14 • 5 • 2004
piroxicamum MUDr. Jifií Slíva Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Lékové profily
Souhrn Slíva J. Piroxicamum. Remedia 2004;14:398–405. Piroxicam je látka ze skupiny oxikamÛ, které náleÏí k velké skupinû nesteroidních antirevmatik a analgetik, pfiiãemÏ se svojí afinitou k cyklooxygenázám fiadí mezi tzv. neselektivní COX-2 inhibitory. Piroxicam se velmi dobfie vstfiebává jiÏ bûhem 30 minut po perorálním podání. V doporuãen˘ch dávkách 20 mg 1x, resp. 10 mg 2x dennû, je velmi úãinn˘ v léãbû bolestí rÛzného charakteru, stejnû tak jako v léãbû zánûtliv˘ch procesÛ. Proto je indikován k léãbû revmatick˘ch onemocnûní (osteoartróza, revmatoidní artritida, aj.) a k léãbû bûÏn˘ch bolestí (poúrazová, pooperaãní, muskuloskeletální, dysmenorea). Dále byla popsána úãinnost piroxicamu v dávkách 40 mg/den pfii léãbû akutní dny. Nejãastûji sledovan˘mi a nejvíce rizikov˘mi neÏádoucími úãinky nesteroidních antirevmatik jsou úãinky v oblasti gastrointestinálního traktu. Piroxicam (s v˘jimkou komplexu s β-cyclodextrinem) se v tomto ohledu v˘znamnû neli‰í od ostatních neselektivních NSA. Oproti vût‰inû z nich má v‰ak nízké riziko hepatotoxicity. Klíãová slova: nesteroidní antirevmatika – piroxicam-β-cyclodextrin – cyklooxygenáza – osteoartróza – revmatoidní artritida.
Summary Slíva J. Piroxicamum. Remedia 2004;14:398–405. Piroxicam belongs to a large group of non-steroidal antiinflammatory and analgesic drugs, it is a non-selective inhibitor of cyclooxygenase 2 (COX-2). Piroxicam is well absorbed within 30 minutes after oral administration. It is very effective in both treatment of pain of different characters and treatment of inflammatory processes at recommended dosage regimen 20 mg once a day or 10 mg twice a day. Therefore, it is indicated for both treatment of rheumatic diseases (osteoarthrosis, rheumatoid arthritis, etc.) and treatment of common pain conditions (posttraumatic and postoperative pain, musculo-sceletal pain, dysmenorrhea). Moreover, piroxicam at dosages of 40 mg/day, has been shown to be very effective in treatment of acute gout. The most often monitored and most dangerous adverse effects of non-steroidal antiinflammatory drugs concern mainly gastrointestinal tract. Piroxicam (except complex with β-cyclodextrin) doesn’t significantly differ from the other ones non-selective NSA but on the other hand it possesses lower risk of hepatotoxicity. Key words: non-steroidal antiinflammatory drugs – piroxicam-β-cyclodextrin – cyclooxygenase – osteoarthritis – rheumatoid arthritis.
Farmakologická skupina Neselektivní nesteroidní antiflogistikum/antirevmatikum (NSA), analgetikum, podskupina oxikamy.
Chemické a fyzikální vlastnosti Piroxicam je chemicky 4-hydroxy-2methyl-3-[(2-pyridyl)aminokarbonyl]2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid. Sumární vzorec: C15H13N3O4S Molekulová hmotnost: 331,35 Piroxicam je fiazen do velké lékové skupiny nesteroidních protizánûtliv˘ch a protirevmatick˘ch léãiv, pfiesnûji do skupiny tzv. arylsulfonamidÛ, dnes znám˘ch spí‰e pod oznaãením oxikamy,
C15H13N3O4S
331,35
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec piroxicamu
398
piroxicamum
Tab. 1 HODNOTY IC50 PIROXICAMU A VYBRAN¯CH NSA COX-2 IC50 µmol/l
NSA
COX-1 IC50 µmol/l
COX-2/COX-1
meloxicam
0,0019
0,00577
0,33
diclofenac
0,0019
0,000855
2,2
piroxicam
0,175
0,00527
33
tenoxicam
0,322
0,201
15
indometacin
0,00636
0,00021
30
které byly do klinické praxe zavedeny jiÏ poãátkem osmdesát˘ch let minulého století. Jedná se o bíl˘ nebo slabû Ïlut˘ krystalick˘ prá‰ek. Je prakticky nerozpustn˘ ve vodû, mírnû rozpustn˘ v ethanolu a dobfie rozpustn˘ v dichlormethanu. Je-li v‰ak molekula piroxicamu zabudována do komplexu s β-cyclodextrinem, solubilita vzrÛstá aÏ na pûtinásobek pÛvodní hodnoty a vlastní úãinná látka je tak mnohem snadnûji a rychleji absorbována [1].
pÛsobí blokádu enzymu cyklooxygenázy (PGH2-syntetáza, PGHS, COX). Piroxicam se svou in vitro a in vivo prokázanou afinitou k jednotliv˘m typÛm cyklooxygenázy fiadí k tzv. neselektivním ãi nespecifick˘m inhibitorÛm COX-2. Na modelu izolovan˘ch peritoneálních makrofágÛ morãat byly stanovené koncentrace piroxicamu nutného k 50% inhibici enzymové aktivity vy‰‰í pro COX-2 neÏ pro COX-1 (0,175 oproti 0,00527 µmol/l). Pomûr inhibiãních koncentrací COX-2/ COX-1 tedy odpovídá hodnotû 33 [4].
