloperidolu u nemocných se schizofrenním, schizoformním a schizoafektivním onemocnìním diagnostikovanými podle kritérií DSM III-R. Dvì centra v Èeské republice s øadou koordinovaných pracoviš se této klinické studie zúèastnila a získala  data od 62 nemocných, kteøí prošli 6týdenním klinickým zkoušením v akutní fázi onemocnìní. Olanzapin bralo 41 nemocných a haloperidol 21 pacientù. Léèbu v akutní fázi dokonèilo 98 % nemocných, kteøí byli léèeni olanzapinem, ze skupiny nemocných léèených haloperidolem musela být léèba pøerušena u 38 %. Separátní analýza èeských dat potvrzuje, že v této studii olanzapin statisticky významnì pøedèil haloperidol v redukci celkových skórù psychopatologie mìøených Krátkou psychiatrickou posuzovací stupnicí (BPRS) a negativní symptomatologie mìøené Stupnicí pozitivních a negativních symptomù (PANSS). Olanzapin významnì více než haloperidol snížil skóre Barnesovy škály na mìøení akatizie. U pacientù léèených olanzapinem na rozdíl od skupiny léèené haloperidolem poklesl významnì i skór Simpsonovy-Angusovy škály extrapyramidových neurologických pøíznakù. Celková frekvence zjištìných nežádoucích úèinkù se mezi olanzapinem a haloperidolem statisticky významnì nelišila. U pacientù na olanzapinu byla nejèastìji zaznamenána insomnie, došlo k tranzitorní elevaci transamináz a v prùmìru k vyššímu vzestupu tìlesné hmotnosti než na haloperidolu. Pøi léèbì haloperidolem byla významnì èastìji zjištìna dystonie a deprese. Olanzapin se pøi klinickém zkoušení jevil jako úèinné antipsychotikum s dobrým úèinkem na široké spektrum pøíznakù a bez závažnìjších nežádoucích úèinkù pøi akutním podávání. Potvrdí-li široké klinické použití v praxi kvalitu napovìzenou v klinickém zkoušení u pomìrnì reprezentativní populace nemocných psychotickými poruchami, bude pro pacienty i psychiatry léèebným pøínosem. Klíèová slova: olanzapin, haloperidol, dvojitì slepá studie, schizofrenie, schizoafektivní porucha, schizoformní porucha, atypické antipsychotikum

SUMMARY Atypical antipsychotics present a hopeful development in the pharmacological treatment of schizophrenia. The effects of these drugs should resemble the effects of clozapine without its risks: induce less extrapyramidal symptoms than classical neuroleptics, reduce negative symptoms and maintain the efficacy on positive symptoms of schizophrenia without affecting the white blood count. In 1993-1995, a randomized double blind clinical trial of a new thienobenzodiazepine compound olanzapine versus haloperidol was performed in 174 centres in 17 countries all over the world. Both drugs were compared in dosage ranges between 5-20 mg in patients with schizophrenia, schizophreniform and schizoaffective disorders diagnosed according to DSM- III R. Two centres in Czech Republic recruited 62 patients, 41 of whom were treated by olanzapin with the remaining 21 treated with haloperidol. Ninety-three percent of patients taking olanzapine finished the 6 week acute phase of the study while 38 % of patients on haloperidol dropped out. The separate analysis of data from Czech Republic confirmed statistically significant superior effect of olanzapin on the reduction of psychopathology measured by total BPRS score and score of negative symptoms in PANSS. Olanzapine induced akathisia significantly less than haloperidol and, in contrast to haloperidol, significantly reduced Simpson-Angus scale scores. There was no significant difference in overall reported side effects between both drug groups. The most frequent side effect reported by patients on olanzapine was insomnia. There were also detected a transient elevation of serum trasaminase and

Tým hodnotitelù ve dvojitì slepé studii úèinnosti olanzapinu ve srovnání s haloperidolem: Psychiatrické centrum Praha: D. Seifertová, P. Mohr, L. Motlová. Psychiatrická klinika MU Brno: E. Èešková, A. Burešová, V. Kamenická, V. Obrovská, R. Ryšánek. Psychiatrická klinika Olomouc: J. Vachutka. Psychiatrická léèebna Bohnice: Z. Vyhnánková. Psychiatrická léèebna Dobøany: E. Boèková, V. Fait. Psychiatrické oddìlení ÚVN Praha: J. Janatka. Psychiatrická ambulance Praha 4: A. Pech, M. Vališová.

