Obecné schema přenosu signálu

Obecné schema přenosu signálu Příklady hormonů I. Peptidy a proteiny (růstové faktory)

II. Deriváty mastných kyselin (prostaglandiny, eikosanoidy)

III. Deriváty aminokyselin (tyroxin, adrenalin)

IV. Steroidy (estrogen, progesteron)

Příklady druhých poslů I. Cyklické nukleotidy (cAMP, cGMP)

II. Lipidy (DAG, fosfoinositoly)

III. Ionty, malé molekuly (Ca2+, NO)

IV. Modifikované proteiny (fosforylace, modulární domény)

Obecné principy buněčné signalizace  Buněčná komunikace probíhá na různé vzdálenosti  Je mnoho signálních molekul (ligandů) a receptorů, ale omezený počet signálních drah  Interakce ligand-receptor jsou specifické  Formuje se signální komplex pomocí různých

modulárních vazebných domén  Některé intracelulární signální proteiny fungují jako molekulární spínače

Amplifikace signálu: enzymové kaskády Integrace signálů

Desensitizace Adaptace



Mnohé signální dráhy nespoléhají na difuzi velkých molekul proteinů, ale jsou spolu spojeny lešeňovými („scaffolding“) proteiny – lešeňové proteiny mohou být samy přenášecími proteiny, ke kterým je připojeno několik dalších přenášecích proteinů – toto pevné propojení zvyšuje rychlost a přesnost přenosu signálů mezi buňkami

Modulární vazebné domény

P

P

SH2

PH

PDZ:S/T-X-F PH:Phosphorylated-Lipid PTB:Phosphorylated-Y SH2:Phosphorylated-Y SH3:Proline-rich motif

Kinasy/fosfatasy fungují jako molekulární spínače

Sedm kroků v buněčné komunikaci (1) Syntéza signální molekuly signální buňkou (2) Uvolnění signální molekuly signální buňkou (3) Transport signální molekuly k cílové buňce (4) Detekce signálu specifickým receptorovým proteinem (5) Iniciace intracelulárních signál přenašejících drah (6) Změna buněčného metabolismu, funkce nebo vývoje cílové buňky (7) Odstranění signálu, které obvykle ukončí buněčnou odpověď

 Odpověď určité buňky na signál závisí souboru jejích - receptorových proteinů - přenášecích/regulačních proteinů - proteinů vykonávajících odpověď

Typy receptorů pro neurotrasmitery 

Ionotropní - transmiter se váže k receptorovému místu na postsynaptické membráně a otvírá iontový kanál (rychlou konformační změnou proteinové struktury póru)

- rychlý účinek produkující velkou změnu vodivosti membrány



Příklady - acetylcholin na nervosvalovém spojení - GABA v CNS - glutamát v CNS



Metabotropní - transmiter přes G-protein stimuluje metabolické změny v postsynaptické buňce aktivací sekundárních poslů jako cAMP, cGMP, inositol trifosfát, Ca2+ nebo NO - relativně pomalý účinek nevyvolávající velké změny ve vodivosti membrány neuronu



Genotropní - transmiter aktivuje gen působící transkripci specifické mRNA - forma metabotropní transmiterové funkce - velmi pomalá událost

Hlavní třídy receptorů

Kanály jsou otvírány různými mechanismy  k otevření kanálu je potřeba energie

Napětím řízené Change membrane potential

Fosforylací řízené Phosphorylate

Dephosphorylate

Ligandem řízené Bind ligand

Napínáním/tlakem řízené Stretch

Cytoskeleton

Iontové kanály řízené extracelulárními ligandy • Nikotinové ACh (sval): 2 (embryonální), 2

(maturované) • Nikotinové ACh (neuronální): (2-10), (2-4) • Glutamátové: NMDA, kainátové, AMPA • P2X (ATP) • 5-HT3 • GABAA (& GABAC): (1-6), (1-4),  (1-4), , , (1-3) • Glycinové • Histaminové

Iontové kanály řízené intracelulárními ligandy • Leukotrieny C4 řízené Ca2+

• Ryanodinové receptory Ca2+

• Ca2+ řízené Cl– • cAMP kationtové • cGMP kationtové

• IP3 řízené Ca2+

• cAMP Cl–

• IP4 řízené Ca2+

• ATP Cl–

• Ca2+ řízené K+

• Objemem

• Ca2+ řízené neselektivní

kationtové

regulované Cl– • Arachidonovou kys.

