NFU NEDERLANDSE FEDERATIE VAN UNIVERSITAIR MEDISCHE CENTRA. Zeldzaam gewoon. Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten

NFU

NEDERLANDSE FEDERATIE VAN UNIVERSITAIR MEDISCHE CENTRA

Zeldzaam gewoon

Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten

Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten

Zeldzaam gewoon

Oudlaan 4 | Postbus 9696 | 3506 GR Utrecht | T +31 30 273 98 80 | F +31 30 273 95 32

Zeldzaam gewoon Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten

1

2

Voorwoord

De Nederlandse gezondheidszorg is soms een doolhof. De meeste patiënten weten wel waar ze heen moeten als de huisapotheek niet meer voldoet: eerst naar de huisarts, als er meer onderzoek of zoiets als een operatie nodig is het ziekenhuis en als het heel speciaal of ingewikkeld wordt een academisch ziekenhuis. Helder, zo lijkt het en dat is het meestal ook. Toch zijn er soms vragen. Moet ik niet worden doorgestuurd? Zit ik wel in het goede ziekenhuis of bij de juiste specialist? Hebben ze er wel genoeg verstand van? Op verschillende manieren proberen de 100 Nederlandse ziekenhuizen op die vragen goede antwoorden te vinden. Keuze-informatie, prestatie-indicatoren, patiënt-voorlichting: allemaal nuttige instrumenten die volop in ontwikkeling zijn. In dit boekje willen de Universitair Medische Centra van Nederland informatie geven over een bijzondere functie die zij in het Nederlandse bestel vervullen: de zorg voor topreferente patiënten. Wie daarmee bedoeld worden en waarom we daar aandacht aan besteden staat in de inleiding. Maar het boeiendst zijn de 24 patiëntverhalen, verzameld uit acht UMC’s. Ik hoop dat U na lezing een beeld heeft van wat topreferentie betekent, voor de patiënt en de zorgontwikkeling in Nederland. prof.dr.G.H.Blijham Voorzitter Nederlandse Federatie van UMC’s

3

4

Inhoudsopgave

Inleiding

7

Slappe benen

10

Derdelijns oncologie gaat niet alleen over overleven

14

Een reumapatiënt

18

De zorg aan genderdysfore patiënten

22

Surmenage

26

Positronemissietomografie

30

Een toevallige diagnose

38

Een jongen met een grijns op het gelaat

42

Diarree

48

Experimentele en klinische farmacotherapie bij hematologische maligniteiten

52

Een ongeborene met de maag in de borstholte

56

Een jonge vrouw met maagbloedingen en diarree

60

Het thoracoabdominale aorta aneurysma (TAAA)

66

Sarcoïdose

68

Een stijve rug

74

Een zwangere met bovenbuiksklachten

80

Een jonge motorrijder

84

Aangeboren afwijkingen van de urinewegen

88

De huid op de keper beschouwd

92

Een patiënte met een bipolaire stoornis

96

Boezemfibrilleren kan toch niet veel kwaad…

100

Adrenogenitaal syndroom: multidisciplinair werken en continu verbeteren

104

Schisis: een aangeboren afwijking van het gelaat

110

Parkinson

114

Colofon

120

5

6

Inleiding

Omschrijving Wat is topreferentie? Er staat een mooie omschrijving in de Positioneringsnota Academische Ziekenhuizen die de Ministers Borst van VWS en Hermans van OCenW op 2 november 1998 aan het Parlement aanboden. “De topreferentiefunctie betreft zeer specialistische patiëntenzorg die gepaard gaat met bijzondere diagnostiek en behandeling waarvoor geen doorverwijzing meer mogelijk is (last resort). De topreferentiefunctie ontstaat door een sterke interactie tussen patiëntenzorg en klinisch wetenschappelijk onderzoek en de infrastructuur die de medische faculteit en het academisch ziekenhuis daartoe onderhouden”. Deze omschrijving is nog steeds volop actueel.

Last Resort In deze omschrijving van topreferentie springen twee begrippen eruit: “last resort” en “interactie met onderzoek en infrastructuur”. Eerst iets over “last resort”. Het grootste deel van de patiënten kan in Nederland terecht in algemene ziekenhuizen. Ongeveer 80% van de ziekenhuiszorg vindt daar plaats. Soms komen de huisarts, of de specialist in het algemeen ziekenhuis, en de patiënt tot de conclusie dat onderzoek en behandeling moet plaatsvinden in een centrum dat zich in de problematiek van die patiënt heeft gespecialiseerd. Dat kan bijvoorbeeld zijn omdat zich daar medisch specialisten met bijzondere deskundigheid bevinden of omdat daar heel bijzondere voorzieningen aanwezig zijn. Na een traject van verwijzing en overleg komt de patiënt dan bij het laatste “verwijsstation” uit. Vandaar de term “last resort”. De UMC’s zijn voor veel patiënten met zeldzame aandoeningen, met bijzondere vormen van gewone aandoeningen of met een zeer bijzondere zorgbehoefte “the last resort”. Ongeveer 40% tot 60% van de UMC-patiënten maakt gebruik van deze functie.

Onderzoek en Infrastructuur Dan “interactie met onderzoek en infrastructuur”. Topreferente patiënten komen vaak naar een UMC omdat voor hun onderzoek en behandeling speciale, soms nieuwe en vaak dure apparaten nodig zijn. Bij verspreiding over veel ziekenhuizen wordt niet de ervaring opgebouwd om deze

7

apparaten goed te gebruiken en is het gebruik inefficient. Topreferentie heeft ook een belangrijke verbinding met het wetenschappelijk onderzoek. In de UMC’s wordt nieuwe kennis gemaakt, beproefd en toegepast. Veel van de topreferente patiënten hebben een gezondheidsprobleem dat met de bestaande kennis niet oplosbaar is. Zij stellen de vraag: zijn er nieuwe ontwikkelingen die voor mij belangrijk kunnen zijn en kom ik voor zulke behandelingen in aanmerking. Op elk moment lopen er meer dan 1000 studies naar experimentele vormen van onderzoek en behandeling in de acht UMC’s samen; patiënten worden vaak speciaal hiervoor verwezen.

Snelle veranderingen Juist door de nauwe relatie van topreferentie met onderzoek en ontwikkeling verandert de inhoud van de topreferentiefunctie voortdurend. Wat vandaag nog experimenteel is, kan morgen gemeengoed zijn geworden. Zo’n behandeling moet dan in de algemene ziekenhuizen worden overgenomen. De betreffende patiëntgroep wordt dan minder topreferent. Omgekeerd komen er uit het fundamentele onderzoek, dat ook voor in groot deel in de UMC’s plaatsvindt, steeds nieuwe vindingen die vragen om toetsing bij bepaalde patiënten. Hetzelfde geldt voor vindingen uit de industrie, zoals nieuwe geneesmiddelen, nieuwe apparaten en nieuwe hulpmiddelen. Op die manier komen er voortdurend nieuwe topreferente patiënten en functies bij. In de 8 UMC’s bestaan volgens sommige schattingen gemakkelijk duizend verschillende toprefentiefuncties, maar niemand weet dat precies. Het maken van een ‘catalogus’ is bijna onbegonnen werk en het resultaat zou al spoedig achterlopen.

Bekostiging en legitimering Door de complexiteit van het begrip topreferentie en de snelle veranderingen in de inhoud is enkele jaren geleden door alle partijen besloten om de bekostiging van de zorg voor deze patiënten niet in het reguliere systeem van DiagnoseBehandelCombinaties (DBC) onder te brengen. Daarom worden de acht UMC’s apart betaald voor het uitoefenen van deze functie. Daarbij is ook afgesproken dat de UMC’s inzicht zouden verschaffen in wat ze met dat geld doen. Dat is logisch. Wie betaald wordt voor een bepaalde functie moet verantwoorden hoe hij die functie uitoefent. Dat gezegd zijnde, is het nog niet zo gemakkelijk daaraan een goede vorm te geven.

8

Vergelijking van de kosten van een UMC met een algemeen ziekenhuis? Nagaan van de verwijspatronen van al onze patiënten? Aparte registratie van topreferente patiëntgroepen? Allemaal denkbare oplossingen met, zo bleek uit discussies, ook allemaal grote problemen. Het is nodig verder te praten over, zoals dat zo mooi heet, “de operationalisatie van topreferentie”. Dat gebeurt dan ook.

Voorbeelden Wij als UMC’s hebben er behoefte aan goed over het voetlicht te brengen wat topreferentie inhoudt. Dat is nuttig voor zorgverzekeraars die een beeld krijgen van wat we met het geld doen, het is nuttig voor de patiënten die het kunnen gebruiken om een beeld te krijgen van wat ze van ons kunnen verwachten. We hebben daarom besloten een aantal voorbeelden te beschrijven. Ieder UMC heeft de geschiedenissen van drie topreferente patiënten aangeleverd. We hebben gezorgd voor spreiding: patiënten met een zeldzame stofwisselingsziekte -zulke ziekten zijn er zeer vele-, patiënten met een vaak voorkomende ziekte, zoals reuma, maar daarvan een heel speciale subgroep en patiënten bij wie niet zozeer een bijzondere diagnose aan de orde is, zoals baarmoederhalskanker, maar die gebaat zijn bij speciale behandeling. De aanpak bij topreferentiezorg is eigenlijk altijd multidisciplinair: de diagnostiek is veelzijdig (beeldvorming, weefselonderzoek, laboratoriumonderzoek) en voor de behandeling zijn vaak verscheidene specialismen noodzakelijk. Het bijeen brengen en houden van al die kennis is een uitdaging die de UMC’s tot hun kerntaak rekenen. Alleen op die manier is er voor deze patiënten uitzicht en kan hun zorg verder ontwikkeld worden.

9

11

Slappe benen

Een 51-jarige vrouw werd door een collega neuroloog verwezen naar de polikliniek neurologie op verdenking van een spierziekte. Patiënte klaagde over vermoeide bovenbenen. Traplopen ging steeds slechter. Ze merkte dat ze steun van haar armen nodig had om op te staan uit een stoel. Ze klaagde over vaag zien zonder dubbelzien. Ze vond dat ’s avonds haar oogleden gingen hangen, met name het rechteroog. Haar echtgenoot vond dat ze er de laatste tijd slecht uitzag en gaf aan dat ze 7 kilo was afgevallen. Bij gericht navragen vertelde ze water op haar nachtkastje te hebben wegens een droge mond, zich sneller dan voorheen licht in het hoofd te voelen bij opstaan en de laatste maanden een moeizame harde ontlasting gekregen te hebben. Bij lichamelijk onderzoek viel een overheersend proximaal krachtsverlies op, dat aan de benen meer uitgesproken was dan aan de armen. De spierrekkingsreflexen waren niet opwekbaar. Sensibiliteit en coördinatie waren ongestoord. Het electromyogram was karakteristiek voor een presynaptische stoornis. De diagnose Lambert-Eaton myastheen syndroom (LEMS) werd gesteld.

10

LEMS is een zeer zeldzame spierziekte. Sinds 1997 wordt deze ziekte in het LUMC bestudeerd en met 72 goed gekarakteriseerde patiënten is er nu de beschikking over een van de grootste internationale series. Herkenning van het ziektebeeld is belangrijk, want soms gaat het gepaard met longkanker. In de ene helft van de patiënten is daardoor een snelle behandeling van een onderliggend kleincellig longcarcinoom mogelijk. In de patiënten zonder tumor is een uitstekende symptomatische behandeling voorhanden. Geschat wordt dat de incidentie van deze ziekte in Nederland ongeveer 10 per jaar is. De ziekte wordt steeds beter herkend: sinds de start van het onderzoek is het aantal opgespoorde patiënten per jaar verdubbeld.1 Patiënten met LEMS hebben een kans van 50% op een kleincellig longcarcinoom. Voor de gemoedsrust van de patiënt en voor de behandeling door de artsen is het van groot belang snel te kunnen schatten hoe groot de kans op een tumor is. Patiënte bleek een fervente rookster. Daarvan is bekend dat het de kans op een longkanker verhoogt. Het afvallen zou hier ook bij kunnen passen. Een thoraxfoto liet echter geen afwijkingen zien. Er werd besloten tot een CT-thorax, waarbij een vergrote klier in het mediastinum werd gevonden. Een bronchoscopische biopsie leverde bloederig materiaal op maar zonder tumorcellen. Moest de longarts nu nog verder zoeken? In onze recente onderzoek vonden we een aantal klinisch bruikbare verschillen tussen LEMS patiënten met een kleincellig longcarcinoom en patiënten zonder tumorr2,3,4. De groep van LEMS patiënten valt zoals gezegd in twee groepen uiteen: LEMS patiënten zonder tumor hebben vaker eerstegraads familieleden met een andere auto-immuunziekte 2 en zijn in 70% van de gevallen HLAB8 positief. 3 De ziekte ontwikkelt zich bij hen geleidelijker: in het eerste half jaar ontwikkelen zich bij meer dan 50% van de patiënten slechts twee symptomen (proximale beenzwakte en droge mond).4 LEMS patiënten met een kleincellig longcarcinoom komen niett uit autoimmuun families en hebben een normale of zelfs verlaagde HLA-B8 frequentie (12%) in hun groep. In het eerste half jaar van hun ziekte ontwikkelen zich maar liefst acht symptomen bij meer dan de helft van de patiënten. We hebben in een groep van 77 LEMS patiënten vastgesteld dat géén enkele

11

niet-rokende LEMS patiënt die HLA-B8 positief was een kleincellig carcinoom kreeg. Echter, van de rokende LEMS patiënten zonder HLA-B8 bleek 70% een onderliggend kleincellig longcarcinoom (SCLC) te hebben.3 Onze patiënte vertoonde alle alarmsymptomen uit de tweede groep. Meerdere symptomen waren in de eerste maanden opgetreden, ze rookte, ze was HLA-B8 negatief en in haar familie kwamen geen auto-immuunziekten voor bij eerstegraads verwanten. Op basis van deze verdenking onderging patiënte vervolgens een ultrasound-geleide punctie van de verdachte klier. Het verkregen weefsel was nu duidelijk positief voor een kleincellig longcarcinoom. Patiënte kreeg de gebruikelijke chemotherapie voor kleincellig longcarcinoom en 3,4-diaminopyridine als symptomatische behandeling voor de LEMS. Het “ vlekje” in het mediastinum verdween alsmede de verschijnselen van LEMS. Patiënte is momenteel in volledige remissie. Is LEMS van waarde bij de diagnostiek van longkanker? Het is momenteel een algemeen aanvaard principe dat kankerpatiënten met een zogenoemd paraneoplastisch syndroom, zoals LEMS, een betere prognose hebben. De overlevingsduur overtreft de resultaten van de beste experimentele chemotherapie behandelingen met grote afstand. We vonden recent aanwijzingen dat een respectabel deel (7%) van de “gewone” SCLC patiënten ook antilichamen tegen hun tumor maken. Deze SCLC patiënten, die bij nadere bestudering ook milde verschijnselen van LEMS hadden, toonden een mediane overleving van 24 maanden. 5 Dit is een ruime verdubbeling ten opzichte van de reguliere 10 maanden. Een volgende logische stap lijkt dan ook het ontrafelen van het mechanisme van deze krachtige antitumor immuunrespons. Misschien opent dit onderzoek naar het ziektebeeld LEMS het vooruitzicht op vroegere diagnostiek bij een deel van de patiënten met longkanker.

12

Referenties 1 Wirtz PW, van Dijk JG, van Doorn PA, van Engelen BG, van der Kooi AJ, Kuks JB, Twijnstra A, de Visser M, Visser LH, Wokke JH, Wintzen AR, Verschuuren JJ.The epidemiology of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome in the Netherlands. Neurology 2004 Jul 27;63(2):397-8. 2 Wirtz PW, Bradshaw J, Wintzen AR, Verschuuren JJ. Associated autoimmune diseases in patients with the Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their families. J Neurol. 2004 Oct;251(10):1255-9. 3 Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, Lang B, Maddison P, Koeleman BP, Giphart MJ, Wintzen AR, Roep BO, Verschuuren JJ. HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neuroimmunol. 2005;159:230-7. 4 Wirtz PW, Wintzen AR, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome has a more progressive course in patients with lung cancer. Muscle Nerve 2005;32:226-9. 5 Wirtz PW, Lang B, Graus F, van den Maagdenberg AM, Saiz A, de Koning Gans PA, Twijnstra A, Verschuuren JJ. P/Q-type calcium channel antibodies, LambertEaton myasthenic syndrome and survival in small cell lung cancer. J Neuroimmunol. 2005;164:161-5.

13

12

Derdelijns oncologie gaat niet alleen over overleven 14

Een 29 jarige vrouw meldde zich bij haar huisarts omdat zij de afgelopen maanden een aantal malen vaginaal bloedverlies had gehad na sexueel contact. Het bloedverlies was pijnloos en had nooit langer geduurd dan twee, hooguit drie dagen maar patiënte was toch enigszins ongerust omdat zij nooit klachten had gehad van onregelmatig bloedverlies. Zij gebruikte de anticonceptiepil. In het verleden had zij regelmatig wisselende sexuele partners gehad, de laatste drie jaar had zij een vaste relatie. Bij onderzoek vond de huisarts geen afwijkingen. Navraag leerde dat het laatste uitstrijkje van de baarmoedermond bij patiënte inmiddels zes jaar geleden was verricht en toen normaal was geweest. De huisarts herhaalde de uitstrijk en deze bleek een afwijkende uitslag te hebben: klasse IV. Hierop werd patiënte verwezen naar een gynaecoloog in de buurt van haar woonplaats in het oosten van het land. De gynaecoloog verrichtte onderzoek van de baarmoedermond waarbij onder vergroting biopten werden afgenomen voor weefselonderzoek. Vijf dagen later werd hierop de diagnose cervixcarcinoom gesteld, een infiltratiediepte 8 mm. Een onderzoek in narcose volgde waarbij de baarmoederhals verhard aanvoelde maar het weefsel ernaast en de overgang naar blaas en endeldarm soepel aanvoelde. Het stadium van het carcinoom werd bepaald op 1B1 en aan patiënte werd een radicale operatie voorgesteld in een oncologisch centrum. Bij het bespreken van de gevolgen van deze behandeling kwamen ook de mogelijke risico’s en complicaties aan de orde waaronder de kans op schade aan de functie van blaas en endeldarm en verminderde sexuele functie. Gekozen werd voor verwijzing naar het LUMC waar een recent een operatietechniek was ontwikkeld om de autonome zenuwen in het kleine bekken tijdens radicale chirurgie voor baarmoederhalskanker, te sparen.

Wanneer baarmoederhalskanker zich beperkt tot de baarmoeder zelf, wordt meestal gekozen voor operatieve behandeling. Bij deze ‘radicale hysterectomie’ wordt de baarmoeder verwijderd met het bovenste gedeelte van de vagina, het weefsel ter weerszijde, tussen de baarmoeder en de laterale bekkenwand (het ‘parametrium’) en tevens worden de lymfeklieren langs de grote bekkenvaten meegenomen. Verwijderen van het parametrium is technisch lastig, ook al omdat hierin de de afvoerbuisjes van de nieren verlopen, die natuurlijk gespaard moeten blijven. In het parametrium lopen ook de zenuwen die verantwoordelijk zijn voor de sexuele respons (toename van de doorbloeding, vochtig worden van de vagina, orgasme) en de functie van blaas en endeldarm. Deze zenuwen zijn klein en hebben meer de vorm van een vertakt netwerk dan van solitaire, makkelijk identificeerbare zenuwbanen. Beschadiging van deze zenuwen wordt algemeen beschouwd als een onvermijdelijk bij-effect van de radicale hysterectomie met daarmee gepaard gaande klachten van gevoelloosheid van de blaas en niet goed kunnen uitplassen, krampen en ontregeling van de ontlasting en droogheid van de vagina bij het vrijen met pijn en anorgasmie. In samenwerking met Japanse onderzoekers is in het LUMC een operatietechniek ontwikkeld om de zenuwen in het kleine bekken zoveel mogelijk te sparen en toch een oncologisch radicale operatie uit te kunnen voeren. Aanvullend onderzoek liet geen afwijkingen zien. Patiënte werd geopereerd. Bij de operatie werden geen afwijkingen gevonden in de buikholte. Er werd een radicale hysterectomie verricht met sparen van de zenuwen. Beide eierstokken werden behouden. De verwijderde lymfeklieren hadden macroscopisch een normaal aspect. Pathologisch onderzoek liet een infiltererend plaveiselcelcarcinoom van de baarmoedermond zien met een diameter van 3,2 cm en een infiltratiediepte van 9 mm. Er was nauwelijks vaso-invasieve groei van de tumor, alle snijranden waren vrij en de 28 verwijderde lymfeklieren lieten geen tekenen van metastasering van tumorcellen zien. Het postoperatief beloop was ongestoord en na het verwijderen van de urinecatheter op de vijfde dag na operatie ontwikkelde zich een goede blaasfunctie zonder noemenswaardige urineretentie. Patiënte werd op de zevende postoperatieve dag ontslagen.

15

De bovenbeschreven operatie kon ontwikkeld worden binnen het kader van een derde lijns kenniscentrum op het gebied van baarmoederhalskanker. In het LUMC is baarmoederhalskanker een aandachtsgebied. Niet alleen worden er de meeste operatieve behandelingen voor deze ziekte in Nederland uitgevoerd, ook is er een uitgebreid onderzoeksconsortium ontwikkeld waarin de etiologie, biologisch gedrag en imminulogische aspecten van deze maligniteit worden bestudeerd. Onderzoeksgroepen van de afdelingen gynaecologie, pathologie, anatomie, immunohematologie en klinische epidemiologie werken al jarenlang intensief samen op dit gebied. Door deze opzet en de directe relatie tussen kliniek enerzijds en fundamenteel onderzoek en laboratorium anderzijds, vindt steeds verdere verdieping plaats waardoor begrip van de ziekte en de resultaten van behandeling en kwaliteit van leven erna, toenemen. De zenuwsparende operatietechniek is daarvan een voorbeeld en deze kon pas worden ingevoerd na uitgebreid vooronderzoek op menselijke cadavers in het anatomisch laboratorium. Drie jaar na de operatie maakt patiënte het goed. Ze werd om en om in Leiden en door haar verwijzend gynaecoloog buiten de regio voor controle teruggezien. Haar blaasfunctie is goed. In de afgelopen periode heeft ze tweemaal een blaasontsteking gehad maar verder zijn er geen bijzonderheden geweest. Defecatie is zonder problemen. De enige opmerking die zij op sexueel gebied had was dat zij in het eerste halfjaar na operatie kon merken dat de vagina wat korter geworden was. Hierna waren deze klachten verdwenen. Bij alle controles tot nu toe waren er geen tekenen van tumor recidief. In de eigen database van de afdeling gynaecologie blijkt dat de behandelingsresultaten in termen van vijf jaarsoverleving sinds de invoering van het zenuwsparend opereren niet veranderd zijn. Kwaliteit van leven metingen worden uitgevoerd en in samenwerking met Groningen, Utrecht, Nijmegen, Leuven, Scandinavie wordt een longitudinaal observationeel onderzoek verricht. In het psychofysiologisch laboratorium worden verdere analyses gedaan naar kwantificeerbare aspecten van de sexuele functie in relatie tot het zenuwsparend opereren. Vanuit het buitenland is er veel belangstelling voor deze nieuwe techniek.

16

Referenties Maas CP, DeRuiter MC, Kenter GG, Trimbos JB. The inferior hypogastric plexus in gynecologic surgery. J Gynecol Techn 1999; 5: 55-62 Kees Maas, Yoshihiro Moriya, Gemma Kenter, Baptist Trimbos, Cornelis van de Velde. A plea for preservation of the pelvic autonomic nerves. Lancet 1999; 354: 772-773 Trimbos JB, Maas CP, DeRuiter MC, Peters AAW, Kenter GG. A nerve-sparing radical hysterectomy; guidelines and feasilibility in Western patients. Int J Gynecol Cancer 2001; 11: 180-186 Maas CP, Kenter GG, Trimbos JB. Outcomes after total versus subtotal abdominal hysterectomy (letter). N Engl J Med 2003; 348: 856-857 Maas CP, ter Kuile MM, Laan E, Tuijnman CC, Weijenborg PhThM, Trimbos JB, Kenter GG. Objective assessment of sexual arousal in women with a history of hysterectomy. Br J Obstet Gynaecol 2004; 111: 456-462 Maas CP, Kenter GG, Trimbos JB, DeRuiter MC. Anatomical basis for nerve-sparing radical hysterectomy: immunohistochemical study of the pelvic autonomic nerves. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84: 868-874

17

13

Een reumapatiënt

Een 55-jarige vrouw bekend met een 15 jaar bestaande reumatoide artritis (artritis = gewrichtsontsteking) wordt door een collega reumatoloog verwezen naar de polikliniek reumatologie ter nadere analyse van een groot aantal recent ontstane klachten. Patiënte heeft al lang bestaande pijn van een groot aantal gewrichten en geleidelijk progressieve misvormingen en functieverlies op basis van het reuma waarvoor zij medicamenteus wordt behandeld met prednison en methotrexaat. Sedert enkele maanden is ze meer moe, heeft soms koorts en merkte een gewichtsverlies op van 12 kg. Er is een groot huiddefect ontstaan over de linker enkel en beiderzijds zijn er gezwollen onderbenen. Volgens de verwijzende reumatoloog was het zelfstandig wonen van deze patiënte bedreigd. Bij lichamelijk onderzoek zijn er diverse gezwollen gewrichten met een beperkte beweeglijkheid. Over de linker enkel bevindt zich een diep ulcus van 5x5cm met rode hof en op de benen is een vlekkig exantheem te zien. Een biopsie toont vasculitis van huid en spieren in het rechter bovenbeen. De diagnose reumatoide vasculitis (RV) (vasculitis = vaatontsteking) wordt gesteld.