Úvod

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

Antipsychotika pomáhají nemocným pùl století. Za tu dobu pøinesla pacientùm, psychiatrùm i psychiatrii mnoho pozitivních zmìn: vedla k dobré kontrole psychotické symptomatologie asi u dvou tøetin pacientù se schizofrenní psychózou, pomáhala lékaøùm kontrolovat psychotický neklid a tak snížit používání omezovacích prostøedkù, prodloužit dobu, kterou psychotický pacient tráví mimo prostøedí psychiatrických zaøízení. Mnohé ale nedokázala: pomoci všem, kteøí to potøebují, a odstranit tu èást symptomatologie, která se promítá do sociálního postavení nemocného a jeho schopnosti adaptivního jednání, tj. pøíznaky jako emoèní plochost a zchudnutí, nedostateènou iniciativu a volní vytrvalost, potìšení ze života a kognitivní pohotovost a výkon. Navíc èas ukázal, že léèbu duševnì nemocných antipsychotiky komplikují akutní i pozdní nežádoucí úèinky. Indikaci a každé pro i proti pøi volbì neuroleptika a jeho dávky je tøeba peèlivì vážit. Akutní i pozdní formy motorických nežádoucích symptomù, od akatizie po pozdní dyskinézy a dystonie, do znaèné míry spoluvytváøejí stigma psychiatrického pacienta, který je na první pohled nápadný motorickým útlumem nebo podivnostmi. V r. 1988 byl rehabilitován clozapin, který byl po více jak 10 let málo užíván pro obavu z vyvolání fatální agranulocytózy. Americká multicentrická studie (Kane et al., 1988) ukázala jeho úèinnost u pacientù refrakterních na léèbu jinými antipsychotiky. Clozapin byl nápadný tím, že v bìžných terapeutických dávkách nevyvolával žádné extrapyramidové nežádoucí úèinky, nezvyšoval plazmatický prolaktin a pøes pomìrnì nízkou afinitu k dopaminovým D2 receptorùm byl u mnoha nemocných zøetelnì velmi úèinný. To poskytlo farmaceutickému prùmyslu impulz k hledání nových farmak: antipsychotik bez nepøíjemných a pro pacienta mnohdy tìžko akceptovatelných nežádoucích úèinkù, pøitom silnì úèinných a ovlivòujících i symptomy, které standardní antipsychotika nezlepšují. A samozøejmì farmak bez závažných rizik spojených s podáváním clozapinu. Výsledkem úsilí spojeného s náklady mnoha set milionù dolarù na vývoj takových nových farmak je rostoucí skupina tzv. atypických neuroleptik, definovaných klinicky pøedevším tím, že nevyvolávají závažné extrapyramidové symptomy, že pravdìpodobnì ovlivòují i negativní symptomy schizofrenního onemocnìní a že usnadòují kvalitnìjší život, zacílenou aktivitu a zaøazení nemocného zpìt do spoleènosti. Jsou charakterizovány lokální selektivitou pøi navozování „depolarizaèního bloku“ v dopaminergních neuronech ventrálního tegmenta, vysokou afinitou k nìkterým serotoninovým receptorùm (pøedevším 5HT 2a, ale v pøípadì olanzapinu napø. i 5HT2c, 5HT3, 5HT7 a dalších), širším spektrem vyšší afinity k rùzným subtypùm dopaminových

receptorù (napø. D1 a D4), širším spektrem úèinku na receptory centrálních neuromodulaèních systémù (a 1 a a 2, M1-4, H), øadou odlišností ve farmakologických experimentech i odlišnou lokalizací farmaky indukované exprese neuronálních „genù èasné odpovìdi“ c-fos. Není doposud zcela jasné, které z tìchto vlastností jsou urèující pro atypiènost jejich klinického úèinku, a ani to, zda se ve všech tìchto charakteristikách jednoznaènì a v závislosti na dávce liší od všech døíve užívaných „klasických“ neuroleptik. Ta vìtšinou nebyla z tohoto hlediska dostateènì probádána. Mezi tuto skupinu, inspirovanou farmakologickými vlastnostmi clozapinu, patøí u nás již používaný risperidon, novì na trh pøichází olanzapin a sertindol a v brzké budoucnosti lze oèekávat uvedení podobných lékù, jako jsou quetiapin, ziprasidon a dalších, které jsou zatím ve stadiu klinického zkoušení. Olanzapin je antipsychotikum vyvinuté poèátkem devadesátých let ve výzkumných laboratoøích spoleènosti Lilly v Indianopolisu. Jeho vlastnosti a farmakologický profil jsou podrobnì popsány v èlánku prof. Švestky v tomto èísle Psychiatrie. Klinická data, která umožnila jeho zavedení do praxe, se opírají o ètyøi rozsáhlé dvojitì slepé studie, které srovnávaly úèinnost olanzapinu u pacientù se schizofrenií proti neaktivní i aktivní referenèní látce. První z tìchto klinických studií ve Spojených státech (Beasley et al., 1996) srovnávala ve dvojitì slepém uspoøádání úèinek pevných denních dávek 10 mg olanzapinu s neaktivními komparátory (placebem a olanzapinem v denní dávce 1 mg) na 152 pacientech s diagnózou schizofrenie a psychopatologií, jejíž skóre pøesahovalo 24 bodù na škále BPRS (0-6). Olanzapin v dávce 10 mg byl statisticky významnì úèinnìjší v redukci celkových skórù BPRS a mìl stejný úèinek jako placebo na projevy akatizie a extrapyramidové symptomatologie. Ani jeho vliv na hladiny prolaktinu se od placeba nelišil. Placebo se v úèinku na psychopatologii nelišilo od dávky 1 mg olanzapinu dennì. Také druhá studie (Tran et al., 1995) probìhla ve Spojených státech a v Kanadì na 335 hospitalizovaných nemocných s diagnózou schizofrenie a celkovým výchozím skórem psychopatologie vyšším než 24 v celkovém  souètu položek škály BPRS. Pacienti byli náhodnì pøidìleni do 5 vìtví klinického zkoušení: tøi z nich udržovaly dávky olanzapinu v oblasti nízkého (2,5-7,5 mg dennì), støedního (7,5-12,5 mg) a vyššího (12,5-17,5 mg) dávkování, jedna skupina dostávala placebo a jedna haloperidol v dávce 10-20 mg dennì. Pokles celkových skórù BPRS u pacientù léèených vyšší dávkou olanzapinu se statisticky významnì nelišil od pacientù léèených haloperidolem. Pokles u pacientù s olanzapinem ale byl èíselnì vyšší. Od placeba se významnì odlišovaly poklesy skórù pacientù se støední a vyšší dávkou olanzapinu. Celkové skóry Andreasenové škály na mìøení negativních pøíznakù SANS (Andreasen, 1982) byly u pacientù léèených vyšší dávkou olanzapinu