Mechanismus úãinku
Farmakodynamické vlastnosti
Piroxicam se fiadí mezi nesteroidní antiflogistika (NSA), pfiesnûji mezi tzv. oxikamy, jejichÏ je i prvním zástupcem [2,3]. Vykazuje úãinky zejména protizánûtlivé a protirevmatické, ov‰em rovnûÏ úãinky analgetické. Stejnû tak jako ostatní zástupci této lékové skupiny i piroxicam
Vliv na syntézu prostaglandinÛ Stejnû jako ostatní zástupci NSA pÛsobí piroxicam negativním ovlivnûním cyklooxygenázy sníÏení tvorby prostaglandinÛ v místech zánûtu, ov‰em rovnûÏ také v centrálním nervovém systé-
14 • 5 • 2004
Lékové profily
mu. Je známo, Ïe nûkteré nádorové procesy (napfi. kolorektální karcinom), podobnû jako zánûtlivé, jsou spojeny se zv˘‰enou tvorbou prostaglandinÛ. Piroxicam i v tûchto pfiípadech pÛsobí jako velice úãinn˘ inhibitor, av‰ak za cenu rizika krvácení do gastrointestinálního traktu [5]. Samotné metabolity piroxicamu prakticky postrádají vliv na syntézu prostaglandinÛ, a jsou proto klinicky málo v˘znamné. Vliv na trombocyty Studie se zvífiaty ukazují schopnost piroxicamu sniÏovat migraci bunûk aktivních v zánûtlivém procesu a v závislosti na dávce inhibovat kolagenem indukovanou agregaci trombocytÛ. Bûhem dvou hodin po perorálním podání 20 mg dochází k v˘znamnému sníÏení tvorby destiãkov˘ch prostaglandinÛ PGE1, PGF2 a PGF2α. Tento vliv mÛÏe prakticky trvat aÏ dva dny, coÏ pfiibliÏnû odpovídá biologickému poloãasu eliminace piroxicamu [6]. Navozená inhibice je v‰ak plnû reverzibilní. Vliv na granulocyty Pfii sledování vlivu piroxicamu (20 mg/ den po dobu 15 dnÛ) na funkce polymorfonukleárÛ u pacientÛ s revmatoidní artritidou bylo zji‰tûno, Ïe piroxicam v˘znamnû sniÏoval produkci superoxidov˘ch aniontÛ v periferní krvi i synoviální tekutinû. V synoviální tekutinû navíc pÛsobil v˘razné sníÏení tvorby elastázy polymorfonukleárÛ, coÏ velice pozitivnû pÛsobí na po‰kozen˘ kloub [7]. Ovlivnûní metabolismu Na modelu izolovan˘ch perfundovan˘ch jater potkana bylo zji‰tûno, Ïe piroxicam zvy‰uje nároky jater na kyslík, stimuluje glykogenol˘zu a zároveÀ inhibuje glukoneogenezi. Dále byla zji‰tûna zv˘‰ená ATPázová aktivita v mitochondriích [8]. Analgetick˘ a antipyretick˘ úãinek Podobnû jako ostatní nesteroidní antiflogistika/antirevmatika má i piroxicam vlastní analgetickou a antipyretickou aktivitu. V experimentech se zvífiaty byla demonstrována jeho úãinnost jako vy‰‰í neÏ u kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu, zomepiracu ãi fenoprofenu, av‰ak niωí neÏ u indometacinu ãi naproxenu [9]. Analgetick˘ úãinek je moÏné pfiiãíst jednak perifernímu pÛsobení, kde pÛsobí inhibici tvorby prostaglandinÛ a moduluje nociceptory, a jednak centrálnímu pÛsobení, kde rovnûÏ sniÏuje syntézu prostaglandinÛ, a navíc nûkterá pozorování nasvûdãují i jeho moÏnému vlivu na serotoninergní ãi dopaminergní systém [10]. Ovlivnûní Ïaludeãní sliznice V Ïaludeãní sliznici se tvofií prostaglandiny zejména pomocí konstitutivní cyk-
Léčivé přípravky obsahující piroxicam registrované v ČR
looxygenázy (COX-1). Vzhledem k zafiazení piroxicamu ke klasick˘m NSA má vysoké riziko vzniku krvácení do gastrointestinálního traktu. Jednorázová aplikace 10 mg piroxicamu vede jiÏ v desáté hodinû po podání k v˘skytu hemoglobinu v Ïaludeãní ‰Èávû jakoÏto následku po‰kození sliznice [11].
Farmakokinetické vlastnosti Absorpce V kyselém prostfiedí Ïaludku pfiechází piroxicam do neionizované formy umoÏÀující jeho snadné vstfiebání jiÏ bûhem prvních 30 minut po podání. Míra biologické dostupnosti obvykle neb˘vá v˘znamnû ovlivnûna souãasnou aplikací antacid ãi souãasn˘m pfiíjmem stravy. Jedna dávka 20 mg piroxicamu obvykle vede k plazmatick˘m koncentracím 1,5–2,0 mg/l. Maximálních plazmatick˘ch koncentrací (2,1 mg/l) je obvykle dosaÏeno v intervalu 3–5 hodin [12,13].
Dlouhodobé denní uÏívání piroxicamu v dávce 20 mg vede k ustálen˘m plazmatick˘m koncentracím v rozmezí 3–8 mg/l. Piroxicam v dávkách 10 mg a 30 mg vede k hodnotám v rozmezí 2,4–3,2 mg/l, resp. 9,7–11,7 mg/l [13]. Hodnoty AUC (area under curve) u zdrav˘ch dobrovolníkÛ dosahují úrovnû 133 h.µg/ml [14]. Existují rovnûÏ studie popisující urychlenou absorpci piroxicamu, je-li podán souãasnû v komplexu s β-cyklodextrinem. Taková aplikace zaji‰Èuje rychlej‰í nástup úãinku [15]. V porovnání se samotn˘m piroxicamem dosahuje takto kombinovan˘ piroxicam v˘znamnû vy‰‰ích plazmatick˘ch koncentrací (2,6 mg/l oproti 2,1 mg/l) jiÏ v 25. minutû od aplikace [1]. Analogicky byly v˘znamnû vy‰‰í plazmatické hodnoty pozorovány rovnûÏ v souvislosti s podáním potravy, coÏ svûdãí o minimalizaci v˘skytu neÏádoucích interferencí podávané kombinace [16].