18

RV is een complicatie die bij 1 à 2% van de ± 150.000 patiënten met reumatoide artritis optreedt. Het gaat om een ontsteking van kleine bloedvaten waardoor verschillende organen kunnen zijn aangedaan. Naast de huid gaat het meestal om een aandoening van de zenuwen, ontstekingsreacties in hart- en longvliezen, oogontsteking en longverbindweefseling. Het overlijdensrisico van RV patiënten is tweemaal groter dan van controle reumapatiënten 1. Herkenning van deze complicatie is belangrijk ter voorkoming van irreversibele orgaanschade na instelling van de juiste therapie. Door zorgvuldig klinisch onderzoek zijn de klinische kenmerken van RV beter bekend en worden de patiënten vroeger behandeld. Reumapatiënten die RV ontwikkelen zijn algemeen ziek en hebben symptomen die kunnen passen bij opvlamming van de artritis, een infectieziekte of een orgaanspecifieke aandoening. Bij deze patiënte werd door de verwijzende arts in eerste instantie gedacht aan een infectie vanuit een beenwond ontstaan door chronisch oedeem en een kwetsbare huid door Prednisongebruik. Het gehele klinische beeld is echter ook te verklaren door de aangetoonde vasculitis. Het staat nu vast dat deze vorm van vasculitis goed reageert op een behandeling met cytostatica 2. Na het instellen van deze therapie alsmede locale wondverzorging en oedeembestrijding herstelde patiënte. Een case-control studie naar reumapatiënten die al of niet RV ontwikkelden toonde aan dat patiënten die meerdere voor reuma typische afwijkingen buiten de gewrichten ontwikkelen, veel gewrichtsdestructie hebben, met corticosteroïden worden behandeld en hoge titers reumafactor in de circulatie hebben, een verhoogd risico hebben op RV V 3. Alle RV patiënten zijn dragers van hetzelfde subtype HLH DRB1 4. Analyse van huidspierfascie biopten van niet aangedane gebieden van RV patiënten heeft aangetoond dat ontstekingsreacties rond de vaten in het spierweefsel van grote diagnostische waarde zijn 5.

19

Terugkeer naar huis werd voornamelijk bemoeilijkt door het feit dat patiënte beperkingen ondervond met de zelfverzorging en de mobiliteit.Om deze beperkingen te inventariseren en te behandelen werd, naast de medische en verpleegkundige zorg, een multidisciplinair team ingeschakeld, bestaande uit een fysiotherapeut, een ergotherapeut en een maatschappelijk werker. Het multidisciplinaire team richtte zich, door middel van training van beweeglijkheid van de gewrichten, spierkracht en conditie en gebruik van hulpmiddelen, op het zelfstandig wassen en aan- en uitkleden, en het zich op een veilige manier verplaatsen binnenshuis. Patiënte werd begeleid bij het aanvragen van enkele woningaanpassingen, waaronder het aanbrengen van beugels en een douchezitje in de badkamer. De maatschappelijk werker begeleidde patiënte bij het aanvragen van huishoudelijke hulp en een vervoersvoorziening voor buitenshuis. Reumapatiënten met complexe problemen worden steeds vaker poliklinisch behandeld. Nieuwe vormen van zorg zoals de inzet van reumaverpleegkundigen doen hun intrede. Recent onderzoek toonde aan dat poliklinische zorg uitgevoerd door reumatoloog en gespecialiseerd verpleegkundige even effectief is en goedkoper dan klinische zorg door een multidisciplinair team 6. Dergelijke faciliteiten voor klinische zorg dienen wel behouden te blijven voor patiënten in slechte conditie en patiënten die intensieve verpleegkundige en medische zorg nodig hebben.

20

Referenties 1 Voskuyl AE, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC. The mortality of rheumatoid vasculitis. Arthritis Rheum 1998;39:266-271. 2 Heurkens AHW, Westedt ML, Breedveld FC. Cytostatic therapy in patients with rheumatoid vasculitis. Arch Int Med 1998;151:2249-2254. 3

Voskuyl AE, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC. Factors associated

with vasculitis in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1996;55:190-192. 4 Voskuyl AE, Hazes JMW, de Vries RRP, Breedveld FC. HLA DRB1 genotypes and risk of vasculitis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheum 1997;24:852-855. 5 Voskuyl AE, van Duinen SG, Breedveld FC, Hazes JMW. The diagnostic value of perivascular infiltrates in muscle biopsy specimens for the assessments of rheumatoid vasculitis. Ann Rheum Dis 1998;57:114-117. 6 Tijhuis GJ, Kooiman CG, Zwinderman AH, Hazes JMW, Breedveld FC, Vliet Vlieland TPM. Validation of a novel satisfaction questionnaire for patients with rheumatoid arthritis receiving outpatient clinical nurse specialist care, inpatient or day patient team care. Arthritis Rheum 2003;49:193-199.

21

21

De zorg aan genderdysfore patiënten

Wat zijn genderdysforie en genderidentiteitsstoornissen? De term genderidentiteitsstoornis (GIS) wordt gehanteerd wanneer personen zich sterk en voortdurend met het andere geslacht identificeren en een permanente onvrede hebben met hun anatomische geslacht of zich zeer onbehaaglijk voelen in de genderrol behorend bij hun biologische geslacht (genderdysforie). Deze stoornis kan zich al in de kindertijd openbaren, al kan de stoornis op latere leeftijd wel verminderen in intensiteit of zelfs verdwijnen. Meestal is er bij personen met een GIS geen genitale of andere lichamelijke afwijking vast te stellen. Bij personen met geslachtsdifferentiatiestoornis sen (waarbij de geslachtsorganen bij de geboorte vaak onvoldoende zijn vermannelijkt (bij mannen) of teveel vermannelijkt (bij vrouwen)) is er wel een verhoogde kans op een GIS. De meest extreme GIS, ook wel transseksualiteit genoemd, brengt mensen ertoe zich - na een diagnostische fase -aan te melden voor een geslachtsaanpassende behandeling, bestaande uit een hormonale behandeling en operaties (plastisch chirurgische ingrepen ter aanpassing van het lichaam aan de gewenste geslachtsrol) In Nederland is de prevalentie van deze stoornis 1 op 11.900 bij mannen en 1 op de 30.400 bij vrouwen. Mildere vormen komen waarschijnlijk frequenter voor, maar hierover zijn geen exacte gegevens bekend. Dit geldt ook voor de prevalentie bij kinderen en adolescenten. De laatste jaren is het aantal aanmeldingen in Nederland stabiel: ongeveer 150 tot 180 nieuwe volwassen patiënten en 60-80 kinderen en adolescenten melden zich per jaar bij het Kenniscentrum Genderdysforie aan het Vumc. Er zijn aanwijzingen dat genetische en hormonale factoren van invloed zijn op de ontwikkeling van een GIS. Niet de geslachtsorganen maar de hersenen lijken zich bij de genderdysfore personen in de richting van het andere geslacht te hebben ontwikkeld, of anders gezegd: intersexualiteit op cerebraal niveau. Dit hoeft overigens niet te betekenen dat psychologische factoren geen enkele rol spelen.1 Onderzoek naar de ontwikkeling van genderidentiteit en stoornissen op dit gebied staat nog in de kinderschoenen.

22

Diagnostiek en behandeling Omdat er geen objectieve meetinstrumenten bestaan om de diagnose te stellen en de behandeling zeer ingrijpend is en onomkeerbare effecten heeft, kent de preoperatieve periode twee fasen. In de eerste fase wordt vastgesteld of het inderdaad om een GIS gaat en of iemand de behandeling op dat moment aankan. In de tweede fase wordt in de realiteit van alledag getoetst of het leven in de rol van het andere geslacht ook echt lukt. Na de diagnostische fase zijn er, naast de psychologie en psychiatrie, ook andere disciplines bij de behandeling betrokken. Dit zijn de endocrinologie, plastische chirurgie, gynaecologie, urologie, en logopedie. Ook wordt er nauw samengewerkt met de afdelingen KNO en kaakchirugie/ mondheelkunde. Patiënten die na diagnostiek geen medische hulp nodig blijken te hebben, maar wel aan een vorm van genderdysforie lijden, worden veelal doorverwezen naar GGZ-instellingen, die een reguliere samenwerking met de VUmc genderteams (voor volwassenen en adolescenten) hebben. Beslissingen rond indicaties voor een geslachtsaanpassende behandeling worden niet genomen door individuele clinici, maar door het gehele genderteam. Het goed op elkaar ingespeeld zijn, het kennen van relevante aspecten van elkaars expertise, en een soepele en regelmatige communicatie van de teamleden zijn van het grootste belang, zowel om zorgvuldig afgewogen beslissingen te nemen als ook om hulpvragen in verschillende stadia van de behandeling snel bij de juiste discipline onder te brengen. Concentratie van patiënten binnen één centrum garandeert dat voldoende kennis en klinische ervaring beschikbaar zijn om deze patiëntengroep adequaat te diagnosticeren en behandelen. De behandeling van genderdysfore patiënten heeft als primaire doelstelling het opheffen van de genderdysforie. Diagnostiek en behandeling van genderdysfore patiënten geschiedt overeenkomstig hun ontwikkeling spsychologische en juridische status en verschilt dus voor kinderen, adolescenten en volwassenen. De diagnostiek en behandeling van patiënten is geprotocolleerd en voldoet aan de richtlijnen van de Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association, de professionele internationale organisatie op dit gebied.2 De geslachtsaanpassende behandeling is effectief en leidt in het algemeen slechts zelden tot postoperatieve spijt.1

23

Wetenschappelijk onderzoek Over de etiologie van de GIS is weinig bekend en de behandeling is relatief nieuw. De ontwikkeling van nieuwe behandelvormen en (operatieve) technieken en het genereren van kennis over zowel etiologie als behandeling zijn onontbeerlijk voor een goede, evidence-based, zorg. Leden van de VUmc genderteams worden met grote regelmaat geconsulteerd door collega’s uit binnen- en buitenland, maken deel uit van internationale richtlijnencommissies en nemen deel aan consensusbesprekingen vanwege de specifieke expertise die mede op grond van het VUmc-onderzoek is opgebouwd. Zonder een duidelijke bundeling van de (topreferente) zorg binnen één centrum is het niet mogelijk om dit multidisciplinaire en complexe onderzoek te doen.

Opleiding Kennis over stoornissen op het gebied van de genderidentiteit wordt door medewerkers van het VUmc verspreid in diverse opleidingen: in het medisch en psychologisch curriculum, de basisopleidingen tot arts en psycholoog, en in de nascholing en opleiding van specialisten. Ook buiten Nederland worden in het VUmc ontwikkelde kennis en ervaring verspreid. Zeker voor de meer gespecialiseerde opleidingen is geconcentreerde zorg in een multidisciplinaire setting noodzakelijk om het vak op topniveau te leren.

Management en logistiek Een essentieel aspect van multidisciplinaire genderzorg is de managementen logistieke dimensie. Drie facetten zijn te onderscheiden: de coördinatie van de zorg op de werkvloer, de uitvoering en optimalisering van de zorg vanuit de benadering van de klinische zorgpaden, en een divisie - overstijgende dimensie wat betreft personeelsbeleid en logistieke randvoorwaarden. Een kosten-baten - analyse maakt duidelijk dat de grote inspanningen die op deze gebieden moeten worden geleverd nauwelijks lonen, indien het aantal betrokken patiënten te klein wordt.

Patiëntenverenigingen In het veld van de genderdysforie zijn diverse patiëntengroepen in meer of minder formeel verband actief. Ter bevordering van de communicatie tussen

24

patiënten en de genderteams is er een regelmatig overleg met de diverse groeperingen. Ook houden behandelaars met enige regelmaat voordrachten op bijeenkomsten, die door de verenigingen worden georganiseerd.

Maatschappelijke verantwoording en imago De zorg aan genderdysfore patiënten is altijd met argusogen door de samenleving gevolgd. Mede hierdoor is het, nog meer dan bij andere aandoeningen, nodig in verschillende gremia verantwoording af te leggen ten aanzien van zorgvuldigheid en doelmatigheid. Dat de zorg zorgvuldig en doelmatig geschiedt is een conditio sine qua non. Transparantie, kritische toetsing van en (ethische) reflectie op het eigen handelen en optimalisering van de logistiek zijn - om te komen tot de vereiste voorwaarden van zorgvuldigheid doelmatigheid - slechts mogelijk binnen een academisch centrum met landelijke concentratie.

Referenties 1 Cohen-Kettenis, P.T. , Gooren, L.J.G. Transsexualism; A review of etiology, diagnosis and treatment. Journal of Psychosomatic Research, 1999, 46, 4, 315-333 2 Meyer, W., Bockting, W. O., Cohen-Kettenis, P. T., Coleman, E., Di Ceglie, D., Devor, H., Gooren, L. J. G., Hage, J. J., Kirk, S., Kuiper, A. J., Laub, D., Lawrence, A., Menard, Y., Patton, J., Schaefer, L., Webb, A., & Wheeler, C. C. (2001). Standards of Care for Gender Identity Disorders of The Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association, Sixth Version: www.symposion.com/ijt/soc_2001/index/htm.

25

22

Surmenage

Een 53-jarige vrouw werd door een collega neuroloog verwezen naar het Alzheimercentrum VUmc op verdenking van een dementie. Patiënte klaagde al sinds 2002 over vergeetachtigheid, concentratiezwakte en moeheid. Familieleden en echtgenoot hebben de klachten ook opgemerkt en ook haar werkgever, zij werkt in een kledingzaak, merkte op dat haar werk te wensen over liet. Onder de verdenking ‘burn out’ werd ze achtereenvolgens gezien door een neuroloog, geriater, psychiater en eerstelijnspycholoog, die het allen eens waren dat het hier ging om ‘overspannenheid’ cq surmenage. Immers, bij het aanvullend onderzoek, bestaande uit bloedonderzoek, CT scan en EEG werd niets gevonden. Twee jaar nadien zijn de klachten, ondanks psychotherapie, langdurige rust en antidepressiva niet verbeterd. De geheugenklachten nemen toe, patiënte kan steeds minder goed haar werk in de winkel aan, vergeet klanten, maakt fouten met geldhandelingen en raakt sneller geïrriteerd. Patiënte bezoekt opnieuw de geriater die een neuropsychologisch onderzoek laat doen, waarbij cognitieve stoornissen worden gevonden. De geriater verwijst naar de neuroloog in zijn ziekenhuis voor verder onderzoek; opnieuw zijn CT, EEG en lab normaal. Niettemin rijst de verdenking op een dementie, doch gezien de jonge leftijd wordt dit erg onwaarschijnlijk geacht en patiënte wordt gerustgesteld: ‘het is niet de ziekte van Alzheimer hoor’! De familie van patiënte is echter niet gerust op de zaak en patiënte bezoekt eind 2004 het Alzheimercentrum VUmc.

26

Patiënte wordt gezien op de geheugenpolikliniek waar ze de volgende onderzoeken ondergaat op 1 dag: neurologisch en neuropsychologisch onderzoek, MRI volgens speciaal dementie protocol, liquorpunctie met bepaling van het amyloid beta en fosfotau gehalte, EEG, uitgebreid lab onderzoek en gesprek met een van de 2 gespecialiseerde verpleegkundigen voor de zorgdiagnostiek. Een week later worden tijdens het multidisciplinair overleg met neuroloog, radioloog, neuropsycholoog, geriater, psychiater en verpleegkundigen de resultaten van de onderzoeken besproken. De onderzoeken wijzen op cognitieve defecten, met name geheugen- en executieve stoornissen, hippocampus atrofie op de MRI scan, een licht vertraagd alpha ritme op het EEG bij de power analyse en afwijkend (te laag) abeta gehalte en (te hoog) fosfotau gehalte in de liquor. Drie dagen later wordt aan patiënte de diagnose M. Alzheimer met preseniel begin medegedeeld en patiënte wordt medicamenteus behandeld en begeleid door de verpleegkundige, waarbij met name ook aandacht voor de partner en familie is om de diagnose te verwerken en te leren met de beperkingen van patiënte om te gaan. Het diagnostisch delay bij patiënte bedroeg 4 jaar; het diagnostisch proces in het Alzheimercentrum VUmc 2 weken. De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. Momenteel zijn er meer dan 200.000 patiënten met deze ziekte en het is getalsmatig de snelst groeiende van alle aandoeningen in de westerse wereld. Doorgaans debuteert de ziekte na het 65e jaar en de incidentie neemt sterk toe met de leeftijd, doch bij 10 % van de gevallen is het begin op jonge leeftijd. Vaak, doch zeker niet altijd is er dan ook familiaire belasting in het spel. In het Alzheimercentrum VUmc wordt de diagnostiek van dementie sinds 2001 in 1 dag uitgevoerd. Alle onderzoeken worden op gestandaardiseerde wijze bij iedere patiënt (4 op 1 dag) uitgevoerd en alle resultaten van de testen worden gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Patiënten worden voor hun komst hiervan op de hoogte gesteld en geven informed consent. Ondermeer door de resultaten van dit eigen onderzoek is komen vast te staan dat MRI met hippocampale atrofie, liquor bepalingen van het

27

amyloid beta en tau, en speciale EEG analyses, aanvullende diagnostische waarde hebben 1- 4. Hierdoor is met name de diagnostiek van Alzheimer bij jonge mensen enorm verbeterd hetgeen heeft geleid tot een topreferent verwijzingspatroon voor jonge dementerenden. In 2005 was 58 % van de verwezen patiënten jonger dan 65 jaar en 63 % kwam op verwijzing van de 2e lijn. Een belangrijke bijdrage komt van de zorgcoördinatie door 2 gespecialiseerde verpleegkundigen die de patiënt vanaf de diagnose begeleiden in de zoektocht naar adequate zorg op maat in de thuissituatie. Alle bemoeienissen van diagnostiek en zorgcoördinatie zijn erop gericht helderheid te verschaffen en patiënten in staat te stellen zolang mogelijk thuis te laten functioneren 5. De casus illustreert dat dementiediagnostiek een multidisciplinair proces is waarbij hoog gekwalificeerd personeel en speciale technologie en know how vereist is. De zorg en diagnostiek van dementie, met name op jonge leeftijd, vereist een gestructureerde aanpak, waarbij de diagnostiek het vertrekpunt van goede zorg moet zijn. Tevens wijst de casus erop dat wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg in de academische setting heel goed gecombineerd kunnen worden zonder enige extra belasting voor de patiënt. Het op gestructureerde wijze verzamelen van gegevens bij iedere patient maakt optimale zorg en onderzoek mogelijk en levert ook logistieke winst op.

28

Referenties 1 Stam CJ, Montez T, Jones BF, Rombouts SA, van der Made Y, Pijnenburg YA, Scheltens P. Disturbed fluctuations of resting state EEG synchronization in Alzheimer’s disease. Clin Neurophysiol. 2005 Mar;116(3):708-15. 2 Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR. Advances in the early detection of Alzheimer’s disease. Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S34-41. 3 Korf ESC, Wahlund LO, Visser PJ, Scheltens P. Medial temporal lobe atrophy on MRI predicts dementia in patients with mild cognitive impairment. Neurology 2004; 63: 94-101 4 Schoonenboom NS, Pijnenburg YA, Mulder C, Rosso SM, Van Elk EJ, Van Kamp GJ, Van Swieten JC, Scheltens P. Amyloid beta(1-42) and phosphorylated tau in CSF as markers for early-onset Alzheimer disease. Neurology 2004;62(9):1580-4. 5 Derksen E, Vernooij-Dassen M, Gillissen F, Olde-Rikkert M, Scheltens P. The impact of diagnostic disclosure in dementia: a qualitative case analysis. Int Psychogeriatr. 2005 Jun;17(2):319-26.

29

23

Positronemissietomografie

Een 54 jarige man werd in februari 2005 naar een internist in een perifeer ziekenhuis verwezen vanwege een pijnlijke gezwollen rechter knie en koorts. Omdat men poliklinisch geen diagnose kon stellen, werd patiënt opgenomen. Uitgebreid onderzoek in een aantal weken leverde nog steeds geen diagnose en men gaf een proefbehandeling met antibiotica, zonder succes. In de maanden daarna bleven er perioden met gewrichtsontstekingen en koorts, met gaandeweg ook nachtzweten. Omdat de mogelijke oorzaak zeer divers kon zijn, werd de diagnostiek verder uitgebreid, inclusief beeldvormend onderzoek. Op advies van de reumatoloog werd een proefbehandeling met corticosteroïden gegeven, met slechts tijdelijk resultaat. Uiteindelijk werd de patiënt verwezen naar het academisch ziekenhuis, acht maanden na het ontstaan van de klachten. In het VUmc werd verdere diagnostiek gedaan waaronder opnieuw radiologisch onderzoek, maar ook invasief onderzoek van beenmerg, spieren en maagdarmkanaal. Toen daar nog steeds geen diagnose uitkwam, werd een FDG- PET onderzoek aangevraagd, met als indicatie: koorts zonder oorzaak, met verdenking op kanker als oorzaak van het ziektebeeld. De ongebruikelijke lokalisatie van de afwijking, de noodzaak tot verkrijgen van weefsel- in plaats van celmateriaal, en de noodzakelijkheid van een oncologisch veilige benadering, leidden in samenspraak van nucleair geneeskundige, radioloog en oncologisch chirurg tot een zeer specifieke chirurgische benadering, waarbij de diagnose, 9 maanden na presentatie, werd gesteld.

30

Tot ca 1997 omvatte topreferente zorg in de academische nucleaire geneeskunde vooral verrichtingen voor regionale ziekenhuizen die zelf niet over nucleaire geneeskunde beschikten. Nadat in het begin van de jaren 90 eerst de nucleair geneeskundige rol bij de schildwachtklierdiagnostiek van melanoom en borstkanker was geëvalueerd en geïntroduceerd in de klinische praktijk, werd gaandeweg de potentie van PET als klinisch instrument duidelijker. Ontwikkeltrajecten opgestart vanuit de academische centra hebben intussen geleid tot opname van PET in landelijke richtlijnen voor longkanker en het maligne lymfoom, maar ook tot het afraden ervan bij primaire stadiëring van het melanoom. Vanuit het VUmc werden regionale netwerken van clinici en diagnosten gevormd die vervolgens een aantal gerandomiseerde trials bij longkanker deden. Daaruit bleek dat deze toepassing kosteneffectief was: het klinische effect (aantal overbodige longkankeroperaties daalt met de helft) was vervolgens ook duidelijk waarneembaar in gegevens van de regionale kankerregistratie. Op dit moment zijn ook richtlijnen in bewerking, met medewerking van het VUmc, voor slokdarmkanker en diagnostiek van mogelijk operabele levermetastasen bij darmkanker. Tenslotte zal inmiddels afgerond onderzoek op afzienbare termijn leiden tot opname van PET in richtlijnen voor diagnostiek van hoofd-halskankerpatiënten (onbekende primaire tumoren, afstandsmetastasen voor grote, mutilerende operaties). Anders dan bij longkanker is de zorg voor hoofd-halskankerpatiënten in Nederland gecentraliseerd; landelijk heeft het VUmc (afdelingen KNO, nucleaire geneeskunde en epidemiologie) de initiatieven genomen voor de evaluatie van PET in deze context. Het centrale thema van dergelijk onderzoek is steeds de meerwaarde van inzet van PET op patiëntenuitkomsten in verhouding tot de kosten.

A en B.

De PET-beelden tonen twee afwijkingen: in het linker bovenbeen (getrokken pijl) en links hoog in de borstholte (onderbroken pijl). Qua patroon en aspect is dit beeld niet karakteristiek voor een bepaalde aandoening maar er was nu eindelijk een substraat voor gerichte invasieve diagnostiek.

C.

Revisie CT-scan (door nucleair geneeskundige en radioloog): abnormale afwijking (getrokken pijl) op een zeer ongebruikelijke plaats.

D.

Skeletfoto: inderdaad een afwijking diep in het bovenbeen, minder geschikt voor biopsie.

31

32

Momenteel bestaat ca 40% van de diagnostische PET-verrichtingen in het VUmc uit directe verwijzingen vanuit de periferie, voortkomend uit richtlijnen dan wel als ‘last resort’ diagnostiek bij complexe klinische situaties. Om zinnig gebruik van PET voor de laatste categorie te stimuleren, heeft het VUmc telefonische ballotage vooraf ingesteld. Het doel van dit, overigens tijdrovende, overleg tussen academisch diagnost en perifere verwijzer is tweeledig: educatief, omdat verwachtingen, mogelijke testresultaten en invloed op beleid direct aan elkaar gespiegeld worden; het tweede doel is meer economisch, omdat weghouden van ‘kansloze’ aanvragen bijdraagt tot lagere kosten bij de aanvrager en vermindering van wachtlijsten voor PET. Een ander deel van topreferente PET-zorg komt voort uit verwijzing van patiënten met zeldzame aandoeningen / complexe problematiek naar behandelend specialisten in het VUmc door specialisten uit andere ziekenhuizen. Daaruit vloeien diagnostische verrichtingen voort. De resultaten daarvan worden veelal in multidisciplinair overleg tussen behandelaars (in de oncologie medisch oncologen, oncologisch chirurgen en radiotherapeuten) en diagnosten (radiologen, nucleair geneeskundigen, patholoog-anatomen) omgezet in beleid. Deze kanalisering van complexe zorg levert en onderhoudt behalve therapeutische ook de benodigde diagnostische expertise. Verder heeft een academisch ziekenhuis als het VUmc bij een aantal indicaties qua behandeling en dus ook qua PETdiagnostiek een (supra-)regionale centrumfunctie (hoofdhalskanker, 2e lijnsbehandeling maligne lymfoom). Tenslotte is PET diagnostiek van patiënten met medicatie-resistente epilepsie landelijk geconcentreerd in het VUmc. Nieuwe indicaties als (vroeg)diagnostiek bij dementiële syndromen is in de VS reeds erkend als PET-indicatie. Het VUmc heeft voor deze ziektebeelden een centrumfunctie en daar hoort PET dus ook bij. Bij topreferente PET-functies gaat het overigens niet alleen om verrichtingen (cq aanwezigheid van bijzondere apparatuur), maar ook om concentratie, en waar nodig overdracht, van expertise met betrekking tot indicatiestelling, interpretatie en meetmethoden. Ten behoeve van de eerste twee aspecten heeft de afdeling nucleaire geneeskunde van het VUmc sinds 1997 alle oncologische PET-scans voorzien van diagnosecodes (systeem gemodificeerd naar het registratiesysteem van de American College of Radiologists). Deze database gebruiken wij om te helpen bij de

33

implementatie van zinnige toepassingen van PET in andere ziekenhuizen (en tbv gestructureerd cursorisch onderwijs aan nucleair geneeskundigen in opleiding). Dit vergt intensieve voorbereiding omdat het totale diagnostische traject alsmede de context van het klinische probleem wordt besproken en geoefend. Deze integrale benadering vergt dus behalve veel tijd aan adequate presentatie van PET-, CT-, MRI- (etc.) beelden ook een inspanning van andere betrokken specialismen. Veel PET-scans worden visueel geïnterpreteerd, maar op deelgebieden (responsevaluatie) is het nu mogelijk om ook de kwantitatieve PETinformatie te gebruiken. Omdat (inter)nationaal evidente lacunes bestaan bij standaardisatie van die meetmethoden en omdat, mits gevalideerd, versimpelde meettechnieken aanzienlijke reductie van kosten met zich brengen, heeft de afdeling nucleaire geneeskunde van het VUmc stevig ingezet op validatie maar ook op implementatie van die gevalideerde PETmeetmethoden.

