Odborné stanovisko vycházející z rychlého hodnocení zdravotního rizika obsahu alkaloidu morfin v potravině mák (Papaver somniferum L

Ruprich,J.- Řehůřková,I. – Ostrý,V. – Dofková,M. – Bischofová,S. – Vysloužil,J.

Odborné stanovisko vycházející z „rychlého hodnocení zdravotního rizika obsahu alkaloidu morfin v potravině mák (Papaver somniferum L.)“ Pokračující diskuse o výjimečné kvalitě domácího potravinářského máku opakovaně vyvolává otázku, kolik alkaloidu "morfinu" by měl obsahovat, aby vyhovoval náročným požadavkům na ochranu zdraví spotřebitele. Není to lehká otázka, protože mák obvykle obsahuje směs různých alkaloidů, jejichž společný efekt zatím neumíme odhadnout. Umíme ale odhadnout efekt přítomného morfinu, který působí jako psychoaktivní látka. Na trhu se objevily šarže máku s vysokým obsahem alkaloidů, včetně morfinu. Jedná se často o využití "odpadu" z produkce pro výrobu farmak. Jenomže mák si kupujeme jako potravinu a u té se farmakologický efekt logicky primárně neočekává. Jaký pohled na tuto problematiku, z hlediska ochrany veřejného zdraví, zaujal SZÚ, si můžete přečíst v odborném stanovisku zpracovaném pro organizace odpovědné za řízení zdravotních rizik. Stanovisko bere v úvahu pouze zdravotní hlediska. To může přinášet problémy pro potravinářský mák produkovaný v ČR, protože ani ten není v řadě případů schopen dostát navrženému zdravotnímu doporučení. Jediné řešení vidíme ve zvážení zdravotních a ekonomických rizik. A to je součást politiky, nikoli hodnocení zdravotního rizika.

Obsah A. Identifikace a charakterizace nebezpečnosti opiových alkaloidů včetně morfinu a kodeinu ......................................... 2 Toxikokinetika morfinu (EFSA, 2011) – absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) .......................... 2 Toxikokinetika kodeinu (EFSA, 2011) - absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) ........................... 2 Toxikodynamika morfinu a kodeinu u člověka (EFSA, 2011) ................................................................................... 3 Terapeutické aplikace a dávkování morfinu (EFSA, 2011) ........................................................................................ 4 Tolerance a závislost ................................................................................................................................................... 5 Škodlivý („adverse“) efekt .......................................................................................................................................... 5 Efekt na citlivé populační skupiny .............................................................................................................................. 5 Intoxikace ................................................................................................................................................................... 6 Mák v potravinách jako zdroj opiátů .......................................................................................................................... 6 Derivace toxikologické referenční dávky pro morfin (Health-based guidance value, HBGV) .................................. 6 Kombinovaný efekt opiových alkaloidů z máku ........................................................................................................ 7 Faktory ovlivňující expoziční dávku morfinu ............................................................................................................. 7 B. Hodnocení expoziční dávky-odhad spotřeby máku ....................................................................................................... 7 Akutní versus chronická expoziční dávka .................................................................................................................. 7 Výše individuální konzumace máku ........................................................................................................................... 8 Očekávaná jedno-denní (akutní) spotřeba máku v ČR ............................................................................................... 9 Modelový odhad maximální jednorázové porce máku v ČR .................................................................................... 10 Přehled dostupných dat o výskytu morfinu v máku v ČR ........................................................................................ 10 C. Charakterizace zdravotního rizika – odhad koncentrace morfinu v máku, při které nebude překročena hodnota toxikologického referenčního standardu (ARfD) ............................................................................................................. 12 Stanovení „bezpečné“ koncentrace morfinu v máku ................................................................................................ 12 Zvážení nejistot a předběžná opatrnost ..................................................................................................................... 12 D. Závěry .......................................................................................................................................................................... 13 E. Literatura a seznam použitých zkratek ......................................................................................................................... 13 Literatura .................................................................................................................................................................. 13 Seznam použitých zkratek ........................................................................................................................................ 13 Str. 1 z 14

© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016 ________________________________________________________________________________________________________________________

A. Identifikace a charakterizace nebezpečnosti opiových alkaloidů včetně morfinu a kodeinu Pokud je potřeba úplný obecný popis nebezpečnosti opiových alkaloidů v rámci správních řízení, doporučujeme použít detailní odborné stanovisko EFSA1 s názvem „Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence of opium alkaloids in poppy seeds“. Z uvedeného stanoviska EFSA zdůrazňujeme zejména následující fakta hodna zřetele při charakterizaci zdravotního rizika: Toxikokinetika morfinu (EFSA, 2011) – absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) 

Absorpce po podání p.o. probíhá extenzivně v gastrointestinálním traktu (GI), hlavně v horní části tenkého střeva, méně v žaludku.



Absolutní biologická dostupnost 20-40% je redukována pre-systemickým metabolismem v GI a játrech.



Distribuce probíhá do celého těla. Jen asi 20% je přítomno v mozku a ve svalech. Mozek je považován za hlavní místo účinku morfinu, ale do mozku morfin snadno neproniká přes hematoencefalickou bariéru.