piroxicamum
399
14 • 5 • 2004
vyluãováno v nezmûnûné podobû cestou moãi. Eliminace
Lékové profily
V nezmûnûné podobû je piroxicam z 5–10 % vyluãován moãí. Ta pfiedstavuje i hlavní eliminaãní cestu pro jeho metabolity (cca 76 %), zb˘vající jsou vylouãeny stolicí (22 %). Pomûr celkové clearance z plazmy a biologické dostupnosti dosahuje hodnot 2,68 ml/h/kg nalaãno a 3,12 ml/h/kg po jídle. Ledvinná clearance je 0,28 +/- 0,10 ml/h/kg [21]. Biologick˘ poloãas eliminace (t1/2) je oproti vût‰inû ostatních nesteroidních antiflogistik/antirevmatik (napfi. diclofenac, ibuprofen, indometacin, naproxen, nimesulid aj.) v˘znamnû del‰í. Jeho hodnoty se pohybují kolem 50 hodin (rozmezí 30–86 h). U dûtí s revmatoidní artritidou dosahuje prÛmûrná hodnota biologického poloãasu eliminace ve ãtrnáctém dnu podávání 32,6 hodin (rozmezí 22–40 h) [23]. Piroxicam je rovnûÏ vyluãován do matefiského mléka v prÛbûhu laktace, a sice v mnoÏství odpovídajícím pfiibliÏnû 1 % koncentrace v matefiském séru. Bûhem léãby 20 mg/den po dobu ãtyfi mûsícÛ byla koncentrace v matefiském mléce v rozmezí 0,05 aÏ 0,17 mg/l. Odhadnuté celkové mnoÏství piroxicamu takto pfiijatého mlékem se pohybuje okolo 0,05 mg. V séru dítûte v‰ak nebyl detekován vÛbec [24]. Léčivé přípravky obsahující piroxicam registrované v ČR
Piroxicam aplikovan˘ lokálnû v podobû gelu (0,5%) na kÛÏi kolen zdrav˘ch dobrovolníkÛ se v˘znamnûji nedostává do systémové cirkulace. V pfieváÏné vût‰inû vzorkÛ zÛstávala plazmatická koncentrace piroxicamu pod detekãním limitem, s nejvy‰‰í namûfienou koncentrací pouze 75,4 ng/ml. V pfiípadû aplikace na pfiedloktí byla stanovena nejvy‰‰í koncentrace v povrchov˘ch vrstvách kÛÏe z provedené biopsie. PrÛmûrná koncentrace v odebraném vzorku ãinila 80–320 µg/g tkánû, pfiiãemÏ piroxicam snadno a rychle pronikal skrze stratum corneum do hlub‰ích vrstev epidermis [17].
400
dosahovaly ve studii s potkany vy‰‰ích hodnot neÏ koncentrace namûfiené v jednotliv˘ch orgánech ãi tkáních (s v˘jimkou jater). Ve studii s potkany, jimÏ byl aplikován piroxicam v kombinaci s β-cyclodextrinem, bylo zji‰tûno, Ïe tento velmi ochotnû pfiestupoval do synoviální tekutiny, kde mûl v porovnání s plazmou v˘raznû del‰í biologick˘ poloãas eliminace (90,7 h versus 32,5 h) [20]. Distribuãní objem v pomûru k biologické dostupnosti piroxicamu je pomûrnû mal˘ (nalaãno 0,140 l/kg, po jídle 0,136 l/kg) [21].
Distribuce
Biotransformace
Aãkoliv je piroxicam po vstfiebání z velké ãásti vázán na plazmatické bílkoviny (aÏ 99 %), pomûrnû snadno proniká do synoviální tekutiny [12,19]. V krvi, kde se hodnoty pH pohybují v rozmezí 7,36–7,44, se rychle ionizuje, a stává se tak hydrofilním. V místech zánûtu v‰ak vy‰‰í metabolická aktivita zpÛsobuje kumulaci protonÛ H+, s ãímÏ je spojen opût pokles pH, kter˘ vede k pfiechodu piroxicamu zpût do jeho lipofilní formy. V zánûtem zmûnûn˘ch tkáních tak piroxicam dosahuje vy‰‰ích koncentrací neÏ ve tkáni zdravé. Plazmatické koncentrace piroxicamu
Piroxicam je u ãlovûka biotransformován zejména cestou hydroxylace probíhající v játrech. Hlavním vznikl˘m metabolitem piroxicamu je 5-hydroxypiroxicam a dále N-methyl-benzosulfonamid se sv˘mi analogy. Ty jsou následnû konjugovány s kyselinou glukuronovou. Na rÛzn˘ch zvífiecích modelech (potkan, pes, opice) bylo zji‰tûno, Ïe se piroxicam biotransformuje cestou dehydratace, hydroxylace a fiadou dal‰ích reakcí zahrnujících hydrol˘zu, dekarboxylaci a N-demethylaci [22]. Pouze 5–10 % podaného piroxicamu není metabolizováno vÛbec a z organismu je
piroxicamum
Vliv onemocnûní jater a ledvin na kinetiku Jaterní nedostatečnost Jak jiÏ bylo zmínûno v˘‰e, játra jsou hlavním místem biotransformace piroxicamu. JelikoÏ je cca u 15 % pacientÛ léãen˘ch nûkter˘m NSA pozorováno zv˘‰ení hodnot jaterních testÛ ALT a AST, není vhodné podávat NSA, a tedy ani piroxicam, souãasnû s probíhajícím onemocnûním jater. Zv˘‰ení hodnot jaterních enzymÛ v‰ak b˘vá reverzibilní a odeznívá s ukonãením léãby. Bûhem vlastní léãby je rovnûÏ doporuãováno peãlivé sledování zmínûn˘ch jaterních testÛ. Navíc je piroxicam metabolizován cestou cytochromu CYP 2C9, coÏ mÛÏe ovlivnit plazmatické koncentrace koadministrovan˘ch léãiv, která jsou na tomto systému závislá [25]. Ledvinná nedostatečnost Aãkoliv bylo v souvislosti s podáváním piroxicamu popsáno nûkolik ojedinûl˘ch pfiípadÛ po‰kození ledvinn˘ch funkcí [26,27], ve studii se zdrav˘mi dobrovolníky uÏívajícími piroxicam v dávce 20 mg 1x dennû nebylo zaznamenáno jakékoliv zhor‰ení ãinnosti ledvin [28]. Nicménû vzhledem ke v‰eobecnû znám˘m neÏádoucím úãinkÛm vypl˘vajícím z dlouhodobého uÏívání NSA se doporuãuje podávání u pacien-
14 • 5 • 2004
tÛ se stávajícím onemocnûním ledvin a u seniorÛ pouze po nezbytnû nutnou dobu a v co moÏná nejniωí dávce.