34

Ontwikkelingen Met de introductie van nieuwe behandelingsmogelijkheden in de oncologie neemt ook de behoefte aan betere evaluatie van de respons toe. Op dit moment is dit het duidelijkst waarneembaar bij neoadjuvante -, alsmede tweede en derde lijnsbehandelingen, maar naarmate de behandelopties toenemen en kostbaarder worden (‘biologicals’) zal dit ook ingang vinden bij individualisering van eerste lijnstherapie. De potentie van PET wordt onderkend door farmaceutische bedrijven die bij evaluatie van hun nieuwe geneesmiddelen gebruikmaken van PET. Met de recente ontwikkeling van PET-CT neemt ook de inzet ervan bij radiotherapie sterk toe. Het gaat daarbij enerzijds om betere stadiëring door PET, cq betere indicatiestelling voor lokale therapie, en anderzijds om verbetering van bestralingsvelden. PET-CT maakt het mogelijk om hogere doses op de tumor te geven met sparen van niet-aangedaan weefsel. Na inzet bij longkanker zullen naar verwachting andere indicaties snel volgen (maligne lymfoom, KNO-tumoren, cervixcarcinoom). De technologie zit overigens niet stil en het is te verwachten dat over een aantal jaren PET-MRI zal volgen. Onder andere de PET-ontwikkeling leidde tot initiatieven om de organisatie van diagnostische zorg te veranderen, dwz om verrichtingen met de minder dure gammacamera’s te verplaatsen naar met het VUmc gelieerde centra die zelf te klein zijn voor een volwaardige afdeling. Cf de lateralisatiegedachte bij poortspecialismen zal inzet van academische diagnosten leiden tot kwalitatief hoogstaande zorg ongeacht de lokatie, en tot behoud van een voldoende breed spectrum aan diagnostiek voor nucleair geneeskundige opleiding. Zo’n structuur met deelaanstellingen op verschillende lokaties is echter voor de academische diagnost ook een extra belasting vanwege de intensivering van multidisciplinaire contacten op lokatie en tijdsverlies door reizen. Op langere termijn sluit deze ontwikkeling echter aan bij een andere: het spectrum van beeldvormende diagnostiek is zo breed geworden dat specialisatie op deelgebieden onontkoombaar is om kwaliteit te kunnen blijven leveren. Zo onderscheidt men binnen de radiologie reeds 13 deelgebieden. Subspecialisatie heeft voor perifere kleine en middelgrote ziekenhuizen het risico dat de benodigde expertise voor de lokale patiëntenzorg niet onder één dak te brengen is waardoor een uitholling van het spectrum aan patiëntenzorg dreigt. Mits ondersteund door adequate

35

ICT-verbindingen zou een dergelijk lateralisatie-concept voor zowel het academisch als een nabij gelegen perifeer ziekenhuis een uitkomst zijn. Het moge duidelijk zijn geworden dat topreferente zorg voor academische nucleaire geneeskunde van vitaal belang is vanwege de verwevenheid met het onderwijs, de opleiding, het wetenschappelijk onderzoek en de ontwikkelingsfunctie.

36

Referenties 1 Herder GJ, Verboom P, Smit EF, van Velthoven PC, van den Bergh JH, Colder CD et al. Practice, efficacy and cost of staging suspected non-small cell lung cancer: a retrospective study in two Dutch hospitals. Thorax 2002; 57(1):11-14. 2 van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ, Stallaert RA et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359(9315):1388-1393. 3 Verboom P, van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ et al. Cost-effectiveness of FDG-PET in staging non-small cell lung cancer: the PLUS study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30(11):1444-1449. 4 Herder GJ, van Tinteren H, Golding RP, Kostense PJ, Comans EF, Smit EF et al. Clinical Prediction Model To Characterize Pulmonary Nodules: Validation and Added Value of 18FFluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Chest 2005; 128(4):2490-2496. 5 Hoekstra CJ, Paglianiti I, Hoekstra OS, Smit EF, Postmus PE, Teule GJ et al. Monitoring response to therapy in cancer using [18F]-2-fluoro-2-deoxy-D- glucose and positron emission tomography. Eur J Nucl Med 2000; 27(6):731-743. 6 Hoekstra CJ, Hoekstra OS, Stroobants SG, Vansteenkiste J, Nuyts J, Smit EF et al. Methods to monitor response to chemotherapy in non-small cell lung cancer with 18FFDG PET. J Nucl Med 2002; 43(10):1304-1309. 7 Hoekstra CJ, Stroobants SG, Smit EF, Vansteenkiste J, van Tinteren H, Postmus PE et al. Prognostic relevance of response evaluation using 18FDG PET in locally advanced NSCLC. J Clin Oncol 2005: in press. 8 Mijnhout GS, Hoekstra OS, van Lingen A, van Diest PJ, Ader HJ, Lammertsma AA et al. How morphometric analysis of metastatic load predicts the (un)usefulness of PET scanning: the case of lymph node staging in melanoma. J Clin Pathol 2003; 56(4):283286. 9 Torrenga H, Licht J, van der Hoeven JJ, Hoekstra OS, Meijer S, van Diest PJ. Axillary lymph node staging in breast cancer by 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography: clinical evaluation and alternative management. J.Natl.Cancer Inst. 2001 93[21], 1659-1661. 10

Signaleringscommissie KWF. Beeldvormende technieken binnen de kanker-

bestrijding. Vizier op de toekomst. van den Boogaard; Oisterwijk, 2005. 11

van Meerbeeck JP. Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiering en behandeling. van Zuiden Communications b.v., 2004.

37

31

Een toevallige diagnose

Een 53-jarige directie-secretaresse werd al jaren elders gecontroleerd in verband met type 2 diabetes mellitus en lichte hypertensie. Bij routine bloed controle had zij al jaren een lichte bloedarmoede en een iets verlaagd trombocyten aantal waarvoor geen duidelijke oorzaak was gevonden. Tot zij zich meldde met een bloedneus die moeilijk te stelpen was. Bij laboratorium onderzoek bleek het aantal trombocyten verder gedaald en waren er ook licht afwijkende stollingstijden, die wezen op een tekort aan stollingsfactoren. Bij lichamelijk onderzoek was de milt juist onder de ribbenboog te voelen. Omdat een hematologische ziekte werd vermoed, werd een botbiopt verricht, waarbij diffuse infiltratie van het beenmerg met “schuimcellen” werd gezien. Het vermoeden op een stapelingsziekte werd door de patholoog anatoom uitgesproken. Hierop werd zij naar het AMC verwezen. Lichtmicroscopisch onderzoek van het botbiopt toonde macrofagen met excentrisch gelegen kern en een typisch streperig cytoplasma met het aspect van “wrinkled tissue paper”. De diagnose ziekte van Gaucher type 1 werd vervolgens bevestigd d.m.v enzymdiagnostiek, waarbij deficientie van de activiteit van het enzym glucocerebrosidase werd aangetoond

38

De ziekte van Gaucher is de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekte. Het is een autosomaal recessief erfelijke aandoening die vooral in de Askenazisch Joodse bevolking een hoge prevalentie heeft met een dragerschap frequentie van 1 op 10. In Nederland zijn er naar schatting 100 tot 150 patiënten. Deficiëntie van glucocerebrosidase leidt tot stapeling van een suiker-vet, het glucocerebroside, in macrofagen. Stapeling van glucocerebroside leidt tot een soort buisstructuren die onder de microscoop een gestreept aspect geven waardoor de macrofagen wel “Gaucher-cellen” worden genoemd. In lever, milt en beenmerg worden grote hoeveelheden van deze cellen aangetroffen. Hepatosplenomegalie, cytopenie en soms ernstige botafwijkingen zijn het gevolg. Sinds de jaren 80 is er in het AMC fundamenteel laboratorium onderzoek verricht aan de ziekte van Gaucher. De eigenschappen van het enzym zijn uitvoerig onderzocht en er is een belangrijke bijdrage geleverd aan ontwikkeling van gezuiverd glucocerebrosidase voor therapeutische toepassing 1. Samenwerking met de NIH heeft mede geleid tot de ontwikkeling van een product in de USA dat inmiddels is uitgegroeid tot de standaardbehandeling van de ziekte van Gaucher: intraveneuze toediening van glucocerebrosidase. Vanaf 1991 is deze enzymtherapie toegepast in het AMC als eerste centrum in Europa. Inmiddels worden er bijna 60 patiënten behandeld, waarvan 55 volwassenen en 5 kinderen. Ook zijn er patiënten bij wie de ziekte dusdanig mild is dat behandeling niet noodzakelijk is. Onze patiënte had geen bekende joodse achtergrond. Bij navraag bleek wel dat zij een oudere zus had, bij wie ooit de milt was verwijderd, zonder dat een diagnose bekend was geworden. Verdere anamnese bracht aan het licht dat zij soms pijn in haar onderrug en heupen had. Ze ontkende dat ze ooit heftige botpijnen of fracturen had gehad. Behoudens de bloedingsneiging had zij geen klachten. Nadere analyse bracht aan het licht dat patiënte slechts een lichte vergroting van lever en milt had, maar een sterk verhoogde activiteit van het enzym chitotriosidase en een duidelijk verlaagde vetfractie in het beenmerg. Deze laatste twee uitslagen waren compatibel met een sterk verhoogd risico op botcomplicaties en vormden derhalve een indicatie voor het starten van behandeling. Met hulp van een gespecialiseerde verpleegkundige werd zij geinstrueerd hoe zij zichzelf thuis een infuus kon toedienen, waarna zij begon met toediening van recombinant glucocerebrosidase.

39

De ziekte van Gaucher kan zich heel wisselend manifesteren. Zelfs binnen 1 familie met dezelfde mutatie kan de kliniek heel verschillend zijn. Klassiek worden drie fenotypen onderscheiden waarvan de type 1, ofwel de volwassen vorm, verreweg het meeste voorkomt. De “volwassen vorm” is een misleidende term, aangezien ook kinderen al ernstig aangedaan kunnen zijn. In het AMC is uitvoerig onderzocht hoe de relatie tussen genotype en fenotype ligt in de Nederlandse populatie, wat onderstreept dat er geen directe correlatie is met de kliniekk 2. In het algemeen krijgen de meeste type 1 patiënten eerst een toenemende vergroting van de milt en in mindere mate de lever en vervolgens beenmerginfiltratie. De grote milt kan vele kilo’s wegen en een groot deel van de buikholte opvullen. Vóór enzymtherapie beschikbaar was werd de milt dan ook regelmatig verwijderd. Dat leidde vervolgens tot toenemende stapeling in lever en beenmerg met enorme hepatomegalie, leverfibrose en skeletafwijkingen tot gevolg. Vooral de pijnlijke botcrisen en pathologische fracturen kunnen zeer invaliderend zijn. Met enzymtherapie is een belangrijk deel van de symptomen reversibel: milt en lever worden kleiner, beenmerginfiltratie neemt af, maar eenmaal ontstane schade aan het skelet is onherstelbaar. Mede gezien de exorbitant hoge kosten van de enzymtherapie heeft het AMC landelijke richtlijnen ontwikkeld voor de selectie van patiënten die therapie behoeven en het optimaal monitoren van zo laag mogelijke doseringen 3. De identificatie van specifieke plasma markers voor de ernst en uitgebreidheid van de ziekte was hierbij cruciaal, om op eenvoudige en betrouwbare wijze het beloop te kunnen monitoren. Chitotriosidase is hiervan het beste voorbeeld. Gemiddeld wordt er een 1000 keer verhoogde activiteit in plasma vastgesteld die gevolgd kan worden tijdens enzymtherapie 4. Daarnaast is een MRI-techniek ontwikkeld voor de kwantitatieve analyse van de ernst van beenmerginfiltratie 5. Met deze methoden kunnen de high-risk patiënten opgespoord worden en op tijd met behandeling starten. Na een jaar behandeling voelde patiënte zich beter. Zij had meer energie, en haar bloedingsneiging was verdwenen. Lever en milt bleken respectievelijk met 20 en 30% afgenomen en de beenmerginfiltratie sterk verbeterd naar bijna normale waarden. Ook de chitotriosidase activiteit was gedaald met 50%. Met dit resultaat is patiënte niet alleen klachtenvrij, maar is de kans op botcomplicaties vrijwel nihil geworden. Na enkele jaren stabiele

40

restafwijkingen, zonder klinische verschijnselen van de ziekte wordt overwogen of patiënte mee kan doen aan een klinische trial om het effect van orale substraatremmers te onderzoeken bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met de ziekte vanGaucher. Een nieuwe behandeling voor de ziekte van Gaucher en andere lysosomale stapelingsziekten uit dezelfde categorie (stapeling van glycosfingolipiden) bestaat uit het remmen van de aanmaak van stapelingsmateriaal. Bij een verminderd aanbod van stapelingsmateriaal is de capaciteit van het eigen aanwezige enzym afdoende is om verder stapeling te voorkomen en reeds gestapeld materiaal af te breken. In een multicenter-trial met het AMC is de werkzaamheid hiervan aangetoond d 6. Hoewel de werkzaamheid minder krachtig en snel is in vergelijking met enzymtherapie, is een groot voordeel dat dit middel oraal genomen kan worden. Derhalve is het veelbelovend in de onderhoudsbehandeling. Inmiddels heeft het onderzoek naar de therapeutische opties voor lysosmale stapelingsziekten een grote vlucht genomen, vooral gesteund door het succes bij de ziekte van Gaucher.

Referenties 1 Aerts JM, Donker-Koopman WE, Murray GJ, Barranger JA, Tager JM, Schram AW.A procedure for the rapid purification in high yield of human glucocerebrosidase using immunoaffinity chromatography with monoclonal antibodies. Anal Biochem. 1986 May 1;154(2):655-63. 2 Boot RG, Hollak CE, Verhoek M, Sloof P, Poorthuis BJ, Kleijer WJ et al. Glucocerebrosidase genotype of Gaucher patients in The Netherlands: limitations in prognostic value. Hum Mutat 1997; 10(5):348-358 3 Hollak CE, Aerts JM, Goudsmit R, Phoa SS, Ek M, van Weely S et al. Individualised lowdose alglucerase therapy for type 1 Gaucher’s disease. Lancet 1995; 345(8963):1474-1478. 4 Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994; 93(3):1288-1292. 5 Hollak C, Maas M, Akkerman E, den Heeten A, Aerts H. Dixon quantitative chemical shift imaging is a sensitive tool for the evaluation of bone marrow responses to individualized doses of enzyme supplementation therapy in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2001 Nov-Dec;27(6):1005-12. 6 Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M, Platt F, Butters T, Dwek R, Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000 Apr 29;355(9214):1481-5.

41

32

Een jongen met een grijns op het gelaat 42

Een 8-jarige Surinaamse jongen werd door een collega kinderarts gezien en ingestuurd voor verdere diagnostiek en behandeling naar de kinderkliniek omdat een hersenaandoening gevreesd werd. De jongen klaagde over een vermoeide arm links. Traplopen ging ook lastig. De moeder vond dat hij ook zo raar keek. De week tevoren had hij twee dagen koorts gehad, zonder veel verdere klachten. Toen was er niets aan de hand. De jongen is altijd al bekend met een bloedarmoede, pijnklachten in het verleden en ziet af en toe wat geel aan de ogen.

Sikkelcelanemie is in Nederland onder sommige groeperingen geen zeldzame aandoening en de meest voorkomende hemoglobinopathie in onze samenleving. In onze multiculturele samenleving met veel inwoners uit Suriname en Afrika moeten de complicaties van sikkelcelziekte bekend zijn bij iedere geneeskundig specialist. Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt door een homozygote mutatie in het ␤-globine gen. Hemoglobine bestaat uit 2 ␣-globine – en 2␤-globineketens. Dit normale HbA is de belangrijkste eiwitstructuur in de rode bloedcel. Het bindt zuurstof en stelt daarmee de rode cel in staat zuurstof te transporteren. Het gemuteerde ␤-globine bij sikkelcelanemie veroorzaakt een afwijkend hemoglobine, HbS. Bij homozygote patiënten (HbSS) bindt het hemoglobinemolecuul nog altijd zuurstof maar is relatief instabiel hetgeen leidt tot een chronische hemolytische anemie met grote kans op galstenen in de loop der tijd. Belangrijker nog is de gevoeligheid van HbSS voor een lage zuurstofspanning in de directe celomgeving. Bij een te lage zuurstofspanning treedt gemakkelijk aggregatie of polymerisatie van het HbSS op in de rode bloedcel. Deze polymerisatie van HbSS leidt tot een directe vormverandering van de rode bloedcellen die microscopisch als sikkelcellen worden omschreven. Deze sikkelcellen haken gemakkelijk in elkaar en de bloeddoorstroming in de kleinere vaten kan hierdoor ernstig bemoeilijkt worden, met als gevolg een zogeheten sikkelcelcrise. Microinfarceringen treden op in vrijwel alle organen en hiermee is de veelheid aan complicaties te begrijpen. Dragers (heterozygoten) van de sikkelcel-mutatie (HbAS) hebben geen klachten. Met regelmaat wordt een klinische sikkelcelcrise uitgelokt door intercurrente infecties. De klinische verschijnselen van een pijnlijke crise kunnen uiteenlopen van hevige pijnen die op een osteomyelitis of arthritis lijken, een beeld van een chirurgische “acute buik” hetgeen bemoeilijkt kan worden door aanwezigheid van galstenen, of een ernstig ARDS-achtig longbeeld met respiratoir falen (“acute chest syndrome”), al dan niet met een pneumonie. Anemische crisen kunnen gepaard gaan met een levensbedreigende Hbdaling door hyperhemolyse, aplastische fase bij een virusinfectie, of een pijnlijke miltsequestratie. Bloedvergiftiging met gekapselde bacteriën kunnen het gevolg zijn van miltatrofie door recidiverende infarceringen van de milt. Het vermogen van de miltcellen om antistoffen tegen gekapselde

43

bacteriën te maken neemt met de schrompeling van de milt af, evenals het vermogen bloed adequaat te filteren van ongeregeldheden zoals oude bloedcellen en toevallige ziektekiemen. Pneumococcensepsis is berucht om het fulminante beloop en hoge sterfte bij sikkelcelziekte. Patiënten met sikkelcelziekte hebben een kans van 80% of meer op complicaties. De jongen maakt een bekende complicatie van sikkelcelziekte door: een cerebrovasculair accident (CVA). Neurologisch onderzoek toont het ontbreken van het symptoom van Bell bij het dichtknijpen van de ogen. De mimiek is asymmetrisch en zijn glimlach lijkt op een sarcastische grijns. De kracht in zijn linkerarm en knijpkracht in de linkerhand zijn duidelijk verminderd. Een afwijking in het stroomgebied van de arteria cerebri media rechts was te zien op een CT-scan van de hersenen. Hadden we dit incident kunnen voorkomen? Vroege herkenning van het ziektebeeld is belangrijk, want sikkelcelziekte kan gepaard gaan met ernstige complicaties. Deze kunnen bestaan uit ernstig verlopende sepsis/meningitis met kans op sterfte. Necrose van de heupkop of andere minder-gevasculariseerde botstructuren, verlies van nierfunctie en beschadiging van de longen. Infarcering van het netvlies kunnen tot retinopathie en slechte visus aanleiding geven. Cardiomegalie met uiteindelijk hartfalen door de chronische anemie zijn gevreesd op oudere leeftijd. De niet-pijnlijke cerebrale infarceringen van micro- of macrokarakter kunnen leiden tot een ontwikkelingsachterstand of geleidelijke mentale achteruitgang op de kinderleeftijd, of tot direct motorische uitvalsverschijnselen bij een CVA. Gespecialiseerd onderzoek met behulp van transcraniële doppler-techniek levert door meting van de stroomsnelheid van bloed in de cerebrale arteriën een goede inschatting van het risico op afsluitingen door lokale arteriële stenosering en acute afsluiting ten tijde van een crise. Een sterk verhoogde stroomsnelheid betekent een risico op een CVA van 40%. Dit rechtvaardigt het starten van een profylactisch maandelijks bloedtransfusieschema gedurende een aantal jaren. Hiermee wordt het HbS% teruggedrongen (tot minder dan 30%) en daarmee worden crisen en hun complicaties voorkomen. Onderzoek naar de frequentie en uitgebreidheid van “stille

44

infarcten” en micro-infarceringen in het brein is gaande om de betekenis op de ontwikkeling van het kind met sikkelcelziekte te bepalen. Nader onderzoek liet zien dat onze patiënt de alarmsignalen al vertoonde die bij een verhoogd risico op een CVA passen. De jongen had een verhoogde bloedstroomsnelheid over de arteria cerebri media. Preventieve maatregelen, zoals een chronisch bloedtransfusieschema, hadden daadwerkelijk de huidige situatie voorkomen kunnen hebben. Gezegd moet worden dat bij een chronisch bloedtransfusieschema ontijzering door chelatietherapie noodzakelijk is; een zeer intensieve behandeling. Niet vergeten mag worden dat een halfzijdige verlamming op jonge leeftijd een niet te onderschatten afbreuk aan de verdere ontwikkeling van een kind doet. Is vroegtijdige diagnostiek van sikkelcelziekte van nut en welke aanvullende diagnostiek? Sinds 1990 wordt sikkelcelziekte in het Emma Kinderziekenhuis bestudeerd. Met momenteel ongeveer 175 goed gekarakteriseerde kinderen is er veel kennis en expertise opgebouwd. Met een gelijktijdige toename van adolescenten en volwassen patiënten (ongeveer 100 in aantal) is besloten in het AMC een landelijk Sikkelcelcentrum te openen voor jong en “oud”. Geschat wordt dat de incidentie van de ziekte in Nederland ongeveer 1 per 1000 negroïde pasgeborenen per jaar bedraagt. Over de populaties vanuit Arabisch schiereiland, India en Zuidoost Azië zijn we minder goed geïnformeerd. Meestal gaat het om mengbeelden van HbS met een andere hemoglobinopathie of verminderde aanmaak van de ␣- of ␤-globineketens bij thalassemie. De werkelijke incidentie zal in een lopend onderzoek vanuit het Emma Kinderziekenhuis worden bepaald. Hb-typering na de geboorte bij de hielprik of in navelstrengbloed is belangrijk om de ziekte vroeger vast te stellen: voorkomen van de ernstige complicaties is nog altijd beter dan genezen. Vroegtijdig starten van penicillineprofylaxe tegen pneumoccoccen, foliumzuur als ondersteuning bij verhoogde bloedaanmaak, een adequaat vaccinatiebeleid en pijnbestrijding bij pijnlijke crisen zijn noodzakelijke

45

(voorzorg)maatregelen. Regelmatige controle van orgaanfuncties, transcraniële echo-doppler, echocardiografie, en genetische counseling zijn van grote waarde. Dit laatste, vanwege het feit dat antenatale diagnostiek voor deze aandoening beschikbaar is. In een groep Nederlanders die socio-economisch weinig reserve kent om ernstige incidenten bij een chronische aandoening te dragen, is het van belang om participatie aan de samenleving te garanderen. Ondanks alle goede bedoelingen blijkt telkens weer dat volwaardige en actieve participatie aan de arbeidsmarkt, sport, culturele activiteiten van jongeren met een chronische ziekte, handicaps of een achterstand bijna onmogelijk is. Screening en preventieve maatregelen, hoe rigoureus ook, kunnen succesrijk zijn. Met een juiste aanpak is de levensverwachting van een sikkelcelpatiënt sterk verbeterd van 15 jaar in de 60er jaren, tot boven de 50 jaar. Dat vraagt om expertise en een behandelcentrum om deze verwachtingen waar te maken… en kan met verdere verbetering van de kwaliteit van leven in al haar facetten een grijns een glimlach worden.

46

Referenties 1 A.P. Kater, H. Heijboer, M. Peters, T. Vogels, M.H. Prins en H.S.A. Heymans. Kwaliteit van leven bij kinderen met sikkelcelziekte. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143:204953. 2 H. Heijboer, X.W. van den Tweel, M. Peters, M. Knuist, J. Prins, H.S.A. Heymans. Een jaar neonatale screening op sikkelcelziekte in het Emma Kinderziekenhuis/ Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:1795-99. 3

Nieuwe behandeling van sikkelcelziekte bij kinderen. M. Peters, H. Heijboer. Ned

Tijdschr Hematol 2004;1(4):155-161. 4 Age at presentation and presenting symptoms of sickle cell disease. X. van den Tweel, H. Heijboer, M. Peters. Pedatric Clinics Amsterdam 2004. 5 Adams R, et al. The use of transcranial ultrasonography to predict stroke in sickle cell disease. N Engl J Med 1992;326:605-10. 6 Adams RJ, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med 1998;339:5-11. 7

Amrolia PJ, et al. Therapeutic challenges in childhood sickle cell disease. Br J

Haematol 2003;120:725-36.

