NILAI KREATININ SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR KEPARAHAN PENYAKIT JANTUNG KORONER BERDASARKAN SULLIVAN VESSEL SCORE Laporan Penelitian ini ditulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar SARJANA KEDOKTERAN
OLEH:
Amaryllis Anandini NIM: 1113103000030
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN DAN PROFESI DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 1437 H/2016 M
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas segala rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan laporan penelitian yang berjudul
“NILAI
KREATININ
SEBAGAI
FAKTOR
PREDIKTOR
KEPARAHAN PENYAKIT JANTUNG KORONER BERDASARKAN SULLIVAN VESSEL SCORE” sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan jenjang program sarjana kedokteran di Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta.
Penulis menyadari bahwa karya ilmiah ini terwujud karena adanya bantuan dan dukungan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis menyampaikan penghargaan, rasa hormat dan terima kasih kepada: 1. Prof. Dr. Arief Sumantri, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. 2. dr. Achmad Zaki, Sp.OT, M.Epid selaku Ketua Program Studi Kedokteran dan Profesi Dokter Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. 3. dr. Sayid Ridho, Sp.PD, FINASIM dan dr. Dede Moeswir, Sp.PD-KKV selaku dosen pembimbing riset 4. Kedua orang tua penulis, Subbur Widodo dan Wiwik Utari, yang selalu mendoakan dan memberi semangat setiap saat. 5. Adik-adik penulis, Hafizh R. Amrullah dan Amyra L. Mumpuni, yang menjadi motivasi untuk menyelesaikan pendidikan kedokteran dengan baik. 6. Para dosen dan staf Program Studi Kedokteran dan Profesi Dokter Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. 7. Teman-teman sekelompok riset yaitu, Ana Khurnia, Danivan F. Ramandityo, Kartika R. Dewi, Rifa’i S. Abdullah, Safitri N. Agustin, yang selalu berjuang bersama pulang-pergi ke RS Ciptomangunkusumo dan RS Hermina Bekasi untuk menyusun riset. v
8. Teman-teman sejawat Program Studi Kedokteran dan Profesi Dokter Angkatan 2013 Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta, khususnya Ulfah, Zahrotu, Kirana, dan Herlin.
9. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu yang telah memberikan bantuan, serta dukungan sehingga penulis bisa menyelesaikan penelitian ini.
Demikian yang dapat penulis sampaikan, semoga laporan ini dapat bermanfaat bagi penelitian berikutnya dan menambah pengetahuan bagi yang membacanya.
Jakarta, 9 November 2016
Amaryllis Anandini
vi
ABSTRAK
Amaryllis Anandini. Program Studi Kedokteran dan Profesi Dokter. Kreatinin sebagai Faktor Prediktor Keparahan Penyakit Jantung Koroner Berdasarkan Sullivan Vessel Score. 2016. Latar Belakang: Penyakit kardiovaskular merupakan penyakit penyebab kematian utama di dunia. Tingkat keparahan penyakit jantung koroner (PJK) dapat dikuantifikasikan dengan sistem skoring angiografik di antaranya Sullivan Vessel Score (SVS). Telah banyak penelitian yang menemukan bahwa kreatinin berhubungan dengan penyakit jantung koroner, namun belum ada yang menemukan hubungan kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan SVS. Tujuan: Mengetahui kreatinin sebagai faktor prediktor keparahan PJK berdasarkan SVS. Metode: Penelitian menggunakan desain kohort retrospektif pada 86 pasien PJK yang dirawat di RS Hermina Bekasi pada Januari-Oktober 2016. Hasil: Dengan uji Chi Square didapatkan nilai kreatinin < 1,2 mg/dl memiliki RR:3.47, 95%CI: 1,01-11,82, p<0.05 (SVS 1 vs 3), RR: 4,1, 95%CI: 1,34-12,02, p<0.05 (SVS 1 vs 2), dan RR: 0,85, 95%CI: 0,27-2,62, p>0.05 (SVS 2 vs 3). Kesimpulan: Nilai kreatinin berhubungan dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan SVS. Namun belum bisa dijadikan faktor prediktor. Kata Kunci: Penyakit Jantung Koroner, Skor Angiografik, Sullivan Vessel Score, Kreatinin ABSTRACT Amaryllis Anandini. Program Studi Kedokteran dan Profesi Dokter. Creatinine as a Predictor of Coronary Artery Disease Burden Based on Sullivan Vessel Score. 2016. Background: Cardiovascular disease is the leading cause for mortality in the world. Coronary artery disease (CAD) burden can be quantified by angiographic scoring system such as Sullivan Vessel Score (SVS). Many studies have found that creatinine correlates with CAD, however there has not been a study found that creatinine correlates with CAD burden based on SVS. Aim: To determine creatinine as a predictor of CAD burden based on SVS. Methods: The study used retrospective cohort design in 86 CAD patients admitted in Hermina Bekasi Hospital on January-October 2016. Results: With Chi Square test, obtained creatinine <1,2 mg/dl had RR:3.47, 95%CI: 1,01-11,82, p<0.05 (SVS 1 vs 3), RR: 4,1, 95%CI: 1,34-12,02, p<0.05 (SVS 1 vs 2), dan RR: 0,85, 95%CI: 0,27-2,62, p>0.05 (SVS 2 vs 3). Conclusion: Creatinine correlates with CAD burden based on SVS. However it can not be used as a predictor for it. Keywords: Coronary artery disease, angiographic score, Sullivan vessel score, creatinine vii
DAFTAR ISI
Lembar Pernyataan Keaslian Karya ....................................................................... ii Lembar Persetujuan Pembimbing.......................................................................... iii Lembar Pengesahan Panitia Ujian ........................................................................ iv Kata Pengantar ....................................................................................................... v Abstrak ................................................................................................................. vii Daftar Isi ............................................................................................................. viii Daftar Gambar ...................................................................................................... xi Daftar Tabel ......................................................................................................... xii Daftar Singkatan ................................................................................................. xiii
BAB I Pendahuluan 1.1 Latar Belakang Masalah ....................................................................................1 1.2 Rumusan Masalah ............................................................................................ 3 1.3 Hipotesis .......................................................................................................... 3 1.4 Tujuan Penelitian ..............................................................................................3 1.4.1 Tujuan Umum..............................................................................................3 1.4.2 Tujuan Khusus.............................................................................................4 1.5 Manfaat Penelitian ............................................................................................4 1.5.1 Manfaat di bidang ilmiah ............................................................................4 1.5.2 Manfaat di bidang pelayanan kesehatan .....................................................4 1.5.3 Manfaat di bidang pengembangan penelitian..............................................5 1.5.4 Manfaat bagi institusi...................................................................................5 BAB II Tinjauan Pustaka 2.1. Landasan Teori..................................................................................................6 2.1.1 Penyakit Jantung Koroner............................................................................6 2.1.1.1 Definisi ..................................................................................................6 2.1.1.2 Patofisiologi ..........................................................................................6 2.1.1.3 Sindrom Koroner Akut.........................................................................10 2.1.1.3.1 Definisi ..........................................................................................10 2.1.1.3.2 Patofisiologi .............................,....................................................11 viii
2.1.1.4 Penyakit Jantung Iskemik Stabil .........................................................13 2.1.1.4.1 Patofisiologi...................................................................................13 2.1.1.5 Epidemiologi Penyakit Jantung Koroner.............................................13 2.1.1.6 Tata Laksana Penyakit Jantung Koroner.............................................14 2.1.2 Angiografi Koroner ..................................................................................16 2.1.2.1 Definisi ...............................................................................................16 2.1.2.2 Prosedur...............................................................................................16 2.1.2.3 Penilaian Stenosis Koroner..................................................................18 2.1.3 Skor Angiografik ......................................................................................18 2.1.3.1 Sullivan Vessel Score..........................................................................19 2.1.4 Kreatinin .....,.............................................................................................19 2.1.5 Hubungan Kreatinin dengan Tingkat Keparahan Penyakit Jantung Koroner......................................................................................................21 2.2 Kerangka Teori ...............................................................................................23 2.3 Kerangka Konsep.............................................................................................24 2.4 Definisi Operasional.........................................................................................25