Indikace
Zafiazení do souãasné palety léãiv Piroxicam je základním pfiedstavitelem skupiny oxikamÛ, které jsou v klinické praxi k dispozici jiÏ od poãátku osmdesát˘ch let 20. století. Z této skupiny jsou v souãasné dobû v âeské republice
parametr
hodnota
parametr
hodnota
nástup úãinku (min)
30
plocha pod kfiivkou AUC∞ (h.µg/ml)
133
maximální plazmatická koncentrace cmax (mg/l)
3–8
vazba na bílkoviny (%)
99
ãas k dosaÏení maximální plazmatické koncentrace Tmax (h)
3–5
distribuãní objem Vd/F (l/kg)
0,140
Lékové profily
Piroxicam je podle platného SPC indikován k léãbû: – zánûtliv˘ch a degenerativních kloubních onemocnûní s bolestiv˘mi pfiíznaky (revmatoidní artritida, artróza, ankylozující spondylitida, akutní dnav˘ záchvat, juvenilní revmatoidní artritida, psoritická artritida); – muskuloskeletálních onemocnûní (burzitida, dermatomyositida, periartritida, polymyositida, polymyalgia rheumatica, tendinitida, tendosynovitida); – bolestiv˘ch stavÛ nerevmatick˘ch, jako poúrazová a pooperaãní bolest; – primární dysmenorey.
Tab. 2 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PIROXICAMU
renální clearance Cl (ml/h/kg)
0,28 +/- 0,10
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
50
registrovány pouze dva dal‰í zástupci – lornoxicam a meloxicam. Svojí schopností ovlivÀovat aktivitu cyklooxygenáz se fiadí k neselektivním blokátorÛm, coÏ znamená, Ïe v˘raznûji nepreferuje COX-2, tedy druhou z dosud prokázan˘ch cyklooxygenázov˘ch izoforem. Piroxicam je k dispozici ve tfiech základních lékov˘ch formách – gel, injekce
a tablety ãi kapsle pro perorální uÏití. Zaregistrovány jsou rovnûÏ tablety rozpustné ve vodû obsahující β-cyclodextrin zaruãující urychlenou absorpci z gastrointestinálního traktu, a tedy i rychlej‰í nástup analgetického úãinku [15].
Klinické zku‰enosti Osteoartróza
Schéma syntézy prostaglandinÛ
Obr. 2
Úãinnost piroxicamu (10–30 mg/den) v terapii osteoartrózy byla ovûfiena v mnoha klinick˘ch studiích. Klinická úãinnost piroxicamu je v této indikaci srovnatelná s ostatními bûÏnû podávan˘mi nesteroidními antirevmatiky – indometacinem, diclofenacem, nabumetonem, naproxenem ãi ibuprofenem [29,30]. V porovnávací studii s nimesulidem mûl piroxicam srovnatelnou úãinnost a zároveÀ i podobn˘ stupeÀ v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ [31]. Úãinnost piroxicamu v dávce 20 mg v klinické praxi byla rovnûÏ prokázána ve dvojitû zaslepené studii s pacienty trpícími osteoartrózou kolena (n = 1 905). Po ãtyfiech t˘dnech léãby byl ve skupinû léãené piroxicamem pozorován v˘znamnû men‰í otok kolenního kloubu (p = 0,01) a niωí stupeÀ bolestivosti (p = 0,001). Sná‰enlivost úãinné látky byla srovnatelná s placebem [32]. V jiné studii byl piroxicam v dávce 20 mg podáván pacientÛm s osteoartrózou kolena, kyãle ãi pátefie (n = 1 218) po prÛmûrnou dobu dva a pÛl mûsíce. Nejoptimálnûj‰ího pomûru mezi pfiínosem léãby a potenciálním rizikem neÏádoucích úãinkÛ bylo dosaÏeno bûhem devátého t˘dne terapie [33]. V randomizované srovnávací studii u osteoartrotick˘ch pacientÛ mûl perorálnû aplikovan˘ piroxicam-β-cyclodextrin rychlej‰í nástup úãinku neÏ diclofenac 100 mg a tento úãinek si podrÏel po celou dobu vlastní léãby [34]. V dal‰ích studiích byla zji‰tûna srovnatelná úãinnost s tenoxicamem 20 mg
piroxicamum
401
14 • 5 • 2004
Plazmatické koncentrace piroxicamu po jednorázové perorální aplikaci piroxicamu-β-cyclodextrinu (PBC) a samotného piroxicamu
cebem kontrolovan˘ch skupinách. Piroxicam tedy vykazuje v tomto ohledu srovnatelnou úãinnost s ostatními klasick˘mi NSA [43]. Analogick˘ úãinek, av‰ak s rychlej‰ím nástupem, lze oãekávat pfii podání piroxicamu s β-cyclodextrinem. Primární dysmenorea
Lékové profily
V léãbû 198 pacientek s primární dysmenoreou byl piroxicam v dávce 40 mg srovnatelnû úãinn˘ jako naproxen 1 000 mg. Obû dvû látky byly dobfie sná‰eny a bûhem léãby se nevyskytly Ïádné závaÏnûj‰í neÏádoucí úãinky [44]. Na souboru 68 pacientek byla v jiné studii prokázána srovnatelná úãinnost piroxicamu 20 mg s ibuprofenem v dávce 400 mg [45]. Piroxicam-β-cyclodextrin podávan˘ v dávce 20 mg 1x dennû byl dokonce úãinnûj‰í neÏ ketoprofen v dávce 50 mg pfii kontrole abdominální bolesti. Oproti 250 mg naproxenu mûl navíc rychlej‰í nástup a prodlouÏené trvání úãinku [46]. Dna Obr. 3 podle [16] – McEwen, 2000
a vy‰‰í úãinnost oproti nabumetonu 1 000 mg [35].