47

33

Diarree

Een 26-jarige studente kwam vorig jaar, na zomervakantie in Turkije, bij de huisarts met als belangrijkste klachten frequente diarree (gemiddeld 12x per dag) met bloed (ook ´s nachts), buikpijn en afvallen. De eerste weken werd ze met diverse antibiotica behandeld onder de verdenking infectieuze diarree. Aangezien het beeld na deze behandelingen niet wezenlijk veranderde, verwees de huisarts haar naar de internist. Daar bleek, bij verder navragen, dat in de familie de ziekte van Crohn voorkwam aan moederszijde. Verder bleek er al enige jaren wat zeurende chronische buikpijn te bestaan wat tot nu toe geduid was als prikkelbaar darmsyndroom. Dit ging vaak samen met pijn in de vingergewrichten en polsen. Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke, magere jonge vrouw gezien met drukpijn in de gehele buik en een vermoedelijk infiltraat in de rechter-onderbuik. Tevens bleken er diverse peri-anale fistels te bestaan, en op de scheenbenen huidlaesies verdacht voor erythema nodosum. Bij sigmoidoscopie bleek er in het geïnspecteerde gebied van de dikke darm een ernstige colitis te bestaan. Onder de diagnose ziekte van Crohn werd er gestart met een prednison stootkuur. Nadat patiënte aanvankelijk enigszins reageerde op deze medicatie, trad er na 3 weken ondanks prednison weer een verslechtering op. Tevens had patiënte last gekregen van prednison bijwerkingen: hoge bloeddruk, stemmingswisselingen en een vollemaans gezicht. Ze werd doorverwezen naar de polikliniek voor inflammatoire darmziekten van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam.

48

Inflammatoire

darmziekten(IBD)

zijn

chronische

ziekten

van

het

maagdarmkanaal met als belangrijkste vormen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. De ziekte begint meestal rond de leeftijd van 2025 jaar. De incidentie ligt momenteel op 8-10/100000, en is de laatste jaren aan het stijgen. Het AMC heeft sinds begin jaren negentig een gespecialiseerde polikliniek, waar een team van maagdarmlever (MDL)artsen en chirurgen een totale populatie van ongeveer 1500 tot 2000 IBD patiënten regelmatig controleert. Dit team is uitgebreid met MDL-artsen in opleiding met aandachtsgebied IBD, een IBD verpleegkundig specialist, en een stoma-verpleegkundige. Ook is het IBD trialbureau, waar fase I, II en III studies worden uitgevoerd, geïntegreerd met de IBD polikliniek. Het aantal verwijzingen stijgt de laatste jaren ten gevolge van i) toename in IBD incidentie ii) toename verwijzingen ivm hoge mate van specialisatie van deze polikliniek, met aanwezigheid van een multidisciplinaire aanpak en nieuwe behandelingsmogelijkheden iii) eigen initiatief van patiënten (bekendheid via patiëntenvereniging / internet) iv) toename verwijzingen ivm deelname aan lopende interventiestudies. Bij het eerste consult op de IBD polikliniek van het AMC werd een uitgebreide intake uitgevoerd door de MDL-arts, chirurg en IBD verpleegkundig specialist. De MDL-arts inventariseerde overige lokalisaties van haar ziekte van Crohn. Bij gastroscopie bleek er een diffuse duodenitis te bestaan, bij contrastonderzoek van de dunne darm bleken er naast laesies in het terminaal ileum, ook nog laesies in het jejunum te bestaan. Een volledige ileocoloscopie toonde het beeld van een matig- tot ernstige Crohnse ontsteking in het terminaal ileum (met stenose), het colon transversum en het distale colon vanaf 35cm van de anus. Samen met de chirurg werd de peri-anale regio beoordeeld, een MRI van het kleine bekken toonde een uitgebreid fistelcomplex maar geen grote vochtcollecties die drainage behoeven. Bij inventarisatie door de IBD verpleegkundig specialist, bleek er door haar ziekte een aantal sociaal-maatschappelijk problemen te bestaan (relatie, kinderwens, werksituatie), waar een plan voor werd opgesteld. Gezien deze ziekte van Crohn met zowel luminale als peri-anale manifestatie en de resistentie voor prednison werd gestart met infliximab (anti-TNF antistoffen), azathioprine en een korte kuur metronidazol.

49

In ons recente onderzoek naar de effectiviteit van een intensieve behandeling ten opzichte van de standaard behandeling bij recent gediagnostiseerde ziekte van Crohn vonden we een groot verschil in snelheid van remissie, gebruik van steroïden en mucosale genezing in het voordeel van de groep die direct na diagnose behandeld werden met infliximab in combinatie met azathioprine 1. Het intensief endoscopisch blijven controleren tijdens de behandeling om mucosale genezing te bevestigen lijkt van groot belang voor de prognose van Crohn patiënten 2. Vooral het veelvuldige gebruik van corticosteroïden kan dan worden teruggebracht. Deze medicijnen zijn recent in een ander daglicht komen te staan, nu wij hebben aangetoond hoe de signaal transductie (non-genomische effecten) van steroïden verloopt in geactiveerde T cellen 3. Dit opent wellicht de route om de immuunsuppressieve effecten van steroïden te behouden, zonder het scala van geassocieerde bijwerkingen. Bovendien is er de laatste jaren veel aandacht ontstaan voor de ontwikkeling van anti-inflammatoire medicijnen die signaal transductie specifiek remmen 4. Wij hebben al met succes deze nieuwe strategie toegepast in een eerste studie van signaal transductie remmers in Crohn patiënten 5, 6, 7. Onze patiënt reageerde goed op de ingestelde therapie, en kwam in een langdurige klinische- en endoscopische remissie. In verband met de gebruikelijke labcontroles voor azathioprine, wordt ze twee maal per jaar op de IBD polikliniek gecontroleerd. Inmiddels is ze weer volledig aan het werk, en zal ze binnenkort, samen met haar partner, een informatiegesprek bij de IBD verpleegkundig specialist krijgen over hun zwangerschapswens, de risico´s en begeleiding daarvan. De prognose is met de combinatiebehandeling azathioprine/infliximab uitstekend. De organisatie van IBD in Nederland wordt momenteel vanuit het AMC gestuurd, met het voorzitterschap van de Nederlandse werkgroep voor Inflammatoire darmziekten. Alle lokale IBD hoofden van de 8 UMC´s hebben zich verenigd in deze werkgroep, die tot taak heeft de zorg en het onderzoek op een hoger plan te krijgen. Naast het verzorgen van landelijke informatiedagen, en het doen van grote interventiestudies bestaat er de ambitie een landelijke IBD Biobank te ontwikkelen. De huidige lokale organisatie van het AMC zal hier model voor staan. Hierbij is de elektronische

50

IBD status gekoppeld met de lokale databanken zoals pathologie, laboratorium, radiologie etc. Tevens vind er een integratie plaats met de moleculaire data afkomstig van in vriezers opgeslagen patiëntenmateriaal (DNA, serum, biopten en resectiemateriaal). Dit geheel vormt de lokale IBD Biobank, welke in tweede instantie uitgerold wordt over de overige 7 UMC´s. Met een integratie van klinische- en moleculaire data in een groep van ongeveer 15.000-20.000 IBD patiënten is het waarschijnlijk dat er grote vooruitgang geboekt gaat worden in de diagnostiek en behandeling van deze chronische ziekte.

Referenties 1 Hommes D, Baert F, Van Assche G, Caenepeel F, Vergauwe P, Tuynman H, De Vos M, Van Deventer S, Stitt L, Rutgeerts P, Feagan B, D’haens G. Management of Recent Onset Crohn’s Disease: A Controlled, Randomized Trial Comparing Step-up and Top-down Therapy. Gastroenterology 2005 Jul;129(1):371. 2 Hommes DW, van Deventer SJH. Endoscopy in Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2004;126(6):1561-73. 3 Lowenberg M, Tuynman J, Bilderbeek J, Gaber T, Buttgereit F, van Deventer S, Peppelenbosch M, Hommes DW. Rapid immunosuppressive effects of glucocorticoids mediated through Lck and Fyn. Blood 2005, 106(5):1703-10. 4 Hommes DW, Peppelenbosch MP, van Deventer SJH. MAP kinase signal transduction pathways and novel anti-inflammatory targets. Gut 2003 52(1):144-51. 5 Hommes DW, van de Blink B, Plasse T, Bartelsman JFWM, Xu C, MacPherson B, Tytgat GNJ, Peppelenbosch M, van Deventer SJH. Inhibition of stress-activated MAP kinases induces clinical improvement in moderate to severe Crohn’s disease. Gastroenterology 2002; 122:7-14. 6 Lowenberg M, Verhaar A, van den Blink B, Ten Kate F, van Deventer S, Peppelenbosch M, Hommes D. Specific Inhibition of c-Raf Activity by Semapimod Induces Clinical Remission in Severe Crohn’s Disease. J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2293-300. 7 Diks SH, Kok K, O’Toole T, Hommes DW, et al. Kinome profiling for studying LPS signal transduction in human peripheral blood mononuclear cells. J Biol Chem 2004; Nov 19;279(47):49206-13.

51

41

Experimentele en klinische farmacotherapie bij hematologische maligniteiten 52

Een 42-jarige man werd door een collega internist in een ander ziekenhuis verwezen naar de afdeling hematologie van het Erasmus MC op verdenking van een acute leukemie. De klachten van patiënt bestonden uit een diepe vermoeidheid, optreden van blauwe plekken en een slecht genezende verkoudheid. De klachten waren sinds enkele weken aanwezig en namen in ernst toe. De voorgeschiedenis en de verdere anamnese vermeldden geen bijzonderheden. Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke man gezien met verspreide blauwe plekken en puntbloedingen. De milt was licht vergroot. Aanvullend bloedonderzoek toonde een bloedarmoede, een tekort aan bloedplaatjes en een verhoogd aantal witte bloedcellen. In het perifeer bloeduitstrijkje werden afwijkende jonge celvormen (blasten) gezien. Het beenmergonderzoek toonde een diffuse infiltratie met pathologische myeloblasten en verdringing van de normale bloedcelvorming. De diagnose acute myeloide leukemie werd gesteld.

Acute myeloide leukemie (AML) is een maligne aandoening van het beenmerg met een incidentie van 6/100.000 per jaar in Nederland Het beloop is in het algemeen agressief en vraagt zonder uitstel om een ingrijpende behandeling. De behandelingskeuze wordt bepaald op geleide van zeer gespecialiseerde cel- en moleculair-genetische diagnostiek. AML wordt ingedeeld op basis van de diagnostische resultaten van beenmergmorfologie, immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. De behandeling bestaat tot op heden overwegend uit chemotherapie al dan niet aangevuld met een stamceltransplantatie. Zowel op het gebied van diagnostiek- als therapie-ontwikkeling vinden momenteel snelle veranderingen plaats. De leukemie behandeling in Nederland is in het algemeen geconcentreerd in hematologische centra die beschikken over de vereiste diagnostische laboratoria en gespecialiseerde staf en verpleegafdelingen. Deze combinatie van diagnostische mogelijkheden vergt een intensieve samenwerking tussen gespecialiseerde laboratoria en een hoog niveau van interpretatie en vertaling naar klinische toepassing. Patiënt werd geïncludeerd in een landelijke trial van HOVON, een organisatie die klinisch wetenschappelijk onderzoek voor leukemie en lymfomen organiseert. Bij patiënt werd via moleculair genetisch onderzoek een mutatie gevonden in het FLT3-gen, een gen dat codeert voor een hematopoietische groeifactorreceptor met kinase activiteit. Als gevolg van de mutatie is de receptor spontaan geactiveerd (dus zonder dat de gebruikelijke stimulatie door de groeifactor nodig is). Leukemieën met deze mutaties zijn gekenmerkt door een ongunstige prognose. Leukemieën met dit gemuteerde FLT3 oncogen komen voor bij liefst 25% van de gevallen van AML. Op dit moment is onderzoek in volle gang om de signaleringsweg in de cellen met zo’n mutatie te blokkeren met nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen. Daarbij is de gedachte dat uitschakeling van de effecten van het oncogen een direct gunstig therapie-effect zou kunnen sorteren. Om dit onderzoeksdoel te bereiken vindt onderzoek plaats naar de ontwikkeling van een geheel nieuw type geneesmiddelen (kinase remmers), de effecten van deze middelen op de cel (meting van moleculaire processen in de cel en hun groei- en uitrijpingsmogelijkheden), onderzoek naar synergie van

53

deze kinase remmers in combinaties met al langer bestaande anti-leukemie middelen. Deze ontwikkeling beoogt een therapie op maat te creëren voor de patiënt (in dit geval dus voor de patiënt met AML met het FLT3 oncogen). Zo’n therapie zou dus werkzamer moeten zijn dan de standaard therapie die nu nog gebruikelijk is en zou vanwege de geïndividualiseerde aanpak bijwerkingen van ineffectieve therapie kunnen vermijden. Er worden inmiddels subvormen van acute leukemie herkend met typische moleculaire kenmerken die aanspraak maken op zo’n gerichte behandeling met een hogere genezingskans. Het beste voorbeeld daarvan is een vorm (acute promyelocyten leukemie) waarbij de genezing naar 80% is getild dank zij deze benadering Nieuwe middelen worden nu vooral ontwikkeld tegen specifieke afwijkingen (targets) in de leukemiecellen. Dergelijke medicijnen tegen specifieke afwijkingen zijn minder schadelijk voor gezonde cellen. Deze worden getest in een klinische infrastructuur waarin geselecteerde patiënten worden behandeld. Hiervoor is een intensieve internationale samenwerking nodig met de ontwikkelafdelingen van farmaceutische bedrijven. De afdeling hematologie beschikt over een “Clinical Trial Unit” waarin deze nieuwe medicijnen klinisch getoetst worden en in samenwerking met het laboratorium de moleculaire effecten worden getest. Medicijnen in een verdere fase van ontwikkeling worden geëvalueerd in prospectieve studies in internationaal of HOVON verband. In een recent onderzoek van het Erasmus MC is aangetoond dat het ziekteverloop van een individuele patiënt en het succes van een therapie afhankelijk zijn van de genetische eigenschappen van de leukemie. Deze zijn met grote precisie zichtbaar te maken in een gen-expressie profiel. Het maken van een gen-expressie profiel was tot voor kort niet mogelijk. De onderzoekers hebben gebruik gemaakt van de nieuwe, krachtige genchip technologie. Analyse van de gen-expressie profielen van 285 patiënten met acute myeloide leukemie leverde 16 groepen patiënten op, die te classificeren zijn op het te verwachten ziekteverloop en hun geschiktheid voor een bepaalde therapie. De typen leukemie die in het verleden reeds waren herkend aan bijzondere genetische afwijkingen vertoonden een eigen genetisch profiel. Dit bevestigt de betrouwbaarheid van de

54

techniek. Er werden daarnaast unieke profielen gevonden die het bestaan onthulden van andere leukemie-typen. Deze vormen van leukemie waren nog niet bekend. Behalve voor wetenschappelijk onderzoek is de gen-chip technologie in de toekomst mogelijk ook toepasbaar om in een individuele patiënt een genetisch profiel vast te stellen en op basis daarvan bepaalde behandelingen te selecteren.

Referenties P.J.M.Valk, R.G.W.Verhaak, M.A.Beijen, C.A.J.Erpelinck, S.Barjesteh van Waalwijk van DoornKhosrovani, J.M.Boer, H.B.Beverloo, M.J.Moorhouse, P.J.van der Spek, B.Löwenberg, R.Delwel - Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia. New Engl.J.Med. 2004, 350, 1617-1628. B. van der Holt, B. Löwenberg, A.K. Burnett, W.U. Knauf, J. Shepherd, P.P. Piccaluga, G.J. Ossenkoppele, G.E. Verhoef, A. Ferrant, M. Grump, D. Selleslag, M. Theobald, M.F. Fey, E. Vellenga, M. Dugan, P. Sonneveld. The value of the MRD1 reversal agent PSC-833 in addition to daunorubicin and cytarabine in the treatment of elderly Patiëntes with previously untreated acute myeloid leukemia (AML), in relation to MDR1 status at diagnosis. Blood. 2005 (epub ahead of print).

55

42

Een ongeborene met de maag in de borstholte

Mevr. M. is een 34-jarige zwangere die tijdens haar tweede zwangerschap onder controle is bij de verloskundige. Zij en haar partner hebben 1 gezond kind. Aangeboren afwijkingen komen in de familie niet voor. Bij een zwangerschapsduur van 16 weken wordt een zogenaamde pretecho gemaakt, waarop geen afwijkingen worden vastgesteld. Bij 20 weken zwangerschap echter is er sprake van een te forse toename van de buikomvang en wordt zij doorverwezen naar een gynaecoloog. Omdat er serieuze verdenking bestaat op een aangeboren afwijking vindt uitgebreid echo-onderzoek plaats, waarbij de meest opvallende bevinding is dat het hart in de borstholte van de foetus verschoven is naar rechts en naast het hart een ronde schaduw wordt waargenomen, die geïnterpreteerd wordt als de maag in de borstholte. Geschokt door deze bevindingen en onzeker over de toekomst van hun ongeboren kind, worden de ouders doorverwezen naar een kinderchirurgisch centrum waar alle behandeling smogelijkheden, inclusief het toepassen van een zogenaamde kunstlong (extracorporele membrane oxygenatie, ECMO) beschikbaar zijn. De ouders worden uitvoerig geinformeerd door het behandelteam en zij bezoeken de afdeling waar de baby na de geboorte wordt opgenomen. Na inleiding bij 38 weken zwangerschap, vindt de geplande partus plaat. Na de geboorte wordt het meisje kunstmatig beademd. Al snel blijkt sprake te zijn van ernstige ademhalingsproblemen en een complicerende verkramping van de bloedvaten in de longen. De thoraxfoto bevestigde de echo van voor de geboorte:een hernia diafragmatica links met in de borstholte het dunne darmpakket, maag en waarschijnlijk een deel van de lever. Aanvullend echocardiografisch onderzoek van het hart toont een sterk verhoogde longvaat weerstand, die behandeld wordt met het toevoegen van NO (stikstofoxyde) aan de beademing. Direct bij de geboorte wordt een deel van de navelstreng opgevangen voor in vitro farmacologische evaluatie en vindt DNA opslag plaats voor chromosoomanalyse en wordt een cellijn opgezet voor moleculair genetisch onderzoek in de toekomst.

56

Aangeboren hernia diafragmatica is een relatief zeldzame aangeboren afwijking, met een incidentie van 1 op 3000 levend geborenen. Gezien de zeer ernstige ademhalingsproblemen en de complicerende verkramping van de bloedvaten in de longen, vindt bij voorkeur de partus plaats in een daartoe gespecialiseerd centrum, waar men beschikt over ECMO. De oorzaak van CHD is in veel gevallen onbekend en de variabiliteit van het fenotype is groot. Er worden in toenemende mate genetische factoren geïdentificeerd die een rol spelen bij de etiologie. Met name indien hernia diafragmatica een deel vormt van multipele aangeboren afwijkingen worden afwijkingen op chromosoom 15 vastgesteld. Door de verworvenheden van de prenatale diagnostiek zowel ten aanzien van het ultrageluidsonderzoek als van moleculaire genetische evaluatie van vruchtwater wordt in een toenemend aantal gevallen de diagnose prenataal vastgesteld, waardoor gerichte verwijzingen plaatsvinden, alsmede etiologisch onderzoek met behulp van moleculair genetische technieken, zoals array-CGH en FISH. Op basis van de toenemende ademhalingsproblemen die slecht reageren op de ingestelde behandeling, inclusief stikstofoxyde, wordt om de longen niet toenemend te beschadigen, gestart met ECMO (kunstlong). Tevens vindt in deze fase gericht onderzoek plaats naar het vóórkomen van een primair tekort aan surfactant. Surfactant is een oppervlakte spanningverlagend eiwit, dat een essentiële rol speelt bij het handhaven van een adequate longontplooiing. Twee dagen na het starten van ECMO is de situatie stabiel, zodat wordt besloten tot operatieve sluiten van het defect in het middenrif, een operatie die op de IC plaatsvindt onder zorgvuldige controle van de mate van de antistolling. Vijf dagen later kan de ECMO langzamerhand afgebouwd worden en wordt de baby gedurende 2 weken beademd. Bij de evaluatie van de ademhalingsproblematiek speelt de vraag in hoeverre er sprake is van een primaire of secundaire surfactanttekort een belangrijke rol. Onderzoek met behulp van stabiele isotopen door infusie van voorlopers van het surfactant eiwit heeft aangetoond dat zowel de aanmaaksnelheid als de grootte van de surfactant voorraad bij onvolkomen ontwikkelde longen van patiënten met een CDH niet afwijkend is. Deze bevinding heeft grote invloed op het (onterecht) routinematig toepassen van surfactant in de behandeling van patiënten met CDH. De bij CDH voorkomende verkramping

57

van de longbloedvaten is het resultaat van aanpassingsproblemen in het longvaatbed, bestaande uit verdikking van de spierrok van slagaders met een diameter kleiner dan 50 mu en verdikking van de buitenste bloedvatwand. Door een sterk verhoogde pulmonale vaatweerstand is onderzoek gericht op optimale behandeling van de verkramping van de bloedvaten in de longen bij CDH, afhankelijk van individuele bepaling van de gevoeligheid van het vaatbed voor medicijnen die vaatverwijding kunnen bewerkstellingen met behulp van in vitro farmacologische testopstellingen geïnitieerd. In de fase na de operatie voor het sluiten van het middenrif wordt begonnen met borstvoeding om de moeder zo veel mogelijk bij de zorg van het kind te betrekken. In totaal blijft de baby 10 weken in het ziekenhuis. Voordat zij wordt overgeplaatst, wordt bekeken of er sprake is van terugvloeiing vanuit de maag-slokdarm en wordt een afspraak gemaakt voor de lange termijn follow-up polikliniek. Zowel de somatische als de psychosociale ontwikkeling worden geëvalueerd door een team van kinderartsen, kinderKarakteristieke

chirurgen, psychologen, fysiotherapeuten. Op de leeftijd van een half en 1

rontgenfoto

jaar vindt zogenaamd baby longfunctieonderzoek plaats om de eventuele

van hernia

schade door beademing van de te kleine longen in de neonatale levensfase

diafragmatica.

vast te stellen. Op de leeftijd van 1 jaar wordt het meisje teruggezien in

De maag is

goede gezondheid met een normale (psychomotore) ontwikkeling.

zichtbaar centraal in de borstholte.

De lange termijneffecten van de behandeling van congenitale hernia diafragmatica worden op systematische wijze vervolgd door een zogenaamd gestructureerd interdisciplinair follow up team. Uitgebreide evaluatie vindt plaats op de leeftijd van een half, 1, 2, 5, 8, 12 en 18 jaar. Het lange termijneffect ten aanzien van de longontwikkeling, waarvan bekend is dat toename van longblaasjes plaats kan vinden tot de leeftijd van 2 jaar, alsmede de terugvloeiing vanuit de

maag

en

slokdarm en verhoogde bronchiale hyperreactiviteit op oudere leeftijd

58

zijn belangrijke parameters om de lange termijn morbiditeit te evalueren. Bij patiënten die overlijden veelal ten gevolge van therapieresistente verkramping van de bloedvaten in de longen, vindt een open longbiopt plaats voor isolatie van RNA en eiwit en het verrichten van immuunhistochemisch onderzoek alsmede Northern blot en RT-PCR. Op deze manier is kwantitatieve analyse mogelijk van afwijkende pulmonale vaatontwikkeling. Moleculair genetisch onderzoek van de zogenaamde Von Hippel Lindau pathway (VHL) en het effect van de expressie van hypoxia inducible fosfor (HIF) 1 alpha en 2 alpha, zal door gebruik te maken van laser capture microscopie leidde tot inzicht in de moleculaire achtergronden van abnormale vaatontwikkeling bij pulmonale hypertensie. Een combinatie van prenataal genetisch onderzoek, in vitro farmacologie van navelstreng materiaal en in voorkomende gevallen longbiopten zal in de toekomst leiden tot een geïndividualiseerde behandeling van pulmonale hypertensie.

Referenties Rajatapiti P, Kester MH, de Krijger RR, Rottier R, Visser TJ, Tibboel D. Expression of glucocorticoid, retinoid, and thyroid hormone receptors during human lung development. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4309-14. Epub 2005 Apr 19. PMID: 15840740 Klaassens M, van Dooren M, Eussen HJ, Douben H, den Dekker AT, Lee C, Donahoe PK, Galjaard RJ, Goemaere N, de Krijger RR, Wouters C, Wauters J, Oostra BA, Tibboel D, de Klein A. Congenital diaphragmatic hernia and chromosome 15q26: determination of a candidate region by use of fluorescent in situ hybridization and arraybased comparative genomic hybridization. Am J Hum Genet. 2005 May;76(5):877-82. Epub 2005 Mar 4. PMID: 15750894 Hanekamp MN, Spoel M, Sharman-Koendjbiharie M, Hop WC, Hopman WP, Jansen JB, Tibboel D. Gut hormone profiles in critically ill neonates on extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 Feb;40(2):175-9. PMID: 15699692 Peters JW, Anderson BJ, Simons SH, Uges DR, Tibboel D. Morphine pharmacokinetics during venoarterial extracorporeal membrane oxygenation in neonates. Intensive Care Med. 2005 Feb;31(2):257-63. Epub 2005 Jan 28. PMID: 15678314 Van Tuyl M, Groenman F, Kuliszewski M, Ridsdale R, Wang J, Tibboel D, Post M. Overexpression of lunatic fringe does not affect epithelial cell differentiation in the developing mouse lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Apr;288(4):L672-82. Epub 2004 Dec 10. PMID: 15591414 Parera MC, van Dooren M, van Kempen M, de Krijger R, Grosveld F, Tibboel D, Rottier R. Distal angiogenesis: a new concept for lung vascular morphogenesis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Jan;288(1):L141-9. Epub 2004 Sep 17. PMID: 15377499

59

43

Een jonge vrouw met maagbloedingen en diarree 60

Een 34-jarige vrouw kreeg in 1990 maagbloedingen. Bij nadere analyse bleek er sprake te zijn van een gastrinoom, een zeldzame tumor die gekenmerkt wordt door overproductie van het hormoon gastrine. Gastrine verhoogt de maagzuurproductie met ernstige maagzweren en heeft eventuele maagbloedingen tot gevolg. Gastrinomen kunnen goedaardig zijn, maar helaas bleek bij patiënte dat er behalve een tumor in het pancreas ook uitzaaiingen waren in nabijgelegen lymfeklieren. Zij werd geopereerd, waarbij een deel van het pancreas en de aangedane lymfeklieren werden verwijderd.