BAB III Metode Penelitian 3.1 Desain Penelitian ............................................................................................29 3.2 Lokasi Dan Waktu Penelitian .........................................................................29 3.3 Populasi dan Sampel Penelitian.......................................................................29 3.3.1 Populasi.....................................................................................................29 3.3.2 Sampel dan Cara Pemilihan Sampel..........................................................29 3.3.3 Perkiraan Besar Sampel ............................................................................29 3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ..........................................................................30 3.4.1 Kriteria Inklusi ..........................................................................................30 3.4.2 Kriteria Eksklusi.........................................................................................30 3.5 Cara Kerja Penelitian ......................................................................................31 3.6 Alur Penelitian.................................................................................................31 3.7 Analisis dan Pengolahan Data ........................................................................32
ix
BAB IV Hasil dan Pembahasan 4.1 Hasil Penelitian ...............................................................................................33 4.1.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian.......................................................33 4.1.2 Analisis Univariat......................................................................................34 4.1.3 Analisis Bivariat .......................................................................................36 4.1.4 Analisis Multivariat ..................................................................................38 4.2 Pembahasan ....................................................................................................38 4.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian ................................................................38 4.2.2 Hubungan Nilai Kreatinin dengan Tingkat Keparahan Penyakit Jantung Koroner berdasarkan Sullivan Vessel Score............................................. 39 4.3 Keterbatasan Penelitian ..................................................................................40
BAB V Simpulan dan Saran 5.1 Simpulan..........................................................................................................41 5.2 Saran............................................................. ...................................................42
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................43
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Skema evolusi plak aterosklerosis.......................................................9 Gambar 2.2 Gambaran EKG pada STEMI............................................................11 Gambar 2.3 Konsekuensi thrombosis koroner.......................................................12 Gambar 2.4 Skema prosedur IKP..........................................................................16 Gambar 2.5 Nomenklatur untuk proyeksi angiografi............................................17 Gambar 2.6 Gambaran angiografik........................................................................18 Gambar 2.7 Metabolisme kreatin dan kreatinine...................................................20
xi
DAFTAR TABEL Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian...................................................33 Tabel 4.2 Karakteristik Hasil Laboratorium Subjek Penelitian.............................34 Tabel 4.3 Distribusi Frekuensi Kreatinin dan Sullivan Vessel Score...................35 Tabel 4.4 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score.............................................................................................36 Tabel 4.5 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score 1 vs 3...................................................................................37 Tabel 4.6 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score 1 vs 2...................................................................................37 Tabel 4.7 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score 2 vs 3...................................................................................38
xii
DAFTAR SINGKATAN PJK
: Penyakit Jantung Koroner
SKA
: Sindrom Koroner Akut
STEMI
: ST Elevation Myocardial Infarct
CAG
: Coronary Angiography
IVUS
: Intravascular Ultrasound
SVS
: Sullivan Vessel Score
NADH
: Nicotinamide adenine dinucleotide
NADPH
: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
VCAM-1
: Vascular cell adhesion molecule 1
ICAM-1
: Intercellular adhesion molecule 1
MCP-1
: Monocyte chemoattractant protein 1
M-CSF
: Macrophage colony-stimulating factor
CD40
: cluster of differentiation 40
TNF-α
: Tumor necrosis factor-α
PDGF
: Platelet-derived growth factor
MMP
: Matrix metalloproteinase
VEGF
: Vascular endothelial growth factor
RANKL
: Receptor activator of NF-κB ligand
BNP4
: Bone morphogenetic protein 4
EKG
: Elektrokardiogram
CK-MB
: Creatinine kinase muscle and brain
IKP
: Intervensi koroner perkutan
TIMI
: Thrombolysis in Myocardial Infarction
FFR
: Fractional flow reserve
LAD
: Left Artery Descending
LCx
: Left Circumflex
RCA
: Right Coronary Artery
LM
: Left Main
ATP
: Adenosine triphosphate
LFG
: Laju filtrasi glomerulus xiii
MDRD
: Modification of Diet in Renal Disease
HR
: Hazard ratio
RR
: Risiko relatif
CI
: Confidence interval
ROS
: Reactive Oxygen Species
xiv
1
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Masalah Penyakit kardiovaskular merupakan penyakit penyebab kematian utama di dunia. Pada tahun 2012, sebanyak 17,5 juta orang meninggal akibat penyakit kardiovaskular atau sebanyak 31% dari kematian di dunia. Dari jumlah tersebut, sebanyak 7,4 juta orang meninggal akibat Penyakit Jantung Koroner (PJK). 1 Hasil Riset Kesehatan Dasar 2013 menunjukan bahwa prevalensi PJK berdasarkan diagnosis dokter di Indonesia sebesar 0,5%, dan berdasarkan diagnosis dokter atau gejala sebesar 1,5% dari 1.027.763 orang.2 Penyakit Jantung Koroner digambarkan dengan adanya aterosklerosis di arteri koroner epikardium. Plak aterosklerotik akan mempersempit lumen arteri koroner dan mengganggu aliran darah miokardium sehingga menyebabkan nyeri dada. PJK dibagi menjadi beberapa subkategori, di antaranya yaitu Stable Ischemic Heart Disease atau penyakit jantung iskemik stabil, serta Acute Coronary Syndrome atau Sindrom Koroner Akut.3 Sindrom Koroner Akut (SKA) merujuk kepada gejala-gejala klinis yang berhubungan dengan iskemi miokard akut. SKA terdiri dari Unstable Angina Pectoris, ST Elevation Myocardial Infarct (STEMI), dan Non STEMI.4
Aterosklerosis pada PJK dapat menyebabkan penyempitan abnormal pada pembuluh darah yang disebut stenosis.5 Angiografi koroner atau Coronary Angiography (CAG) adalah alat radiologi yang paling sederhana dan dapat dipercaya yang dijadikan sebagai gold standard untuk menilai derajat stenosis pada arteri koroner.6 Terdapat alat radiografi lainnya yang dapat
mengevaluasi plak
aterosklerosis secara lebih akurat, yakni Intravascular Ultrasound (IVUS). IVUS dapat menilai dinding aterosklerosis dan komposisinya, sedangkan CAG hanya dapat menilai derajat penyempitan lumen arteri atau stenosis. 7
2
Terdapat beberapa sistem skoring angiografik untuk menilai beban atau keparahan PJK, yaitu Gensini, CASS, Duke CAD Severity, Syntax, Duke Jeopardy, Jenkins, Friesinger, Sullivan, Approach, dan BARI-jeopardy index.7 Pada penelitian ini digunakan Sullivan Vessel Score (SVS). Pada penelitian yang dilakukan oleh Ian Neeland dkk, didapatkan skor Sullivan mempunyai korelasi terhadap keparahan dan luas plak aterosklerosis yang dinilai menggunakan IVUS (Spearman's multiple rho rank correlation: 0.76, p<0.0001).7
Penilaian tingkat keparahan PJK berperan dalam penentuan tata laksana selanjutnya untuk pasien PJK, yaitu dengan pengobatan atau dengan tindakan invasif revaskularisasi. Kedua tata laksana tersebut sangatlah berbeda walaupun tujuannya sama. Dilihat dari segi biaya dan tenaga medis, tindakan invasif revaskularisasi tentu memerlukan biaya yang lebih mahal dan tenaga medis yang ahli. Oleh karena itu, penilaian tingkat keparahan stenosis dari CAG sangatlah penting bagi pasien PJK.
Hampir semua pasien PJK yang akan menjalani CAG diperiksa kadar kreatinin dalam darahnya terlebih dahulu. Salah satu langkah dalam tindakan CAG adalah memasukkan kontras ke pembuluh darah pasien. 3 Kontras tersebut akan diekskresi melalui ginjal sehingga perlu dilakukan penilaian fungsi ginjal pasien PJK yang akan menjalani CAG.
Banyak penelitian yang menunjukkan bahwa nilai kreatinin dapat dijadikan faktor prediktor independen terhadap penyakit kardiovaskuler. 8-11 Walaupun tidak berhubungan secara langsung, kreatinin dapat dihubungkan dengan fungsi ginjal dan masih digunakan untuk menghitung laju filtrasi glomerulus. Nilai kreatinin yang meningkat menunjukkan penurunan fungsi ginjal. Penurunan fungsi ginjal akan meningkatkan faktor risiko penyakit kardiovaskular seperti peningkatan kadar homosistein, stres oksidatif, partikel kolesterol, serta remodeling ventrikel.12
3
Masih sedikit penelitian yang mencari hubungan kreatinin dengan tingkat keparahan PJK. Selain itu, karena pemeriksaan kadar kreatinin hampir selalu diperiksa sebelum CAG maka kemungkinan besar data dapat diperoleh secara lengkap. Oleh karena itu, peneliti ingin mengetahui apakah nilai kreatinin dapat dijadikan faktor prediktor keparahan PJK berdasarkan skor angiografik yaitu Sullivan Vessel Score pada pasien PJK.
1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka rumusan masalah penelitian ini adalah: 1. Bagaimana proporsi tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score? 2. Apakah nilai kreatinin pasien dapat dijadikan faktor prediktor tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score?