aktivované K+ • Na+ řízené K+

Ligandem gřízené iontové kanály Obecná struktura Receptor

Vazebné místo Posel

Buněčná membrána

INDUKOVANÁ ZMĚNA

Buněčná membrána

‘GATING’ (kanál se otvírá)

Pět glykoproteinových podjednotek prochází buněčnou membránou

Kationtové kanály pro K+, Na+, Ca2+ (např. nikotinové) = excitační

Aniontové kanály pro Cl- (např. GABAA) = inhibiční

Tři rodiny ligandem řízených kanálů I. Cys-loop superrodina kanálů

(nikotinové ACh, 5-HT3, GABAA & GABAC, aniontové glutamátové, glycinové, histaminové a Zn2+-aktivované receptory) – pentamery složené z několika typů příbuzných podjednotek, každá se 4 transmembránovými segmenty

II. Superrodina glutamátových kationtových kanálů

(NMDA, kainatové, AMPA receptory)

– tetramery složené ze dvou odlišných typů blízce příbuzných podjednotek, každá s 3 transmembránovými segmenty

III. Superrodina kanálů řízených ATP

(P2X receptory, purinergní)

– trimery složené ze tří podjednotek, každá s 2 transmembránovými segmenty a velkou extracelulární smyčkou Vazba ligandu  otevření kanálu umožňující rychlý tok iontů podle jejich koncentračního gradientu

Detailní struktura Cys-loop kanálů Proteinové podjednotky

TM4 TM1 TM2

TM3

TM1 TM2

TM2

TM4

TM3

TM3

TM1 TM3

TM4

TM4

TM2

TM2

TM1

TM1

TM3

TM4

Transmembránové oblasti

TM2 každé proteinové podjednotky ohraničují centrální pór

Struktura 4-TM receptorových podjednotek Cys-loop kanálů Neurotransmiterové vazebné místo Extracelulární smyčka

NH2

COOH

cis loop

Buněčná membrána

TM1

TM2

TM3

TM4

Intracelulární smyčka

Variabilní smyčka

4 transmembranové (TM) oblasti (hydrofóbní)

Nikotinový receptor Vazebná místa



Příčný pohled

Vazebná místa





Buněčná membrána

Glycinový receptor





Buněčná membrána

2x , , ,  podjednotky 







Iontový kanál 

 





3x , 2x  podjednotky

Iontový kanál 





  

Dvě vazebná místa pro ligandy hlavně na -podjednotkách

Tři vazebná místa pro ligandy na  podjednotkách

GABAA receptor a jeho vazebná místa

Vliv benzodiazepinů a barbiturátů na GABA receptory  Benzodiazepiny (anxiolytika) – zvyšují frekvenci otvírání kanálu, ale nemění vodivost nebo dobu otevření  Barbituráty - prodlužují dobu otevření kanálu

Glycinové receptory Glycinový receptor – pentamer z  a  podjednotek  Gephyrin – protein ukotvující glycinový receptor k submembránovému cytoskeletu postsynaptické denzity

- převážně v míše a mozkovém kmeni

Strychnin – antagonista glycinových receptorů (alkaloid)

- váže se k receptoru bez otvírání Cl- kanálu

(tedy inhibuje inhibici)

 míšní hyperexcitabilita

Strychnos nux-vomica (Kulčiba dávivá)

Ionotropní glutamátové receptory  NMDA receptor (podjednotky: 8 isoforem NR1, 2 isoformy NR2) – specializovaný ionotropní glutamátový receptor propustný pro Ca2+ (také Na+ a K+), blokován Mg2+ ionty – několik vazebných míst, selektivně blokován APV

(2-amino-5-fosfonovalerová kyselina)

 AMPA receptor (4 podjednotky: GluR1, GluR2, GluR3, GluR4) – propustný pro Na+ a K+, - stimulovaný AMPA a blokovaný CNQX

(6-cyano-7-nitroquinoxalin-2,3-dion)

– nejběžnější glutamátový receptor

 Kainatový receptor (5 podjednotek: GluR5, GluR6, GluR7, KA1, KA2) – propustný pro Na+ a K+, - stimulovaný kainátem a blokovaný CNQX - omezená distribuce