Gastrinomen behoren tot de groep van neuro-endocriene tumoren. Deze zeldzame tumoren kunnen een overmaat aan hormonen produceren, bijvoorbeeld gastrine of insuline. Deze overmaat kan leiden tot allerlei symptomen zoals diarree en opvliegers. Als een dergelijke tumor niet is uitgezaaid, kan de patiënt genezen door een operatie. Bij uitgezaaide tumoren kan een operatie de hoeveelheid tumorweefsel doen verminderen, en daarmee de ernst van de symptomen verlichten. De hormoonproductie kan ook worden verminderd door specifieke medicatie. De verhoogde maagzuurproductie bij het gastrinoom kan geremd worden door maagtabletten. In het Erasmus MC is sinds vele jaren een speciale expertise opgebouwd in de diagnostiek en behandeling van neuro-endocriene tumoren. Centraal hierbij is de aanwezigheid van receptoren (vaak in hoge mate) voor het hormoon somatostatine (SS) op het celoppervlak van een neuro-endocriene tumor. Een derivaat van somatostatine, octreotide, kan zeer werkzaam zijn in het onderdrukken van de -te hoge- hormoonproductie, waarmee de symptomen van vele patiënten ook effectief bestreden kunnen worden. Een verdere doorbraak was het koppelen van radioactieve stoffen aan het octreotide, zodat tumoren met expressie van Somatostatine-receptoren met behulp van scintigrafie met een gammacamera zichtbaar gemaakt kunnen worden. Het Indium-111 gemerkte octreotide (OctreoScan), is geregistreerd en commercieel verkrijgbaar voor de opsporende diagnostiek van neuroendocriene tumoren 1. Patiënte bleek na de operatie niet genezen. In de loop van de jaren openbaarden zich uitzaaiingen in de lever, en konden de symptomen onvoldoende worden onderdrukt. In 1995 onderging zij een grote operatie, waarbij delen van de lever, maag en twaalfvingerige darm werden weggenomen. Ondanks een zeer hoge dosering omeprazol (een krachtige maagzuurremmer) bleven hierna levensbedreigende maagbloedingen terugkomen. Tevens had zij zeer frequente en hardnekkige diarree. Door het onvoorspelbare karakter hiervan kon zij nauwelijks haar huis verlaten, en was zij dus sociaal ernstig beperkt. In 1999 kreeg zij ook nog episodes van hypoglycemie (te laag bloedsuikergehalte). In het bloed was er in de loop van de tijd een toename van het gastrinegehalte en van chromogranineA (CgA), een tumormerkstof voor neuro-endocriene tumoren, duidend op progressie van de tumorgrootte.

61

Scintigrafie met OctreoScan toonde ook duidelijk dat er diverse kleine uitzaaiingen in de lever en elders in de buik waren, die in de loop van de jaren toenamen. De intense stapeling van OctreoScan betekende dat octreotide in hoge mate aan de tumoren bond. Ondanks deze bevinding was behandeling met octreotide uiteindelijk niet meer effectief. De reguliere behandelingsopties voor neuro-endocriene tumoren zijn beperkt. Chirurgie is nuttig om beperkte tumoren radicaal te verwijderen, en in een later stadium (palliatief) de tumormassa -slechts- te verkleinen. Omdat neuro-endocriene tumoren in het algemeen relatief langzaam groeien, kan hiermee een belangrijke winst in overleving worden bereikt. Ook de hormoon-gerelateerde symptomen kunnen hierdoor belangrijk worden verminderd met duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven. Chemotherapie en externe radiotherapie spelen geen grote rol; wel is chemotherapie nuttig gebleken bij snelgroeiende, gededifferentieerde tumoren (overigens met verlies van SS-receptoren), met een winst in levensverwachting van slechts enkele maanden. De symptoombestrijding

62

is cruciaal, met grote -zij het vaak tijdelijke- verbetering in kwaliteit van leven. Vanuit de ervaring met scintigrafie met OctreoScan is het Erasmus MC, in internationaal samenwerkingsverband, inwendige radiotherapie met radioactieve peptiden (Peptide Receptor Radionuclide Therapie, PRRT) gestart in 1992. De eerste generatie PRRT geschiedde met hoge doses Indium-111 gemerkte octreotide, waarbij in sommige gevallen tumorstablisatie dan wel bescheiden tumorverkleining en belangrijke verbetering van symptomen werd bereiktt 2. De tweede generatie PRRT was therapie met Yttrium-90 gemerkt octreotide (OctreoTher), nl. met een krachtiger straling (beta-straling) en betere receptor binding dan Indium-111 gemerkte octreotide 3. Patiënte werd in 1999 behandeld met 4 cycli OctreoTher in het kader van een fase-I studieprotocol. Zij verdroeg de behandelingen goed. De ernstige diarree was al na 2 cycli verdwenen. Zij heeft tot op heden geen maagbloedingen meer gehad, terwijl de dosering omeprazol is gehalveerd. De (milde) hypoglycemieën komen nog sporadisch voor. Wel resteert nog enige mate van vermoeidheid. Met CT onderzoek zijn de uitzaaiingen in de lever niet meer zichtbaar sinds de laatste cyclus. Met OctreoScan scintigrafie zijn nog enkele van de uitzaaiingen vaag zichtbaar, maar dit is sterk verminderd (figuur). Het gastrinegehalte in het bloed is genormaliseerd. Het gehalte CgA was ca. 6000 ng/l voor de start van OctreoTher(r) (normaal < 100 ng/l), en is gedaald tot ca. 1100 ng/l. Deze partiële remissie met uitstekende symptomatische respons duurt inmiddels meer dan 5 jaar na PRRT. Inmiddels is er een derde generatie PRRT, met Lutetium-177 gemerkte octreotaat, waarmee in het Erasmus MC inmiddels bij meer dan 450 patiënten (ook vanuit het buitenland) in totaal meer dan 1000 behandelingscycli gegeven zijn 4. Bij ca. 30% van de patiënten wordt een partiële remissie en bij ongeveer 50% een stabilisatie bereikt, en bij velen een meetbare verbetering in kwaliteit van leven 5. De tijd tot toename in grootte van de tumoren na start van de PRRT bedraagt ca. 3 jaar, dit is langer dan gerapporteerd bij andere therapiemodaliteiten bij vergelijkbare patiënten. Pre-klinische en klinische research richt zich op de ontwikkeling van meer

63

effectieve somatostatine-analoga voor opsporende diagnostiek en PRRT, betere beheersing van bijwerkingen (bv. op de nieren, 6),PRRT in combinatie van allerlei andere therapiemodaliteiten 7. Tevens wordt deze techniek nu ontwikkeld met andere peptiden voor opsporende diagnostiek en PRRT bij andere typen kankerr 8, 9.

64

Referenties 1 Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I- Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993;20:716-731. 2 Valkema R, De Jong M, Bakker WH, et al. Phase I study of peptide receptor radionuclide therapy with [In- DTPA]octreotide: the Rotterdam experience. Semin Nucl Med 2002;32:110-122. 3 Kwekkeboom DJ, Mueller-Brand J, Paganelli G, et al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs. J Nucl Med 2005;46 Suppl 1:62S-66S. 4 Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol 2005;23:2754-2762. 5 Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Quality of life in patients with gastroenteropancreatic tumors treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate. J Clin Oncol 2004;22:2724-2729. 6 Melis M, Krenning EP, Bernard HF, Barone R, Visser TJ, de Jong M. Localization and mechanism of renal retention of radiolabelled somatostatin analogues. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;in press. 7 de Jong M, Breeman WA, Valkema R, Bernard BF, Krenning EP. Combination radionuclide therapy using 177Lu- and 90Y-labeled somatostatin analogs. J Nucl Med 2005;46 Suppl 1:13S-17S. 8 De Jong M, Kwekkeboom D, Valkema R, Krenning EP. Radiolabelled peptides for tumour therapy: current status and future directionsPlenary lecture at the EANM 2002. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:463-469. 9 Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, Kooij PP, Bakker WH, Krenning EP. Peptide receptor radionuclide therapy for non-radioiodine-avid differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 2005;46 Suppl 1:107S-114S.

65

51

Het thoracoabdominale aorta aneurysma (TAAA) 66

Een thoracoabdominaal aorta aneurysma (TAAA) betekent een verwijding van de gehele aorta in thorax en abdomen die, boven een bepaalde diameter, een levensbedreigende aandoening betreft. De ziekte kan voorkomen op zowel jonge als oude leeftijd en de geschatte incidentie in Nederland is 300-400 nieuwe patiënten per jaar. De gouden standaard behandeling van een TAAA is een operatieve vervanging van de thoracale en abdominale aorta waarbij essentiele bloedvaten naar het ruggenmerg, buikorganen, nieren en onderste extremiteiten opnieuw worden aangesloten op de kunststof aorta. Deze behandeling behelst een uiterst complexe intra- en postoperatieve zorg en logistiek waarbij behalve de chirurg vele disciplines intensief zijn betrokken: cardiologie, anesthesie, neurofysiologie, extracorporele circulatie, intensive care, hematologie. De belangrijkste complicaties die kunnen optreden zijn overlijden van de patiënt, dwarslesie, nierfalen, hart- en long problematiek.Een thoracoabdominale aorta vervanging is een langdurige procedure (6-10 uur) die alleen succesvol kan zijn indien de patiënt geopereerd wordt door een ervaren, multidisciplinair team. Bovendien is het noodzakelijk dat de infrastructuur is ingericht op het monitoren en ondersteunen van alle vitale functies ter voorkomen van voornoemde complicaties. In het kader van verbetering, leren en vernieuwen vereist de complexiteit van de pathologie en de substantiele morbiditeit/mortaliteit een continue proces van basaal en klinisch onderzoek. Derhalve betreft de TAAA behandeling een topreferente zorg die, gezien de incidentie, in ziekenhuizen met ruime ervaring en infrastructuur gecentraliseerd dient te worden. Patiënten, patiënten-verenigingen, ziektekosten verzekeraars en verwijzers hebben hier recht op.

De verwachting is dat de incidentie van TAAA in de komende decennia zal toenemen. Dit betekent een grotere druk op en groeiende vraag naar deze dure topreferente zorg. In de nabije toekomst zal de endovasculaire technologie een belangrijk deel van de TAAA behandeling gaan bepalen: als solitaire en als hybride procedure. Ook hier is de basis voor adequaat en efficient beleid het basaal en klinisch onderzoek. In dit proces gaan de operatieve en endovasculaire innovatie hand in hand.

Referenties Jacobs MJ, de Mol BA, Elenbaas T, Mess WH, Kalkman C, Schurink GW et al. Spinal cord blood supply in patients with thoracoabdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 2002; 35: 30-7 Jacobs MJ, Mess WH, van Eps R, Mochtar B, Schurink GW et al. The impact of monitoring motor evoked potentials in reducing paraplegia during thoracoabdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg 2005, in press.

67

52

Sarcoïdose

Topreferente zorg bestaat naast het beantwoorden van diagnostische vraagstukken uit het geven en in sommige gevallen uitvoeren van behandeladviezen. Voordat de zorgverzekeraars toestemming geven om een medicijn voor te schrijven bij een bepaald ziektebeeld dient dit middel zorgvuldig onderzocht te zijn op effectiviteit en efficiëntie bij een voldoende grote groep patiënten met dat ziektebeeld. In afwachting daarvan zal de verzekeraar meestal niet bereid zijn de verstrekking van het bewuste middel te vergoeden. Dit geldt bijvoorbeeld ook voor middelen die hun waarde al hebben bewezen voor bepaalde vergelijkbare aandoeningen, maar nog niet voor de aandoening waarover de nu volgende voorbeelden gaan. In dat geval wordt er nog gesproken over experimentele therapie. Nu volgt een korte beschrijving van twee ziektegeschiedenissen. Deze patiënten zijn in het azM behandeld buiten studieverband met op dat moment nog niet geregistreerde medicatie ofwel experimentele therapie voor sarcoïdose. Het eerste voorbeeld betreft een 56 jarige vrouw met een ernstige ontsteking (uveitis) van haar rechter oog tengevolge van sarcoïdose (zie figuur 1a). Dit had tot gevolg dat het zicht in dat oog nog maar 20% bedroeg van normaal. Ze werd door haar behandelende oogarts naar het Sarcoïdose Management Team (SMT) verwezen aangezien deze geen behandelopties meer had. Ze was allereerst behandeld met hoge hoeveelheden prednison, later ook in combinatie met methotrexaat. Behoudens vele bijwerkingen, waaronder een steroïd geïnduceerde diabetes, had dit beleid geen positief effect bij haar helaas. Ze werd verwezen met de vraag of Infliximab wellicht een optie was. Aangezien het SMT ook geen andere mogelijkheid zag en inmiddels uit casuïstiek duidelijk was geworden dat Infliximab wellicht een positief effect op hardnekkige uveitis zou kunnen hebben, werd door de oogarts verbonden aan het SMT de behandeling met Infliximab gestart. De oogafwijking van deze mevrouw heeft heel positief op het nieuwe middel gereageerd, haar zicht is volledig genormaliseerd en er zijn ook geen zichtbare afwijkingen meer (zie foto netvlies na 9 maanden behandeling: figuur 1 b).

68

Het tweede voorbeeld betreft een jongeman van ongeveer 30 jaar die al jaren bekend is met sarcoïdose. Op verzoek van zijn behandelende longarts werd advies gevraagd van het SMT. Hij bleek een ernstige vorm van pulmonale sarcoïdose te hebben (figuur 2a). Dit veroorzaakte bij hem een verminderde inspanningstolerantie en ook een duidelijke vermindering van de zuurstofspanning in het bloed (desaturatie) bij inspanning. Een belangrijke bijkomstigheid is dat hij nog een andere aandoening heeft, namelijk de ziekte van McArdle, een hele zeldzame erfelijke spierziekte (glycogeenstapelingsziekte; autosomaal recessief). Hij is aanvankelijk behandeld met prednison, zonder resultaat. Daarna is gestart met methotrexaat, dit kon hij

Figuur 1 a) Afbeelding van het netvlies met zwelling van de blinde vlek (macula oedeem; pijl) van het rechter oog

b) Afbeelding van het zelfde oog als figuur 2a met een volledig genormaliseerde blinde vlek (zwarte cirkel in het midden) een jaar na behandeling met Infliximab

69

echter niet verdragen. Aangezien de desaturatie bij geringe inspanning ten gevolge van de sarcoïdose de nadelige gevolgen van zijn spierziekte enorm versterkte en hij niet goed reageerde op de behandeling volgens de huidige richtlijnen met aanvankelijk corticosteroïden en later daaraan toegevoegd methotrexaat, werd bij deze therapieresistente sarcoïdosepatiënt op advies van het SMT een proefbehandeling met Infliximab gestart. Deze behandeling heeft er toe geleid dat de longafwijkingen nagenoeg zijn verdwenen (figuur 2b) en er geen sprake meer is van desaturatie bij inspanning. De klachten veroorzaakt door zijn spierziekte worden nu niet meer versterkt door de belangrijkste uiting van de sarcoïdose bij hem, namelijk te kort aan zuurstof bij inspanning. Hij wordt nu al 4 jaar behandeld zonder dat de verschijnselen van sarcoïdose zijn teruggekeerd. Deze twee voorbeelden illustreren dat niet geregistreerde medicatie in sommige gevallen uitkomst kan bieden. Dit geldt natuurlijk nadrukkelijk voor patiënten, die met de huidige beschikbare middelen welke voor vergoeding in aanmerking komen, min of meer uitbehandeld zijn. In 2000 is in het azM een sarcoïdose management team (SMT) opgericht. Sarcoïdose is een aandoening van het afweersysteem, waarvan de oorzaak nog niet goed bekend is. We weten inmiddels dat een erfelijke component een rol speelt, maar ook blootstelling aan allerlei stoffen en belastende omstandigheden kunnen bijdragen tot het manifest worden van de aandoening en een ernstiger beloop veroorzaken. Het is een multisystemische granulomateuze aandoening en komt vooral bij jonge mensen voor. Granulomen, ofwel ophopingen van afweercellen, kunnen overal in het lichaam voorkomen. Het kan gepaard gaan met zowel orgaangerelateerde klachten, zoals hoesten en kortademigheid, als nietspecifieke constitutionele symptomen, zoals moeheid, gewichtsverlies, pijn en algehele malaise. Daarom is het in vele gevallen noodzakelijk dat naast de longarts andere specialismen bij de klinische zorg en followup van deze patiëntengroep betrokken worden. Om de expertise per deelspecialisme van het team zo goed mogelijk te waarborgen is gekozen voor een topreferente gecentraliseerde organisatie van deze zorg. Patiënten met sarcoïdose kunnen op verzoek van de behandelend arts een beroep doen op het team. Allereerst wordt aan de hand van het dossier gekeken of er nog aanvullende diagnostiek wenselijk is om tot een zorgvuldig advies te

70

kunnen komen. Vragen kunnen betrekking hebben op de diagnose: is het sarcoïdose of zijn er mogelijk nog andere aandoeningen in het spel? Zijn er mogelijk aanwijsbare oorzaken? Als mensen een beroep doen op de expertise van het SMT dan betreft dat in vele gevallen een therapieadvies. Sarcoïdose kan een gunstig verloop hebben en dan is het in vele gevallen niet eens noodzakelijk om medicamenteus in te grijpen. Daarnaast kan het een chronisch beloop hebben, met veelal verstrekkende gevolgen voor de patiënt. Aangezien de oorzaak nog steeds niet bekend is, is de behandeling ook nog niet eenduidig. Verschillende middelen worden toegepast. Dat varieert van pijnstillers (NSAID’s) tot corticosteroïden en andere sterkere anti-inflammatoire (ontstekingsremmende) middelen zoals methotrexaat. Dit laatste middel is van waarde gebleken bij ernstige huidafwijkingen, longproblemen en in geval er sprake is van sarcoïdoselocalisatie in het zenuwstelsel of het hart. In sommige gevallen is het mogelijk om de geaccepteerde en huidige beschikbare medicatie daarvoor te benutten. Vooral bij de ernstige chronisch sarcoïdosepatiënten kan het voorkomen dat al uitgebreid alle beschikbare medicamenten zijn uitgeprobeerd zonder een positief resultaat. Zoals al eerder gemeld, is één van de taken van topreferente zorg bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe behandelingen. In geval van refractaire therapieresistente sarcoïdose betreft dat onder andere Infliximab (een monoklonale antistof tegen tumornecrosisfactor (TNF)-␣). ␣ Deze behandeling heeft zijn sporen al verdiend bij andere vergelijkbare aandoeningen, zoals een darmziekte (ziekte van Crohn) en reumatoïde artritis. De overeenkomst is niet zo vreemd aangezien de ziekte van Crohn ook wel eens sarcoïdose van de darm wordt genoemd. Anti TNF-␣ middelen zijn inmiddels in kleine studies al succesvol gebleken bij sarcoïdosepatiënten met allerlei therapieresistente manifestaties, zoals sarcoïdose in het oog, neurosarcoïdose en longsarcoïdose. Tot nu toe zijn de positieve publicaties echter nog gebaseerd op kleine aantallen. Onlangs is een grote internationale studie afgerond waar sarcoïdosepatiënten verwezen naar het SMT van het azM ook aan hebben deelgenomen. De resultaten worden volgend jaar verwacht. Bij sommige patiënten, die al alle tot nu toe mogelijke behandelopties hebben geprobeerd zonder het gewenste resultaat, is in het azM - waarvan hierboven twee voorbeelden zijn beschreven - op proef een behandeling met een anti-TNF-␣ middel (Infliximab) gestart.

71

Bij het verzorgen van topreferente klinische zorg zal ook aandacht dienen te worden geschonken aan het vinden van oplossingen hoe om te gaan met experimentele therapie en de vergoeding daarvoor. Het SMT streeft er dan ook naar om samen met de Sarcoïdose Patiënten Belangenvereniging Nederland (SBN) een regeling te treffen dat de min of meer uitbehandelde patiënten op de conventionele manier in aanmerking kunnen komen voor nu nog onder experimentele therapie geclassificeerde middelen. Richtlijnen dienen te worden opgesteld onder welke omstandigheden en onder welke voorwaarden tot op dat moment nog niet geregistreerde medicatie mag worden voorgeschreven en zal worden vergoed door de zorgverzekeraars. Ook kan gedacht worden aan een commissie die een daarvoor bestemd afzonderlijk budget beheert. Uiteindelijk dient het doel van de topreferente zorg te zijn de kwaliteit van leven van patiënten, het belangrijkste doel van zorg, te verbeteren. Wellicht kan dit onderdeel van de topreferente zorg de frustrerende uitspraak van de dokter voor de patiënt: ‘U moet er maar mee leren leven’ voor een deel uit de wereld helpen.

Figuur 2 Hoge resolutie-CT-scan van de thorax (borst) van de beschreven sarcoïdosepatiënt met pulmonale sarcoïdose (links) duidelijk zichtbare afwijkingen in het longweefsel noduli (bolletjes) en een consolidatie links (rechts) opname van dezelfde patiënt 6 maanden na behandeling met Infliximab. Er is een evidente afname van de intrapulmonale noduli en parenchymale consolidatie.

(NTvG 2004;148:2446-2450)

72

Referenties Baughman RP, Bradley DA, Lower EE. Infliximab for chronic ocular inflammation. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43: 7-11. Baughman RP, Lower EE. Infliximab for refractory sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 70-74. Baughman RP, Lower EE. Therapy for sarcoidosis. Eur Respir Mon 2005; 32: 301-315. Drent M. Sarcoidosis: benefits of a multidisciplinary approach. Eur J Intern Med 2003;14:217-220. Fouchier SM, Möller GM, van Santen-Hoefft M, Faber CG, Smeenk FWJM, Drent M. Succesvolle behandeling van therapie-resistente sarcoïdose met infliximab. Ned Tijdschr Geneesk 2004:148; 2446-2450. Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, Reulen J, Sommer C, De Baets M, Drent M. Small fiber neuropathy in sarcoidosis. Lancet 2002; 359: 2085-2086. Hoitsma E, Faber CG, van Santen-Hoeufft M, De Vries J, Reulen JPH, Drent M. Improvement of small fiber neuropathy in a sarcoidosis after treatment with infliximab. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; accepted for publication.

73

53

Een stijve rug

Op de polikliniek reumatologie zagen we op verzoek van een collega reumatoloog elders een 34-jarige vrouw met de vraag hoe patiënte verder te behandelen. Patiënte is bekend met de ziekte van Bechterew. Hoewel ze weinig pijnklachten heeft, en er op de wervelkolomfoto geen afwijkingen te zien zijn, heeft zij een ernstige beperking van de beweeglijkheid van de rug. Bij navraag heeft zij reeds ongeveer 10 jaar klachten van vooral stijfheid in de rug. Pijn valt reuze mee; hier heeft ze mee leren omgaan. Na de geboorte van haar eerste kind anderhalf jaar geleden merkt ze echter steeds duidelijker hoe beperkt ze eigenlijk functioneert. Ze is bijvoorbeeld niet in staat om haar kind uit de box te tillen omdat ze niet voorover kan bukken. Ze gebruikt slechts nu en dan een ontstekingsremmende pijnstiller. Bij lichamelijk onderzoek valt de extreme bewegingsbeperking van de rug op. De beweeglijkheid van het onderste deel van de rug is slechts 1 cm (normaal meer dan 5 cm); de hand-grond afstand is meer dan 90 cm bij maximaal vooroverbuigen, en de zijwaartse beweeglijkheid is beperkt tot 3 cm (normaal meer dan 16 cm). De gewrichten en peesaanhechtingen zijn niet gezwollen of pijnlijk.

74

De ziekte van Bechterew, ook Spondylitis Ankylopoëtica genoemd, is een familiair voorkomende aandoening waarbij ontstekingen van de bekkengewrichten en de wervelkolom op de voorgrond staan. Daarnaast kunnen gewrichtsontstekingen van vooral de grote gewrichten en ontstekingen van peesaanhechtingen ontstaan. Bij een deel van de patiënten komen ook oogontstekingen, chronische darmontstekingen en psoriasis voor. De diagnose ziekte van Bechterew kan gesteld worden op basis van het klachtenpatroon, het vaststellen van beperkingen in de beweeglijkheid van de wervelkolom, en het vaststellen van afwijkingen in de bekkengewrichten op de röntgenfoto. De diagnose is in het begin echter moeilijk te stellen waardoor er vaak een periode van ongeveer 8 jaar zit tussen de eerste klachten en het stellen van de diagnose. Bij een gedeelte van de patiënten leidt de ontsteking tot verbening van de wervelkolom, hetgeen uiteindelijk resulteert in een zogenaamde ‘bamboo spine’, zichtbaar op de röntgenfoto. De beweeglijkheid van de wervelkolom is dan vrijwel opgeheven. Bij revisie van de foto’s van elders waren er inderdaad beschadigingen aan de bekkengewrichten zichtbaar, maar er waren geen afwijkingen zichtbaar op de foto’s van de rug. Het CRP gehalte in het bloed was licht verhoogd. In verband met de afstand naar Maastricht werd er een MRI (magnetic resonance imaging) van de gehele wervelkolom vervaardigd in het ziekenhuis waar patiënte onder behandeling is. Zowel het verslag van de radioloog als de MRI werden naar ons opgestuurd. Volgens deze radioloog was er overwegend sprake van artrose, met daarbij verhoogde opname op een enkel niveau passend bij ontsteking. Hij kon het gehele beeld niet goed plaatsen. Onze revisie van de MRI leverde de volgende bevindingen op: ontstekingsactiviteit op vrijwel alle niveaus van de wervelkolom van de nek tot en met de lendewervels, en zeer uitgebreide en actieve spondylodiscitis op één niveau, zoals passend bij actieve ziekte van Bechterew.