Difunduje přes placentu a stopy se objevují i v mateřském mléce a potu. V mateřském mléce se ve srovnání s koncentrací v plazmě (mléko/plazma) se objevují koncentrace v 0,1-4 násobku.



Morfin je metabolizován N-demetylací a hlavně O-glukuronidizací ve střevě a játrech. 60% se mění na morfin-3 glukuronid (M3G).



Byla popsána metabolické konverze thebainu na morfin a kodein, ačkoli pouze v malém množství u potkanů.



90% morfinu je vyloučeno močí do 24 hodin, hlavně ve formě M3G (až 60%), pouze 2-12% ve formě nezměněné. 7 - 10% je vyloučeno stolicí.



Eliminační poločas je u člověka cca 2 hodiny, u starších osob je eliminace pomalejší vzhledem k renální insuficienci (nedostatečná funkce ledvin).

Toxikokinetika kodeinu (EFSA, 2011) - absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) 

Absorpce po podání p.o. zjištěná u potkanů probíhá v GI rychle. Maximální koncentrace v plazmě je dosažena za 1 hodinu.



Biologicky dostupné je množství 40-70%.



Kodein prochází přes placentární barieru a dostává se do krevního oběhu fetu.



Biotransformace probíhá přes O- a N-demetylaci v játrech, za vzniku morfinu, norkodeinu a nor-morfinu, aj. metabolitů.



Pre-systemová metabolizace v GIT a játrech je nižší než u morfinu.



Metabolizace závisí na aktivitě enzymu CYP2D6, která je nízká u některých lidských ras (Běloši 6-10%, Asiaté 2%, Arabové 1%).

1

EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM), Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence of opium alkaloids in poppy seeds, EFSA Journal 2011;9(11):2405 2




Zdvojení genu pro CYPD6 u některých ras vede k ultrarychlé metabolizaci – běloši v severní Evropě 3%, běloši v jižní Evropě 5-10%, Arabové a Severoafričané 10-30%. Existují tedy značné rozdíly metabolizmu mezi individui.



86% kodeinu se vyloučí do 24 hodin, převážně močí, z čehož je 40-70% volného nebo konjugovaného kodeinu a 5-15% volného nebo konjugovaného morfinu.



Kodein se vylučuje i mateřským mlékem, kde dosahuje asi 2,5x vyšší koncentrace než v plazmě. Poločas eliminace je 3 hodiny. Po dávce 60 mg kodeinu u kojících matek byl kodein a morfin detekován v plazmě dětí v pravděpodobně sub-farmakologických koncentracích.



Eliminační poločas u člověka je 3-5 hodin (dospělé osoby). Poločas je delší u starších osob a osob s renální insuficiencí (9-18 hodin). Toxikodynamika morfinu a kodeinu u člověka (EFSA, 2011)



Morfin působí přes opiátový receptor (μ-receptor), který je přítomný v celém těle, proto vyvolává řadu efektů v centrálním a periferním nervovém systému.



Vztah mezi dávkou morfinu a farmakologickým efektem je poměrně dobře znám, včetně vývoje tolerance po opakovaných dávkách.



Kodein vykazuje agonistickou aktivitu na stejný receptor (působí jako prekursor morfinu).



Akutní toxicita (po jednorázové dávce) morfinu vede k sedativnímu efektu a respirační depresi, ačkoli při vyšších dávkách byl pozorován excitační efekt, který se nepřisuzuje kodeinu.



Opakovaná (chronická) expozice morfinu vykazuje imunosupresivní efekt, který není přičítán kodeinu.



Morfin a kodein nejsou genotoxické ani karcinogenní, nejsou ani teratogenní, i když vysoké dávky mohou být embryo/feto toxické.



Nejviditelnějším efektem morfinu a kodeinu v máku je sedativní efekt a respiratorní deprese.



Osoby, kterým byl podán morfin kvůli bolesti, uvádějí lehké bolesti hlavy, narušení vědomí a výkyvy nálady. Mióza (zúžení zornic) je běžný příznak vlivu opioidů na opiátový receptor (μ-receptor).



Respiratorní deprese je pozorována i u terapeutických dávek morfinu.



Morfin často vyvolává nevolnost a zvracení v důsledku působení na medula oblongata. Příznaky ale vymizí po opakovaném podání.



Působení na hormonální systém může vést k snížení tělesné teploty a hybnosti svalstva.



Morfin snižuje tonus GI, redukuje motilitu střeva, což může vést ke spastické obstipaci, defekační efekt je snížen.



Terapeutické dávky morfinu vedou ke kontrakcím svaloviny žlučníku a svěrače, vedoucí k městnání žluči a spazmům močové trubice.



Terapeutické dávky vedou k rozšíření cév v kůži, což vede k překrvení ve tváři a na hrudníku, které může být doprovázeno uvolněním histaminu a svěděním.



Terapeutické dávky mohou vyvolat astmatické broncho-konstrikce, jako důsledek uvolnění histaminu.