Schema NMDA receptoru

NMDA a non-NMDA receptory

NMDA receptor

Non-NMDA receptor

5-HT3 receptor

 Serotoninem (5-HT) řízené kanály propustné pro Na+, K+  většinou v presynaptických oblastech nervového zakončení – modulují uvolnění NT (např. DA, ACh, GABA, substance P, serotonin)

 podíl na senzorickém přenosu

regulace autonomních funkcí integrace reflexu zvracení zpracování bolestivých vjemů

kontrola úzkosti

P2X (purinergní) receptory  iontové kanály řízené ATP

- propustné pro Na+, K+ a (v různém rozsahu) Ca2+  specifická molekulární stavba – dvě transmembránové domény

 tři podjednotky (homo- nebo heteromery)

 široká distribuce - role při svalové kontrakci neuronální excitabilitě, chronické bolesti

Solubilní plyny – NO a CO • mohou difundovat a působit na vzdálené buňky

• stimulují aktivitu solubilní guanylylcyklasy (cGMP )  Oxid dusnatý (NO) - vzniká z argininu (NO syntasa)

 retrográdní neuromodulátor: úloha při učení a paměti, vasoldilatace (relaxace hladkých svalů)  Oxid uhelnatý (CO) - vzniká z hemu (oxygenasa-2)  možná úloha v paměťových procesech, neuroendokrinní regulace v hypotalamu

Gliotransmise  glutamát, ATP a D-serin Presynaptický neuron

Glukosa

L-glu SR

Astrocyt

AMPAR

L-ser

L-ser

D-ser

5 1

D-ser 2

4

SR NMDAR

L-ser Glukosa

SR - serin racemasa

D-ser

3

AMPAR NMDAR

D-ser

L-ser

SR

Postsynaptický neuron

Astrocyt L-ser

Přenos signálů prostřednictvím membránově vázaných receptorů GPCRs

Enzyme-linked Receptor

Proteolysis-based Signaling

Receptory spřažené s G-proteiny - membránová topologie Vazebné místo pro signál

 Receptory serpentínové

N

7-TM (7-transmembránové)

 trimerní G-protein funguje jako spínač – jestliže je navázano GDP, G-protein je

Segment interagující s G-proteiny

C

inaktivní

Funkce GPCRs 

Čich – receptory čichového epitelu váží odoranty (olfaktorické receptory) a feromony (vomeronasální receptory)



Zrak – opsiny užívají fotoisomerizační reakce k převodu elektromagnetického záření do buněčných signálů; rodopsin využívá k tomuto účelu konverzi 11cis-retinalu na all-trans-retinal



Přenos v autonomním nervovém systému – sympatický a parasympatický nervový systém je regulován drahami GPCR; tyto systémy jsou odpovědné za kontrolu mnoha automatických funkcí těla, jako např. krevní tlak, srdeční tep a trávicí procesy



Regulace chování a nálad – receptory v savčím mozku vážou různé neurotransmitery, včetně serotoninu a dopaminu



Regulace aktivity imunitního systému a zánětu – chemokinové receptory vážou ligandy zprostředkující komunikaci mezi buňkami imunitního systému; histaminové receptory vážou mediátory zánětu a zapojují cílové buňky do zánětové odpovědi

Hlavní rodiny GPCRs Rodopsin

Ligandy: neurotransmitery (dopamin, serotonin)

Sekretinové r.

Ligandy: hormony (sekretin, glukagon, PTH)

Metabotropní glutamátové r.

Příklad: mGluR, CaR

Klasifikace GPCRs Class A Rhodopsin like Amine Peptide Hormone protein (Rhod)opsin Olfactory Prostanoid Nucleotide-like Cannabinoid Platelet activating factor Gonadotropin-releasing hormone Thyrotropin-releasing hormone & Secretagogue Melatonin Viral Lysosphingolipid & LPA (EDG) Leukotriene B4 receptor Class A Orphan/other

Class B Secretin like Calcitonin Corticotropin releasing factor Gastric inhibitory peptide Glucagon Growth hormone-releasing hormone Parathyroid hormone PACAP Secretin Vasoactive intestinal polypeptide Diuretic hormone EMR1 Latrophilin Brain-specific angiogenesis inhibitor (BAI) Methuselah-like proteins (MTH) Cadherin EGF LAG (CELSR) Very large G-protein coupled receptor