1.3 Hipotesis Pada penelitian ini didapati hipotesis yang akan diuji, yaitu: Nilai reatinin dapat digunakan sebagai faktor prediktor untuk menilai tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score.
1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum Mengetahui kemampuan nilai kreatinin pasien sebagai faktor prediktor tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score.
4
1.4.2 Tujuan Khusus 1. Mengetahui angka kejadian penyakit jantung koroner yang meliputi penyakit jantung iskemik stabil, Unstable Angina Pectoris, ST Elevation Myocardial Infarct (STEMI), dan Non STEMI di RS Hermina Bekasi 2. Mengetahui proporsi tingkat
keparahan PJK secara angiografik
berdasarkan Sullivan Vessel Score 0, 1, 2, dan 3 pada pasien PJK di RS Hermina Bekasi 3. Mengetahui data nilai kreatinin pasien PJK di RS Hermina Bekasi 4. Mengetahui hubungan nilai kreatinin pasien dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score pada pasien PJK di RS Hermina Bekasi 5. Mengetahui kreatinin dapat digunakan sebagai faktor prediktor tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score pada pasien PJK di RS Hermina Bekasi
1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1 Manfaat di bidang ilmiah Penelitian ini diharapkan dapat memberikan data ilmiah mengenai tingkat keparahan PJK menggunakan Sullivan Vessel Score pada pasien PJK dengan nilai kreatinin pasien sebagai faktor prediktornya. 1.5.2 Manfaat di bidang pelayanan kesehatan Hasil penelitian dapat dijadikan untuk pertimbangan tenaga kerja kesehatan untuk menilai tingkat keparahan PJK menggunakan Sullivan Vessel Score. Selain itu, penilaian risiko pada pasien dapat dilakukan lebih komprehensif sehingga pasien PJK dapat ditangani lebih baik dan efisien.
5
1.5.3 Manfaat di bidang pengembangan penelitian Penelitian ini diharapkan dapat menjadi bahan penelitian selanjutnya mengenai tingkat keparahan PJK menggunakan Sullivan Vessel Score. 1.5.4 Manfaat bagi institusi Hasil penelitian dapat digunakan sebagai data referensi bagi peneliti di Program Studi Pendidikan Dokter FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
6
Bab II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Landasan Teori 2.1.1 Penyakit Jantung Koroner 2.1.1.1 Definisi Penyakit Jantung Koroner digambarkan dengan adanya aterosklerosis di arteri koroner epikardium. PJK dibagi menjadi beberapa subkategori, di antaranya yaitu Stable Ischemic Heart Disease, serta Acute Coronary Syndrome atau Sindrom Koroner Akut.3,4 Sindrom Koroner Akut (SKA) merujuk kepada gejala-gejala klinis yang berhubungan dengan iskemi miokard akut. SKA terdiri dari Unstable Angina Pectoris, ST Elevation Myocardial Infarct (STEMI), dan Non STEMI.3
2.1.1.2 Patofisiologi Inisiasi Aterosklerosis Akumulasi lipid ekstraseluler Diet tinggi kolesterol dan lemak jenuh akan menyebabkan lipoprotein, terutama LDL, menumpuk di lapisan intima pembuluh darah. Lipoprotein ini berikatan dengan proteoglikan di lapisan intima dan beragregasi. Ikatan ini menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap zat oksidatif. Stres oksidatif dapat disebabkan oleh nicotinamide adenine dinucleotide / nicotinamide adenine
dinucleotide
phosphate
(NADH/NADPH)
oksidase
yang
diekspresikan oleh sel vaskular, dan lipoksigenase yang diekspresikan oleh leukosit
7
Pengerahan leukosit Leukosit, terutama monosit dan limfosit T, akan adhesi ke lapisan endotel pembuluh darah. Molekul yang mengatur adhesi leukosit ini adalah vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) ,dan E-selectin. Ketika monosit sudah adhesi ke lapisan endotel, monosit akan penetrasi ke lapisan intima. Hal tersebut diatur oleh chemoattractant cytokines atau kemokin, diantaranya monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1). MCP-1 diproduksi oleh endotel yang terstimulasi oleh adanya lipoprotein yang teroksidasi. Akumulasi lipid intraselular: pembentukan sel busa Jika monosit sudah mencapai lapisan intima, monosit akan menyerap lipid dan menjadi sel busa atau makrofag sarat-lemak. Sel busa ini dapat bereplikasi yang dipicu oleh macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Evolusi Ateroma Inflamasi pada Aterogenesis Sel busa bertindak sebagai sumber mediator proinflamasi seperti sitokin, kemokin,
dan aktivator platelet.
Selain
itu,
sel busa
juga dapat
mengembangkan sejumlah besar spesies oksidan seperti anion superoksida. Kedua fungsi sel busa tersebut dapat mendorong inflamasi dan berkontribusi terhadap perkembangan lesi. Selain sel busa, sistem imun didapat juga berperan dalam proses inflamasi pada
aterogenesis.
Sel
dendritik
pada
lesi
aterosklerosis
dapat
mempresentasikan antigen ke sel T. Sel T dapat mengeluarkan sejumlah sitokin yang dapat memodulasi aterogenesis.
8
T-helper 1 dapat mengeluarkan beberapa sitokin yaitu interferon-γ, limfotoksin, cluster of differentiation 40 (CD40), and tumor necrosis factor-α (TNF-α). Sitokin-sitokin tersebut akan mengaktivasi sel dinding vaskular yang
mengakibatkan
plak
menjadi
tidak
stabil
dan
meningkatnya
trombogenitas. Di sisi lain, T-helper 2 dapat mengeluarkan interleukin 10 (IL-10) yang bisa menginhibisi inflamasi pada proses aterogenesis. Sel T sitolitik dapat mengekspresikan ligan Fas dan faktor sitotoksik lainnya yang akan menyebabkan apoptosis sel target seperti sel otot polos, sel endotel, dan makrofag. Apoptosis dari ketiga sel ini berkontribusi terhadap progresi dan komplikasi plak. Migrasi dan proliferasi sel otot polos Makrofag yang teraktivasi akan melepaskan platelet-derived growth factor (PDGF). PDGF akan menstimulasi proliferasi dari sel otot polos yang ada di tunika media pembuluh darah ke tunika intima. Namun sel otot polos yang dihasilkan kurang matur. Sel tersebut mempunyai lebih banyak retikulum endoplasma kasar, dan lebih sedikit serat kontraktil dibandingkan sel otot polos normal. Matriks ekstraseluler arteri Plak aterosklerosis, selain terdiri dari sel-sel, juga terbentuk dari matriks ekstraseluler. Di antaranya adalah kolagen tipe I dan III, proteoglikan (versican, biglycan, aggrecan, dan decorin), serta serat elastin. Matriks tersebut diproduksi oleh sel otot polos yang distimulasi oleh PDGF dan TGFβ. Produksi matriks ekstraseluler ini diimbangi dengan enzim katabolik yang disebut matrix metalloproteinase (MMP). MMP ini juga berperan dalam migrasi sel otot polos dengan menguraikan lapisan elastik interna sehingga sel otot polos dapat mencapai tunika intima.
9
Angiogenesis plak Plak aterosklerosis dapat mengembangkan mikrosirkulasinya sendiri karena migrasi dan proliferasi endotel. Faktor yang berperan adalah vascular endothelial growth factor (VEGF) Mineralisasi plak Receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) menstimulasi pembentukan mineral sel otot polos lewat jalur bone morphogenetic protein 4 (BNP4)– dependent.