75

MRI wordt sinds een aantal jaren toegepast bij de ziekte van Bechterew. Dit is een techniek die niet alleen de schade aan de wervelkolom kan weergeven, maar belangrijker nog de plaatsen waar actieve ontsteking zit. Dit laatste is uniek omdat dat met geen enkele andere beeldvormende techniek goed mogelijk was. Informatie van de MRI kan gebruikt worden bij het vaststellen van de mate van activiteit van de ziekte. Vooral omdat bekend is dat andere maten ofwel alleen subjectief zijn en zowel door activiteit als door schade veroorzaakt kunnen worden (bijvoorbeeld mate van stijfheid en pijn), ofwel slechts in beperkte mate van waarde zijn (acute fase eiwitten zoals CRP). Ook afwijkingen die in een vroeg stadium moeilijk vast te stellen zijn met conventionele röntgenfoto’s, zoals de spondylodiscitis bij onze patiënte, kunnen met MRI goed zichtbaar gemaakt worden. De basisbehandeling bij de ziekte van Bechterew bestaat uit ontstekingsremmende pijnstillers (NSAIDs). We hebben patiënte geadviseerd dit continu te gebruiken. Hiermee verdween de pijn vrijwel geheel, maar nam Bij deze twee voorbeelden uit de MRI serie van deze patiënte die duidelijk de ontsteking (witte vlekken in de wervels aangegeven met pijlen) en de spondylodiscitis (aangegeven met cirkel) weergeven.

76

de beweeglijkheid van de rug nauwelijks toe. Gezien de activiteit van de ziekte op MRI, en de extreem verminderde beweeglijkheid van de rug bij deze jonge patiënte zonder structurele afwijkingen op de röntgenfoto, besloten we patiënte daarnaast te behandelen met een TNF-blocker, in dit geval etanercept. Recent hebben we, met een door ons gevalideerde scoringsmethode voor afwijkingen op de wervelkolomfoto, aangetoond dat het continu gebruiken van NSAIDs de verbening van de wervelkolom kan vertragen 1, 2. Het klinische effect op de beweeglijkheid van de wervelkolom is echter gering. In een ander onderzoek hebben we aangetoond dat de overeenstemming tussen de beweeglijkheid van de wervelkolom en de schade op de röntgenfoto zeer beperkt is. 3 Sinds kort zijn er nieuwe geneesmiddelen beschikbaar, de zogenaamde TNF-blokkererende middelen zoals etanercept en infliximab, die een zeer goed effect hebben op de pijn, stijfheid, het fysiek functioneren en

77

de beweeglijkheid van de wervelkolom. 4-6 Dit is aangetoond voor zowel etanercept als voor infliximab. Naast het effect op de klinische symptomen is er ook een dramatische afname van de activiteit in de wervelkolom zichtbaar op MRI. 7 Dit konden we aantonen met een door ons ontwikkelde scoringsmethode voor activiteit op de MRI. 8 Of TNF-blokkerende middelen ook de verbening kunnen tegengaan is nog onderwerp van onderzoek. Aangezien verbening een langzaam proces is, moet er voldoende lange follow-up zijn (minimaal twee jaar). Hierdoor ontstaan speciale problemen omdat er geen onbehandelde controlegroep van twee jaar kan zijn. Onze afdeling heeft hiervoor speciale onderzoeksdesigns voorgesteld, die momenteel internationaal hun toepassing vinden. 9 De hier voorgestelde patiënte voldoet eigenlijk niet aan de- mede door ons opgestelde - internationale richtlijnen voor behandeling met TNFblokkerende geneesmiddelen

10

, omdat pijnklachten vrijwel ontbraken.

Op basis van uitgebreide expertise met MRI als meetinstrument voor ziekteactiviteit werd in dit geval beargumenteerd van de richtlijnen afgeweken. Patiënte werd behandeld met etanercept subcutaan eenmaal per week 50mg. Al na twee weken kon ze de eerste effecten merken. Na twaalf weken behandeling was de beweeglijkheid van de wervelkolom duidelijk verbeterd. Zij bemerkte dit ook bij allerlei dagelijkse bezigheden rondom de verzorging van haar kind. De MRI werd herhaald en vrijwel alle ontstekingsactiviteit was verdwenen.

78

Referenties 1 Wanders A, Landewé R, Spoorenberg A, Dougados M, van der Linden S, Mielants H, van der Tempel H, van der Heijde D. What is the most appropriate radiologic scoring method for Ankylosing Spondylitis? A comparison of the available methods based on the outcome measures in rheumatology clinical trials filter. Arthritis Rheum 2004;50(8):262232 2 Wanders A, van der Heijde D, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I, Zeidler H, Dougados M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756-1765 3 Wanders A, Landewé R, Dougados M, Mielants H, van der Linden Sj, van der Heijde D. Association between radiographic damage of the spine and spinal mobility for individual patients with ankylosing spondylitis: can assessment of spinal mobility be a proxy for radiographic evaluation? Ann Rheum Dis 2005;64 988-994 4 Davis J, van der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Kivitz A, Fleischmann A, Inman R, Tsuji W for the Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group. Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis A Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheum 2003; 48(11): 3230-6 5 Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Inman R, Kivitz A, Solinger A, Tsuji W. Sustained durability and tolerability of etanercept in ankylosing spondylitis for 96 weeks. ARD Online First, published on May 26, 2005 as 10.1136/ ard.2004.035105 6 van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, Braun J, and the ASSERT Study Group. Efficacy and Safety of Infliximab In Patients With Ankylosing Spondylitis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91 7 van der Heijde D, Landewé R, Herman K, Han J, Williamson P, Braun J. The effect of infliximab therapy on spinal inflammation assessed by magnetic resonance imaging in a randomized, placebo-controlled trial of 79 patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:Suppl III;317 (abstract) 8 Braun J, Baraliakos X, Golder W, Brandt J, Rudwaleit M, Listing J, Bollow M, Sieper J, van der Heijde D. MRI examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis (AS) before and after infliximab therapy after evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003;48(4):1126-1136 9 van der Heijde D, Landewé R, van der Linden S. How should treatment effect on spinal radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis be measured? Arthritis Rheum 2005;52:1979-1985 10 Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der Linden Sj, Dougados M, van der Heijde D. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62(9):817-824

79

61

Een zwangere met bovenbuiksklachten 80

Mevrouw A. is 37 jaar en voor het eerst zwanger. Ze wordt gecontroleerd door de verloskundige en tot 28 weken verloopt de zwangerschap ongestoord. Dan belt ze op een avond de dienstdoende verloskundige in verband met heftige pijn in de rechterbovenbuik. De verloskundige treft een zieke vrouw aan. De bloeddruk is verhoogd. Zij verwijst patiënte naar ziekenhuis B. De gynaecoloog bevestigt de reeds vermoede aandoening: HELLP-syndroom. De leverfuncties zijn ernstig gestoord en de bloedplaatjes verlaagd. Tevens is sprake van eiwitverlies in de urine en is de foetus te klein voor de duur van de zwangerschap. Er is dus sprake van een ernstige en vroege vorm van “zwangerschapsvergiftiging” met tevens bedreiging voor de ongeborene. Gelet op deze voor de moeder en foetus bedreigende situatie en grote kans op extreme vroeggeboorte wordt patiënte verwezen naar onze afdeling Perinatologie.

“Intra-uteriene overplaatsingen”. Sinds 1980 is het in ons land gebruikelijk zwangeren die veel te vroeg dreigen te bevallen (< 32 weken) te verwijzen naar een perinatologisch centrum, omdat is aangetoond dat de overlevingskansen van deze te vroeg geboren kinderen beter zijn indien ze in een dergelijk centrum geboren worden, in plaats van na de geboorte verwezen 1. Deze verwijzingen hebben geleid tot concentratie van expertise met betrekking tot ernstige zieke zwangeren in de 10 perinatologische centra. Dit heeft geleid tot formalisering van de Obstetrische High Care centra 2. Bij aankomst in ons centrum krijgt patiënte glucocorticosteroiden toegediend ter bevordering van de foetale longrijping. Zij is bereid te participeren in een gerandomiseerd onderzoek waarbij effecten van een langdurige behandeling met hoge doses prednisolon op het verloop van het HELLP-syndroom worden bestudeerd. Hoge bloeddruk en foetale groeirestrictie zijn geassocieerd met foetale (chromosomale) afwijkingen. Vandaar dat uitgebreid echoscopisch onderzoek plaatsvindt en een vruchtwaterpunctie. Uit cellen in het vruchtwater vindt sneldiagnostiek plaats naar de meest voorkomende foetale chromosomale afwijkingen (FISH techniek; afdeling klinische genetica). De uitslagen zijn normaal. Wel blijkt uit Doppler-onderzoek dat de circulatoire weerstand in de placenta te hoog is en dat sprake is van redistributie van boed ten gunste van het foetale hoofd. De foetale bedreiging (zuurstoftekort) is daarmee reëel en de foetus wordt intensief bewaakt door middel van computer cardiotocografie (registratie van de foetale hartfrequentie) en Dopplers van de veneuze circulatie. De moeder krijgt inmiddels intraveneus antihypertensiva en intraveneus magnesiumsulfaat ter preventie van zwangerschapsconvulsies (‘eclampsie’). Hiermee lukt het patiënte te stabiliseren. Negen dagen na opname zijn er aanwijzingen voor foetale nood en wordt een keizersnede verricht. Glucocorticosteroiden bevorderen de foetale longrijping. Eigen onderzoek heeft aangetoond dat ze ook het foetale hartfrequentiepatroon beïnvloeden 3. Bij de foetale bewaking moet hier nadrukkelijk rekening mee gehouden worden. Doppler-onderzoek van bloedstroomprofielen in de ductus venosus (grote levervene) en computer cardiotocografie zijn

81

de belangrijkste parameters ter bepaling van de foetale conditie bij deze vroege zwangerschapsduurr 4. Recent is een gerandomiseerd onderzoek gestart naar de beste afkappunten waarbij het kind geboren zou moeten worden 5. Het gerandomiseerde onderzoek met betrekking tot prednisolon en HELLP-syndroom is recent afgerond. Prednisolon blijkt leverfuncties en bloedplaatjesconcentraties te doen verbeteren en leidt tot een afname van ernstige maternale morbiditeitt 6. Er wordt een ondervoede zoon van 800 gram geboren, met een goede start. Tijdens de eerste levensuren blijken de longen toch niet geheel rijp en is extra zuurstof nodig. Daarbij wordt de ademhaling ondersteund door een lichte overdruk (CPAP). Longrijpingsbevorderende medicatie wordt gegeven direkt in de longen (surfactant). Hierna knapt de zoon snel op. De dagen die daarop volgen zijn er nog problemen met een sterk wisselende bloeddruk die behandeling behoeft (cavé hersenbloedingen) en zijn er voedingsproblemen, waarvoor intraveneuze voeding wordt gegeven. Onderzoek van de hersenen laat een zogenaamde ‘flaring’ zien, wat de kans verhoogt op schade aan de witte hersenstof. Dit laatste wordt bevestigd met een zogenaamde MRI/MRA scan. De zoon wordt na vier weken teruggeplaatst naar het verwijzende ziekenhuis en zal tot het 8e jaar op onze follow-up poli voor hoge risico kinderen worden vervolgd om de motorische en geestelijke ontwikkeling nauwkeurig te vervolgen en eventueel preventief in te grijpen. De moeder verblijft postoperatief nog twee dagen op de IC in verband met een ernstige hypertensieve crisis enkele uren na de keizersnede. Daarna herstelt ze vlot en kan ze vijf dagen na de keizersnede naar huis. De eerste week verblijft ze echter nog nabij haar zoon in het Ronald McDonaldhuis. Mede omdat ook in de familie cardiovasculaire problemen op relatief jeugdige leeftijd voorkomen, zal bij patiënte nog na-onderzoek verricht worden en is mogelijk profylactische behandeling zinvol 7. Momenteel wordt in ons centrum onderzocht of schade aan de hersenen van deze ondervoede kinderen kan worden voorkomen of beperkt door reeds voor de geboorte de moeder (en daarmee het kind) te behandelen met zenuwcelbeschermende (neuroprotectieve) medicijnen 8.

82

Referenties 1 Richtlijn NVOG en NVK “Verwijzing naar een perinatologisch centrum. Samenwerking tweede en derde lijn”. Juni, 1999. 2

Gezondheidsraad. Intensive care rond de geboorte, 27 april 2000

3 Derks JB, Mulder EJH, Visser GHA. The effects of maternal betamethasone administration on the fetus. Br J Obstet Gynaecol 1995:102;40-6. 4 Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackeloer BJ, Kok HJ, Senat MV, Visser GHA. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gyecol. 2001;18:564-70. 5 Truffle study: (http://www.thelancet.com/info/info. isa? n1 = authorinfo & nz = Protocol + reviews & iud = 27361). ZonMw Doelmatigheidsonderzoek. 6 Van Runnard Heimel PJ, Huisjes AJM, Franx A, Koopman C, Bots ML, Bruinse HW. A randomised placebo controlled trial of prolonged prednisolone administration te patients with HELLP syndrome remote from term. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (in druk) 7 Sikkema JM. Mechanisms of endothelial cell dysfunction during and after preeclampsia. Academisch proefschrift, Utrecht, 2002. 8 Torrance H, Benders M, van Bel F. Pharmacological treatment of hypoxic-ischemic reperfusion injury of the newborn brain in the clinical setting; what are the possibilitties in the near future?, Current Pediatric Reviews 2006, 2, in druk

83

62

Een jonge motorrijder 84

Een 20 jarige man vliegt met zijn motor uit de bocht en wordt zwaar gewond aangetroffen door de hulpverleners. Hij wordt ter plekke geïntubeerd en per ambulance naar het plaatselijke ziekenhuis gebracht. Het ambulancepersoneel constateerde dat hij wel zijn armen maar niet zijn benen kon bewegen voordat hij onder narcose werd gebracht. In het ziekenhuis wordt m.b.v. röntgenfoto’s en een CT-scan ernstig borstkasletsel met ernstige wervelbreuken geconstateerd. Door de getuigenis van het ambulance personeel en op grond van de CTscan dacht men dat de patiënt een totale dwarslaesie had en werd afgezien van verdere interventie aan de rug. De patiënt ontwikkelt een ernstige ARDS (“Acute Respiratory Distress Syndrome” - long contusie) beeld waarna een langdurige beademing noodzakelijk is en vele complicaties volgen.

Traumatische wervelbreuken komen minder vaak voor dan breuken van armen of benen, maar hebben de slechtste functionele uitkomst van alle letsels. Verbetering van de behandeling van deze vaak jonge en verder gezonde mensen kan een enorme impact hebben op onze samenleving 1. Volgens een recente systematische review van de literatuur hebben politraumapatiënten met instabiele wervelletsels een mogelijk hogere overlevingskans en minder vaak complicaties indien de rug snel operatief wordt gefixeerd d 2. Na 4 weken beademing wordt de patiënt enigszins wakker en de artsen van de Intensive Care constateren dat hij sommige plekken van zijn benen kan voelen en zijn rechter grote teen een klein beetje kan bewegen. De patiënt is pulmonaal nog steeds instabiel en beademingsbehoeftig. De oorspronkelijke inschatting van een complete dwarslaesie is wellicht onjuist. De chirurgen nemen contact op met de ‘Spine Unit’ van het UMC Utrecht voor advies en mogelijke overname. De kennis en expertise over de behandeling van traumatische wervelbreuken is hier aanwezig. De patiënt wordt overgeplaatst naar de Intensive Care van het UMC Utrecht en wordt onderzocht door het team van specialisten van de Spine Unit, waarna in overleg een behandelplan wordt opgesteld. Gezien de instabiliteit en de misvorming van zijn borstkas, die de beademing bemoeilijkte, en zijn mogelijk incomplete dwarslaesie met kans op neurologisch herstel, werd besloten de patiënt te opereren. Gedurende een vijf uur durende operatie leggen de orthopaedisch chirurg en de neurochirurg het ruggenmerg van de patiënt vrij waarna de wervelkolom wordt gereponeerd en vastgezet met titanium schroeven en staven. De chirurgische behandeling van complexe wervelkolomaandoeningen heeft in het laatste decennium een enorme ontwikkeling doorgemaakt. Breuken, tumoren, infecties en complexe misvormingen die vroeger nagenoeg onbehandelbaar waren kunnen tegenwoordig met succes geopereerd worden. Voor deze complexe chirurgie is echter de samenbundeling van de expertise van verschillende specialisten noodzakelijk, alsmede de beschikbaarheid van een technologisch zeer hoogwaardige infrastructuur. In het UMC Utrecht is door supergespecialiseerde orthopaedisch chirurgen en neurochirurgen, in samenwerking met traumatologen,

85

oncologische chirurgen, neuroradiologen en revalidatieartsen een ‘Spine Unit’ georganiseerd voor de behandeling van complexe rug- en nek aandoeningen. Operatieve behandeling van wervelbreuken geeft vaak goede resultaten met weinig complicaties 3. Het is niet duidelijk in welke gevallen de operatieve behandeling beter is dan conservatieve. Gezien de zeldzaamheid en de spoedeisende karakter van deze letsels is er onvoldoende ‘evidence’ voor deze keuzes. De clinici en onderzoekers van de Spine Unit van het UMC Utrecht zijn momenteel – in samenwerking met de orthopaedisch chirurgen van het Erasmus MC - de behandelingsstrategieën (operatief versus conservatief) aan het vergelijken. Dit onderzoek wordt gesubsidieerd door een ZonMw doelmatigheidssubsidie 4. Na de operatie herstelt de patiënt zich voorspoedig en na vijf dagen hoeft hij niet meer beademd te worden. Neurologisch begon hij zich vrij snel te herstellen en hij werd na twee weken overgeplaatst naar het revalidatiecentrum. Twee jaar na het ongeval is hij nagenoeg volledig hersteld, behalve enige zwakte van zijn linker voetheffers. Hij studeert thans natuurkunde aan de Universiteit Twente. Bij patiënten met multipele letsels is het van belang de operatieve traumata te beperken. De artsen en onderzoekers van UMC Utrecht lopen voorop in de ontwikkeling van minder invasieve behandeling van wervelbreuken 5

. In samenwerking met de ingenieurs van de afdeling beeldverwerking worden nieuwe beeldvormende technieken ontwikkeld om deze minder invasieve behandelingen mogelijk te maken 6. Voor de verbetering van de diagnose en behandeling van traumatische wervelletsels is een internationale aanpak noodzakelijk. Leden van de Spine Unit van het UMC Utrecht zijn betrokken bij de oprichting van een internationale ‘Spine Trauma Study Group’ bestaande uit prominente wetenschappers uit verschillende landen. De door deze

86

groep ontwikkelde classificatie en ‘injury severity score’ wordt binnenkort gepubliceerd in een prestigieus vaktijdschriftt 7. Naar aanleiding hiervan zijn inmiddels internationale multicenter prospectieve onderzoeken gestart om de behandeluitkomst van deze moeilijke patiëntengroep op internationaal niveau te verbeteren.

Referenties 1 Oner F.C., van Gils A.P.G., Faber J.A.J., Dhert W.J.A., Verbout A.J.: Some Complications of Common Treatment Schemes of Thoracolumbar Spine Fractures Can Be Predicted With Magnetic Resonance Imaging. Prospective Study of 53 Patients With 71 Fractures. Spine (2002) 27:629-636. 2 JPHJ Rutges, FC Oner, LPH Leenen: Timing of thoracic and lumbar fracture fixation in spinal injuries; a systematic review of neurological and clinical outcome. (Submitted) 3 Verlaan J.J., Diekerhof C.H., Buskens E., van der Tweel I., Verbout A.J., Dhert W.J., Oner F.C.: Surgical treatment of traumatic fractures of the thoracic and lumbar spine: a systematic review of the literature on techniques, complications, and outcome. Spine (2004) 29(7): 803-814. 4 Spine fractures: operative or conservative treatment?: A. Stadhouder. E. Buskens, J.A.N. Verhaar, A. J. Verbout, F.C. Oner. ZonMw. Project nummer: 945-02-006 5 Oner FC, Dhert WJ, Verlaan JJ. Less invasive anterior column reconstruction in thoracolumbar fractures. Injury. 2005 Jul; 36:B82-9. 6 Verlaan JJ, van de Kraats EB, Dhert WJ, Oner FC. The role of 3-D rotational x-ray imaging in spinal trauma. Injury. 2005 Jul; 36:B98-103. 7 Vaccaro A.R., Lehman R.A., Anderson P.A., Harris M., Hedlund R., Harrop J., Dvorak M., Wood K., Fehlings M., Fisher C., Zeiller S.C., Anderson G., Bono C. and Oner F.C.: A new classification of thoracolumbar fractures: the importance of mechanism of injury, neurologic status and the integrity of the posterior osteoligamentous complex. (Proposal of the Spine Trauma Study Group, in press Spine)

87

63

Aangeboren afwijkingen van de urinewegen 88

Een jongen van anderhalf jaar wordt in ernstig zieke toestand opgenomen in een perifeer ziekenhuis. Hij blijkt een urineweginfectie, een zeer ernstige nierfunctiestoornis en een levensbedreigende verstoring van de zoutbalans in het bloed te hebben. De nieren en urineleiders zijn sterk uitgezet en gevuld met pus. Met spoed wordt hij verwezen naar het Kinderniercentrum. De kinderarts-nefroloog behandelt de verstoring van de zoutbalans en de urineweginfectie. De kinderuroloog constateert een ernstige aangeboren plasbuisvernauwing met als gevolg een verdikking van de spierwand van de urineblaas, waardoor de afvloed van urine van de nieren naar de blaas belemmerd is. Met spoed wordt een blaaskijkoperatie verricht, waarbij de vernauwing in de plasbuis wordt gekliefd. Ook wordt via de huid een slangetje in beide nierbekkens ingebracht om afvloed van pus en urine te bewerkstelligen. Wanneer de conditie van het kind gestabiliseerd is, wordt beiderzijds een stoma van de urineleiders aangelegd, omdat de urine nog niet naar de blaas wil doorstromen. De nierfunctie, die aanvankelijk nog slechts 10% van normaal bedroeg, verbetert in de loop van enkele weken tot 50%. De kinderarts-nefroloog behandelt de gevolgen van het nierfalen door het instellen van een dieet en medicatie.

Aangeboren afwijkingen van de urinewegen vormen 30% van alle aangeboren afwijkingen, en zijn, in ernstige vorm, verantwoordelijk voor 20% van de nierfunctiestoornissen op de kinderleeftijd. Vroegtijdige opsporing door echografie voor de geboorte heeft hierop slechts een beperkte invloed. Adequate behandeling na vroegtijdige opsporing kan voorkòmen dat kinderen een levensbedreigende urineweginfectie doormaken. Optimale vroegbehandeling vanaf de geboorte van kinderen die abnormaal functionerende urinewegen hebben door aangeboren afwijkingen van het zenuwstelsel (spina bifida) heeft volgens onderzoek verricht in het Kinderniercentrum geresulteerd in afname van nierschade tot 0,5% van de gevallen i.p.v. 15-20%. Kinderen met aangeboren afwijkingen van de urinewegen hebben vaak ook een verstoorde aanleg van het nierweefsel, waardoor de nieren slecht functioneren. Wanneer de functie van de nieren minder is dan 60% van het normale, treedt een proces in werking dat op latere leeftijd onherroepelijk leidt tot een totaal verlies van de nierfunctie, de terminale nierinsufficiëntie. Dit proces kan worden vertraagd door een optimale behandeling met medicatie. Nierfalen op de kinderleeftijd heeft ernstige gevolgen voor groei en ontwikkeling. Bij de behandeling van deze kinderen dient daaraan bijzondere aandacht gegeven te worden. Na ontslag uit het kinderziekenhuis wordt de jongen vervolgd op de polikliniek van het Kinderniercentrum. De kinderarts-nefroloog behandelt de gevolgen van de gestoorde nierfunctie, waaronder een verhoogde bloeddruk. Onderzoek van de functie van beide nieren toont dat de linker nier door een gestoorde aanleg en door hoge drukken als gevolg van de moeilijk leegkomende blaas vrijwel geen functie heeft. De blaas is te klein en te stug. Bij vulling met urine loopt de druk in de blaas hoog op. Er wordt een plan opgesteld om de blaasfunctie te verbeteren, zonder bedreiging voor de restfunctie van de rechter nier. Het is te verwachten dat de jongen in de toekomst een niertransplantatie moet ondergaan. Daarvoor moet de blaas, die al de eigen nieren van het kind ernstige schade heeft toegebracht, eerst veilig gemaakt worden met lage drukken en voldoende inhoud. De inmonding van de urineleiders in de blaas wordt operatief hersteld door de kinderuroloog en medicatie zorgt voor betere functie van de blaasspier. Blaasfunctieonderzoek toont aan dat de blaas na enkele jaren groter en minder stug is geworden. De stoma’s op de urineleiders kunnen nu worden

89

opgeheven, waardoor de jongen die nu ruim 4 jaar oud is, geen luiers meer hoeft te dragen. Tijdens dezelfde operatie wordt de niet-functionerende linker nier weggenomen. De groei van de jongen blijft achter door zijn gestoorde nierfunctie. In de urine verschijnt eiwit, ten teken van voortschrijdende nierschade. De kinderartsnefroloog behandelt de groeistoornis met groeihormooninjecties en schrijft een specifieke bloeddrukverlager voor om de nierschade te beperken. In deze fase van de behandeling participeert de jongen aan onderzoek naar de invloed van groeihormoonbehandeling op de vaatfunctie van kinderen met een gestoorde nierfunctie. Chronische nierinsufficiëntie is een levenslange aandoening. Wanneer de eigen nierfunctie verloren gaat, is de patiënt aangewezen op nierfunctievervangende therapie om te kunnen overleven. Niertransplantatie heeft hierbij de voorkeur, maar het tekort aan donororganen maakt dit niet altijd mogelijk. Bij gebrek aan een geschikt orgaan dient de patiënt in leven te worden gehouden met dialyse, hetzij aan de kunstnier (hemodialyse), hetzij door buikspoelen (peritoneaal dialyse). Beide behandelingsopties zijn mogelijk op de kinderleeftijd, maar brengen elk hun eigen problemen mee. De behandeling heeft vèrgaande gevolgen voor het dagelijks leven van het kind, met mogelijke bedreiging van de sociale ontwikkeling en scholing. Kinderen worden daarom in gespecialiseerde kinderdialysecentra behandeld. In het geval van transplantatie is het essentieel dat de lagere urinewegen, waarop de transplantatienier moet worden aangesloten, de transplantaatnier niet bedreigen. Vooral bij kinderen met aangeboren afwijkingen van de urinewegen vergt dit kinderurologische expertise. Op de lange termijn vormen hart- en vaatziekten de grootste bedreiging voor patiënten met chronisch nierfalen. Recent onderzoek verricht binnen het Kinderniercentrum heeft aangetoond dat bij kinderen met nierfalen veranderingen in de functie van de bloedvaten aantoonbaar zijn die een verhoogd risico op hart- en vaatziekten voorspellen. Tevens bleek het mogelijk met de gebruikte onderzoeksmethode aan te tonen dat medicatie de functie van de bloedvaten kan verbeteren. Dit maakt het mogelijk reeds vroeg in het ziekteproces het effect te beoordelen van een behandeling die erop is gericht het latere risico op sterfte door hart- en vaatziekten te verkleinen.