Pacienti s bolestí tolerují vyšší dávky morfinu než pacienti bez bolestí a mají také méně vedlejších efektů. U zdravých osob se tak po terapeutických dávkách morfinu častěji vyskytuje nevolnost, zvracení, netečnost, těžkosti s duševními pochody, apatie, snížení tělesné aktivity. 3


Terapeutické aplikace a dávkování morfinu (EFSA, 2011) 

Nejčastěji je aplikován orálně nebo parenterálně k léčbě bolestí. Dávky jsou relativně malé, aby se zabránilo dyspnoickým příznakům. Vyšší dávky se používají pro anestetický efekt.



Dávky p.o. ve výši 2,5 – 2500 mg morfin sulfátu (pentahydrátu) (= 1,9 – 1900 mg morfinu) na osobu, každé 4 hodiny, se aplikují k léčbě bolestí. Efekt nastupuje do 30 minut a přetrvává 4-6 hodin.



EFSA (2011) publikovala souhrn terapeutických dávek morfinu k léčbě bolesti u dětí a dospělých (viz tabulka č. 22 z dokumentu EFSA, str. 71), kterou uvádíme v překladu:

Věková skupina (tělesná hmotnost v kg)

Jednotlivá dávka Morfin hydrochlorid trihydrát Dávka (ekvivalent dávky morfinu)

Celková denní dávka Morfin hydrochlorid trihydrát Dávka (ekvivalent dávky morfinu)

Dávka (mg) (BfArM, 2004; Merck, 2010)

Dávka a (mg/kg t.hm.)

Dávka (mg) (BfArM, 2004; Merck, 2010)

Dávka a (mg/kg t.hm.)

Děti do 2 let (do 12,5 kg)

Do 2,5 (do 1,9)

0,20 (0,15)

Do 22,5 (do 17,1)

1,80 (1,37)

Děti 2 – 6 let (12,5 - 20 kg)

2,5 – 5 (1,9 – 3,8)

0,20 – 0,40 (0,15 – 0,30)

15 – 30 (11,4 – 22,8)

1,20 – 2,40 (0,91 – 1,82)

Děti 6 – 12 let (20-40 kg)

5 – 10 (3,8 – 7,6)

0,25 – 0,50 (0,19 – 0,38)

30 -60 (22,8 – 45,6)

1,50 – 3,00 (1,14 – 2,28)

Dospívající 12 -16 let (40 -50 kg)

10 -20 (7,6 – 15,2)

0,25 – 0,50 (0,19 – 0,38)

60 – 120 (45,6 – 91,1)

1,50 – 3,00 (1,14 – 2,28)

Dospívající > 16 let a dospělí (60 kg)

10 – 60 (7,6 – 45,6)

0,17 – 1,0 (0,13 – 0,76)

360 (273,3)

6 (4,56)

(a) kde je uvedeno rozmezí dávky, tak dávka v mg/kg t.hm. nebo mg/kg t.hm./den byla vypočtena s použitím nižší tělesné hmotností, která je uvedena v prvním sloupci



V tabulce se jednorázová přepočtená dávka morfinu pro děti - dospělé osoby pohybuje v rozsahu 0,13 – 0,76 mg / kg t.hm.; celková denní dávka pak v rozsahu 0,91 – 4,56 mg / kg t.hm. / den.



Český lékopis 2009 (str. 3584) uvádí denní dávku p.o. pro děti pro Morphini hydrochloridum trihydricum a Morphini sulfas pentahydricus

v rozsahu 0,6 – 1,6 mg / kg (cca 0,5 – 1,2 mg morfinu / kg). Pro dospělé

2

osoby uvádí maximální jednotlivou dávku (Lékopis, str.3539) ve výši 100 mg / osobu (cca 75 mg morfinu) a celkovou denní dávku až ve výši 400 mg / osobu (cca 300 mg morfinu). Tato dávka je stanovena podle klinických zkušeností a má za účel zabránit otravám, ke kterým by mohlo dojít přepsáním nebo jiným

2

Průměrnou tělesnou hmotnost dospělé osoby v ČR pro přepočty lze, na základě údajů studie SISP04 (SZÚ, 2004), uvažovat cca 68 kg. To reprezentuje jednotlivou dávku asi 1,1 mg morfinu / kg t.hm. a celkovou denní dávku 4,4 mg morfinu / kg t.hm. / den. Tyto hodnoty z Lékopisu odpovídají hodnotám z dokumentu EFSA (2011). 4


omylem. Nejsou to hraniční hodnoty, po jejichž překročení by nutně musela nastat otrava a nemají tedy omezovat lékaře v jeho uváženém dávkování (viz Lékopis, str. 3487). Tolerance a závislost 

Toleranci lze chápat jako snížení efektu po opakovaných dávkách. U morfinu jde o 10-20 násobek původní dávky. Krátkodobá expozice nevede k riziku závislosti. Škodlivý („adverse“) efekt



Efekt morfinu se může lišit u osob zdravých a trpících bolestmi, které tolerují vyšší dávky morfinu bez vážnějších vedlejších účinků. Je to asi v souvislosti s faktem známým z chirurgie, že přítomnost bolesti ovlivnitelné morfinem působí proti sedaci a depresi respirace. Tento protikladný jev pomine, pokud je odstraněna příčina bolesti ovlivnitelná morfinem.