Gambar 2.1 Skema evolusi plak aterosklerosis4
10
2.1.1.3 Sindrom Koroner Akut 2.1.1.3.1 Definisi Istilah Sindrom Koroner Akut (SKA) mengarah kepada gejala-gejala klinis dari iskemi miokardium akut. Berdasarkan gambaran dari elektrokardiogram (EKG) dan biomarker jantung, SKA dibagi menjadi Unstable Angina Pectoris, Non ST Elevation Myocardial Infarction (NSTEMI), dan ST Elevation Myocardial Infarction (STEMI). Unstable Angina Pectoris digambarkan dengan satu dari gejala-gejala berikut seperti nyeri dada yang terjadi saat beristirahat (biasanya berlangsung lebih dari 20 menit), onset baru (< 2 bulan sebelumnya) angina yang parah, nyeri dada dengan pola crescendo (intensitas, durasi, dan frekuensi meningkat). Diagnosis NSTEMI ditegakkan bila terjadi iskemi sampai kerusakan miokardium sehingga menyebabkan biomarker dari nekrosis miokardium terlepas ke sirkulasi. Salah satu biomarkernya adalah Troponin T atau I, dan creatinine kinase muscle and brain (CK-MB). Jika kerusakan miokardium berlanjut, maka pada gambaran EKG akan terlihat elevasi dari segmen ST yang disebut STEMI. Pada STEMI juga dapat ditemukan gelombang Q yang menandakan hilangnya fungsi elektrik dari jaringan jantung.5
11
Gambar 2.2 Gambaran EKG pada STEMI 3 2.1.1.3.2 Patofisiologi Sindrom Koroner Akut merupakan manifestasi dari infark miokardium. Infark miokardium disebabkan oleh aterosklerosis koroner. Disrupsi Plak, Trombosis, dan Sindrom Koroner Akut Patogenesis dari SKA berhubungan dengan endotel, sel inflamasi, dan trombogenisitas pada darah. Ketiga hal tersebut mempengaruhi stabilitas dari plak. Karakteristik plak yang mempunyai risiko tinggi untuk ruptur adalah plak yang inti lemaknya besar, kapsul fibrosa yang tipis, densitas yang tinggi dari makrofag dan limfosit T, kurangnya sel otot polos, peningkatan MMP, dan neovaskularisasi plak yang tinggi. Plak yang ruptur menjadi penyebab infark miokard sebanyak 75%. Sedangkan sisanya diakibatkan oleh erosi endotel superfisial. Setelah plak ruptur ataupun erosi endotel superfisial terjadi, matriks subendotel (yang banyak mengandung prokoagulan) akan terpapar oleh darah sirkulasi. Paparan ini akan menyebabkan adhesi platelet dan diikuti pembentukan trombus. 4 Terdapat dua tipe trombus. Trombus merah terdiri dari banyak fibrin. (1) Trombus merah terbentuk akibat aktivasi kaskade koagulasi dan penurunan
12
aliran darah di arteri. (2) Trombus putih terdiri dari banyak platelet. Trombus putih terbentuk pada area dengan aliran bertekanan tinggi. Trombus merah biasanya melapisi trombus putih dan menyebabkan oklusi total. Selama proses ini, pasien mengalami nyeri atau rasa tidak nyaman akibat menurunnya aliran darah koroner. Infark miokard merubah sekuensi dari depolarisasi jantung sehingga terjadi perubahan EKG di kompleks QRS yang digambarkan dengan elevasi segmen ST dan/atau gelombang Q infark. Infark miokard juga menyebabkan biomarker jantung terlepas ke sirkulasi. Salah satu biomarkernya adalah Troponin spesifik jantung T atau I, dan kreatin kinase otot dan otak CK-MB.14 Gambaran EKG dan biomarker jantung tersebut menentukan diagnosis dari Sindrom Koroner Akut yang merupakan ―payung‖ dari infark miokard.
Gambar 2.3 Konsekuensi trombosis koroner 3
13
2.1.1.4 Penyakit Jantung Iskemik Stabil Penyakit jantung iskemik stabil bersifat kronis dengan manifestasi berupa nyeri dada transien yang dapat diprediksi. Nyeri dada muncul saat pasien mengalami stres emosional dan aktivitas fisik yang berlebih.3
2.1.1.4.1Patofisiologi Penyakit jantung iskemik stabil umumnya disebabkan oleh plak aterom yang terfiksasi. Saat keadaan istirahat, kebutuhan oksigen jantung masih dapat terpenuhi walaupun lumen arteri koroner menyempit. Namun pada saat pasien mengalami stres emosional dan aktivitas fisik yang berlebih, sistem saraf simpatis akan teraktivasi. Hal tersebut akan menyebabkan denyut jantung dan tekanan darah meningkat sehingga kebutuhan oksigen meningkat. Arteri koroner yang menyempit karena plak aterom tidak bisa memenuhi kebutuhan oksigen jantung sehingga terjadi iskemi. Nyeri dada akibat iskemi tersebut akan mereda jika pasien mengambil waktu untuk beristirahat.
2.1.1.5 Epidemiologi Penyakit Jantung Koroner Penyakit kardiovaskular merupakan penyakit penyebab kematian utama di dunia. Pada tahun 2012, sebanyak 17,5 juta orang meninggal akibat penyakit kardiovaskular atau sebanyak 31% dari kematian di dunia. Dari jumlah tersebut, sebanyak 7,4 juta orang meninggal akibat Penyakit Jantung Koroner (PJK).1 Hasil Riset Kesehatan Dasar 2013 menunjukan bahwa prevalensi PJK berdasarkan diagnosis dokter di Indonesia sebesar 0,5 persen, dan berdasarkan diagnosis dokter atau gejala sebesar 1,5 persen 1.027.763 orang.
2
dari
14
2.1.1.6 Tata Laksana Penyakit Jantung Koroner Salah satu tata laksana penyakit jantung koroner untuk revaskularisasi yang minimal invasif adalah intervensi koroner perkutan (IKP) atau percutaneous coronary intervention. IKP adalah prosedur non bedah yang menggunakan kateterisasi jantung untuk menempatkan stent untuk mengatasi stenosis arteri koroner 4 Indikasi IKP merupakan tata laksana utama bagi STEMI. Jika tidak dapat dilakukan, STEMI ditangani dengan pemberian terapi fibrinolitik. Sedangkan untuk UA/NSTEMI, IKP hanya diindikasikan bagi pasien yang mempunyai risiko tinggi. Pengukuran risiko pada pasien UA/NSTEMI dapat menggunakan sistem scoring Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).13 TIMI mempunyai tujuh variabel, yaitu:
Umur > 65 tahun
Mempunyai ≥ 3 faktor risiko untuk penyakit jantung koroner, yaitu: Faktor risiko yang dapat diubah: −
Dislipidemia
−
Merokok
−
Hipertensi
−
Diabetes, sindrom metabolik
−
Kurangnya aktivitas fisik
Faktor risiko yang tidak dapat diubah:
−
Usia lanjut
−
Jenis kelamin pria
−
Genetik
Diketahui sebelumnya
mempunyai
riwayat
stenosis
>50%
dari
angiografi
15
Deviasi segmen ST pada gambaran EKG
Mengalami dua episode angina 24 jam sebelumnya
Penggunaan aspirin selama tujuh hari sebelumnya (menunjukan resistensi terhadap aspirin)
Peningkatan serum troponin dan CK-MB
Risiko kematian atau kejadian iskemi dalam waktu 14 hari:
Rendah: 0-2 (<8.3%)
Sedang: 3-4 (<19.3%)
Tinggi: 5-7 (41%)
Pasien UA/NSTEMI dengan skor 3-4 merupakan indikasi dilakukannya IKP.13
Sedangkan untuk kasus penyakit jantung iskemik stabil, IKP diindikasikan pasien yang mempunyai gejala. Selain itu, terdapat beberapa indikasi sesuai penemuan pada angiografi, yaitu:
Stenosis ≥50% pada arteri koroner kiri atau left main
Stenosis ≥70% pada non left main Serta pada fractional flow reserve (FFR) ≤0.8014
16
Gambar 2.4 Skema prosedur IKP15 2.1.2 Angiografi Koroner 2.1.2.1 Definisi Angiografi koroner atau coronary angiography (CAG) adalah kateterisasi jantung yang bertujuan untuk memvisualisasikan arteri, cabang, kolateral, dan anomali dari koroner dengan detail yang cukup untuk menegakkan diagnosis, menentukan lokasi lesi, dan merencanakan tata laksana untuk PJK.16,17 2.1.2.2 Prosedur Injeksi media kontras Media kontras adalah solusi kental dan beriodinasi yang digunakan untuk meng-opacify arteri koroner. Injeksi media kontras dapat dilakukan melewati pembuluh darah yang ada di tangan. Kecepatan alirannya adalah 1-4 ml/detik dengan volume 2-6 ml pada arteri koroner dekstra dan 7-10 ml pada arteri koroner sinistra.
17
Kecepatan Filming Frame Kecepatan filming frame biasanya 15-30 frame/detik. Jika denyut nadi >95 kali/menit, maka kecepatan filming frame menjadi 60 frame/detik.
Proyeksi Angiografi Untuk mengoptimalkan informasi dari CAG, operator harus menggunakan beberapa proyeksi agar tidak ada pembuluh darah yang terlihat overlapping. Beberapa proyeksi pada CAG yaitu:
Anteroposterior (AP)
Right anterior oblique
Left anterior oblique
Cranial (CR)
Caudal (CA)
Gambar 2.5 Nomenklatur untuk proyeksi angiografi17
18
2.1.2.3 Penilaian Stenosis Koroner Evaluasi derajat stenosis dilihat dari persentase reduksi diameter pembuluh darah. Persentase ini dihitung dari penyempitan pembuluh darah paling besar yang bisa dilihat. Segmen stenosis dibandingkan dengan lumen terdekat yang tampak tidak ada obstruksi.