402
denní bolesti, sníÏená ranní ztuhlost a zv˘‰ená mobilita kloubÛ [40].
Revmatoidní artritida
Juvenilní revmatoidní artritida
V klinické praxi se piroxicam v dávkách od 20 do 40 mg ukázal stejnû úãinn˘ v léãbû revmatoidní artritidy (RA) jako naproxen ãi ibuprofen [36]. V jiné studii byl naopak piroxicam v dávce 20 mg úãinnûj‰í neÏ naproxen v dávce 500 mg pfii hodnocení stupnû ranní ztuhlosti kloubÛ. Naproxen ve dvojnásobné dávce v‰ak byl jiÏ stejnû úãinn˘ jako piroxicam [37]. V pût t˘dnÛ trvající dvojitû zaslepené studii byla úãinnost piroxicamu srovnávána s úãinností aloxiprinu na souboru dvaceti pacientÛ s aktivnû probíhající RA. Piroxicam v dávce 20 mg mûl srovnatelnou úãinnost jako aloxiprin v dávce 1 200 mg. Navíc byl piroxicam v˘bornû sná‰en a mûl v˘hodu pouze v jediné aplikaci za den [38]. Úãinnost a sná‰enlivost piroxicamu 20 mg v porovnání s diclofenacem 100 mg byla hodnocena ve dvojitû zaslepené studii na souboru 60 pacientÛ s aktivní RA. Po celkem ‰est t˘dnÛ trvající léãbû byla zji‰tûna srovnatelná úãinnost obou látek, které v˘raznû sniÏovaly intenzitu bolesti (p <0,001) [39]. V malé otevfiené studii byla rovnûÏ testována úãinnost sublinguálnû podaného piroxicamu (20 mg) v podobû rychle se rozpou‰tûjící tablety (FDDF). JiÏ bûhem druhého t˘dne léãby byl u 72 % pacientÛ (n = 30) pozorován ústup
Piroxicam v˘znamnû sniÏoval intenzitu bolesti u 20 dûtsk˘ch pacientÛ (10 chlapcÛ, 10 dûvãat), u nichÏ byla diagnostikována juvenilní revmatoidní artritida. Piroxicam byl aplikován per os v dávkách 5–20 mg/den v závislosti na tûlesné hmotnosti (15–20 kg = 5 mg; 21–30 kg = 10 mg; 31– 45 kg = 15 mg; nad 45 kg = 20 mg). Klinické zlep‰ení bylo moÏné pozorovat u 65 % léãen˘ch pacientÛ, pfiiãemÏ pouze v jednom pfiípadû bylo nutné terapii ukonãit z dÛvodu pyrózy [41].
piroxicamum
Dentální bolest âetné klinické studie z oblasti dentální chirurgie poukazují na v˘hody spojené s podáváním komplexu piroxicam-βcyclodextrin, kter˘ má v˘hodu rychlej‰ího nástupu úãinku. ZároveÀ se ukázal b˘t srovnatelnû analgeticky úãinn˘ jako napfi. paracetamol 650 mg, diclofenac 50 mg, naproxen 275 mg ãi ibuprofen 400 mg [42]. Pooperaãní bolest Z metaanal˘zy sledující analgetickou úãinnost pooperaãnû podávaného piroxicamu bylo zji‰tûno, Ïe ve tfiech studiích (141 pacientÛ) dosahovala hodnota NNT (number needed to treat) piroxicamu 20 mg úrovnû 2,7 (2,1–3,8) a piroxicamu 40 mg úrovnû 1,9 (1,2–4,3). Pozorovan˘ v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ nepfiev˘‰il v˘skyt takov˘ch reakcí v pla-
Piroxicam v dávkách 40 mg/den se ukázal b˘t úãinn˘ v léãbû akutních dnav˘ch záchvatÛ v nûkolika studiích. Ve studii se ãtyfiiceti pacienty byla léãba zahájena jednorázov˘m podáním 40 mg první den a v následujících pûti dnech byla rozdûlena do dvou dílãích dávek. Po ukonãení léãby bylo pozorováno zlep‰ení v‰ech postiÏen˘ch kloubÛ u 81,6 % pacientÛ a v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ (nauzea, pyróza ãi bolest hlavy) byl popsán pouze v pûti pfiípadech [47].
NeÏádoucí úãinky Zcela nejzásadnûj‰ím a také nejtypiãtûj‰ím rizikem podávání nesteroidních antirevmatik je riziko po‰kození gastrointestinálního traktu. Vyskytuje se pfiibliÏnû u 20 % léãen˘ch pacientÛ, av‰ak pouze u 5 % vede k pfieru‰ení léãby. Mezi nejtypiãtûj‰í projevy v této oblasti jsou fiazeny zejména pocit dyskomfortu v oblasti epigastria a nauzea. Ostatní úãinky (anorexie, prÛjem, zácpa, stomatitis ãi abdominální dyskomfort) jsou jiÏ ménû ãasté a vyskytují se obvykle u 1–3 % pacientÛ. Riziko hospitalizace pro závaÏné gastrointestinální neÏádoucí úãinky pfii krátkodobé léãbû (ulcerace, krvácení) dosahuje pro piroxicam-β-cyclodextrin hodnoty 4,8, coÏ je sice v˘‰e neÏli pro nimesulid (2,1) ãi diclofenac (3,8), ale níÏe neÏ pro ketorolac (8,3) ãi naproxen (5,3) a rovnûÏ níÏe neÏ pro samotn˘ piroxicam (7,0) [48]. V randomizované, placebem kontrolované studii byla sledována moÏná gastrotoxicita vyvolaná podáváním piroxicam-β-cyclodextrinu. Do studie bylo zapojeno 64 dobrovolníkÛ, ktefií po
14 • 5 • 2004
Tab. 3 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ PIROXICAM DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Flamexin
por tbl nob
20 x 20 mg
Chiesi farmaceutici
Itálie
29/116/96-C
3 roky
Flamexin eff
por tbl eff
Chiesi farmaceutici
Itálie
29/280/01-C
2 roky
Egis
Maìarsko
29/003/99-C
4 roky
Lékové profily
30 x 20 mg 10 x 20 mg 20 x 20 mg Hotemin
cps
crm
20 x 10 mg 20 x 20 mg
29/004/99-C
1 x 50 g/ 0,5 g
29/014/99-C
2 roky
inj
5 x 1 ml/20mg
Piroxicam AL
tbl
20 x 20 mg