Pùvodní práce

a significantly greater increase in weight after olanzapine. Haloperidol caused significantly greater incidence of depression and dystonia. Olanzapin in this study appeared to be an effective antipsychotic with a superior effect on a wide variety of symptoms, which in addition lacked serious side effects in an acute treatment trial. If these characteristics are confirmed by future clinical practice, olanzapin may present a significant advance in the treatment of patients with schizophrenia. Key words: olanzapin, haloperidol, double blind trial, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, atypical antipsychotic

65

Pùvodní práce PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

66

statisticky významnì sníženy jak ve srovnání s placebem, tak ve srovnání s haloperidolem. Po olanzapinu, na rozdíl od haloperidolu, se nevyskytly žádné dystonické reakce a ve srovnání s tímto komparátorem poklesly také skóry stupnic na mìøení extrapyramidových symptomù a akatizie. Tøetí ze zmínìných „jádrových“ klinických studií (Beasley et al., 1997) byla obdobou studie pøedchozí, ale probíhala v Evropì a její placebové rameno bylo nahrazeno skupinou nemocných, kteøí dostávali pouze pevnou dávku 1 mg olanzapinu dennì. Studie, která probìhla na 50 pracovištích v Evropì, Izraeli, Jižní Africe a Austrálii u 431 nemocných s akutní exacerbací schizofrenní psychózy, neukázala žádný rozdíl ve velikosti poklesu celkového skóru BPRS mezi skupinami nemocných v jednotlivých ramenech studie. Také procento nemocných, kteøí studii dokonèili, se mezi skupinami významnì nelišilo. Studie nicménì ukázala na rùst úèinnosti olanzapinu s dávkou. Její výsledky byly interpretovány i jako možný prùkaz toho, že dávka 1 mg olanzapinu mùže být úèinná. Nepøítomnost významných rozdílù mezi skupinami ale nejspíše souvisí s nízkým poètem pacientù v pomìru k poètu pracoviš, na kterých studie probìhla. Poslední rozsáhlá studie probìhla v 17 zemích svìta na témìø dvoutisícovém vzorku pacientù, který reprezentoval ty nemocné, u kterých jsou antipsychotika v praxi nejèastìji indikována, tedy pacienty trpící schizofrenní, schizoformní a schizoafektivní poruchou. Studie probíhala témìø po 4 roky, ale v souèasnosti byly publikovány výsledky pouze z první fáze klinického zkoušení (Tollefson et al., 1997), to jest výsledky porovnání haloperidolu a olanzapinu po 6 týdnech podávání. Na studii, kterou v mezinárodním mìøítku monitorovala americká organizace pro klinický výzkum Pharmaco L.S.R., se podílela také skupina èeských psychiatrù. Èeská èást studie byla koordinována z Psychiatrického centra v Praze ve dvou støediscích: klinice Psychiatrického centra a 3. lékaøské fakulty v Praze a Psychiatrické klinice Masarykovy Univerzity a Fakultní nemocnice v Brnì. Každé z center organizovalo nábor a hodnocení pacientù na dalších pracovištích. Toto sdìlení je pøehledem hlavních výsledkù akutní fáze klinického zkoušení olanzapinu na tìchto èeských pracovištích. Metoda Projekt studie Studie byla projektována jako dvojitì slepý klinický pokus, ve kterém pacienti byli po iniciálním výbìrovém období v trvání 2-9 dnù znáhodnìnì zaøazeni do skupiny léèené buï identickými kapslemi olanzapinu, nebo haloperidolu. Bìhem tohoto období byla nemocným vysazena perorální neuroleptická leèba tak, aby nasazení aktivní látky pøedcházel interval alespoò 48 hodin bez podání neuroleptika. Pøi znáhodnìném pøidìlování aktivní látky byl udržován stálý pomìr mezi testovanými farmaky tak, aby na jednoho pacienta v haloperidolové skupinì pøipadli vždy 2 pacienti ve skupinì olanzapinové. Poèáteèní dávka obou farmak byla 5 mg. Ošetøující lékaø ji mohl bìhem studie v týdenních intervalech zvyšovat až do 20 mg, eventuálnì pøizpùsobovat klinickému stavu úpravami dávky po 5 mg i smìrem dolù. Po 6 týdnech léèení probìhlo vyhodnocení úèinnosti, které se opíralo o zmìnu skóru v celkovém klinickém hodnocení a o zvážení vhodnosti pokraèování léèby stejným lékem. Pacienti byli buï ponecháni v další fázi studie ve dvojitì slepém režimu, nebo pøevedeni do skupiny, u které pokraèovala léèba olanzapinem za odkrytých podmí-