Gambar 2.6 Gambaran angiografik17 2.1.3 Skor Angiografik Terdapat beberapa sistem skoring angiografik untuk mengkuantifikasi tingkat keparahan penyakit jantung koroner. Di antaranya yaitu Gensini, CASS, Duke CAD Severity, Syntax, Duke Jeopardy, Jenkins, Friesinger, Sullivan, Approach, dan BARI-jeopardy index.7 Pada penelitian yang dilakukan oleh Ian Neeland dkk, didapatkan bahwa semua skor angiografik tersebut saling berkorelasi satu sama lain (range untuk koefisien Spearman: 0,79-0,98, p<0,01)7. Skor angiografik tersebut juga berkorelasi dengan pemeriksaan beban dan luas plak aterosklerosis yang diperiksa menggunakan intravascular ultrasound (IVUS) (range untuk koefisien Spearman: 0,56-0,78 p<0,0001 dan 0,43-0,62 p<0,01)7 IVUS dapat menilai dinding aterosklerosis dan
19
komposisinya, sedangkan CAG hanya dapat menilai derajat penyempitan lumen arteri atau stenosis.7
2.1.3.1 Sullivan Vessel Score Sullivan Vessel Score adalah skor angiografik untuk mengkuantifikasi tingkat
keparahan
PJK.
Sullivan
Vessel
Score
dihitung
dengan
menjumlahkan jumlah pembuluh darah dengan stenosis >70% reduksi diameter lumen arteri Left Artery Descending (LAD), Left Circumflex (LCx), Right Coronary Artery (RCA) dan stenosis >50% pada arteri Left Main (LM). Hasil skor tergantung jumlah pembuluh darah yang terdapat stenosis, yaitu 0, 1, 2, dan 3.18 Skor 0 menunjukkan tidak adanya pembuluh darah dengan stenosis bermakna. Skor 1 menunjukkan adanya satu pembuluh darah dengan stenosis bermakna. Skor 2 menunjukkan adanya dua pembuluh darah dengan stenosis bermakna. Skor 3 menunjukkan adanya tiga pembuluh darah dengan stenosis bermakna. Pada penelitian yang dilakukan oleh Ian Neeland dkk, didapatkan skor Sullivan mempunyai korelasi terhadap keparahan dan luas plak aterosklerosis yang dinilai menggunakan IVUS (Spearman's multiple rho rank correlation: 0.76, p<0.0001).7
2.1.4 Kreatinin Kreatinin adalah produk akhir metabolisme otot yang dilepaskan ke sirkulasi secara konstan.19 Otot merupakan jaringan yang membutuhkan energi fosfat tinggi, yaitu adenosine triphosphate (ATP). Pada saat beristirahat, kreatin kinase akan mengkatalis ATP bersama kreatin dan membentuk sumber energi tinggi yaitu kreatin fosfat. Saat otot berkontraksi, kreatin fosfat akan dimetabolisme menjadi kreatinin fosfat, dan bersama kreatin akan membentuk kreatinin.20
20
Gambar 2.7 Metabolisme kreatin dan kreatinin20 Kreatinin akan diekskresi oleh ginjal. Di ginjal, kreatinin akan difiltrasi secara bebas dan tidak direabsorpsi kembali. 21 Oleh karena itu, nilai kreatinin berhubungan dengan fungsi ginjal terutama fungsi filtrasi. Kadar kreatinin
21
dapat digunakan untuk menentukan laju filtrasi glomerulus (LFG) dengan rumus dari Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)22, yaitu: LFG (mL/menit/1.73 m2 ) = 186 x (PCr [mg/dL])-1.154x (umur)-0.203 x (0.742 jika perempuan) Nilai kreatinin dalam serum ataupun plasma yang meningkat dapat menunjukan adanya penurunan fungsi ginjal. Nilai normal kreatinin adalah <1,2 mg/dl. Pasien dikatakan mempunyai nilai kreatinin yang tinggi jika nilai kreatinin≥1,2 mg/dl.8
2.1.5 Hubungan Kreatinin dengan Tingkat Keparahan Penyakit Jantung Koroner Banyak penelitian yang menunjukkan bahwa nilai kreatinin dapat dijadikan faktor prediktor independen terhadap penyakit kardiovaskuler. Pada penelitian yang dilakukan oleh Akanda, et al, ditemukan bahwa peningkatan kreatinin serum adalah faktor risiko independen untuk penyakit jantung koroner dengan hazard ratio (HR): 3.9, p<0.001.8 Penelitian yang dilakukan oleh Sule Korkmaz, et al, ditemukan bahwa kreatinin dapat dijadikan sebagai faktor prediktor tingkat keparahan PJK menggunakan Sullivan Extent Score (RR: 3.814, 95% CI: 2.149-6.768, p<0.0001) dan Sullivan Stenosis Score (RR: 4.037, 95% CI: 2.530-6.443, p<0.0001)10 Walaupun banyak penelitian yang menunjukkan bahwa kreatinin dapat dijadikan faktor prediktor penyakit jantung koroner, penelitian-penelitian tersebut masih belum bisa menjelaskan hubungan secara langsung antara kreatinin dengan penyakit jantung koroner. Beberapa penjelasan teoritik menyatakan bahwa peningkatan nilai kreatinin yang menunjukkan menurunnya fungsi ginjal atau insufisiensi ginjal
22
dapat menyebabkan efek yang berbahaya bagi pasien penyakit jantung koroner.12 Terdapat beberapa mekanisme yang mendasari hal tersebut, yakni:
Insufisiensi ginjal akan menyebabkan metabolisme abnormal dari protein dan asam amino sehingga menyebabkan kadar homosistein meningkat. Hiperhomosisteinemia (kadar homosistein: 12 µmol/l. Kadar normal: 6 µmol/hari) sudah dapat terjadi pada pasien dengan LFG <60 ml/menit. Kadar homosistein yang meningkat akan menginduksi disfungsi endotel dan abnormalitas faktor koagulan dan platelet.
23,24,25,26
Insufisiensi ginjal akan menyebabkan berkurangnya Apo-I dan Apo-II, maturasi high density protein (HDL) terganggu, fungsi antioksidan dari HDL terganggu, serta pembersihan lipoprotein tinggi trigliserida seperti low density protein (LDL) dan very low density protein (VLDL) terganggu
sehingga
kadarnya
meningkat.
Hal
tersebut
akan
menyebabkan inti lemak dari plak aterosklerosis semakin besar sehingga plak mudah ruptur.27,28
Sel tubular proksimal ginjal merupakan sumber utama glutathione peroxidase yang merupakan antioksidan.29 Glutathione peroxidase akan menginaktivasi proses enzimatik dari Reactive Oxygen Species (ROS).30 Jika terjadi insufisiensi renal pada pasien, maka kadar antioksidan tersebut dapat menurun. Selain itu, penelitian yang dilakukan oleh Fellah dkk mengenai stres oksidatif pada pasien ginjal dan jantung menunjukan bahwa kadar zat besi dan vitamin A menurun secara signifikan.31 Pada keadaan insufisiensi renal, menurunnya beberapa antioksidan tersebut akan mengakibatkan terjadinya stres oksidatif. Jika stress oksidatif terjadi di dinding pembuluh darah, maka hal ini akan menstimulasi kemokin MCP-1. MCP-1 akan mengerahkan monosit untuk penetrasi ke dalam tunika intima dan menjadi sel busa.
23
Ketiga mekanisme tersebut dapat mendorong terjadinya pembentukan plak aterosklerosis pembuluh darah koroner dan menimbulkan stenosis sehingga pasien mengalami penyakit jantung koroner.
2.2
Kerangka Teori Kreatinin ≥ 1,2 mg/dl Kadar kreatinin meningkat Penurunan fungsi ginjal
Gangguan metabolisme lemak
Antioksidan glutathione peroxidase↓
Lemak menumpuk di lapisan dinding pembuluh darah
Stres oksidatif
Kadar homosistein meningkat
Disfungsi endotel
Abnormalitas faktor koagulan dan platelet
Aterogenesis Stenosis arteri koroner
Penyakit Jantung Koroner
Angiografi koroner
Tingkat keparahan PJK dengan Sullivan Vessel Score
24
2.3
Kerangka Konsep Kadar kreatinin
Pasien Penyakit Jantung Koroner
Angiografi koroner
Sullivan Vessel Score
Jumlah pembuluh darah dengan stenosis >70% reduksi pada arteri Left Artery Descending (LAD), Left Circumflex (LCx), Right Coronary Artery (RCA) dan stenosis >50% pada arteri Left Main (LM).