Aliud Pharma
Nûmecko
29/114/95
29/111/99-C 4 roky
Pro-roxicam
tbl
10 x 20 mg
ProMed.CS
âR
29/682/99-C
2 roky
Reumador
gel
1 x 100 g/ 500 mg
Zentiva
SR
29/274/96-C
20 x 20 mg
29/683/99-C 4 roky
1 x 58 g/ 290 mg
dobu dvou t˘dnÛ uÏívali placebo, indometacin, nebo samotn˘ piroxicam, ãi piroxicam v komplexu s β-cyclodextrinem. Následnû zji‰tûn˘ endoskopick˘ nález pfii gastroskopii Ïaludku byl signifikantnû lep‰í ve prospûch piroxicam-βcyclodextrinu, kter˘ byl prakticky srovnateln˘ s placebem [16]. Riziko hepatopatie je u piroxicamu v porovnání s ostatními NSA (nimesulid – 1,9; diclofenac – 2,1; ketoprofen – 1,4; celecoxib – 0,8; ketorolac – 3,7; naproxen – 1,4; ibuprofen – 2,4) velmi malé (pouze 1,2) [48]. Piroxicam, podobnû jako ostatní NSA, sniÏuje agregabilitu trombocytÛ [6], a mÛÏe tak zv˘‰it riziko krvácení. Vzácnû b˘vá rovnûÏ popisován pokles hematokritu a hemoglobinu ãi leukopenie, nebo naopak eozinofilie. Typick˘m vedlej‰ím neÏádoucím úãinkem NSA je retence tekutin v organismu. Piroxicam není v tomto ohledu v˘jimkou, a je proto nutné asi u 2 % pacientÛ oãekávat v˘skyt otokÛ a moÏnost zv˘‰eného krevního tlaku. Vzácnû jsou rovnûÏ popisovány pfiípady neÏádoucích koÏních reakcí prezentovan˘ch zejména jako hypersenzitivní reakce provázené zarudnutím ãi svûdûním. Vzácnû byly zaznamenány i dal‰í hypersenzitivní reakce (anafylaxe, bronchospasmus, kopfiivka, angioedém, vaskulitida a sérová nemoc). Existuje rovnûÏ nûkolik izolovan˘ch zpráv o negativním vlivu na ledvinné funkce ve formû nefrotického syndromu ãi akutního ledvinného selhání [26,27]. Z ne pfiíli‰ závaÏn˘ch, ov‰em nepfiíjemn˘ch neÏádoucích úãinkÛ je nutné zmínit vliv na CNS, kde dominuje bolest hlavy ãi závratû (1 aÏ 3 % léãen˘ch pacientÛ).
404
piroxicamum
Kontraindikace PouÏití piroxicamu je kontraindikováno u v‰ech pacientÛ se známou pfiecitlivûlostí na úãinnou látku. Pfiípravek se rovnûÏ nesmí podávat pacientÛm s aktivní peptickou ulcerací nebo s anamnézou rekurentní ulcerace, u pacientÛ s gastritidou, dyspepsií, srdeãním selháním, pfii závaÏném onemocnûní jater a ledvin, tûÏké hypertenzi, závaÏn˘ch zmûnách krevního obrazu a u pacientÛ s hemoragickou diatézou. Vzhledem k existenci rizika zkfiíÏené senzitivity s kyselinou acetylsalicylovou a jin˘mi NSA nesmí b˘t piroxicam rovnûÏ podáván pacientÛm, u nichÏ tyto látky vyvolaly astma, r˘mu, angioedém ãi kopfiivku. Piroxicam rovnûÏ nesmûjí uÏívat malé dûti. Nûkteré registrované pfiípravky obsahující piroxicam v âR mají rovnûÏ mezi kontraindikacemi uvedeno podávání tûhotn˘m a kojícím Ïenám.
Lékové interakce Vzhledem k faktu, Ïe je piroxicam v plazmû vysoce vázán na bílkoviny, je velmi pravdûpodobná jeho moÏná kompetice o nû s jin˘mi spoleãnû podan˘mi léãivy. DÛleÏité je rovnûÏ zv˘‰ení koncentrací lithia provázené slabostí, tfiesem, siln˘m pocitem Ïíznû a zmateností, které bylo pozorováno pfii souãasném podání s nesteroidními antiflogistiky. Nicménû je doporuãováno tyto hodnoty sledovat, a to i po ukonãení vlastní léãby piroxicamem. V˘sledky dvou studií ukazují v˘znamné zv˘‰ení absorpce piroxicamu, je-li souãasnû podán s cimetidinem. Ten v˘raznû zvy‰uje jeho plochu pod kfiivkou (AUC) a stejnû tak i maximální plazmatické koncentrace (cmax) o 13–15 % [49,50]. V jiné studii sledující moÏnou
interakci s jin˘m H2-blokátorem, ranitidinem, nebyl prokázán Ïádn˘ vliv na kinetiku piroxicamu [13]. Je-li piroxicam podán spoleãnû s kyselinou acetylsalicylovou, je moÏné oãekávat v˘razné sníÏení plazmatick˘ch koncentrací piroxicamu (aÏ o 80 %) za souãasného zv˘‰ení rizika krvácení do gastrointestinálního traktu [14]. Podobné zv˘‰ené riziko krvácení je moÏné oãekávat v kombinaci s NSA [51]. Souãasná aplikace antacid, digoxinu ãi digitoxinu nevyvolává Ïádné klinicky v˘znamnûj‰í interakce. Souãasné podávání NSA a thiazidov˘ch diuretik mÛÏe vést ke sníÏení diuretického, a tedy i antihypertenzního úãinku v dÛsledku inhibované syntézy prostaglandinÛ. Izolovaná studie s indometacinem navíc naznaãuje i moÏnost ovlivnûní transportu chloridov˘ch iontÛ v oblasti distálního tubulu [52]. Podobnû jako u jin˘ch NSA existují popsaná krvácení, byl-li piroxicam podáván pacientÛm léãen˘m spoleãnû s antikoagulaãními léky kumarinového typu (warfarin) [53]. K dobfie dokumentovan˘m a doloÏen˘m patfií interakce se SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), jejichÏ souãasné podávání zvy‰uje riziko krvácení v horní ãásti gastrointestinálního traktu. Tento úãinek se v‰ak vztahuje na celou skupinu nesteroidních antiflogistik/antirevmatik [54].