nek. Tato následná èást studie není ještì vyhodnocena a nebude pøedmìtem tohoto sdìlení. Kódy umožòující identifikovat medikaci byly otevøeny až po úplném dokonèení studie. K hodnocení psychopatologie byla použita škála celkového klinického dojmu – CGI (Guy, 1976), Krátká psychiatrická hodnotící stupnice Overalla a Gorhama (BPRS), která byla extrahována ze Škály pozitivních a negativních symptomù – PANSS (Kay et al., 1986). Vliv farmak na afektivní symptomatologii byl hodnocen Stupnicí Montgo° meryho a Asbergové pro hodnocení deprese – MADRS (Montgomery, 1979) a vedlejší extrapyramidové pøíznaky Simsonovou a Angusovou škálou extrapyramidových neurologických symptomù – SAENS (Simpson et al., 1970) Akatizie byla hodnocena Barnesovou stupnicí pro hodnocení akatizie (Barnes, 1989). Ostatní nežádoucí úèinky byly vyhodnocovány na základì klinického hodnocení a záchytu specializovaným instrumentem - stupnicí, která je souèástí dokumentaèního systému „Asociace pro metodologii a dokumentaci v psychiatrii“ (AMDP, 1981), hodnocením údajù o tlaku a pulzu, i laboratorních nálezù a EKG. Všechna laboratorní vyšetøení, vèetnì sérologického vyšetøení na protilátky proti viru hepatitidy pøi zvýšení hodnot transamináz, byla provádìna v ženevských centrálních laboratoøích spoleènosti Scicor, kam byly vzorky dopravovány kurýrem. V týdenních intervalech byla hodnocena váha a mìøen krevní tlak vleže a pøi zmìnì polohy do stoje. Jako nežádoucí úèinky, související s léèbou, byly hodnoceny takové symptomy nebo známky, které se objevily nebo zhoršily oproti základnímu hodnocení bezprostøednì pøedcházejícímu pøidìlení ke znáhodnìné léèbì. Statistická analýza dat byla provedena týmem Todda Sangera z centrální statistické jednotky Lilly analýzou rozptylu pro spojité promìnné a chi-kvadrátem pro kategorické promìnné. Do analýz byla zahrnuta všechna data od pacientù, kteøí zahájili aktivní léèbu a u kterých bylo k dizpozici ještì alespoò jedno mìøení po základním vyhodnocení psychopatologie. V úvahu byly tedy vzaty výsledky všech, kteøí dostali aktivní léèbu (analýza vzorku nemocných, na který byla studie cílena - „intent to treat analysis“). Poslední provedené hodnocení bylo považováno za závìreèné a zaøazeno do analýzy (metoda LOCF: „last observation carried forward“). Populace nemocných Do studie vstoupilo v ÈR 62 nemocných. Olanzapin bralo v této fázi studie 41 nemocných a haloperidol 21 pacientù. Všichni pacienti splòovali kritéria DSM III-R buï pro schizofrenii, èi schizofreniformní psychózu, nebo pro schizoafektivní psychózu. Všichni mìli pøi vstupu do studie celkové skóre BPRS alespoò 18 nebo vyšší (to odpovídá skóru 36 a více, používá-li se modifikace hodnocení ve stupních 1-7 místo 0-6, jak tomu bylo v této klinické studii). Jednalo se o nemocné, kteøí dosud nemìli neuroleptickou léèbu nebo u kterých nebylo pøi souèasné léèbì patrné zlepšení, eventuálnì souèasnou léèbu neuroleptiky špatnì tolerovali. Mezi nemocnými bylo 39 mužù a 23 žen a pomìr mezi muži a ženami byl v obou lékových skupinách zhruba vyrovnaný. Všichni pacienti ve studii museli být starší než 18 let. Prùmìrný vìk èeských pacientù léèených olanzapinem byl 38 let, pacienti léèení haloperidolem byli v prùmìru staøí 34 let. Mezi vyluèujícími kritérii byla závažnìjší tìlesná nemoc, nebezpeèí suicidia, závislost na návykových látkách,