90

Op de leeftijd van 10 jaar wordt nierfunctievervangende behandeling noodzakelijk. Na uitgebreide voorlichting door het team van kinderartsnefroloog, kinderdialyse verpleegkundige en maatschappelijk werkende, besluit de moeder een nier beschikbaar te stellen voor transplantatie bij haar zoon. Vóór de transplantatie is de blaasfunctie verder veilig gesteld door intensieve mictietraining en het aanleren van zelfcatheterisatie. De niertransplantatie wordt pre-emptief verricht, dat wil zeggen zonder dat dialyse nodig is geweest. Gegevens uit de transplantatiegeneeskunde tonen aan dat deze vorm van transplantatie de grootste kans biedt op een langdurig goede functie van de getransplanteerde nier. Na de transplantatie wordt de jongen gecontroleerd door de kinderarts-nefroloog en kinderuroloog. Het nauwkeurig opvolgen van de functie van de urinewegen blijft voor het functioneren van de transplantatienier van het grootste belang.

91

71

De huid op de keper beschouwd

Midden in de zomer werd met spoed de pasgeboren Tim doorverwezen naar het Centrum voor Blaarziekten van het UMC Groningen, op verdenking van een ernstige aangeboren vorm van epidermolysis bullosa. Tim werd geboren na een ongestoorde zwangerschap en bevalling. Direct na de geboorte bleek er sprake te zijn van uitgebreide ontvellingen van de huid, waarna Tim werd overgeplaatst naar het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht. Na 5 dagen werd hij per helikopter overgebracht naar Groningen alwaar hij werd opgenomen op de intensive care neonatologie. Tim was tot 90% van het totale huidoppervlak ontveld. Zijn haarkleed ontbrak totaal. Wat verder opviel was dat hij drie neonatale tanden had, in zijn mond zaten vele erosies. Alle nagels ontbraken, maar een normaal nagelbed op de vingers en tenen was goed zichtbaar. Auscultatie over longen, cor en abdomen waren onmogelijk vanwege het verband. Tenslotte was Tim verminderd prikkelbaar, had een polsfrequentie van 128/min en een temperatuur van rond de 32 graden. Er werd een gespecialiseerde verpleegkundige ingezet met ervaring op epidermolysis bullosa. Tim werd op scrotum en hoofd na, compleet ingezwachteld met speciale verbanden. Hij verloor 350 ml vocht/kg/dag door zijn open huid. Om de circulatie op gang te houden was infusie van 500 ml vloeistof/kg/per dag nodig. Zijn huid was gespannen; hij werd gezwollen. Voor een begrip van de immense omvang: dat is evenveel als een volwassen persoon 40 liter vocht per dag te geven per infuus. De pijn werd behandeld met morfine en fentanyl. Hij raakte comateus en moest beademd worden. Als laaste redmiddel om het sijpelen van vocht uit de huid te stoppen werd het hele lichaam met fibrinespray besproeid. Het mocht niet baten. Dermatologisch gezien was er geen hoop op verbetering. Inmiddels waren er ernstige respiratoire, circulatoire, metabole en infectieuze complicaties, waarvoor geen verbetering werd verwacht. In overleg met de ouders werd overeengekomen om de behandeling te staken. Ten behoeve van DNA-onderzoek werd bloed afgenomen van beide ouders en van Tim.

92

Tim stierf op de 10de levensdag. Post mortum werd obductie verricht. Dit toonde overvulling van het hart en defecten van de epithelia (binnenlaag) van diverse interne organen. Omdat uitgegaan werd van een autosomaal recessief overervende huidaandoening, werd de ouders geadviseerd om ongeveer een jaar te wachten met een volgende zwangerschap in verband met het mogelijk stellen van een diagnose en de mogelijkheid voor DNAdiagnostiek tijdens de volgende zwangerschap. Na een huidbiopt werd direct duidelijk dat de splijting in de huid zich suprabasaal (boven de onderste cellaag) in de epidermis bevond. Dit was een nieuwe ziekte. Bij bekende vormen van epidermolyis bullosa, waaraan eerst werd gedacht, is de splijting altijd intra- of subbasaal (in of onder de onderste cellaag). Bij Tim was er dus sprake van zeer uitgebreidde huidloslating in de epidermis, met verlies van de barrièrefunktie van de huid. Dit leek te berusten op een unieke stoornis in de desmosomen, de zogenaamde ‘celbruggetjes’ tussen de epidermiscellen. De exacte stof die afwezig zou kunnen zijn, kon niet achterhaald worden. Er leek sprake van een skin fragility - ectodermal dysplasia syndrome, waarvan overigens nog niet zo’n ernstig beeld beschreven is. Epidermolysis bullosa is een groep van erfelijke mechano-bulleuze huidziekten waarbij vanaf de geboorte loslating van de huid en slijmvliezen optreedt. Er kunnen al blaren ontstaan na de geringste wrijving, zoals na vastpakken. De aandoening blijft meestal levenslang bestaan.1 Epidermolysis bullosa wordt veroorzaakt door een genmutatie in een van de genen die codeert voor de verschillende adhesiemoleculen in en rond de basale membraan van de epidermis. Dit is het gebied waar de epidermis verankerd zit aan de dermis. Op dit moment zijn er 10 genen gevonden die een vorm van epidermolysis bullosa kunnen veroorzaken. Drie typen epidermolysis worden onderscheiden: epidermolysis bullosa simplex, junctionele epidermolysis bullosa en dystrofische epidermolysis bullosa.2 Ook in de epidermis, dus hoger in de huid, zorgen verschillende adhesiemoleculen voor de intercellulaire hechting, zoals plakofiline en desmogleïne. Onlangs werd de genmutatie voor het desmosomale plaque proteïne plakofiline 1 geïdentificeerd, wat geassocieerd is met skin fragility - ectodermal dysplasia syndrome.3

93

Het onderzoek naar de oorzaak van Tim’s dramatische aandoening werd voortgezet. De histologie toonde suprabasale splijting en acantholyse door het gehele stratum spinosum, wat deed denken aan pemphigus (auto-immuunblaarziekte). Echter, de indirecte immunofluorescentie naar circulerende pemphigus antilichamen was negatief. Immunofluorescentie onderzoek voor componenten in desmosomen toonde geen noemenswaardige afwijkingen. Hierbij werd gebruik gemaakt van monoclonale antilichamen die door vele onderzoekers in de wereld beschikbaar werden gesteld. De pogingen om een kandidaatgen te vinden gedurende drie jaar met behulp van immunofluorescentie onderzoek slaagde niet goed en op de keper beschouwd, leidde dit onderzoek af van de zoektocht naar de oorzaak van deze desmosomale aandoening. Het elektronenmicroscopisch onderzoek uiteindelijk, waarbij loslating werd gezien van de aanheching van intermediare filamenten in de cel op de desmosomen, leidde tot de ontknoping. Er is slechts één molecuul bekend waar deze filamenten aan kunnen hechten: desmoplakine. Hoewel het immuunfluorescentie onderzoek naar desmoplakine normaal was, werd DNA-onderzoek van de patiënt begonnen op de 24 exonen van het desmoplakine gen. Binnen twee weken werden de mutaties gevonden in de proband, respectievelijk 6079C-T (1934X) en 6370delTT. De ouders bleken ieder drager van één van de mutaties. Deze resultaten bevestigen eerder experimenteel onderzoek bij knockout muizen waarbij werd aangetoond dat wanneer er een leesfout in het laatste deel van het desmoplakine gen ontstaat, er een staartloos desmoplakine eiwit ontstaat die wel kan inhuizen in het desmosoom, maar niet meer als hechtpunt kan dienen voor het intermediaire filament netwerk in de huidcel. De huidcellen raken dan los van elkaar. Dit nieuw ontdekte, vierde type epidermolysis bullosa, wordt “lethale acantholytische epidermolysis bullosa” genoemd en gaat gepaard met extreem ernstige huidfragiliteit met verlies van haren en nagels; het ziektebeeld is fataal op zeer jonge leeftijd. Het desmoplakine staartje, wat bij deze aandoening ontbreekt, is namelijk essentieel om in leven te blijven.

94

essentieel is voor een intacte epidermis. De casus werd gepubliceerd en trok internationaal veel aandacht van dermatologen en biologen.4 De ouders van Tim kregen zonder prenataal onderzoek, omdat bovenstaande informatie tijdens de kinderwens nog niet beschikbaar was, een gezonde dochter. Na het bekend worden van de diagnose en de oorzaak ervan, werden de ouders hierover uitgebreid geïnformeerd in een persoonlijk gesprek. Bij een volgende kinderwens van de ouders van Tim is het nu mogelijk tijdens de zwangerschap een prenataal DNA-onderzoek (vlokkentest) uit te voeren.

Referenties 1 Jonkman MF,Rulo HFC, Duipmans JC, Van gen naar ziekte; epidermolysis bullosa door mutaties in eiwitten in of rond het hemidesmosoom. NTVG 2003;147(23): 1108-1113 2 Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Briggaman RA, Bruckner-Tuderman L, Christiano A, et al., Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa: report of the Second International Consensus Meeting on diagnosis and classification of epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 2000; 42:1051-1066 3 McGRath JA, McMillan JR, Shemanko CS, Runswick SK, Leigh IM, Lane eB, Garrod DR, Eady RA, Mutations in the plakophilin 1 gene results in ectodermal dysplasia/skin fragility syndrome. Nat Genet 1997;17:240-244 4 Jonkman MF, Pasmooij AMG, Pasmans SGMA, van den Berg MP, ter Host HJ, Timmer A, Pas HH, Loss of desmoplakin tail causes lethal acantholytic epidermolysis bullosa. Am J Hum Genet 2005; 77:653-660

95

72

Een patiënte met een bipolaire stoornis 96

Mw. B is 35 jaar. Ze is in het voorjaar 2005 naar de polikliniek van het UMCG verwezen voor een second opinion met een verzoek om behandeladvies. Zelf had ze daarbij de wens om ook bij het UMCG onder behandeling te komen, omdat zij ontevreden was over de behandeling elders.

Enkele biografische gegevens Patiënte is de tweede uit een gezin met 3 kinderen. Vader is bekend met depressies en moeder heeft een alcoholprobleem. Van haar jeugd herinnert ze zich dat deze niet leuk was; thuis waren vaak spanningen en op school werd ze veel gepest. Op haar 16e is ze gaan samenwonen met een vriend; deze relatie werd echter gekenmerkt door grote problemen, waaronder mishandeling en seksueel geweld. Na 2 jaar heeft ze relatie beëindigd en is ze weer bij haar ouders gaan wonen. Deze waren toen woonachtig in het oosten van het land. Na de lagere school heeft ze de MAVO gedaan. Ze heeft verschillende baantjes gehad als kinderoppas en als caissière, maar zit inmiddels al ruim 10 jaar in de WAO.

Voorgeschiedenis Mw. B is sinds haar 20e bekend in de psychiatrie. Toch had zij al eerder klachten. Zo was zij als kind vaak angstig en heeft zij tot haar 15e in bed geplast. De eerste opname vond plaats in 1990 nadat ze een suïcidepoging had gedaan. De aanleiding daarvoor is niet echt duidelijk, maar van belang lijkt dat haar ouders kort tevoren naar het Noorden waren verhuisd. Na deze opname volgden binnen 5 jaar 9 opnames, vaak na suïcidepogingen. Als diagnose werd een borderline persoonlijkheidsstoornis gesteld met daarbij depressies én een posttraumatische-stressstoornis. Een deel van de opnames vond gedwongen plaats. Als medicatie kreeg ze vooral benzodiazepinen (als angstdempers en slaapmedicatie), antidepressiva en soms ook antipsychotica. Uit de stukken blijkt niet of ze ooit psychotherapie heeft gehad, maar waarschijnlijk is het nooit gelukt deze goed van de grond te krijgen door de aard en ernst van haar problematiek. Van 1997 tot 2000 was ze bijna aaneengesloten opgenomen. In deze periode vonden vele suïcidepogingen (pogingen tot verhanging, zelfverdrinking en auto-intoxicaties) en zelfbeschadigingen (snijden en zelfverbrandingen) plaats. De stemming was zeer wisselend, waarbij opviel dat deze vaak na gebeurtenissen, maar vaak ook zonder duidelijke aanleiding kon veranderen. Ook viel in deze periode op dat de stemming soms zeer uitgelaten kon zijn. Daarom is toen naast de borderline persoonlijkheidsstoornis ook aan de diagnose bipolaire (manisch-depressieve) stoornis gedacht. In aanvulling op de hiervoor genoemde medicatie werd ze ook ingesteld op lithium. Vrij snel hierna ging ze met ontslag en weer zelfstandig wonen. In de jaren 2000-2003 ging het een paar jaar redelijk; toch vonden tussen 2000 en 2003 nog diverse korte opnames plaats. In 2002 ontwikkelde ze op lithium een hypothyroidie en inmiddels was ze in gewicht zo’n 20 kilo aangekomen. Ze is daarom een tijdlang met de lithium gestopt, zonder dat het daarna veel slechter ging. In 2004 verhuisde ze naar het Noorden van het land om dichter bij haar ouders te kunnen wonen. Ze kwam onder behandeling bij de lokale GGz

97

instelling, die probeerde haar ambulant te blijven begeleiden. Binnen 1 jaar vonden toch drie opnames plaats, vanwege depressies met suïcidaliteit of manieën met ernstig ontremd gedrag. Inmiddels gebruikte ze ook weer lithium en een antipsychoticum. Uiteindelijk wordt ze dan in het voorjaar van 2005 naar het UMCG verwezen voor een second opinion en met haar verzoek (en dat van de ouders) om de behandeling over te nemen.

Bevindingen polikliek Op de polikliek wordt een vrouw gezien die wisselend uitgelaten en vrolijk, maar ook zeer dysfoor is. Ze is ontremd in haar gedrag (lichamelijk zeer onrustig, luid sprekend) en blijkt psychotisch (ze hoort stemmen die haar opdrachten geven, o.a. zich zelf in brand te steken). Besloten wordt haar meteen op te nemen. Omdat ze dat niet zelf wil, wordt daartoe en IBS aangevraagd die later wordt omgezet in een rechterlijke machtiging.

Beloop van de opname Patiënte is nu vier maanden opgenomen, aanvankelijk op de gesloten opnameafdeling. Tijdens deze opname is het beeld steeds zeer wisselend geweest. Allereerst blijkt dat de stemming zeer snel kan wisselen. Manische episodes waarin ze uitgelaten (lacherig, soms bozig) en ontremd (luid praten, overactief, seksueel ontremd, veel geld uitgeven) is, worden afgewisseld door depressieve episodes (met ernstige somberheid, traagheid en een doodswens). Deze episodes wisselen elkaar om de 1-2 weken af waarbij de stemmingsomslag binnen één dag kan plaatsvinden. In de depressieve episodes heeft patiënte last van psychotische kenmerken: stemmen die haar de opdracht geven zichzelf wat aan te doen en nihilistische gedachten (of wanen) dat het nooit meer goed kan komen. In de manische episodes is sprake van grootheidsgedachten. Soms hebben de episodes zowel manische als depressieve kenmerken (zoals bij opname). Het bovenstaande beeld wordt gecompliceerd door herhaalde, veelal impulsieve, suïcidepogingen (auto-intoxicaties en strangulatiepogingen) en zelfbeschadigingen (o.a. zelfverbrandingen), met name tijdens de depressieve episodes. Zij geeft daarbij aan dat zij deze soms doet onder

98

invloed van stemmen die haar daartoe aanzetten. Tenslotte is nog het probleem dat patiënte regelmatig niet betrouwbaar is in wat zij over zichzelf vertelt, niet trouw is met het innemen van medicatie en ze veelal ook niet te motiveren is voor deelname aan het therapieprogramma van de afdeling. Als diagnose is gesteld een bipolaire stoornis met een ‘rapid cycling’ patroon (meer dan 4 episodes per jaar), met tijdens episodes ook psychotische kenmerken. Daarnaast is sprake van ernstige persoonlijkheidsstoornis met vooral borderline trekken.

Behandelbeleid Het behandelbeleid is erop gericht haar zeker enkele maanden tot misschien wel een jaar binnen onze kliniek te behandelen, en kent twee sporen: Behandeling van de bipolaire stoornis: deze is erop gericht een combinatie van medicijnen te vinden, teneinde haar stemming te stabiliseren. Momenteel gebruikt ze lithium, een anticonvulsivum (valproaat) en een atypische antipsychoticum (quetiapine). Bij elke combinatie van medicijnen is een observatieperiode van 1-2 maanden nodig om te kunnen beoordelen of er wel of niet sprake is van een stabilisatie van de stemmingswisselingen. Om dit te kunnen beoordelen wordt dagelijks de stemming geregistreerd middels de lifechart methode. Behandeling van de borderline persoonlijkheidsstoornis: deze is erop gericht patiënte zoveel mogelijk de verantwoordelijkheid over haar eigen handelen te geven. Gepoogd wordt separatie en restrictieve maatregen te vermijden, omdat de ervaring heeft geleerd dat ze daar alleen maar tegen in verzet komt en het haar gevoel van wanhopigheid versterkt. In het behandelplan is daarom afgesproken dat patiënte zelf aangeeft of ze vrijheden aankan. Bij suïcidepogingen, of zelfbeschadigingen én als ze zelf aangeeft niet de verantwoordelijkheid aan te kunnen, wordt ze voor een beperkte periode (tot de volgende morgen 9.00 uur) gesepareerd. Ze heeft dit behandelplan ondertekend, en daarbij ook de wens geuit dat de RM voorlopig gehandhaafd blijft.

Voetnoot Diverse gegevens zijn veranderd om herkenning te kunnen voorkomen

99

73

Boezemfibrilleren kan toch niet veel kwaad… 100

Een 50-jarige man werd door een collega cardioloog verwezen naar het UMCG in verband met onbehandelbaar boezemfibrilleren. Sedert 25 jaar had patiënt last van aanvallen van een snelle onregelmatige hartslag. Dit bleek te berusten op boezemfibrilleren. De laatste jaren was de frequentie van de aanvallen toegenomen tot meerdere aanvallen per week, 12 tot 36 uur achtereen voortdurend. Patiënt was niet alleen moe tijdens de aanval maar ook de dagen er na. Hij was inmiddels met diverse medicijnen behandeld, alle met onvoldoende resultaat en kon zijn werk (constructeur) niet meer uitvoeren. Daarnaast was zijn gewicht de laatste jaren fors toegenomen (135 kg. bij een lengte van 1.86 m.), mede omdat hij geen energie meer had om te sporten.

Boezemfibrilleren is de meest voorkomende ritmestoornis. De prevalentie in de algemene bevolking is 0.4% en neemt toe met de leeftijd en ernstiger hartfalen. Boezemfibrilleren kan leiden tot klachten van hartkloppingen, kortademigheid, en moeheid, niet alleen tijdens de aanval maar ook de dagen er na. Daarnaast kan het tot thromboembolische complicaties en hartfalen leiden. Behandeling kan onderverdeeld worden in (1) conversie naar sinusritme, (2) preventie van recidief boezemfibrilleren en (3) controle van de ventrikelrespons tijdens (geaccepteerd) boezemfibrilleren. Vooraf dient echter altijd onderzoek verricht te worden naar een onderliggende hartziekte en deze dient eerst behandeld te worden. Bij patiënten die geen of weinig klachten hebben kan de ritmestoornis veelal geaccepteerd worden en gestreefd worden naar een acceptabele volgfrequentie tijdens boezemfibrilleren.1 Jongere patiënten, vaak zonder ernstig onderliggend lijden, hebben meestal juist veel klachten. Alvorens patiënt bij ons op de polikliniek kwam werd een schildklierfunctie, echocardiogram, 24 uurs electrocardiogram en inspanningstest verricht ter uitsluiting van onderliggend (hart)lijden. Deze onderzoeken toonde geen afwijkingen aan. Patiënt had derhalve boezemfibrilleren zonder onderliggende hartziekte (‘lone’ boezemfibrilleren). De tweede behand elingsmogelijkheid, preventie van boezemfibrilleren (‘ritme controle’), was gezien de klachten van patiënt therapie van keuze. In het verleden werd hij behandeld met een bètablokker en twee antiaritmica (flecainide en sotalol). Nu gebruikte hij propafenone in combinatie met een calciumantagonist. Al deze medicijnen hadden onvoldoende gewerkt. Ook met de huidige medicatie had patiënt meerdere spontaan terminerende aanvallen per week. Tijdens poliklinische controle in het UMCG werden de diverse mogelijkheden met patiënt besproken, te weten (1) profylaxe met amiodarone, het meest effectieve antiaritmicum op dit moment, maar helaas leidend tot veel bijwerkingen, o.a. schildklierdysfunctie,

zonallergie,

levenfunctiestoornissen

en

long-

problemen; (2) catheterablatie met isolatie van de longvenen, een nieuwe techniek met veelbelovende resultaten;2 (3) een ‘Maze’ (=doolhof) open hartoperatie, waarbij op strategische plaatsen incisies in het boezemweefsel gemaakt worden waardoor boezemfibrilleren voorkomen wordt;3 en (4) een atriale pacemaker waarmee door in het rechter atrium iets

101

sneller te pacen dan de eigen hartfrequentie, boezemfibrilleren voorkomen kan worden.4 Patiënt gaf aan te kiezen voor een catheterablatie. Deze therapie wordt sinds 15 jaar succesvol (succes 95-99%) toegepast voor curatieve behandelingen van veel (supra)ventriculaire ritmestoornissen. Door middel van transveneuze catheterisatie wordt de cruciale plaats van de ritmestoornis opgezocht. Vervolgens wordt daar met behulp van radiofrequentie energie geableerd. Hierdoor wordt het weefsel opgewarmd tot 50-80°C waardoor de eiwitten denatureren en functioneel worden uitgeschakeld. Voor de behandeling en genezing van boezemfibrilleren was deze therapie tot voor kort weinig succesvol.5 Nu deze behandeling is aangepast en transveneus de inmondingen van de longvenen worden geïsoleerd van het linker atrium is het succes hoger.2 Deze therapie kan om twee redenen recidief boezemfibrilleren voorkomen. Spierbundels blijken vanuit de linkerboezem de longvenen in te lopen, soms wel enkele centimeters diep. In deze bundels kunnen extrasystolen ontstaan die boezemfibrilleren induceren. Door de longvenen te isoleren kunnen de extrasystolen niet meer doordringen in het atrium en dus geen boezemfibrilleren meer veroorzaken. Daarnaast wordt het atrium verkleind waardoor het ontstaan en voortgaan van boezemfibrilleren eveneens belemmerd wordt. Complicaties kunnen optreden, o.a. myocardperforatie leidend tot een tamponade, en vernauwing van de longvenen doordat er in de longvenen geableerd wordt. Patiënt onderging de catheterablatie. Vooraf werd een electron-beam tomography (EBT) gemaakt om de atriale anatomie tijdens de procedure goed te kunnen beoordelen (figuur). Deze anatomie werd tijdens de procedure vergeleken met de map die gemaakt werd met behulp van het Carto 3dimensionale mapping systeem (figuur). Tijdens isolatie van de longvenen deden zich geen complicaties voor. Na 6 weken zagen we patiënt terug. De klachten bleken verminderd maar niet volledig verdwenen. Een hernieuwde ablatie werd kort daarna verricht. Terwijl er aan het einde van de vorige procedure een volledige isolatie van de longvenen leek te zijn bereikt, bleek dit niet (meer) het geval. Op plaatsen waar de isolatie niet volledig was, werd nogmaals geableerd. Ook deze procedure verliep zonder problemen. Patiënt kwam 6 weken later terug en gaf aan geen klachten meer te hebben.