Dávkování Perorálnû se obvykle podává 20 mg v jedné denní dávce, nejlépe ráno nebo veãer po jídle. Pfiípravek mÛÏe b˘t uÏíván téÏ 2krát dennû 10 mg v intervalu 12 hodin. Pfii zhor‰ení potíÏí lze v˘jimeãnû podat 30 mg dennû v nûkolika dílãích dávkách. U akutního záchvatu
14 • 5 • 2004
Balení (viz tab. 3) Literatura [1] Woodcock BG, Acerbi D, Merz PG, Rietbrock S, Rietbrock N. Supermolecular inclusion of piroxicam with β-cyclodextrin: pharmacokinetic properties in man. Eur J Rheumatol Inflamm 1993;12:12–28. [2] Ando GA, Lombardino JG. Piroxicam – a literature review of new results from laboratory and clinical studies. Eur J Rheumatol Inflamm 1983;6:3–23. [3] Lombardino JG. Mechanism of action of drugs for treating inflammation and arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm 1983;6:24–35. [4] Engelhardt G, Homma D, Schlegel K, Utzmann R, Schnitzler C. Anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and related properties of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory agent with favourable gastrointestinal tolerance. Inflamm Res 1995;44:423–33. [5] Calaluce R, Earnest DL, Heddens D, et al. Effects of piroxicam on prostaglandin E2 levels in rectal mucosa of adenomatous polyp patients: a randomized phase IIb trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:1287–92. [6] Spector SL, Morris HG, Selner JC. Pulmonary, prostaglandin and clinical response of asthmatic patients with aspirin idiosyncrasy to a new nonsteroid anti-inflammatory substance compared to aspirin. J Allergy Clin Immunol 1979;63:154–5. [7] Montecucco C, Mazzone A, Pasotti D, et al. Effect of piroxicam therapy on granulocyte function and granulocyte elastase concentration in peripheral blood and synovial fluid of rheumatoid arthritis patients. Inflammation 1989;13:211–20. [8] Salgueiro-Pagadigorria CL, Constantin J, Bracht A, Nascimento EA, Ishii-Iwamoto EL. Effects of the nonsteroidal anti-inflammatory drug piroxicam on energy metabolism in the perfused rat liver. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1996;113: 93–8. [9] Milne GM, Twomey TM. The analgetic properties of piroxicam in animals and correlation with experimentally determined plasma levels. Agents Actions 1980;10:31–7. [10] Fabbri A, Cruccu G, Sperti P, et al. Piroxicaminduced analgesia: evidence for a central component which is not opioid mediated. Experientia 1992;48:1139–42. [11] Fellows IW, Bhaskar NK, Hawkey CJ. Nature and time-course of piroxicam-induced injury to human gastric mucosa. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:481–8. [12] Olkkola KT, Brunetto AV, Mattila MJ. Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal antiinflammatory agents. Clin Pharmacokinet 1994;26:107–20.
[13] Dixon JS, Lacey LF, Pickup ME, Langley SJ, Page MC. A lack of pharmacokinetic interaction between ranitidine and piroxicam. Eur J Clin Pharmacol 1990;39:583–6. [14] Hobbs DC, Twomey TM. Piroxicam pharmacokinetics in man: aspirin and antacid interaction studies. J Clin Pharmacol 1979;19:270–81. [15] Cadel S, Bongrani S. β-cyclodextrin complexation improves absorption and gastric tolerability of piroxicam. Acta Physiol Hung 1990; 75(Suppl):45–6. [16] McEwen J. Clinical pharmacology of piroxicam-β-cyclodextrin. Clin Drug Invest 2000;19: 27–31. [17] Marks R, Dykes P. Plasma and cutaneous drug levels after topical application of piroxicam gel: a study in healthy volunteers. Skin Pharmacol 1994;7:340–4. [18] Murthy SN, Zhao YL, Sen A, Hui SW. Cyclodextrin enhanced transdermal delivery of piroxicam and carboxyfluorescein by electroporation. J Control Release 2004; 99:393–402. [19] Verbeeck RK, Richardson CJ, Blocka KL. Clinical pharmacokinetics of piroxicam. J Rheumatol 1986;13:789–96. [20] Bannwart B, Bertin P, Pehourcq F et al. Piroxicam concentrations in plasma and synovial fluid after a single dose of piroxicam-βcyclodextrin. Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39:33–6. [21] Ishizaki T, Nomura T, Abe T. Pharmacokinetics of piroxicam, a new nonsteroidal anti-inflammatory agent, under fasting and postprandial states in man. J Pharmacokinet Biopharm 1979;7:369–81. [22] Hobbs DC, Twomey TM. Metabolism of piroxicam by laboratory animals. Drug Metab Dispos 1981;9:114–8. [23] Makela AL, Olkkola KT, Mattila MJ. Steady state pharmacokinetics of piroxicam in children with rheumatic diseases. Eur J Clin Pharmacol 1991;41:79–81. [24] Ostensen M. Piroxicam in human breast milk. Eur J Clin Pharmacol 1983;25:829–30. [25] Karim A, Noveck R, McMahon FG, et al. Oxaprozin and piroxicam, nonsteroidal antiinflammatory drugs with long half-lives: effect of protein-binding differences on steady-state pharmacokinetics. J Clin Pharmacol 1997; 37:267–78. [26] Fellner SK. Piroxicam-induced acute interstitial nephritis and minimal-change nephrotic syndrome. Am J Nephrol 1985;5:142–3. [27] Frais MA, Burgess ED, Mitchell LB. Piroxicaminduced renal failure and hyperkalemia. Ann Intern Med 1983;99:129–30. [28] Lang B, Hauk P, Meske S, Keller E, Peter HH. [Kidney function in therapy with non-steroidal antiphlogistic drugs. A