Výsledky

haloperidol N = 21 prùmìr s.o. poèáteèní hodnocení koneèné hodnocení zmìna

28,6

7,7

**

10,2

-9,3

13,8

19,3

olanzapin N = 41 prùmìr s.o. 31,3 14,2

8,9

***

11,5

-17,1

12,6

p < 0,029+ ** p = 0,006 *** p < 0,001 hvìzdièky oznaèují statisticky významný pokles skóru v lékové skupinì, tj. mezi buòkami sloupce (Wilcoxon Signed Rank test) + v posledním øádku je významnost rozdílu mezi skupinami pacientù léèených haloperidolem a olanzapinem (ANOVA)

Tabulka 2: Zmìny v celkovém skóru negativních položek škály PANSS haloperidol N = 21

olanzapin N = 41

prùmìr

s.o.

prùmìr

s.o.

poèáteèní hodnocení

22,8

6,7

24,9

8,1

koneèné hodnocení

*

20,6

7,7

-2,1

6,6

zmìna

18,4

p < 0,017

***

7,9

-6,5

6,6

+

* p = 0,048 *** p < 0,001 hvìzdièky oznaèují statisticky významný pokles skóru v lékové skupinì, tj. mezi buòkami sloupce (Wilcoxon Signed Rank test ) + v posledním øádku je významnost rozdílu mezi skupinami pacientù léèených haloperidolem a olanzapinem (ANOVA)

významnì vìtší je ale pokles skóru položek všeobecné psychopatologie PANSS u pacientù léèených olanzapinem (p = 0,04). Významnì vìtší je u pacientù léèených olanzapinem také pokles skóru položky závažnost onemocnìní ve stupnici Celkového klinického dojmu - CGI (p = 0,04). Pokles celkového skóru škály MADRS je u nemocných léèených olanzapinem statisticky významný (tab. 3). Ve skupinì léèené olanzapinem je tento pokles ve srovnání s pacienty léèenými haloperidolem témìø dvojnásobný. V èeském souboru ale nedosahuje rozdíl mezi poklesem celkových skórù MADRS ve skupinách léèených haloperidolem nebo olanzapinem statistické významnosti. Zatímco celkový skór Simpson Angusovy škály u pacientù léèených haloperidolem se v prùmìru nezmìnil (tab. 4), u nemocných léèených olanzapinem významnì poklesl. Statisticky významný byl rozdíl mezi poklesem Barnesovy škály akatizie u pacientù léèených olanzapinem a jejím vzestupem u nemocných léèených haloperidolem (graf 1). Tabulka 3: Zmìny skóru depresivní psychopatologie ve škále MADRS haloperidol N = 21

olanzapin N = 41

prùmìr

s.o.

prùmìr

s.o.

poèáteèní hodnocení

13,8

7,9

12,3

7,9

koneèné hodnocení

10,8

10,2

6,3**

4,2

zmìna

-3,0

7,6

-6,1

7,5

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

Fázi akutní terapie psychotických pøíznakù dokonèilo 83 % pacientù. Kompletní sadu dat mìlo 51 pacientù, z nichž 38 (93 %) bralo olanzapin a 13 (62 %) haloperidol. Bìhem 6 týdnù podávání pøerušilo úèast ve studii 11 nemocných: jeden z pacientù se rozhodl odstoupit ze studie, u jednoho se vyskytla závažná nežádoucí událost a u 9 pacientù byla studie ukonèena pro nedostateènou úèinnost medikace. Závažnou nežádoucí událostí byla v této fázi studie appendicitida vyžadující chirurgický zásah u jednoho z pacientù léèených haloperidolem. Také pacient, který se rozhodl ukonèit svou úèast ve studii, byl léèen haloperidolem. Nedostateèný úèinek experimentální medikace vedl k pøerušení studie u 3 (7 %) pacientù léèených olanzapinem a u 6 (29 %) pacientù léèených haloperidolem. Rozdíly mezi skupinami v poètu pacientù odstoupivších pro nedostateènou úèinnost i v celkovém poètu pacientù, kteøí tuto fázi studie dokonèili, jsou sice statisticky významné (p = 0,03), ale vzhledem k nízkým poètùm pacientù je tøeba k nim pøistupovat zdrženlivì. Prùmìrná denní dávka u pacientù, kteøí vstoupili do studie v 17 zemích svìta, byla 13,2 mg (s.o. 5,8) olanzapinu dennì a 11,8 mg (s.o. 5,6) haloperidolu. Èeská data nejsou k dispozici, ale pravdìpodobnì se podstatnì neliší. Z pacientù léèených haloperidolem pokraèovalo ve dvojitì slepé studii po 6 týdnech akutní fáze 10 nemocných. Ve skupinì léèené olanzapinem pokraèovalo v dvojitì slepé studii 26 pacientù. Do otevøeného pokraèování studie, kterého se nadále zúèastnili pacienti, u kterých nedošlo k poklesu skóru CGI alespoò o 3 stupnì nebo mìli CGI položku „závažnost onemocnìní“ vyšší než 3, zbylo tedy 11 nemocných léèených pùvodnì olanzapinem a 3 nemocní pùvodnì léèení haloperidolem. Celkový skór BPRS se u pacientù léèených olanzapinem snížil zhruba dvojnásobnì oproti celkovému skóru pacientù léèených haloperidolem. Rozdíl prùmìrného poklesu je statisticky významný (tab. 1). Statisticky významný je i rozdíl v poklesu skóru celkového skóru škály pozitivních a negativních pøíznakù – PANSS (p = 0,03) a skóru položek negativních pøíznakù této škály (tab. 2). Rozdíl poklesu skórù podskupiny položek pozitivních pøíznakù psychózy PANSS mezi pacienty léèenými olanzapinem a haloperidolem není statisticky významný,