Class C Metabotropic glutamate / pheromone Metabotropic glutamate Calcium-sensing like Putative pheromone receptors GABA-B Orphan GPRC5 Orphan GPCR6 Bride of sevenless proteins (BOSS) Taste receptors (T1R)

Class D Fungal pheromone Fungal pheromone A-Factor like (STE2,STE3) Fungal pheromone B like (BAR,BBR,RCB,PRA) Fungal pheromone M- and P-Factor Class E cAMP receptors Frizzled/Smoothened family frizzled Smoothened Putative families: * Ocular albinism proteins * Insect odorant receptors * Plant Mlo receptors * Nematode chemoreceptors * Vomeronasal receptors (V1R & V3R) * Taste receptors T2R

Orphans: * Putative / unclassified GPCRs non-GPCR families: * Class Z Archaeal/bacterial/fungal opsins

Rhodopsin family: amine receptors Acetylcholine (muscarinic) Adrenaline Dopamine Histamine Serotonin Octopamine Trace amine

Rhodopsin family: peptide receptors Angiotensin Apelin Bombesin Bradykinin C5a anaphylatoxin CC Chemokine CXC Chemokine CX3C Chemokine C Chemokine Cholecystokinin Endothelin fMet-Leu-Phe Galanin Ghrelin KiSS1-derived peptide Melanocortin Motilin Neuromedin U Neuropeptide FF Neuropeptide S Neuropeptide Y Neuropeptide W / neuropeptide B Neurotensin Orexigenic neuropeptide QRFP Opioid Orexin Oxytocin Prokineticin Somatostatin Tachykinin Urotensin II Vasopressin Protease-activated (thrombin) Adrenomedullin (G10D) GPR37 / endothelin B like Chemokine receptor like Melanin-concentrating hormone Follicle stimulating hormone Lutropin-choriogonadotropic hormone Thyrotropin

GPCR ligandy Rhodopsin family: other receptors Rhodopsin Olfactory Prostaglandin Prostacyclin Thromboxane Adenosine Purine / pyrimidine Cannabinoid Platelet activating factor Gonadotropin-releasing hormone Thyrotropin-releasing hormone Melatonin Lysosphingolipid and LPA (EDG) Leukotriene B4 receptor SREB Mas proto-oncogene & Mas-related (MRGs) RDC1 EBV-induced Relaxin LGR like Free fatty acid G protein-coupled bile acid Nicotinic acid GPR GPR45 like Cysteinyl leukotriene Putative / unclassified Class A GPCRs

Metabotropic glutamate family Glutamate (metabotropic) Extracellular calcium-sensing GABA-B Pheromone (V2R) Taste receptors (T1R)

Orphan GPRC5 Orphan GPCR6 Bride of sevenless proteins (BOSS) Putative / unclassified Class C GPCRs

Other families Frizzled / Smoothened family Ocular albinism proteins Vomeronasal receptors (V1R) Taste receptors (T2R) Insect odorant receptors Nematode chemoreceptors

Secretin family Calcitonin Corticotropin releasing factor Gastric inhibitory peptide Glucagon Growth hormone-releasing hormone Parathyroid hormone PACAP Secretin Vasoactive intestinal polypeptide EMR1 Latrophilin Brain-specific angiogenesis inhibitor (BAI) Methuselah-like proteins (MTH) Cadherin EGF LAG (CELSR) Putative / unclassified Class B GPCRs

Plant Mlo receptors Fungal pheromone cAMP (Dictyostelium) Bacterial rhodopsin

Více než 1/3 savčích signálních drah závisí na heterotrimerních G-proteinech 

> 1000 GPCRs



20 G, 5 G a 12 G

Mnohé receptory aktivují stejný G-protein

Přepínání receptorů

Životní cyklus GPCRs Clathrin-coated pit

Heterotrimerní G-proteiny Podjednotky: ,,    podjednotka váže

guaninové nukleotidy

(GDP nebo GTP)



  a  podjednotky

jsou obvykle ukotveny k membráně kovalentně navázanými mastnými kyselinami  Komplex hormon–receptor interaguje s G-protein a otvírá nukleotidové vazebné místo, takže GDP se může uvolnit a GTP se může navázat

 

Aktivační cyklus heterotrimerních G-proteinů - úloha RGS jako proteinů aktivujících GTPasovou aktivitu  podjednotek Agonist