Skor 1
Skor 2
Skor 3
Satu pembuluh darah dengan stenosis bermakna
Dua pembuluh darah dengan stenosis bermakna
Tiga pembuluh darah dengan stenosis bermakna
25
2.4 Definisi Operasional No.
Variabel
Definisi
Alat Ukur
Cara Pengukuran
Skala
Hasil Ukur
Pengukuran 1
Penyakit
Penyakit
Jantung
Jantung
Koroner
Koroner
digambarkan
medis
dengan
arteri
di
koroner
epikardium.
PJK
menjadi
beberapa subkategori, antaranya penyakit
Sesuai yang tertera dalam Nominal rekam medis Diagnosis
adanya
aterosklerosis
dibagi
Rekam
di yaitu jantung
berdasarkan
anamnesis,
gambaran
EKG,
biomarker
dan
jantung Diagnosis
penyakit
jantung
iskemik
stabil
didapat
dari anamnesis
berupa adanya nyeri dada transien diprediksi.
yang Nyeri
dapat dada
iskemik stabil, serta
muncul
Sindrom
Koroner
mengalami
Sindrom
emosional dan aktivitas
Akut
fisik yang berlebih. Selain
Akut.
3,4
Koroner
saat
pasien stres
Ya
Tidak
26
terdiri
dari
Unstable
itu,
diagnosis
penyakit
Angina
jantung
iskemik
stabil
Pectoris, Non ST
didapat
dari
hasil
Elevation
angiografi Diagnosis
Myocardial
sindrom
Infarction
koroner akut didapatkan
(NSTEMI), dan ST
dari
Elevation
laboratorium
yang
Myocardial
menunjukkan
adanya
Infarction
kadar
jantung
(STEMI).
CKMB atau Troponin I/T yang
anamnesis,
enzim
hasil
meningkat,
hasil
EKG yang menunjukkan adanya elevasi segmen ST dan gelombang Q, serta laporan angiografi.
2
Sullivan
Skor
Vessel Score
untuk
angiografik Rekam medis
Sesuai yang tertera dalam rekam medis
Ordinal
0
1
27
mengkuantifikasi tingkat
−
keparahan
PJK18.
2
pembuluh
3
dengan
Sullivan Score
Skor 0 jika tidak ada
Vessel dihitung
darah stesosis
bermakna −
Skor 1 jika terdapat
dengan
1 pembuluh darah
menjumlahkan
dengan
jumlah
bermakna
pembuluh
darah
dengan
−
stenosis
Skor 2 jika terdapat
stenosis bermakna,
2 pembuluh darah
yaitu
stenosis
dengan
>70%
reduksi
diameter
lumen
arteri Left Artery Descending (LAD),
Circumflex (LCx), Right
bermakna −
Skor 3 jika terdapat pembuluh dengan
Left
Coronary
Artery (RCA) dan
stenosis
bermakna
darah stenosis
28
stenosis pada
>50%
arteri
Left
Main (LM). Hasil skor
tergantung
jumlah
pembuluh
darah terdapat
yang stenosis,
yaitu 0, 1, 2, dan 3.18
3
Kreatinin
Produk metabolisme
akhir Rekam otot medis
Sesuai yang tertera dalam
Kategorik
rekam medis.
normal (<1,2
yang dilepaskan ke sirkulasi konstan.19
secara
Nilai kreatinin
mg/dl)
Nilai kreatinin meningkat (≥1,2 mg/dl)
29
BAB III METODE PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian Desain penelitian ini menggunakan desain kohort retrospektif berbasis penelitian prognostik.
3.2 Lokasi Dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di RS Hermina Bekasi pada September-Oktober 2016
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian 3.3.1 Populasi Populasi target adalah pasien penyakit jantung koroner yang menjalani angiografi koroner. Populasi terjangkau adalah pasien penyakit jantung koroner yang menjalani angiografi koroner yang dirawat di RS Hermina Bekasi pada Januari-Oktober 2016. 3.3.2 Sampel dan Cara Pemilihan Sampel Sampel penelitian adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi penelitian. Pemilihan sampel dengan metode konsekutif 3.3.3 Perkiraan Besar Sampel Besar sampel minimal untuk penelitian prognostik dihitung dengan rumus Rule of Thumbs 𝑛=
(10 𝑥 𝑉𝑏) 𝑝
30
Keterangan:
n = besar sampel Vb = Jumlah variable bebas yang diteliti p = Prevalensi pasien yang terbukti mengalami PJK yang signifikan setelah pemeriksaan angiografi koroner
Pada studi sebelumnya diketahui prevalensi pasien yang terbukti mengalami PJK yang signifikan setelah pemeriksaan angiografi koroner adalah 78,82%8 sehingga besar sampel yang diperlukan untuk penelitian adalah 76 sampel.
3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi 3.4.1 Kriteria Inklusi Pasien PJK yang mempunyai data rekam medis mengenai identitasnya, diagnosis penyakitnya, tindakan angiografi koroner yang diterimanya, hasil pemeriksaan laboratorium, nilai serum kreatinin sebelum pemeriksaan angiofrafi koroner, dan dirawat di RS Hermina Bekasi. 3.4.2 Kriteria Eksklusi Pasien dengan PJK yang menjalani angiografi koroner di RS Hermina Bekasi yang pada rekam medisnya tidak memiliki data: identitas, diagnosis penyakit, laporan angiografi koroner, hasil pemeriksaan laboratorium, nilai kreatinin sebelum pemeriksaan angiografi koroner, pasien yang sebelumnya telah mendapat tindakan revaskularisasi seperti intervensi koroner perkutan dan operasi coronary artery bypass graft (CABG). Selain itu, kriteria eksklusi untuk analisis bivariat pada penelitian ini adalah pasien dengan hasil angiografi koroner menunjukan stenosis tidak bermakna (<50% pada arteri Left Main (LM) dan <70% pada arteri Left Ascending Artery (LAD), Left Circumflex (LCx), dan Right Coronary Artery (RCA)).
31
3.5 Cara Kerja Penelitian Mengambil data sampel penelitian dari rekam medis, meliputi:
Identitas pasien
Data anamnesis
Hasil laboratorium: hemoglobin, hematokrit, leukosit, trombosit, ureum, gula darah sewaktu
Kreatinin pasien
Diagnosis penyakit jantung koroner pasien (Sindrom Koroner Akut: UAP, NSTEMI, dan STEMI)
Laporan angiografi koroner
3.6 Alur Penelitian
Populasi Target: Pasien PJK yang menjalani angiografi koroner Populasi Terjangkau: Pasien PJK yang menjalani angiografi koroner dan dirawat di RS Hermina Bekasi Sampel memenuhi kriteria inklusi dan tanpa kriteria eksklusi
Ya
Diikutsertakan dalam penelitian
Pengumpulan data rekam medis
Analisis dan pengolahan data
Tidak
Tidak diikutsertakan dalam penelitian
32
3.7 Analisis dan Pengolahan Data Pada penelitian ini, variabel independen dipresentasikan dalam bentuk frekuensi dan persentase atau rata-rata dan standar deviasinya. Pengolahan data menggunakan program SPSS versi 22.0. Dilakukan analisis bivariat antara faktor prediktor, yakni nilai kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan vessel score menggunakan uji Chi Square untuk mendapatkan risiko relatif dan interval kepercayaan. Kemudian dilakukan analisis multivariat menggunakan regresi logistik untuk mendapatkan odds ratio dan interval kepercayaan.
3.8 Etika Penelitian (terlampir)
33
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil Penelitian 4.1.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian Data penelitian diambil dari RS Hermina Bekasi berdasarkan data pasien penyakit jantung koroner yang menjalani pemeriksaan angiografi koroner sejak Januari 2016 sampai Oktober 2016 dan memenuhi kriteria inklusi penelitian. Hasil penelitian secara terperici sebagai berikut:
Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian Karakteristik
Frekuensi (total pasien: 88 orang) n(%) mean ± SD
Jenis Kelamin
Laki-laki
64 (72,7%)
Perempuan
24 (27,3%)
Usia
57,32 ± 8,34
Merokok
17 (19,3%)
Hipertensi
77 (87,5%)
Obesitas
12 (13,6%)
Dislipidemia
10 (11,4%)
Diabetes
21 (23,9%)
Gagal jantung
60 (68,2%)
Penyakit Ginjal Kronik
5 (5,7%)
Penyakit iskemik jantung stabil
36 (40,9%)
Sindrom koroner akut
52 (59,1%)
34
Tabel 4.2 Karakteristik Hasil Laboratorium Subjek Penelitian Gula Darah
hemoglobin
hematokrit
leukosit
trombosit
ureum
Rata-rata
14,08
40,60
9.212,05
262.931,82
32,9
137,91
Median
14.10
40,55
8.780,00
246.000
30
115,50
Std. Deviasi
1,84
4,72
2.910,27
80.512,69
10,54
63,25
Range
10,30
29
15.240
455.000
55,6
366
Minimum
9,50
29,10
3.990
27.000
13,3
72
Maksimum
19,80
58,10
19.230
482.000
68,9
438
Sewaktu
Dalam kurun waktu dari Januari-Oktober 2016, terdapat 90 pasien PJK yang menjalani pemeriksaan angiografi koroner. Di antara 90 pasien tersebut, terdapat 2 pasien dieksklusi karena data pada rekam medis tidak lengkap. Sehingga jumlah sampel pada karakteristik dasar penelitian ini adalah 88 pasien.