Tabulka 1: Zmìny v celkovém skóru BPRS

Pùvodní práce

alkoholizmus nebo tìhotenství èi jeho riziko a prokázaná rezistence na neuroleptickou leèbu. Studie probíhala u hospitalizovaných i ambulantních nemocných. Pod øízením pracoviš v Psychiatrickém centru v Praze a na Psychiatrické klinice Masarykovy Univerzity v Brnì byly nemocní mezi listopadem 1993 a èervnem 1995 zaøazeni a hodnoceni pracovníky studijního týmu v nìkolika støediscích: mimo øídících støedisek (PCP a PK MU Brno) ještì v Psychiatrické léèebnì v Dobøanech, psychiatrickém oddìlení Ústøední vojenské nemocnice, Psychiatrické klinice v Olomouci, psychiatrické ambulanci v Praze 4 a Psychiatrické léèebnì v Bohnicích. Vcelku se na studii podílelo 13 hodnotitelù na 7 pracovištích. Všichni nemocní podepsali dokument s podrobnou informací o studii a poskytli se svou úèastí informovaný souhlas. Celá studie probíhala podle zásad Správné klinické praxe („Good Clinical Practice“, GCP) a byla v souladu s etickými standardy uvedenými v Helsinské deklaraci. Její provedení bylo na všech èeských pracovištích schváleno místními etickými komisemi.

p = 0,145 ** p < 0,001 hvìzdièky oznaèují statisticky významný pokles skóru v lékové skupinì, tj. mezi buòkami sloupce (Wilcoxon Signed Rank test)

67

Pùvodní práce

Tabulka 4: Zmìny skóru extrapyramidové symptomatologie v Simpsonovì a Angusovì škále haloperidol N = 21

olanzapin N = 41

prùmìr

s.o.

prùmìr

s.o.

poèáteèní hodnocení

3,1

4,6

3,9

4,9

koneèné hodnocení

3,1

3,3

1,6***

2,6

0

4,9

-2,3

4,8

zmìna

p = 0,081 *** p < 0,001 hvìzdièky oznaèují statisticky významný pokles skóru v lékové skupinì, tj. mezi buòkami sloupce (Wilcoxon Signed Rank test) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8

poèátek

zakonèení olanzapin

zmìna

haloperidol

p = 0,012

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

Graf 1: Zmìny skóru v Barnesovì škále akatizie

68

U tøí ètvrtin z celkového poètu pacientù ve studii byl pøi spontánní výpovìdi nemocného nebo pøi hodnotícím cíleném rozhovoru zachycen nìkterý z nežádoucích úèinkù ve spojení s léèbou (v angliètinì tzv. „treatment emergent side symptoms“, TESS). Z haloperidolové skupiny mìlo TESS 76 % a z olanzapinové 73 % nemocných. Modus frekvence zachycených nežádoucích úèinkù byl jedna. Tabulka 5 uvádí pøehled nežádoucích úèinkù s vyšší frekvencí výskytu než 4. V obou skupinách nemocných se vyskytovaly zhruba rovnomìrnì. Nìkteré ojedinìlé nežádoucí pøíznaky byly pouze ve skupinì nemocných s olanzapinem: 4x zachycená bolest hlavy a 3x abnormní Tabulka 5: Výskyt èasto spontánnì udávaných nežádoucích úèinkù bìhem studie* celkem: nespavost

olanzapin

haloperidol

N

N

procenta

procenta

10

6

14,6

4

19

ospalost

4

3

7,3

1

4,8

akatízie

6

3

7,3

3

14,3

úzkost

6

4

9,8

2

9,5

bolest hlavy

4

4

9,8

0

0

svalová hypertonie

4

2

4,9

2

9,5

hostilita

4

4

9,8

0

0

faryngitida

4

3

7,3

1

4,8

tøes

4

2

4,9

2

9,5

zvracení

4

2

4,9

2

9,5

* Do tabulky byly zaøazeny pouze vedlejší úèinky, které se vyskytly alespoò u ètyø pacientù. Výjimkou je „schizofrenní reakce”, tj. pøechodné zhoršení symptomatologie základního onemocnìní, které bylo zachyceno vcelku 7x, ale nepøedstavuje typický vedlejší úèinek farmaka.