  

GDP

Effector regulation



GTP GDP

  

GTP

RGS

Pi

RGS GTP







Transmembránová signalizace řízená G-proteiny

Klasifikace hetrotrimerních G-proteinů Gs 

GsL, GsS Golf

AC , Ca2+ kanál  Na+ kanál 

Gi/o

Gi1, Gi2, Gi3 Go1, Go2 Gt1, Gt2 Ggust Gz

AC I, III, V, VI  K+ kanál , Ca2+ kanál  PLC , PLA2  cGMP-fosfodiesterasa 

Gq/11 Gq, G11 G14, G15, G16

PLC 

G12/13 G12, G13

RhoGEF, RasGAP

G

AC II, IV, VII , AC I, VIII  PLC , PLA2 , PI3K  K+ kanál  MAPK 

G 1-5, G 1-12

Adenylylcyklasa & cAMP

Syntéza a degradace cAMP

 cAMP – univerzální signální molekula v živých organismech

G-proteiny regulovaná kaskáda cAMP

G-proteiny regulovaná signalizace fosfolipasy C R 

Gq/11

 

Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PIP2)

PLC

Diacylglycerol (DAG)

Inositol 1,4,5-trisfosfát (IP3) Ca2+

PROTEIN KINASA C

R ER

Mitogeny aktivovaná dráha PKC

Ca2+

Vypínací mechanismy signalizace - desensitizace přenosu signálu

Receptory s vlastní nebo spřaženou enzymovou aktivitou •

Receptorové tyrosinové kinasy (RTK)

•

Receptory spřažené s tyrosin kinasovou aktivitou / cytokinové receptory

•

Receptorové serin/threoninové kinasy / TGF receptory

•

Receptorové tyrosinové fosfatasy

•

Receptorové guanylylcyklasy

•

Receptory spřažené s histidin kinasovou aktivitou

Receptorové tyrosinové kinasy Ligandem indukovaná aktivace RTK - dimerizace - následná křížová fosforylace RTK Odpovědi zprostředkované RTK • • • • • •

buněčná proliferace buněčná diferenciace buněčné přežítí buněčná migrace buněčný metabolismus angiogenese

Fosforylace RTK vytvoří kotvící místa pro vznik signálních komplexů

PTB: fosforylované Y SH2: fosforylované Y

RTK aktivace Ras rekrutováním Ras do RTK signálního komplexu

RTK signalizace

Proteinové signální moduly (domény) efektorů

SH2 a PTB se vážou k místům fosforylovaných Tyr SH3 a WW se vážou k prolinem bohatým sekvencím PDZ domény se vážou k hydrofóbním zbytkům na C konci cílových proteinů PH domény se bvážou k různým fosfoinositidům FYVE domény se specificky vážou k PI3P (fosfatidylinositol 3-fosfát)

Signal molecule

Receptor Activated relay molecule Inactive protein kinase 1

Active protein kinase 1 Inactive protein kinase 2

ATP ADP

P

Active protein kinase 2

PP Pi

Inactive protein kinase 3

ATP ADP

Pi

Active protein kinase 3

PP

Inactive protein

P

ATP

P

ADP

Pi

PP

Active protein

Cellular response

MAP kinasové signální kaskády ERK dráha

SAP kinasová dráha

Ras

Rac, Cd-42

MAP kinasa kinasa kinasa kinasa

?

PAK

MAP kinasa kinasa kinasa

Raf

MEKK

MAP kinasa kinasa

MEK

SEK

Obecné schema Malý G-protein

MAP kinasa MAP kinasou aktivovaná kinasa

ERK

SAP kinasa (JNK)

RSK

MAPKAP kinasa

Signální dráhy GPCR a RTK Aktivace GPCR

Aktivace RTK

G protein / podjednotky

K+ kanál

Ras-GEF  podjednotka

PLC

Ras

PI3K

MAP3K

PI(3,4,5)P3

MAP3K

adenylylcyklasa

MAP2K

cAMP

IP3

DAG

MAP2K

PDK1

MAPK

PKA

Ca2+

PKC

MAPK

PKB

Genová exprese a/nebo modifikace proteinů

Změny buněčného chování

NO, guanylylcyclasa, cGMP a PKG

Intracelulární Ca2+ zásobárny

Ca2+

CaM Ca2+

Membranově vázaná guanylylcyklasa

NO GTP

NO syntasa

Ca2+

Solubilní guanylylcyklasa

NO + Citrulin GTP

PDE

cGMP Arginin Iontové kanály cGMP-dependentní PK PDE

GMP

Interakce p75NTR s proneurotrofiny, maturovanými neurotrofiny a dalšími ligandy RV – virus vztekliny PrP – prion protein A – -amyloid