Zdravé osoby, které dostaly terapeutickou dávku morfinu, popisovaly příznaky nevolnosti, zvracení, lehké bolesti hlavy, závratě, sníženou intelektuální výkonnost, apatii, sníženou fyzickou aktivitu a zácpu.



Bohužel chybí data vztahu mezi dávkou a efektem. Prahová dávka z dvojitých slepých kontrolovaných studií není známá.



Souhrnně lze říci, že orální dávka morfinu v rozsahu 7,5 – 15 mg / osobu / den (1,3 – 2,5 mg každé 4 hodiny) vyvolávala vedlejší efekt jako je sedace (zklidnění, utišení), závratě, lehké bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, zácpa. Zdravé osoby jsou více vnímavé na vedlejší efekty než osoby s bolestmi ovlivnitelnými opiáty.



Existuje také možnost interakcí s etanolem nebo dalšími farmakologicky působícími látkami, které prohlubují efekt morfinu.

Efekt na citlivé populační skupiny

Těhotné ženy 

Morfin prochází placentární bariérou.



Nezpůsobuje ale pravděpodobně vrozené vady.



Může tlumit dechové centrum novorozence, způsobuje placentární vasokonstrikci, může vzniknout až závislost u plodu, projevující se abstinenčními příznaky (chronické dávky).



Prahová dávka není pro morfin známá.

Děti 

3

Děti do jednoho roku mohou být na morfin citlivější. (Pozor např. při přípravě „mléka z máku“ ).

3

Pozor na přípravu „mléka z máku“, jako zdroje vápníku, které by se podávalo malým dětem, nikoli však do tří roků věku. Na přípravu 600 ml makového mléka se používá 100 g máku. Podle studie SISP04 je 95 percentil jedné porce mléka pro děti 4-6 roků věku (21,4 kg t.hm.) asi 300 ml, což odpovídá alikvotu asi 2, 3 g máku na 1 kg t.hm. při jednorázové konzumaci, přičemž toto množství máku by nemělo obsahovat více než 10 µg morfinu (=ARfD). Po 5


Osoby ve vyšším riziku kvůli zdravotnímu stavu 

Morfin je kontraindikován pro osoby s akutní respiratorní depresí a obstrukčním respiračním onemocněním, s paralytickou neprůchodností střeva, s kolitidou, s astmatem. U osob s obstrukčním nebo zánětlivým onemocněním střev (kolitidou) může být podáván, ale se zvýšenou opatrností.

Intoxikace 

Akutní intoxikace morfinem se projevuje třemi symptomy: zúžením zornic (mióza), respiratorní depresí a kómatem. Za nejvážnější se považuje respiratorní deprese.



Pro dospělé osoby může být jednorázová dávka 200 mg morfinu smrtelná. Nepředpokládá se, že by jednorázová orální dávka 120 mg morfinu byla smrtelná pro zdravé osoby. Smrt je obvykle způsobena respirační nedostatečností nebo komplikacemi, jako je plicní edém. Mák v potravinách jako zdroj opiátů



Je popisována plejáda příznaků prolínající se s příznaky při terapeutickém použití morfinu a dalších alkaloidů obsažených v máku, včetně bolestí hlavy, zvracení, zácpy, poruchy koncentrace, ospalosti, atd.



Různé literární zdroje obvykle referují podobné texty k problematice morfinu v máku:

„V terapeutických dávkách způsobuje sedaci. Působí tlumivě i na respirační centrum a centrum pro kašel. V některých případech vyvolává nauzeu a zvracení. Zvyšuje tonus hladké svaloviny gastrointestinálního traktu, a to i ve žlučových cestách a zpomaluje peristaltiku. Důsledkem může být zácpa a kolikovité bolesti. Zvýšení tonu ureterů a sfinkteru močového měchýře může vést k retenci moče. Tonus hladkého svalu děložního může být naopak snížen, což může vést k prodloužení porodu nejasným mechanismem. Mióza je projevem lehké intoxikace. Při toxických dávkách jsou vystupňovány nauzea a zvracení, zácpa, útlum respirace, narkotický účinek. Při opakovaném užívání (zneužívání) se vyvíjí morfinizmus – typický syndrom závislosti, projevující se mimo jiné rozvinutou tolerancí.“

4

Derivace toxikologické referenční dávky pro morfin (Health-based guidance value, HBGV) I když byla zjištěna genotoxicita morfinu in vivo, není založena na reakci s DNK a je nepravděpodobné, že se projevuje na úrovni dávek očekávaných z máku. Působení morfinu má akutní charakter a EFSA se proto rozhodla stanovit pouze hodnotu ARfD. Dávky pod ARfD budou vyhovovat i z hlediska dlouhodobější expozice, hodnota TDI proto není

přepočtu na kg máku (100% výtěžnost morfinu) by mák neměl obsahovat více než 4,3 mg morfinu /kg. Pro dospělou osobu by při konzumaci dávky 500 ml makového mléka (95% percentil jedné porce pro muže 18-59 roků věku, 82,5 kg t.hm.) mohl být obsah morfinu až 10 mg / kg máku, aniž by došlo k překročení ARfD. 4

CINCIBUCHOVÁ,V. Vliv agrotechnik a biologické ochrany rostlin na produkci sekundárních metabolitů Papaver somniferum II., Diplomová práce, UK v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické botaniky a ekologie, 2013, file:///C:/Users/jruprich/Downloads/DPTX_2011_1_11160_0_267814_0_115600.pdf (6.6.2016) 6


potřebná, říká EFSA. Údaje o vlivu morfinu na CNS nejsou dostačující k popisu vztahu dávka – efekt. EFSA proto použila ke stanovení ARfD údaje z jednorázové orální terapeutické dávky u člověka. 