elevace hodnot jaterních testù. Jiné symptomy, jako depresivní ladìní (2x) a dystonie (3x), byly zachyceny pouze ve skupinì léèené haloperidolem. Vzestup tìlesné hmotnosti byl zachycen v 6týdenní studii u dvou nemocných na olanzapinu a u jednoho na haloperidolu. Pokles tìlesné hmotnosti byl zaznamenán u dvou pacientù na olanzapinu. Nicménì v prùmìru vzrostla tìlesná hmotnost za 6 týdnù v olanzapinové skupinì ze 75,8 na 78,3 kg a v haloperidolové ze 74,7 na 75,3 kg a mezi prùmìrnými vzestupy tìlesné hmotnosti, které èinily 2,5 kg (s.o. 3,2) na olanzapinu a 0,6 kg (s.o. 2,6) na haloperidolu, je statisticky významný rozdíl (p < 0,019). Zmìny celkového poètu leukocytù i poètu neutrofilù mezi skupinami léèenými sledovanými farmaky nejsou èíselnì patrné ani statisticky významné. Ortostatická hypotenze se pøi léèbì danými dávkami obou farmak nevyskytla, pokles systolického krevního tlaku pøi zmìnì polohy se významnì neliší. Rozdíly v prùmìrném zvýšení hodnot ALT a AST mezi skupinou léèenou haloperidolem a skupinou léèenou olanzapinem dosahovaly hladiny statistické významnosti (p = 0,03). Zatímco u pacientù léèených olanzapinem se hodnoty AST v prùmìru zvýšily z 21,4 U/l na 25,3 U/l (prùmìr 4,1, s.o. 16,3), v haloperidolové skupinì v prùmìru poklesly o 4,5 U/l (s.o. 7,7). Prùmìrné laboratorní hodnoty transamináz po léèbì olanzapinem nebyly zvýšeny do pásma, které pøesahuje laboratorní normu nebo je klinicky významné. Zmìny hodnot transamináz pøesahující laboratorní normu byly zachyceny jen pøechodnì u tøí nemocných léèených olanzapinem, nebyly hodnoceny jako klinicky významné a bìhem dalšího sledování se snížily. Vzestup plazmatického prolaktinu bìhem akutní fáze studie byl v obou skupinách sice statisticky významný, ale po podávání haloperidolu byla zmìna oproti olanzapinu více jak pìtinásobná a statisticky významnì vyšší (p = 0,011). Diskuze Výsledky èeské èásti studie se shodují s výsledky mezinárodní studie a shodnì s ní ukazují na vyšší úèinnost olanzapinu na celkovou psychopatologii i na negativní symptomy. Na rozdíl od výsledkù v mezinárodním mìøítku u èeské populace nemocných se neprokázal výrazný rozdíl mezi haloperidolem a olanzapinem v redukci celkového skóru Montgomeryho a Asbergové stupnice pro depresi. Dùvodem zde ale asi bude spíše menší poèet pacientù ve skupinì, protože èíselná velikost poklesu je v mezinárodním i èeském mìøítku témìø stejná a podobné jsou i smìrodatné odchylky. Rozdíl mezi prùmìrnými zmìnami skórù Simpsonovy a Angusovy škály není pøi srovnání koneèných hodnot v èeské èásti studie významný na rozdíl od studie mezinárodní. Nicménì skóry Simpsonovy-Angusovy stupnice na mìøení extrapyramidové symptomatologie u èeských pacientù po olanzapinu statisticky významnì poklesly. Po haloperidolu došlo v mezinárodním mìøítku k mírnému vzestupu skóru extrapyramidové symptomatologie, u èeských pacientù se prakticky nezmìnila. Dùvodem pro tento rozdíl mùže být i sklon k nižšímu dávkování haloperidolu a citlivému reagování na mírné etxrapyramidové symptomy snížením dávky neuroleptika u hodnotitelù èeské èásti studie. Pøes afinitu k muskarinovým receptorùm nebyly zachyceny rozdíly ve výskytu anticholinergních nežádoucích úèinkù mezi haloperidolem a olanzapinem. Výskyt tìchto

formì, která zajistí medikaci i u špatnì spolupracujících pacientù. Dobrá tolerance olanzapinu je pozoruhodná a dosvìdèuje ji skuteènost, že pøes srovnatelný úèinek risperidonu a olanzapinu na psychopatologii mají pacienti tendenci vytrvat na medikaci olanzapinem déle (Tran et al., 1997). Kteøí pacienti potøebují atypická neuroleptika a zda lze vymezit tuto podskupinu a už na podkladì diagnózy subtypu onemocnìní nebo na základì nalezených prediktorù v oblasti biologické výbavy konkrétního pacienta, zùstává otevøenou otázkou. Domníváme se, že i tento problém mùže pomoci vyøešit teprve rozsáhlá zkušenost pacientù i lékaøù s novým farmakem.