4.1.2 Analisis Univariat
Analisis univariat dilakukan untuk melihat gambaran distribusi frekuensi pada variabel independen dan variabel dependen yang diteliti. Pada analisis ini, 2 pasien termasuk dalam kriteria eksklusi karena hasil angiografi koroner menunjukan Sullivan Vessel Score 0, atau dengan kata lain menunjukkan stenosis tidak bermakna (<50% pada arteri Left Main (LM) dan <70% pada arteri Left Ascending Artery (LAD), Left Circumflex (LCx), dan Right Coronary Artery (RCA)). Sehingga jumlah sampel pada analisis ini adalah 86 pasien.
35
Tabel 4.3 Distribusi Frekuensi Kreatinin, Penyakit Jantung Koroner, dan Sullivan Vessel Score Karakteristik
Frekuensi
Kreatinin
< 1,2 mg/dl
55 (61,6%)
≥ 1,2 mg/dl
33 (38,4%) 1,10 ± 0,34
Rata-rata ± SD Penyakit Jantung Koroner
Penyakit
jantung
iskemik
36 (41,9%)
stabil
Sindrom koroner akut
50 (58,1%)
Sullivan Vessel Score
1
34 (39,5%)
2
33 (38,4%)
3
19 (22,1%)
36
4.1.3 Analisis Bivariat Hasil analisis bivariat antara nilai kreatinin dan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score adalah sebagai berikut:
Tabel 4.4 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score Sullivan Vessel Score
Kreatinin <1,2
1
2
3
Total
Frekuensi
27
16
10
53
Persentase
79,4%
48,5%
52,6%
61,6%
7
17
9
33
Persentase
20,6%
51,5%
47,4%
38,4%
Frekuensi
34
33
19
86
Persentase
100,0%
100,0%
>=1,2 Frekuensi
Total
100,0% 100,0%
Dengan uji Chi Square, didapatkan nilai p < 0,05 sehingga dapat dikatakan bahwa nilai kreatinin mempunyai hubungan dengan tingkat keparahan PJK menggunakan Sullivan Vessel Score pada pasien PJK di RS Hermina Bekasi. Untuk mendapatkan nilai Risiko Relatif (RR), maka perlu dibuat tabel 2x2 menggunakan uji Chi Square
37
Tabel 4.5 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score 1 vs 3
Sullivan Vessel Score
Kreatinin <1,2
1
3
Total
Frekuensi
27
10
37
Persentase
73,0%
27,0%
100,0%
7
9
16
Persentase
43,8%
56,3%
100,0%
Frekuensi
34
19
53
Persentase
64,2%
35,8%
100,0%
>=1,2 Frekuensi
Total
Dari uji Chi Square didapatkan RR: 3.47, 95% CI: 1,01-11,82, p<0.05 Tabel 4.6 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score 1 vs 2
Sullivan Vessel Score
Kreatinin <1,2
1
2
Total
Frekuensi
27
16
43
Persentase
79,4%
48,5%
64,2%
7
17
24
Persentase
20,6%
51,5%
35,8%
Frekuensi
34
33
67
Persentase
100,0%
100,0%
100,0%
>=1,2 Frekuensi
Total
Dengan uji Chi Square didapatkan RR: 4,1, 95% CI: 1,34-12,02, p <0.05
38
Tabel 4.7 Hubungan Nilai Kreatinin dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score 2 vs 3
Sullivan Vessel Score
Kreatinin <1,2
2
3
Total
Frekuensi
16
10
26
Persentase
48,5%
52,6%
50,0%
17
9
26
Persentase
51,5%
47,4%
50,0%
Frekuensi
33
19
52
Persentase
100,0%
100,0%
100,0%
>=1,2 Frekuensi
Total
Dengan uji Chi Square didapatkan RR: 0,85, 95% CI: 0,27-2,62, p >0.05
4.1.4 Analisis Multivariat Karena pada penelitian ini hanya didapatkan satu faktor risiko atau faktor independen yang berhubungan, yakni kreatinin, maka penelitian hanya dapat dilakukan sampai analisis bivariat.
4.2 Pembahasan 4.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian kohort retrospektif pada 88 pasien dengan diagnosis Penyakit Jantung Koroner dan menjalani pemeriksaan angiografi koroner di RS Hermina Bekasi dalam kurun waktu Januari-Oktober 2016. Rata-rata usia subjek penelitian adalah 57,32 ± 8,34 tahun. Sebagian besar subjek penelitian adalah laki-laki, yakni 64 orang dari 88 subjek penelitian (72,7%). Pada populasi subjek penelitian, didapatkan hipertensi pada 77 orang sebesar 87,5%, perokok sebanyak 17 orang (19,3%), obesitas sebanyak 12 orang (13,6%), 10 orang dengan dislipidemia (11,4%), 21 orang
39
dengan diabetes (23,9%), 60 orang dengan gagal jantung (68,2%), 5 orang gagal ginjal (5,7%), 36 orang menderita penyakit iskemik jantung stabil (40,9%), dan 52 orang menderita sindrom koroner akut (59,1%).
Karakteristik hasil pemeriksaan laboratorium subjek penelitian adalah sebagai berikut: rata-rata kadar hemoglobin adalah 14,08 ± 1,84 g/dl, rata-rata hematokrit adalah 40,6 ± 1,84 %, rata-rata jumlah leukosit adalah 9.212,05 ± 2.910,21 /µl, rata-rata jumlah trombosit adalah 262.931,82 ± 80.512,69 /µl, rata-rata kadar ureum adalah 32,9 ± 10,54 mg/dl, dan rata-rata kadar gula darah sewaktu adalah 137,91 ± 63,25 g/dl.
4.2.2 Hubungan Nilai Kreatinin dengan Tingkat Keparahan Penyakit Jantung Koroner berdasarkan Sullivan Vessel Score Penelitian ini menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara nilai kreatinin dengan tingkat keparahan penyakit jantung koroner berdasarkan Sullivan Vessel Score (p < 0,05). Dengan analisis bivariat menggunakan Chi Square, didapatkan bahwa pasien yang mempunyai nilai kreatinin < 1,2 mg/dl mempunyai kemungkinan 3,47 kali untuk mengalami tingkat keparahan PJK dengan SVS lebih kecil yaitu 1 (bila dibandingkan dengan SVS 3, dengan RR:3.47, 95% CI: 1,01-11,82, p<0.05). Pasien yang mempunyai nilai kreatinin <1,2 mg/dl mempunyai kemungkinan 4,1 kali untuk mengalami tingkat keparahan PJK dengan SVS lebih kecil yaitu 1 (bila dibandingkan dengan SVS 3, dengan RR: 4,1, 95% CI: 1,34-12,02, p<0.05). Sedangkan jika variabel dependen dibandingkan antara SVS 2 dengan SVS, maka didapatkan hasil yang tidak bermakna (RR: 0,85, 95% CI: 0,27-2,62 p > 0,05).
Hasil tersebut sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Akanda, et al, yang menemukan bahwa peningkatan kreatinin serum berhubungan dengan penyakit jantung koroner (p <0,05) dan dapat dijadikan faktor prediktor dengan
40
hazard ratio (HR): 3.9, p<0.001.8 Hasil penelitian ini juga sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Sule Korkmaz, et al, yang menemukan bahwa kreatinin dapat dijadikan sebagai faktor prediktor tingkat keparahan PJK menggunakan Sullivan Extent Score (RR: 3.814, 95% CI: 2.149-6.768, p<0.0001) dan Sullivan Stenosis Score (RR: 4.037, 95% CI: 2.530-6.443, p<0.0001)10 Walaupun tidak berhubungan secara langsung, kreatinin dapat dihubungkan dengan fungsi ginjal dan masih digunakan untuk menghitung laju filtrasi glomerulus. Nilai kreatinin yang meningkat menunjukan penurunan fungsi ginjal. Penurunan fungsi ginjal akan meningkatkan faktor risiko penyakit kardiovaskular seperti peningkatan kadar homosistein, stres oksidatif, partikel kolesterol, serta remodeling ventrikel.12
4.3 Keterbatasan Penelitian Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan, antara lain:
Desain Penelitian Penelitian ini menggunakan desain kohort retrospektif dengan menggunakan data sekunder yaitu rekam medis. Jika ada data inklusi penelitian yang tidak tercantum dalam rekam medis, maka pasien tidak bisa menjadi subjek dalam penelitian
Jumlah Sampel Pada penelitian ini hanya meneliti 86 subjek
Tidak dapat meneliti faktor prediktor lain Faktor tingkat keparahan PJK tidak hanya nilai kreatinin. Pada penelitian ini hanya diteliti hubungan nilai kreatinin dengan tingkat keparahan PJK sehingga terdapat kemungkinan untuk terjadinya bias penelitian.