Byla použita dávka LOEL 30 µg morfinu / kg t.hm. pro léčbu bolesti a dyspnoe jako základ pro „hodnocení rizika“ z máku. Tato dávka je relevantní pro citlivé osoby a je konzervativní, protože není jasné, zda se efekt skutečně objeví po jedné dávce nebo až po více dávkách.



EFSA proto použila faktor nejistoty (UF) ve výši pouze 3 pro přepočet z LOEL na NOEL.



ARfD pro morfin pak činí 30/3 = 10 µg morfinu / kg t.hm. Jde o dávku, u které se nepředpokládá farmakologický efekt po jedné konzumaci nebo opakované konzumaci v průběhu jednoho dne. Kombinovaný efekt opiových alkaloidů z máku

EFSA uvážila i reálnou situaci, a sice že mák obvykle obsahuje směs opiových alkaloidů, nejen morfin, které se řadí do dvou chemických skupin: fenantrény (morfin, kodein, thebain a oripavin) a benzylizochinoliny (papaverin a noscapin). Bohužel nelze použít stanovení ekvivalentů efektu morfinu a nelze tedy hodnotit efekt směsi, jejíž složení je značně proměnné. Faktory ovlivňující expoziční dávku morfinu EFSA poznamenává, že až 90% morfinu může být redukováno během zpracování máku/potraviny. Míra redukce je těžko předvídatelná, pokud není proces zpracování definován.

B. Hodnocení expoziční dávky-odhad spotřeby máku Akutní versus chronická expoziční dávka Při hodnocení zdravotních rizik je potřeba brát v úvahu především akutní expoziční dávku, která je buď jednorázová, nebo opakovaná v průběhu jednoho dne. Důvodem je poločas exkrece 2-4 hod, takže se tělo prakticky zbaví přijatého morfinu v průběhu 1 dne (10-20 hodin). V případě morfinu u potravin je méně významná expozice chronická. Odhad akutní expoziční dávky morfinu pro spotřebitele v ČR by tedy měl vycházet z informací o distribuci individuálních konzumovaných porcí máku jednotlivými spotřebiteli (případně opakované konzumaci v průběhu 1 dne), rozdělených podle věku a pohlaví do populačních skupin.

7


Výše individuální konzumace máku

Srovnání dat o konzumaci máku v zemích EU a ČR Podle informací dostupných z národních databází spotřeby potravin v EU, pro mák (Papaver somniferum), shromažďovaných v EFSA5 pro hodnocení zdravotních rizik, je konzumace máku v přepočtu na kg tělesné hmotnosti následující (FoodEx Level 4): Jedno-denní (akutní) konzumace máku:

Populační skupina

Země

Výzkum

31

13,1

Průměr g/kg t.hm./den 0,2

ASNS_Adults

1

10,0

0,1

10,0

0,1

ASNS_Children

3

38,1

1,2

46,3

1,3

Rakousko

ASNS_Children

5

27,3

0,5

37,5

0,7

Dospělí

Rakousko

ASNS

Dospělí

Rakousko

Další děti

Rakousko

Adolescenti

N dní

Průměr g/osobu/day

P95 g/osobu/den 33,0

P95 g/kg t.hm./den 0,6

Další děti

ČR

SISP04

23

13,1

0,6

30,0

1,2

Adolescenti

ČR

SISP04

11

22,1

0,5

75,0

1,3

Dospělí

ČR

SISP04

41

20,6

0,3

60,0

0,8

Dospělí

Německo

National_Nutrition_Survey_II

3

18,5

0,2

40,5

0,6

Batolata

Německo

DONALD_2006_2008

2

11,1

1,1

11,1

1,1

Další děti

Německo

DONALD_2006_2008

2

21,9

1,0

40,0

1,8

Další děti

Německo

EsKiMo

6

13,4

0,5

23,4

0,9

Další děti

Německo

1

15,8

0,9

15,8

0,9

Další děti

Velká Británie

5

1,0

0,0

2,8

0,1

Dospělí

Velká Británie

12

4,6

0,1

22,4

0,4

Starší osoby

Velká Británie

3

4,1

0,1

4,1

0,1

Dospělí

Maďarsko

VELS NDNSRollingProgrammeYears1-3 NDNSRollingProgrammeYears1-3 NDNSRollingProgrammeYears1-3 National_Repr_Surv