Pùvodní práce

úèinkù byl nízký jak v èeské, tak v mezinárodní èásti studie. To se potvrdilo i pøi srovnání úèinnosti risperidonu vùèi olanzapinu (Tran et al., 1997), pøi kterém byla v risperidonové skupinì vyšší incidence anticholinergních pøíznakù než ve skupinì olanzapinové, kterou však lze pøièíst i vyšší spotøebì pøídatné anticholinergní medikace ke kontrole nežádoucích extrapyramidových úèinkù. Elevace jaterních transamináz nebyla s ojedinìlými výjimkami klinicky významná a u tìch nemocných (v èeské skupinì u 3 nemocných), u kterých se pøece vyskytla, mìla pøechodný charakter. Jaká ale bude tolerance hepatotoxických látek a zda a jaké lékové interakce u olanzapinu hrozí, lze tìžko usoudit døíve, než bude k dispozici dostateènì velký vzorek pacientù tomuto léku exponovaných. Literární údaje (viz èlánek prof. Švestky v tomto èísle) nesvìdèí pro indukci enzymù cytochromového systému ani pro nebezpeèí interakcí s jinými farmaky. K detekci všech nežádoucích úèinkù, vèetnì tìch pozdních, o kterých zatím mnoho nevíme, je zapotøebí pøedevším širší praktická klinická zkušenost. Výsledky nasvìdèují tomu, že  olanzapin nabízí nadìjný pøíslib dalšího pokroku ve snaze pomoci vìtšímu poètu nemocných úèinnìji a s co nejmenším rizikem, že za ústup psychózy budou platit nepøíjemnými nebo hrozivými nežádoucími úèinky. Jak trvalý pøíslib to je, nedokáže zodpovìdìt v plné míøe žádná klinická studie, by sebevìtší a velkoryse plánovaná. Na takové otázky odpoví až praxe tisícù psychiatrù a zkušenost statisícù nemocných. Nakolik bude olanzapin úèinnìjší lék nejen pro nemocné s pøevahou negativní symptomatologie, pro nemocné, pro které riziko motorického útlumu nebo dyskinéz je z hlediska jejich návratu do spoleènosti a profese obzvláštì hrozivým rizikem, ale pro všechny nemocné s psychotickou poruchou, je otázka otevøená. Psychiatr stále potøebuje neuroleptika s tlumivým efektem na psychomotorickou agitovanost, neuroleptika v parenterální formì tam, kde je zapotøebí rychlého úèinku a jistoty, že lék byl opravdu aplikován. Potøebuje neuroleptika v depotní lékové

Závìr Olanzapin lze na základì jeho úèinnosti pøi zvládání širokého spektra psychopatologie spojeného s akutní exacerbací nebo pøetrvávající produktivní symptomatologií u poruch schizofrenního okruhu, vèetnì schizoafektivní a schizoformní psychózy, považovat za vysoce úèinné neuroleptikum. Má jen velmi mírné extrapyramidové úèinky a nenavozuje akatizii. Nebyly zjištìny ani žádné jiné závažné nežádoucí úèinky, i když jisté opatrnosti je zapotøebí u nemocných, u kterých lze pøedpokládat vyšší zranitelnost jaterní tkánì. Olanzapin se jeví jako širokospektré antipsychotikum, které je pacienty dobøe tolerováno a má vzhledem ke snížené indukci extrapyramidové symptomatologie a sekrece prolaktinu „atypický“ profil úèinku. Prof. MUDr. Jan Libiger, CSc. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 tel.: 02/66003360 fax: 02/66003366 e-mail: [email protected]

LITERATURA

Arbeitsgemeinschaft für methodik und dokumentation in der psychiatrie (AMDP) Das AMDP-system: Manual zur Dokumetation Psychiatrischer Befunde. 4. Auflage. Berlin; 1981. Barnes TRE. A rating scale for drug-induced akathisia. Brit J Psychiat 1989;154:672-676. Beasley ChM, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MN, Tollefson GD, Tran PV, Blin O, Beuzen J-N: Olanzapine versus haloperidol: acute phase of an international double blind olanzapine trial. Europ Neuropsychopharm 1997;7:125-137. Beasley ChM, Sanger T, Satterlee W, Tollefson GD. Tran PV, Hamilton S. Olanzapine HGAP Study Group. Olanzapine versus placebo: Results of a double blind fixed dose olanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 24:159-167. Guy W, ed. ECDEU assessment manual for psychopharmacology: Publication ADM 76-338. Rockville, Md.: US Department of Health, Education and Welfare, 1976;217-222. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment –resistant schizophrenic: A double blind comparison with

chlorpromazine. Arch Gen Psychiat 1988;45:789-796. Kay SR, Opler LA, Fiszbein A. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Manual. North Tonawanda, NY: Multi-Health Systems, 1986. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Brit J Psychiat 1979;134:382-389. Simpson GM, Angus JWS: A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiat Scand 1970;Supp.212:11-19. Tollefson GD, Beasley ChM, Tran PV, Street JS, Krueger JA,Tamura RN, Graffeo KA,Thieme MA. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: Results of an international collaborative trial. Amer J Psychiat 1997:457-465. Tran PV, Beasley CM, Tollefson GD, Beuzen JN. Acute and long term results of the North American double blind olanzapine trial. Europ Neuropsychopharmacol 1995:347-348.

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

Andreasen NC. Negative symptoms in schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1989;39,784-788.

Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley ChM, Tollefson GD. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997;17:407-418.

69