Nogo receptor  inhibice axonálního růstu

Aktivace p75NTR  apoptóza

Interakce p75NTR s TRK  modulace účinku neurotrofinu

Proteiny interagující s p75NTR a Trk vybrané signální kaskády

Finální biologický účinek (pro)neurotrofinů - determinován rovnováhou mezi signálními komponentami udržujícíni přežití (Akt, TRAFs, FAP-1 a RIP2), indukujícími smrt (NRIF, NADE a NRAGE), modulujícími buněčný cyklus (NRAGE a SC-1) a podporujícími neuronální diferenciaci (Erk a RhoA)

Kalcium Ca2+  nejběžnější signální prvek  nezbytný pro život, ale prodloužené zvýšení intracelulární hladiny Ca2+ vede k buněčné smrti  nemůže být metabolizován

Normální hladina [Ca2+]i ~ 10-100 nM

[Ca2+]e ~ 2 mM

Regulace [Ca2+]i … četné Ca2+ vazebné a vylučovací proteiny – Ca2+ pumpy: Ca2+-ATPasa v plazmatické membráně ( PMCA) a v SR & ER ( SERCA) – Na+/Ca2+ a H+/Ca2+ výměník – Ca2+ vazebné proteiny: spouštěcí - kalmodulin (… enzymy, iontové kanály) pufrovací - kalsekvestrin, kalreticulin, kalnexin, kalbindin, parvalbumin

Intracelulární zásobárny Ca2+

Endoplasmatické & sarkoplazmatické retikulum Kalciosomy Mitochondrie Jádro

Kalcium jako sekundární posel Receptorové proteiny

A

Iontové kanály

plazmatická membrána Zpětná vazba

Intracelulární signální molekula: Ca2+ !

Propouštění

Secretorické váčky

Ca2+ Exocytóza

Metabolické enzymy & kinasy

Změna enzymových aktivity

Regulační proteiny genů

Změna genové exprese

Cytoskeletární proteiny

Změna buněčného tvaru nebo pohybu

Akce Ca2+ v buňce

PIP hydrolysis

Na+ channels

IP3 Diacylglycerol

Protein kinase C

CaM kinase II

Ca2+ channels

Na+–Ca2+ channels

Ca2+ pump

Ca2+ regulated ion channels

Phospholipases

Na+ Internal Ca2+ stores

Ca2+

Calmodulin

Adenylyl cyclase

Cyclic nucleotide phosphodiesterase

Calpain

Calcineurin

Transmitter release

Muscle contraction

Nitric oxide synthase

Receptory v plazmatické membráně zvyšující intracelulární Ca2+ Via PLC

Via PLC

Přímo

Epidermální růstový faktor Růstový faktor odvozený z destiček Fibroblastový růstový faktor Erb2 Receptory T lymfocytů

Nikotinové ACh kanály Glutamátové rec. (iont. kanály) 5-HT3 P2X

1-Adrenergní Muskarinové m1,m3,m5 Purinergní P2Y Serotoninové 5-HT1C H1 GnHR TRH Glukagon Cholecystokinin Vasopressin V-1a, V-1b Oxytocin Angiotensin II Thrombin Bombesin Vasoaktivní intestinální peptid Bradykinin Tachykinin Thromboxany Destičky aktivující faktor F-Met-Leu-Phe Endothelin opiate BoPCAR

Základní mechanismy Ca2+ signalizace

Prostorové a časové aspekty Ca2+ signalizace Ca2+ se v buňce může propagovat formou vln: např. přenos signálů do jádra ´cloud´ od Ca2+ ions entering through Ca channel at active zone close to vesicle

 Dlouhodobé zvýšení hladin Ca2+ buňky zabíjí (např. glutamátová neurotoxicita)

Ca2+ concentration in cell

 Ca2+ vlny generovány periodicky  frekvence opakujících se vln kóduje sílu stimulu

Kompartmentalizace Ca2+ signálů v neuronech