double-blind crossover study with diclofenac, indomethacin and piroxicam]. Z Rheumatol 1991;50:366–70. [29] Riedemann PJ, Bersinic S, Cuddy LJ, Torrance GW, Tugwell PX. A study to determine the efficacy and safety of tenoxicam versus piroxicam, diclofenac and indomethacin in patients with osteoarthritis: a meta-analysis. J Rheumatol 1993;20:2095–103. [30] Lister BJ, Poland M, DeLapp RE. Efficacy of nabumetone versus diclofenac, naproxen, ibuprofen, and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am J Med 1993; 95:2S–9S. [31] Roy V, Gupta U, Sharma S, Dhaon BK, Singh NP, Gulati P. Comparative efficacy and tolerability of nimesulide and piroxicam in osteoarthritis with specific reference to chondroprotection: a double blind randomised study. J Indian Med Assoc 1999;97:442–5. [32] Ravaud P, Auleley GR, Ayral X, Marre JP, Amor B. Piroxicam therapy: a double blind, randomized, multicenter study comparing 2 versus 4 week treatment in patients with painful knee osteoarthritis with effusion. J Rheumatol 1998;25:2425–31. [33] Dessain P. Efficacy and toleration of piroxicam in general practice: a multicenter study of os-
teoarthritis: Advances in arthritis therapy: an international review of piroxicam. Postgrad Med 1982;75–81. [34] Tamburro P, Galasso G. Studio clinico controllato sull’effetto antalgico del complesso piroxicam-β-ciclodestrina nel dolore acuto musculoscheletrico e/o articolare. Reumatologo 1989; 6:237–41. [35] Serni U. Chronic rheumatic diseases. Clinical evidence with piroxicam-β-cyclodextrin. Clin Drug Invest 2000;19:51–4. [36] Lister BJ, Poland M, DeLapp RE. Efficacy of nabumetone versus diclofenac, naproxen, ibuprofen, and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am, J Med 1993;95: 2S–9S. [37] Fenton SF, Ryan JP, Bensen WG. A doubleblind, crossover, multicenter study of piroxicam and naproxen in rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1988;44:1058–70.
Lékové profily
dny lze dávku zv˘‰it po dobu nûkolika dnÛ aÏ na 40 mg dennû, rozdûlenû v nûkolika dílãích dávkách. U star‰ích a rizikov˘ch pacientÛ je tfieba dávkování upravit s pfiihlédnutím k aktuálnímu klinickému stavu. Injekãní aplikace pfii siln˘ch bolestech spoãívá v aplikaci 40 mg (2 ampulky) 1x dennû, pfii mírnûj‰ích bolestech obvykle postaãí aplikace 20 mg (1 ampulka). Léãba by nemûla trvat déle neÏ dva dny. Aplikace v podobû gelu ãi krému spoãívá ve vtírání na postiÏenou oblast 3–4x dennû, pfiiãemÏ by interval mezi jednotliv˘mi aplikacemi nemûl b˘t krat‰í neÏ ãtyfii hodiny.
[38] Roberts SD, Vir C, Porter KG. Once-daily piroxicam in rheumatoid arthritis: a double-blind cross-over comparison with aloxiprin. Eur J Rheumatol Inflamm 1981;4:323–31. [39] Ribeiro SD. Efficacy and tolerability of two antiinflammatory drugs: Diclofenac sodium and piroxicam, in rheumatoid arthritis treatment. Folia Medica 1996;113:77–85. [40] Montecucco C, Caporali R, Ronchetti A, Rossi S, Comaschi E. [FDDF (fast dissolving dosage form) piroxicam for sublingual administration in the treatment of rheumatoid arthritis]. Minerva Med 1994;85:633–8. [41] Garcia T, Cetina M. Piroxicam in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1985;38:309–15. [42] Desjardins PJ. Dental Pain. Clinical evidence with piroxicam-β-cyclodextrin. Clin Drug Invest 2000;19:41–6. [43] Edwards JE, Loke YK, Moore RA, McQuay HJ. Single dose piroxicam for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD002762. [44] Saltveit T. Piroxicam versus naproxen in primary dysmenorrhea. Tidsskr Nor Laegeforen 1989;109:576–8. [45] Pasquale SA, Rathauser R, Dolese HM. A double-blind, placebo-controlled study comparing three single-dose regimens of piroxicam with ibuprofen in patients with primary dysmenorrhea. Am J Med 1988;84:30–4. [46] Dawood MY. Dysmenorrhoea. Clinical evidence with piroxicam-β-cyclodextrin. Clin Drug Invest 2000;19:37–40. [47] Cobra CJ, Cobra JF, Cobra NC. Use of piroxicam in the treatment of acute gout. Eur J Rheumatol Inflamm 1983;6:126–33. [48] Menniti-Ippolito F, Maggini M, Raschetti R, Da Cas R, Traversa G, Walker AM. Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparison with other non-steroidal anti-inflammatory drugs in Italy. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:393–7. [49] Said SA, Foda AM. Influence of cimetidine on the pharmacokinetics of piroxicam in rat and man. Arzneimittelforschung 1989;39:790–2. [50] Mailhot C, Dahl SL, Ward JR. The effect of cimetidine on serum concentrations of piroxicam. Pharmacotherapy 1986;6:112–7. [51] Giercksky KE. Piroxicam and gastrointestinal bleeding. Am J Med 1986;81:2–5. [52] Kirchner KA, Brandon S, Mueller RA, Smith MJ, Bower JD. Mechanism of attenuated hydrochlorothiazide response during indomethacin administration. Kidney Int. 1987;31: 1097–103. [53] Rhodes RS, Rhodes PJ, Klein C, Sintek CD. A warfarin-piroxicam drug interaction. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:556–8. [54] Dalton SO, Johansen C, Mellemkjaer L, Norgard B, Sorensen HT, Olsen JH. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003;163:59–64.
piroxicamum
405