58

25,3

0,4

50,0

0,8

Starší osoby

Maďarsko

National_Repr_Surv

18

20,6

0,3

36,0

0,5

Senioři

Maďarsko

National_Repr_Surv

3

22,5

0,3

30,0

0,4

Dospělí

Irsko

NANS_2012

4

4,3

0,0

5,0

0,1

Starší osoby

Irsko

NANS_2012

2

1,0

0,0

1,0

0,0

Dospělí

Rumunsko

Dieta_Pilot_Adults

46

22,7

0,3

60,0

0,8

Starší osoby

Rumunsko

Dieta_Pilot_Adults

1

20,0

0,3

20,0

0,3

Dospělí

Slovinsko

CRP_2008

1

3,0

0,0

3,0

0,0

Dospělí

Slovinsko

SK_MON_2008

13

33,8

0,5

75,0

1,3

Průměrná denní (chronická) konzumace máku:

Dospělí

Rakousko

ASNS_Adults

308

0%

0,00

0,00

Průměr pouze spotřebitelé g/kg t.hm./den 0,06

Další děti

Rakousko

ASNS_Children

128

2%

0,01

0,00

0,39

Adolescenti

Rakousko

ASNS_Children

237

2%

0,00

0,00

0,18

0,23

Další děti

ČR

SISP04

389

6%

0,02

0,09

0,29

0,61

Populační skupina

5

Země

Výzkum

N subjektů

% konzu mentů

Průměr g/kg t.hm./den

P95 g/kg t.hm./den

P95 pouze spotřebitelé g/kg t.hm./den

0,43

0,06

(zdroj: Arcella,D., EFSA, 2016, upraveno pro potřeby dokumentu) 8

© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016 ________________________________________________________________________________________________________________________ Adolescenti

ČR

SISP04

Dospělí

ČR

Dospělí

Německo

SISP04 National_Nutrition_Su rvey_II EsKiMo

Německo Německo

298

4%

0,01

0,00

0,24

0,63

1666

2%

0,00

0,00

0,15

0,54

10419

0%

0,00

0,00

0,12

0,29

835

1%

0,00

0,00

0,17

0,32

293

0%

0,00

0,00

0,14

0,14

651

1%

0,00

0,00

0,01

0,03

1266

0%

0,00

0,00

0,04

0,12

166

1%

0,00

0,00

0,04

0,04

Dospělí

Velká Británie

Starší osoby

Velká Británie

Dospělí

Maďarko

VELS NDNSRollingProgrammeYea rs1-3 NDNSRollingProgrammeYea rs1-3 NDNSRollingProgrammeYea rs1-3 National_Repr_Surv

1074

5%

0,01

0,03

0,12

0,25

Starší osoby

Maďarko

National_Repr_Surv

206

9%

0,01

0,07

0,09

0,17

Senioři

Maďarko

National_Repr_Surv

80

4%

0,00

0,00

0,09

0,13

Dospělí

Irsko

NANS_2012

1274

0%

0,00

0,00

0,05

0,05

Starší osoby

Irsko

NANS_2012

149

1%

0,00

0,00

0,01

0,01

Dospělí

Rumunsko

Dieta_Pilot_Adults

1254

3%

0,00

0,00

0,06

0,11

Starší osoby

Rumunsko

Dieta_Pilot_Adults

83

1%

0,00

0,00

0,05

0,05

Velká Británie

Pro hodnocení zdravotního rizika má v případě morfinu význam konzumace u skutečných spotřebitelů většího množství máku, tedy 95 percentil). Hodnoty jsou přirozeně nižší než u odhadu jednodenní konzumace. Očekávaná jedno-denní (akutní) spotřeba máku v ČR Pro účely zpracování tohoto stanoviska provedlo CZVP SZÚ opakovanou kontrolu dat o konzumaci máku v ČR dostupných v národní databázi SISP04 (Ruprich a kol., 2006), i když informace uvádí již výše citovaná data z EFSA. Vzhledem k tomu, že mák není základní potravinou, je tento typ informací v databázi značně omezený a může být zatížen vyšší nejistotou, zejména při stanovení vyšších percentilů konzumace. Po kontrole individuálních dat a jejich korekci na možný „misreporting“ byl proveden nový odhad pro 97,5 percentil a maximální výše konzumace máku. Souhrnný výsledek uvádí následující tabulka:

Děti 4-6 roků Potravina

N

97,5 percentil

Max. jednotlivá

N

porcí

porce g/kg t.hm.

konzumentů

g/kg t.hm./den

v průběhu dne

konzumentů

Mák

Adolescenti a dospělé osoby 15-90 roků

7

0,9

0,9

97,5 percentil

Max. jednotlivá

porcí

porce g/kg t.hm.

g/kg t.hm./den

v průběhu dne

63

*1,1

0,8

* Tato hodnota je vyšší než maximální jednotlivá porce, protože v průběhu dne byl mák konzumován opakovaně. Zdroj: http://www.szu.cz/tema/bezpecnost-potravin/individualni-spotreba-potravin-v-cr

Údaje jsou mírně odlišné než vidíme z výpočtů provedených v EFSA. Pro další hodnocení expozice byla vzata v úvahu námi vypočtená nejvyšší hodnota porce máku (nižší míra nejistoty než v případě výpočtů EFSA), v přepočtu na kg tělesné hmotnosti a den, tedy 1,1 g.