41
BAB V SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan
Penyakit jantung koroner di RS Hermina Bekasi meliputi 36 (41,9%) kasus penyakit jantung iskemik stabil dan 50 (58,1%) kasus sindrom koroner akut
Prevalensi pasien PJK yang mempunyai SVS sebesar 1 adalah sebanyak 34 orang (39,5%). Sedangkan 33 orang (38,4%) mempunyai skor 2, dan 19 orang (22,1%) mempunyai skor 3.
Rata- rata nilai kreatinin pasien PJK di RS Hermina Bekasi adalah 1,38 ± 0,48 mg/dl. Pasien dengan nilai kreatinin <1,2 mg/dl adalah sebanyak 53(61,6%) dan pasien dengan nilai kreatinin ≥1,2 mg/dl adalah sebanyak 33(38,4%).
Nilai kreatinin pasien mempunyai hubungan yang bermakna dengan tingkat keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score pada pasien PJK di RS Hermina Bekasi (p <0,05). Pasien yang mempunyai nilai kreatinin <1,2 mg/dl mempunyai kemungkinan 3,47 kali untuk mengalami tingkat keparahan PJK dengan SVS lebih kecil yaitu 1 (bila dibandingkan dengan SVS 3, dengan RR: 3.47, 95% CI: 1,01-11,82, p<0.05). Pasien yang mempunyai nilai kreatinin <1,2 mg/dl mempunyai kemungkinan 4,1 kali untuk mengalami tingkat keparahan PJK dengan SVS lebih kecil yaitu 1 (bila dibandingkan dengan SVS 3, dengan RR: 4,1, 95% CI: 1,34-12,02, p<0.05). Sedangkan jika variabel dependen dibandingkan antara SVS 2 dengan SVS 3, maka didapatkan hasil yang tidak bermakna (RR: 0,85, 95%CI: 0,27-2,62 p >0,05).
Pada penelitian ini belum dapat dilakukan analisis multivariat untuk mengetahui apakah nilai kreatinin dapat digunakan sebagai faktor prediktor keparahan PJK berdasarkan Sullivan Vessel Score.
42
5.2 Saran
Diperlukan penelitian lebih lanjut menggunakan sampel yang lebih besar untuk memperjelas hubungan kreatinin dengan tingkat keparahan PJK dengan skor angiografik yang lebih akurat pada pasien PJK.
43
DAFTAR PUSTAKA 1
American
Heart
Association
Statistics
Committee
and
Stroke
Statistics
Subcommittee. Heart disease and stroke statistics— 2015 update: a report from the American
Heart
Association.
Diunduh
dari:
https://www.heart.org/idc/groups/ahamahpublic/@wcm/@sop/@smd/documents/dow nloadable/ucm_470704.pdf pada tanggal 2 Febuari 2016 2
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Laporan Hasil Riset Kesehatan
Dasar 2013. Diunduh dari: http://terbitan.litbang.depkes.go.id/penerbitan/index.php/blp/catalog/book/64 pada tanggal 2 Febuari 2016 3
Lilly, Leonard S. 2011. Pathophysiology of Heart Disease 5th Ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins 4
Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, Braunwald E. 2012. Braunwald’s Heart
Disease: A Textbook Of Cardiovascular Medicine 9th Ed. Philadelpia: Elsevier Saunders \5
Anderson, MD, Novak, PD, Van Pelt, L, et al. 2012. Dorland’s Illustrated Medical
Dictionary 32nd Edition. Philadelpia: Elsevier Saunders 6
Annapoorna SK. Coronary angiography, lesion classificationand severity
assessment. Cardiol Clin. 2006; 24:153–162 7
Ian JN, Riyaz SP, Parham E, et al. Coronary angiographic scoring systems: an
evaluation of their equivalence and validity. Am Heart J. 2012 Oktober; 164(4): 54752
44
8
MAK Akanda, KN Choudhury, MZ Ali, et al. Serum creatinine and blood urea
nitrogen levels in patients with coronary artery disease. Cardiovasc J. 2013; 5(2): 141-145 9
Powell J, Hicham S, Nagesh A. Increase in creatinine and cardiovascular risk in
patients with systolik disfunction after myocardial infarction. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2886 –2891 10
Sule K, Burcu D, Hakan A, et al. Serum creatinine is independently associated with
angiographic extent of coronary artery disease in patients with stable angina pectoris. Anadolu Kardiyol Derg. 2011; 11: 407-413 11
F Irie, H Iso, TT Sairenchi, et al. The relationships of proteinuria, serum creatinine,
glomerular filtration rate with cardiovascular disease mortality in Japanese general population. Kidney International.2006; 69: 1264–1271. 12
Guruprasad M, Hocine T, Hassan I. Level of kidney function as a risk factor for
atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J o Am Coll o Cardiology. 2003; 41(1):47-55 13
Glenn NL, Eric RB, James CB, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for
Percutaneous Coronary Intervention. Diunduh pada tanggal 3 April 2016 dari http://circ.ahajournals.org 14
Manesh RP, Gregory JD, John WH, et al. ACCF/SCAI/STS/AATS/AHA/ASNC
/HFSA/SCCT 2012 Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularization Focused
Update.
Diunduh
dari
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/j.jacc.2011.12.001v1 pada 3 September 2016
45
15
www.nhlbi.nih.gov/files/images/Percutaneous-Coronary-Intervention-With-Stent-
Placement.jpg 16
Baim, Donald S. 2006. Grossman's Cardiac Catheterization, Angiography, and
Intervention 7th Edition. Philadelpia: Lippincott Williams and Wilkins 17
Bitar, S, Bleyer, F, Bradley, A, et al. 2003. The Cardiac Catheterization Handbook
4th Edition. Philadelpia: Mosby 18
Farhanah M, Nugroho EP. Correlation between plasma nitric oxide level and
coronary artery stenosis severity based on sullivan scoring system in stable angina patients. Folia Medica Indonesiana. January – March 2015; 51(1): 22-30 19
Lieberman, M, Marks, AD. 2013. Marks’ Basic Medical Biochemistry: A Clinical
Approach Fourth Edition. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins 20
Markus W, Rima K. Creatine and creatinine metabolism. Physiological Review.
2000; 80(3): 1108-1182 21
Sherwood, Lauralee. 2009. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem Edisi 6. Jakarta:
Penerbit Buku Kedokteran EGC 22
Kavoussi, LR, Novick, AC, Partin, AW, et al. 2012. Campbell-Walsh Urology,
Tenth Edition. Philadelphia: Elsevier 23
Killian Robinson. Renal disease, homocysteine, and cardiovascular complications.
Circulation. 2004;109:294-295 24
Coen VG. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected
from homocysteine-lowering?. Nephrol Dial Transplant.May 2006; 21(5): 11611166. 25
Suliman ME, Lindholm B, Barany P, et al. Hyperhomocysteinemia in chronic renal
failure patients: relation to nutritional status and cardiovascular disease. Clin Chem Lab Med. 2001 Aug;39(8):734-8
46
26
Paul G, Sreyoshi FA. Role of homocysteine in the development of cardiovascular
disease. Nutr J. 2015; 14: 6 27
Vaziri ND. Causes of dysregulation of lipid metabolism in chronic renal failure.
Semin Dial. 2009 Nov-Dec;22(6):644-51 28
Eberhard R, Christoph W. Lipid abnormalities and cardiovascular risk in renal
disease. J o Am Soc o Nephrol. June 2008; 19 (6): 1065-1070 29
El-Far MA, Bakr MA, Farahat SE, et al. Glutathione peroxidase activity in patients
with renal disorders. Clin Exp Nephrol. 2005 Jun;9(2):127-31 30
Stefan B, Hans JR, Christoph B, et al. Glutathione peroxidase 1 activity and
cardiovascular events in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2003; 349:1605-1613 31
Fellah H, Feki M, Souissi M, et al. Oxidative stress in end stage renal disease:
evidence and association with cardiovascular events in Tunisian patients. Tunis Med. 2006 Nov;84(11):724-9