9


Modelový odhad maximální jednorázové porce máku v ČR Další, omezené, mezinárodně publikované údaje, jsou dostupné jako expertní odhady v materiálu EFSA (2011). Vzhledem k nedostatku vstupních dat pro odhad expozičních dávek morfinu/opiových alkaloidů provedl CZVP SZÚ v roce 2012 interní studii, při které byla modelově určena maximální jednorázová porce máku, kterou by mohl zkonzumovat spotřebitel v ČR. V této studii byly použity „běžné výrobky“ na trhu, s vysokým obsahem máku. Studie souvisela s očekávanou diskusí k možnosti stanovit maximální limity pro obsah morfinu/opiových alkaloidů v máku. Přehled výsledků studie pro dospělého člověka uvádí následující tabulka:

Název výrobku

České buchtičky Koláč makový Štrůdl makový

Výroba

CZ CZ Rakousko

Celková Hmotnost Hmotnost Deklarovaný hmotnost obsahu obsahu obsah máku 1 porce náplně náplně

% 35 ? 55

g 42 83 90

g 12 35 50

% 28,6 42,2 55,6

Odhad počtu konzum. Porcí denně pro dosp. člověka

Odhad denního intake náplně

počet 6 4 4

Poznámka maková náplň max 50% ingredience je g mák 72 50 140 50 200 50

Odhad denního intake máku

g 36 70 100

Pro další hodnocení expozice byla vzata v úvahu nejvyšší hodnota 100 g denní spotřeby máku pro dospělé osoby (ženy 18-59 roků, 67,7 kg t.hm.) a 50 g denní spotřeby máku pro děti (4-6roků, 21,4 kg t.hm.), která rámcově korespondují s daty uváděnými ve stanovisku EFSA (2011.) Především ale odpovídá odhadu vysoké denní dávky typické pro ČR, zjištěné v použitém modelu. Po přepočtu na průměrnou tělesnou hmotnost obou populačních skupin byla vzata v úvahu nejvyšší hodnota porce máku v přepočtu na kg tělesné hmotnosti a den - 2,3 g pro děti (pro dospělé osoby činí hodnota 1,5 g).

Vzhledem k nejistotě dostupných dat o spotřebě máku lze očekávat „skutečnou“ konzumaci máku, při vysoké spotřebě (97,5 percentil), v intervalu mezi 1,1 – 2,3 g máku na kg tělesné hmotnosti a den.

Přehled dostupných dat o výskytu morfinu v máku v ČR Pro hodnocení zdravotních rizik byla využita koncentrační data pro morfin v máku shromažďovaná v národní databázi (DATEX CZ). Tato databáze je sdílený instrument. Obsahuje data vhodná pro hodnocení zdravotních rizik, tedy výsledky analýz náhodně, nikoli cíleně odebraných vzorků potravin. Data o koncentraci pocházejí z roku 2011 – 2015. Jejich producentem byla SZPI. Následující graf sumarizuje distribuci všech výsledků bez ohledu na původ vzorku:

10


Poněkud jiný pohled na výsledky dostaneme, pokud hodnotíme pouze výsledky vzorků máku pocházejících z ČR.

11


Při znalosti množství konzumovaného máku a toxikologického referenčního bodu pro morfin (ARfD) lze vypočítat koncentraci morfinu v máku, která bude „bezpečná“, ve smyslu platných právních předpisů (nařízení (ES) č. 178/2002).

C. Charakterizace zdravotního rizika – odhad koncentrace morfinu v máku, při které nebude překročena hodnota toxikologického referenčního standardu (ARfD) Pokud činí hodnota toxikologického referenčního standardu pro akutní efekt (ARfD) morfinu = 10 µg / kg t.hm (na 1 den), nemůže mák, při spotřebě 1,1 – 2,3 g máku na kg tělesné hmotnosti a den obsahovat více než: Stanovení „bezpečné“ koncentrace morfinu v máku Výpočet vychází z odhadu množství konzumovaného máku a hodnoty toxikologického referenčního standardu stanoveného EFSA. 10 / 1,1 = 9,1 µg morfinu / g máku až 10 / 2,3 = 4,3 µg morfinu / g máku („jak jedeno“, bez vlivu kulinárních úprav) Pro kontrolní praxi je běžné hodnoty zaokrouhlit a uvádět v mg/kg potraviny. V našem případě dostáváme rozmezí koncentrací 10 až 5 mg morfinu / kg máku, což je hodnota, která nepovede k překročení hodnoty toxikologického referenčního standardu ARfD = 10 µg morfinu / kg t.hm. /den, ani při vysoké spotřebě máku konzumentem. Zvážení nejistot a předběžná opatrnost Rozhodnutí, zda volit hodnotu 10 mg morfinu nebo 5 mg morfinu na 1 kg máku („jak jedeno“) bylo konzultováno v panelu odborníků CZVP SZÚ. Obě varianty jsou možné, ale panel se, pokud bere v úvahu výhradně vysoký nárok na ochranu veřejného zdraví, přiklonil k variantě 5 mg morfinu na 1 kg máku („jak jedeno“) ze dvou důvodů, patřících k předběžné opatrnosti: 1.

v reálném životě nelze vyloučit spotřebu máku až na úrovni výsledků modelového pokusu

2.

při vyšším obsahu morfinu je obvykle zjišťován i vyšší obsah dalších alkaloidů (např. kodeinu), které spolupůsobí na organizmus, aniž by byla jasná míra farmakologického/toxikologického efektu chemické mixtury (antagonizmus je na základě hodnocení nebezpečnosti méně pravděpodobný než adice)

Pokud by byla hodnota bezpečné konzumace (5 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“) akceptována, je potřeba počítat s tím, že řada šarží máku uváděná na trh v ČR nevyhoví (zhruba polovina), pokud se budeme orientovat podle koncentračních dat DATEXu CZ z roku 2011-2015. Pokud by se selektovaly vzorky máku pouze původem z ČR, pak hodnotě 5 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“ vyhoví asi 60% vzorků. Pokud by byla použita hodnota 10 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“, vyhovělo by limitu cca 85% vzorků.

12


D. Závěry Mák („jak jedeno“) lze považovat za bezpečnou potravinu podle článku 14 nařízení (ES) č. 178/2002, odst. 2., v případě, že obsah morfinu nepřesáhne hodnotu 5 mg na kg máku.

E. Literatura a seznam použitých zkratek

Literatura 1. 2. 3.

4.

5.

6.

7. 8. 9.

Arcela,D., EFSA, 2016 – osobní pracovní komunikace expert BfR recommends provisional daily upper intake level and a guidance value for morphine in poppy seeds, BfR Health Assessment No. 012/2006, 27 December 2005 RUPRICH,J., DOFKOVÁ,M., ŘEHŮŘKOVÁ,I., SLAMĚNÍKOVÁ,E., RESOVÁ,D. Individuální spotřeba potravin národní studie SISP04. CHPŘ SZÚ v Praze, 2006, dostupné na URL: http://czvp.szu.cz/spotrebapotravin.htm. CINCIBUCHOVÁ,V. Vliv agrotechnik a biologické ochrany rostlin na produkci sekundárních metabolite Papaver somniferum L., Diplomová práce, UK v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické botaniky a ekologie, 2013, file:///C:/Users/jruprich/Downloads/ DPTX_2011_1_11160_0_267814_0_115600.pdf (6.6.2016) RUPRICH,J. Zhodnocení zdravotního rizika obsahu “morfinu” v máku. CZVP SZÚ v Brně, 18.4.2013. File T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2013\Hodnoceni rizika ostatni\07_Zadost o zhodnoceni rizika morfin v maku modrem\zhod.rizika-morfin v máku.PDF RUPRICH,J. Zhodnocení zdravotního rizika obsahu “morfinu” v máku – oprava. CZVP SZÚ v Brně, 2.12.2013. File: T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2013\Hodnoceni rizika ostatni\07_Zadost o zhodnoceni rizika morfin v maku modrem\Opravny dopis na reditelku.pdf RUPRICH,J. Stanovisko k přítomnosti morfinu v potravině mák modrý. CZVP SZÚ v Brně, 21.6.2016 File T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2016\Hodnoceni rizika ostatni\04_16.05.16_Morfin a kodein v maku modrem_Hodnoceni rizika\Stanovisko k nálezu morfinu a kodeinu v maku 2016-v1.pdf Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence of opium alkaloids in poppy seeds1, EFSA Journal 2011;9(11):2405

Seznam použitých zkratek

ARfD BfR bw Count CZVP CNS DNK (DNA) EFSA EPR ES GI HRA In vivo KPL VFN

Acute Reference Dose (Akutní referenční dávka) Bundesinstitut für Risikobewertung Body weight (Tělesná hmotnost) počet Centrum zdraví výživy a potravin Centrální nervový systém Deoxyribonukleová kyselina Evropská úřad pro potraviny Evropský Parlament a Rada Evropská společenství Gastrointestinální trakt Hodnocení zdravotního rizika V živém organizmu Klinika pracovního lékařství Všeobecné fakultní nemocnice 13


LOEL NOEL P95 p.o. RRA SISP04 SmOd SZPI SZÚ TDI t.hm. UK µg

Lowest Observed Effect Level (Nejnižší úroveň expozice, při které je pozorován účinek) No Observed Effect Level (Nejvyšší úroveň expozice, při které není pozorována žádná odpověď na statisticky významné úrovni ve srovnání s kontrolní skupinou) 95 percentil z distribuce numerických hodnot Per os; přívod orální cestou Rapid risk assessment (Rychlé hodnocení zdravotního rizika) Studie individuální spotřeby potravin 2004 Směrodatná odchylka průměru Státní zemědělská a potravinářská inspekce Státní zdravotní ústav Tolerable Daily Intake (Tolerovatelný denní přívod) Tělesná hmotnost Univerzita Karlova mikrogram

14

Odborné stanovisko vycházející z rychlého hodnocení zdravotního rizika obsahu alkaloidu morfin v potravině mák (Papaver somniferum L

Recommend Documents