102

steeds geen nieuwe aanvallen van boezemfibrilleren te hebben gehad. Hij had zijn werk hervat en sportte weer. Is een dergelijke behandeling van boezemfibrilleren altijd noodzakelijk? Alhoewel boezemfibrilleren indien het voorkomt zonder onderliggend lijden veelal goedaardig verloopt, hebben deze patiënten juist de meeste klachten en geraken velen hierdoor (uiteindelijk) in de ziektewet en in een sociaal isolement. Catheterablatie is voor deze indicatie een nieuwe therapie die patiënten kan cureren. Door gebruik te maken van diverse beeldvormende technieken kan de duur van de procedure bekort worden, de succeskans verhoogd en de kans op complicaties verlaagd worden. Mogelijk kan in de toekomst deze behandeling bij meer patiënten en in een eerder stadium toegepast worden.

Referenties 1 Van Gelder IC, Hagen VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmerman AJM, Tijssen JGP, Crijns HJGM. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1834-40. 2 Pappone C, Rosanio S, Augello G, Gallus G, Vicedomini G, Mazzone P, et al. Mortality, morbidity and quality of life after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized longterm study. J Am Coll Cardiol 2003;42:185-97. 3 Hemels MEW, Gu YL, Tuinenburg AE, Boonstra PW, Wiesfeld ACP, Van den Berg MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC. Favorable long-term outcome of maze surgery in patients with lone atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 2005; in press. 4 Hemels MEW, Wiesfeld ACP, Inberg B, Van Dessel PFHM, Nieuwland W, Tan ES, Mulder H, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC. Right atrial overdrive pacing for prevention of symptomatic refractory atrial fibrillation. Europace 2005; in press.

103

81

Adrenogenitaal syndroom: multidisciplinair werken en continu verbeteren 104

De dienstdoende kinderarts wordt door de verloskundige in consult gevraagd ivm met de geboorte van een kind met een onduidelijk geslacht. Het is het eerste kind van dit echtpaar. De zwangerschap en bevalling waren zonder complicaties verlopen. Bij lichamelijk onderzoek wordt een mooie, vitale baby gezien met een onduidelijk geslacht. De kinderarts vertelt aan de ouders, dat hij op dit moment niet kan zeggen of hun kind een jongen of een meisje is en adviseert aangifte uit te stellen totdat nader onderzoek is verricht. Het kind wordt voor nadere diagnostiek verwezen naar de afdeling kinderendocrinologie van het Universitair Medisch Centrum in Nijmegen. Het diagnostisch traject duurt 3 dagen. Er is sprake van een vermannelijkt meisje. De diagnose adrenogenitaal syndroom wordt gesteld. De ouders noemen hun dochter Hannah. Na het stellen van de diagnose begint Hannah met hormoon behandeling.

Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten. In Nederland zijn 1: 50 mensen drager van deze ziekte. De ziekte wordt pas manifest als het kind 2 zieke genen (van moeder en van vader) heeft. AGS is een ziekte van de bijnier: een enzym, dat betrokken is bij de productie van stresshormoon en zouthormoon is niet of onvoldoende aanwezig, waardoor er een tekort ontstaat van deze hormonen. Het lichaam reageert op deze tekorten door de bijnier aan te zetten om harder te werken, waardoor in plaats van stresshormoon en zouthormoon grote hoeveelheden mannelijke hormonen geproduceerd worden, die eveneens door de bijnier gemaakt worden,. Het gevolg is dat in de baarmoeder het uitwendige genitaal van meisjes vermannelijkt. Dit kan variëren van lichte vergroting van de clitoris tot een volledig mannelijk genitaal. Jongens zien er na de geboorte normaal mannelijk uit. Hierbij ontstaan de problemen pas in de loop van een aantal dagen als de effecten van de onvoldoende hormoonproductie duidelijk worden. De geboorte van een kind met een onduidelijk geslacht is een spoedsituatie en vereist begeleiding van kind en ouders door een ervaren multidisciplinair team bestaande uit: • Kinderendocrinoloog: deze is verantwoordelijk voor het hele diagnostisch beleid en het coördineren van de samenwerking van alle disciplines • Kinderuroloog/kinderchirurg: deze is mede ondersteunend bezig in het diagnostisch traject en zal een operatieve correctie plannen en uitvoeren • Kinderradioloog: deze moet getraind zijn in het verrichten van echografie van inwendige genitalia • Kinderpsycholoog: het niet direct duidelijk zijn van het geslacht van het kind is een traumatische gebeurtenis voor de ouders en moet adequaat begeleid worden door een kinderpsycholoog met ervaring op dit gebied. • Een kwalitatief goed endocrinologisch laboratorium dat in staat is betrouwbare metingen van hormonen op korte termijn te verrichten Er vindt interdisciplinair overleg plaats met de gespecialiseerde kinderuroloog en kinderchirurg, die Hannah op de leeftijd van 4 weken samen opereren. Er vindt clitorisreductie en vaginareconstructie plaats. De klinische

105

toestand tijdens en na de OK wordt mede bewaakt door de kinderendocrinoloog. Na de ingreep ziet het geslacht van Hannah er normaal vrouwelijk uit. In Nederland worden per jaar ca. 20 kinderen geboren met AGS. Ongeveer de helft daarvan zijn meisjes. Clitorisreductie en vaginareconstructie vereist grote ervaring van de operateur. De operatie uitkomst wordt pas jaren later duidelijk. Vaak is een tweede reconstructieve ingreep rond de puberteit nodig (verwijdingsplastiek). In onze kliniek zijn in de afgelopen jaren tientallen meisjes geopereerd. Op basis van deze expertise is in de afgelopen jaren de operatie geoptimaliseerd met als doel het operatieresultaat zodanig te verbeteren dat een tweede ingreep in of na de puberteit niet meer nodig is 1. Evaluatie hiervan vindt plaats door een op dit gebied ervaren gynaecoloog. De meisjes worden hierbij begeleid door de kinderpsycholoog. Hannah wordt ingesteld op stresshormoon (cortisol) en zouthormoon (aldosteron). Daardoor zal het lichaam ook de bijnier minder hard laten werken en neemt de hoeveelheid mannelijke hormonen in het bloed af. Bekend is dat het niet altijd makkelijk is om een zodanige hoeveelheid hormonen te geven dat Hannah niet teveel cortisol krijgt, waardoor zij dik wordt en niet meer groeit, maar ook niet te weinig hormonen krijgt, omdat anders haar lichaam weer meer mannelijke hormonen gaat produceren. Hierdoor zal zij puberteitskenmerken gaan ontwikkelen en na een fase van heel hard groeien een veel kleinere eindlengte bereiken. Goede monitoring van de behandeling door een gespecialiseerde kinderendocrinoloog is daarom essentieel. Het is algemeen geaccepteerd dat kinderen met AGS een relatief hoge dosis cortison moeten gebruiken om niet alleen de tekorten op te vullen maar ook de productie aan mannelijke hormonen te remmen. De optimale dosering is nog steeds punt van discussie. Hierdoor bestaat er een risico op groeiremming ten gevolge van een overmaat van dit cortison. In onze kliniek werd reeds in een aantal studies het groeipatroon van kinderen met AGS bestudeerd d 2. Wij konden aantonen dat kinderen in het eerste levensjaar erg gevoelig zijn voor de negatieve effecten van cortison waardoor juist in deze periode kritisch de dosering bewaakt moet worden 3.

106

2 Jaar na de geboorte geeft het echtpaar aan weer kinderwens te hebben. Zij vragen zich af, hoe groot de kans is dat zij opnieuw een dochter krijgen die AGS heeft en of er hier iets aan te doen is. Indien beide ouders drager zijn van de ziekte is de kans op een aangedaan kind 25%. De kans op een vermannelijkt meisje is 12,5%. Tegenwoordig bestaat de mogelijkheid vermannelijking in de baarmoeder te voorkomen door aan de moeder reeds vroeg in de zwangerschap hoge doseringen cortison te geven. Daarom wordt de zwangere reeds in een zeer vroeg stadium van de zwangerschap verwezen naar de klinisch geneticus en gynaecoloog. Hier zal middels bloedonderzoek en een vlokkentest het geslacht van het kind bepaald worden. Indien er sprake is van een meisje zal tevens DNA diagnostiek plaats vinden om aan te tonen of het meisje aangedaan is. Omdat deze onderzoeken over het algemeen pas rond de 10e a 12e week afgerond zijn wordt aan alle moeders geadviseerd om zeer vroeg in de zwangerschap te beginnen met cortison en na bekend worden van de uitslagen weer te stoppen als zij geen aangedaan meisje verwachten. Met deze behandeling wordt vermannelijking van het meisje met alle gevolgen vandien voorkomen. Het ziektebeeld zelf wordt hiermee uiteraard niet voorkomen. De behandeling vereist optimale samenwerking tussen de kinderendocrinoloog, klinisch geneticus en gynaecoloog waarbij ook de mogelijkheid moet bestaan om DNA diagnostiek te verrichten. DNA onderzoek naar AGS is gecentraliseerd in ons centrum. Hannah krijgt een broertje, Stijn, die eveneens AGS heeft. Zijn genitalia zien er normaal uit maar hij loopt het risico op ernstige ziekte omdat hij onvoldoende stress en zouthormoon kan maken. Ook hij wordt net als zijn zus behandeld met cortison en zouthormoon. Om ook aangedane jongens in een vroeg stadium op te sporen en te voorkomen dat zij levensbedreigend ziek worden is in 2001 de screening op AGS in de hielprik in Nederland ingevoerd. Vanuit het Universitair Medisch Centrum in Nijmegen vond hierbij eerst een pilot studie plaats naar de effectiviteit van deze screening. Op basis van deze resultaten werd de screening vervolgens landelijk ingevoerd.

107

De ouders gaven tijdens poliklinisch controle aan dat zij bezorgd zijn over de vruchtbaarheid van beide kinderen. AGS is geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid. Hiernaar is in onze kliniek reeds uitgebreid onderzoek verricht: Bij jongens bestaat de kans op goedaardige tumoren in de testikels, zogenaamde bijnier resten, die kunnen leiden tot infertiliteit. In recent onderzoek verricht in onze kliniek werd een incidentie gevonden van 94% bij jong volwassen mannelijke AGS patiënten met een hoog percentage onvruchtbaarheid (4). Op dit moment vindt in ons centrum verder onderzoek plaats naar de oorzaak, behandeling en preventie van de tumoren. Meisjes kunnen verminderd vruchtbaar zijn door cyclusproblemen, polycysteus ovarium syndroom en mechanische problemen. Niet optimale instelling op medicatie kan een van de oorzaken zijn. Optimale follow up blijft daarom een belangrijk punt ook in de adolescente en de volwassen periode. In ons centrum vindt regelmatig overleg plaats met de volwassen endocrinoloog en de gynaecoloog om optimale zorg ook in de transitiefase van kinderendocrinologie naar volwassen endocrinologie te waarborgen.

108

Referenties 1 Stikkelbroeck NML, Beerendonck CCM, Willemsen WNP, Schreuder-Bias CA, Feitz WFJ, Rieu, Hermus ARMM, Otten BJ The longterm outcome of feminizing genital surgery for congenital adrenal hyperplasia: anatomical, functional and cosmetic outcomes, psychosexual development and satisfaction in adult female patients. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;16 (5) 2 Van der Kamp HJ, Otten BJ, Buitenweg N, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Oostdijk W, Jansen M, Delemarre-de Waal, Vulsma T, Wit JM. Longitudinal analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency patients. Arch Dis Child 2002 87:139-144 3 Stikkelbroeck NMML, van’t Hof-Grootenboer BAE, Hermus ARMM, Otten BJ, van’t Hof MA. Growth Inhibition by glucocorticoid treatment in salt wasting 21-hydroxylase deficiency: in early infancy and (pre) puberty. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:35253530 4 Stikkelbroeck NMML, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ, Sweep FCGJ, Noordam K, Hermus ARMM High prevalence of testicular adrenal tumors, impaired spermatogenesis and Leydig cell failure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2001,86:5721-5728.

109

82

Schisis: een aangeboren afwijking van het gelaat 110

Een 1 week oude baby wordt door een van de kinderartsen uit Eindhoven verwezen naar het Centrum voor Schisis en Aangeboren Schedel- en Gelaatsafwijkingen van het UMC St Radboud, ook het Schisisteam genaamd. Eva werd na een voorspoedige bevalling geboren in het ziekenhuis in Eindhoven. Onmiddellijk na de bevalling werd geconstateerd dat Eva een ernstige vorm van schisis heeft: een complete gespleten lip, kaak en gehemelte. De kinderarts werd geconsulteerd, waarna het meisje in verband met de multidisciplinaire problematiek, samenhangend met schisis, naar het gespecialiseerde centrum in Nijmegen werd verwezen. De verpleegkundig schisisconsulente van het Schisisteam heeft de afgelopen week reeds meerdere malen telefonisch contact gehad met ouders en kinderarts om hulp te bieden met specifieke voedingsstrategieën in verband met het open gehemelte.

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 380 kinderen geboren met een of andere vorm van orofaciale schisis. De complete lip-, kaak- en gehemeltespleten maken samen ongeveer 25% van deze groep uit, dat wil dus zeggen dat jaarlijks in Nederland ongeveer 95 kinderen met een afwijking als die van Eva geboren worden. De resultaten van het lange termijn onderzoek EUROCLEFT suggereren dat gedecentraliseerde behandeling door ‘low volume’ chirurgen geassocieerd is met slechtere behandelingsresultaten. Het percentage osteotomieën verschilde tussen het beste en het slechtste centrum maar liefst met een factor 8 (6% versus 48%).1 Internationaal wordt thans gesteld dat het jaarlijkse volume tenminste 40 primaire chirurgische ingrepen per chirurg zou moeten zijn. Voor Nederland geldt dat er slechts 5 schisisteams zijn met een volume van meer dan 40 baby’s per jaar. Op de polikliniek van het Centrum in Nijmegen worden Eva en haar ouders gezien door het Schisisteam bestaande uit de volgende specialisten: kinderarts, plastisch chirurg, orthodontist, klinisch geneticus, KNO-arts, logopedist en verpleegkundig schisisconsulente. Vanaf de leeftijd van 2 ½ jaar zullen daar nog de kaakchirurg, tandarts-prothetist en psycholoog bij komen. Aangezien uit de eerdere contacten met de kinderarts is gebleken dat er geen sprake is van een craniofaciale afwijking zijn neurochirurg en neuroloog niet aanwezig. De diagnose wordt gesteld op een complete unilaterale cheilognathopalatoschisis met een forse deformiteit van de neus en zonder andere congenitale afwijkingen. Kinderen met een schisis in het gelaat hebben op meerdere gebieden problemen. Zij hebben een grote kans op geassocieerde aangeboren afwijkingen als onderdeel van een syndroom. Zo werd bij systematische screening van 119 nieuw aangemelde schisispatiënten in ons centrum over een periode van twee jaar bij 56% van de kinderen met een palatoschisis een geassocieerde afwijking gevonden.2 Onderzoek door een kinderarts met ervaring in syndromale schisis is dus een must.

111

De ouders zitten vol vragen omtrent de behandeling en de gevolgen voor Eva op latere leeftijd. Ze hebben ook gehoord dat de orthodontist nu een gehemelteplaatje zou moeten maken om de voeding te vergemakkelijken en dat dit ook beter voor de ontwikkeling van de spraak zou zijn. Kinderen met een schisis kunnen er minder mooi uit zien door littekens van de chirurgische reconstructies in het gelaat; de neus is anatomisch en functioneel afwijkend; de groei van het middengezicht blijft achter; er ontbreken gebitselementen. Verder kan er sprake zijn van nasale spraak of articulatieproblemen, een vertraagde spraak- en taalontwikkeling, gehoorverlies en psychologische problemen. Gezien deze problematiek strekt de behandeling zich uit tot aan volwassenheid en zijn er vele specialisten bij betrokken.3 Lange tijd is gedacht dat het gehemelteplaatje bij baby’s een positieve bijdrage zou leveren aan de ontwikkeling van de bovenkaak, de voeding en de spraakontwikkeling. Onze groep toonde in een gerandomiseerd multicenter onderzoek met een looptijd van 9 jaar recentelijk aan, dat het nut van zo’n behandeling bij kinderen met een enkelzijdige schisis echter twijfelachtig is, reden waarom deze therapie nu is verlaten.4 In directe relatie tot de klinische behandeling wordt in Nijmegen tevens fundamenteel onderzoek gedaan naar de mechanismen van wondgenezing en de mogelijkheden van tissue engineering ter reconstructie van het orofaciale defect.5 Dit onderzoek heeft aangetoond dat in de rat bepaalde cytokinen de differentiatie van myofibroblasten, die verantwoordelijk zijn voor littekencontractie, kunnen remmen.6 Een vertaling naar de in vivo situatie ligt dan in de mogelijkheden tot farmacologische beïnvloeding van het wondgenezingsproces en dus van de vorming van littekenweefsel. Na uitleg over de behandeling op de korte en lange termijn willen de ouders ook graag nog meer informatie hebben over de oorzaak van de afwijking hun kind en vooral ook over kans op een tweede kind met weer een schisis. Er wordt een tweede afspraak gemaakt voor verdere screening door de klinisch geneticus van het team.

112

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat nonsyndromale schisis beschouwd kan worden als een multifactoriële aandoening waarin zowel erfelijke als omgevingsfactoren een rol spelen. Wat betreft de erfelijke aspecten gaat momenteel de meeste aandacht uit naar genen die betrokken zijn bij de aanmaak van stofwisselingsenzymen. Voeding is een belangrijke omgevingsfactor, met name foliumzuur. Vanuit het UMC St Radboud is in Nederland een uniek patiënt-controle onderzoek geïnitieerd naar de rol van de voedingsstatus van de moeder vóór de conceptie en naar het verband tussen schisis bij het kind en leefstijlfactoren van de ouders en polymorfismen in genen die betrokken zijn bij biotransformatieprocessen.7 Gebaseerd op de resultaten van dit onderzoek kan de klinisch geneticus meer gericht zoeken naar de oorzaak en een beter gefundeerd preconceptioneel advies geven ten aanzien van een volgend kind. Preventie van bepaalde vormen van orofaciale schisis wordt daarmee in de toekomst wellicht mogelijk.

Referenties 1 Shaw WC, Semb G. Eurocleft – an experiment in intercentre collaboration. In: Cleft Lip and Palate. Diagnosis and Management, S. Berkowitz, ed. Berlin: Springer Verlag; 2006. pg. 765-776. 2

Van den Ende JJ, Hamel BCJ. Schisis: denk aan bijkomende afwijkingen. Ned Tijdschr

Tandheelkd 1997;104:81-82. 3 Kuijpers-Jagtman AM, Borstlap-Engels VM, Spauwen PH, Borstlap WA. Teambehandeling van patiënten met Schisis. Ned Tijdschr Tandheelkd 2000;107:447-451. 4 Kuijpers-Jagtman, Prahl-Andersen B. The Dutchcleft Study. In: Cleft Lip and Palate. Diagnosis and Management, S. Berkowitz, ed. Berlin: Springer Verlag; 2006. pg. 400407. 5 Hartman EH, Pikkemaat JA, Van Asten JJ, Vehof JW, Heerschap A, Oyen JW, Spauwen PH, Jansen JA. Demineralized bone matrix-induced ectopic bone formation in rats: in vivo study with follow-up by magnetic resonance imaging, magnetic resonance angiography, and dual-energy X-ray absorptiometry. Tissue Eng 2004;10:747-754. 6 Van Beurden HE, Torensma R, Von den Hoff JW, Maltha JC, Kuijpers-Jagtman AM. Myofibroblasts in palatal wound healing: prospects for the reduction of wound contraction after cleft palate repair. J Dent Res 2005;84:871-880. 7 Krapels IPC. The etiology of orofacial clefts. An emphasis on lifestyle and nutrition other than folate. Academisch proefschrift Nijmegen; 2005.

113

83

Parkinson

De ziekte van Parkinson komt veel voor (minimaal 70.000 aangedane personen in Nederland). Als gevolg van de vergrijzing zal dit aantal de komende 10 jaar bijna verdubbelen. Parkinson is een uitzonderlijk complexe aandoening. Naast de bekende lichamelijke verschijnselen (zoals traagheid of beven) ontstaan veel andere problemen, waaronder depressies, dementie, pijn, incontinentie, slaapstoornissen, frequent vallen (vaak met ernstig letsel) en een veranderde seksualiteit. Het beloop is chronisch progressief, hetgeen betekent dat de symptomen in de loop van de tijd erger worden en dat zich steeds meer nieuwe klachten voordoen. Deze klachten hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven; deze is bij Parkinson patiënten lager dan bij bijv. patiënten met een beroerte, suikerziekte of een ernstige hartaandoening.1 Uiteindelijk wordt minimaal 25% van de patiënten in een verpleeghuis opgenomen.2 Ook de diagnostiek is complex; deze vergt een hoge mate aan klinische ervaring en aanwezigheid van hoogstaande technologie. Tenslotte is de behandeling complex, met ingewikkelde farmacotherapie en hersenchirurgie. Parkinson is hierdoor een kostbare aandoening, temeer daar patiënten een normale levensverwachting hebben en dus lang leven met een toenemend aantal handicaps.3

114

Casus – De heer J. is een 56 jaar oude onderwijzer. Acht jaar geleden kreeg hij last van een trillende rechterhand. Enige maanden later werd de rechterhand ook stijver. Tevens ontstond een langzaam, schuifelend looppatroon. De geconsulteerde neuroloog in een algemeen ziekenhuis stelde de diagnose “ziekte van Parkinson” en schreef levodopa voor (een krachtig antiparkinson medicijn). De klachten verbeterden hierop gedurende enkele jaren goed. Wel bleek het noodzakelijk om de levodopa dosis geleidelijk te verhogen. In het afgelopen jaar ontstond een aantal problemen. Elke levodopa dosis werkte nog maar gedurende enkele uren. Bovendien ontstonden hinderlijke overtollige bewegingen op momenten dat de medicatie wel goed effectief was. Hierdoor durfde de neuroloog de medicatie niet verder op te hogen. Wegens een progressieve vaardigheidsstoornis van de handen kon de patiënt zijn grootste hobby – koken – niet meer goed uitoefenen. Tenslotte kreeg patiënt regelmatig last van “bevriezen”, een typisch symptoom van Parkinson waarbij de voeten plotseling als het ware “vastgekleefd” zitten aan de vloer. Hierdoor ontstonden regelmatig valincidenten, waarbij dikwijls kneuzingen optraden en éénmaal zelfs een breuk van het sleutelbeen. Uit angst om opnieuw te vallen reduceerde patiënt zijn activiteiten drastisch, en durfde hij nauwelijks meer alleen naar buiten te gaan. Enkele maanden geleden belandde hij in de Ziektewet. De huidige zorg voor Parkinson patiënten is kwalitatief onvoldoende, inefficiënt en op termijn niet kosteneffectief. In algemene ziekenhuizen is veelal onvoldoende expertise aanwezig. Adequate diagnostiek wordt belemmerd door gebrek aan moderne diagnostische faciliteiten. Bovendien is de zorg, ondanks de complexiteit van de ziekte, vaak “monodisciplinair” (gecentreerd rondom de neuroloog).4 Zorgvernieuwingen zijn daarom dringend gewenst. Het Parkinson Centrum Nijmegen (ParC) koppelt unieke zorgvernieuwing voor Parkinson patiënten aan hoogwaardig wetenschappelijk onderzoek bij deze populatie. ParC is hierom recent erkend als Center of Excellence door de National Parkinson Foundation en is het enige centrum in Nederland dat voldoet aan de strenge kwaliteitseisen van deze Amerikaanse organisatie. Het ParC beoogt integrale en efficiënte “zorg op maat” te leveren voor Parkinson patiënten, middels drie complementaire onderdelen (Figuur).

115

De drie complementaire onderdelen van het ParC zorgconcept. Hoogwaardige academische diagnostiek binnen ParC wordt gekoppeld aan regionale implementatie van de zorg binnen ParkNet. Optimale communicatie wordt gewaarborgd door moderne ICT technologie (ParkWeb).

(A) Het ParC Dagcentrum levert hoogwaardige diagnostiek door een gespecialiseerd multidisciplinair team dat is afgestemd op de specifieke vragen van de patiënt èn diens omgeving. Patiënten vullen thuis een groot deel van de benodigde informatie in, vervolgens verzamelt een gespecialiseerde Parkinson verpleegkundige de overige gegevens en worden professionals alleen geconsulteerd voor specifieke vragen. Tijdrovende duplicaties in de anamnese worden vermeden. Om de patiëntenservice verder te verbeteren wordt de diagnostiek afgerond tijdens twee efficiënte dagopnames. Het Dagcentrum formuleert na afloop een multidisciplinair behandelplan. Vervolg casus – De neuroloog besloot de patiënt te verwijzen naar ParC voor een éénmalige beoordeling. Drie weken voorafgaand aan het consult kreeg de patiënt een uitgebreid screeningsformulier thuisgestuurd waarin alle potentiële complicaties van de ziekte van Parkinson uitgevraagd werden. Op basis van de door de patiënt en diens vrouw gestelde prioriteiten werd een tweedaags inventarisatie programma opgesteld voor het multidisciplinaire team, dat in dit geval bestond uit een in Parkinson gespecialiseerde neuroloog, een Parkinson verpleegkundige, een fysiotherapeut en een ergotherapeut. Beoordeling door bijvoorbeeld een

116

logopedist of seksuoloog werd voor deze patiënt niet noodzakelijk geacht. De Parkinson verpleegkundige controleerde de screeningslijst met de patiënt en informeerde de andere teamleden over de belangrijkste bevindingen. De neuroloog stelde een aantal aanpassingen in het medicatieschema voor om een stabielere verbetering gedurende de dag te bewerkstelligen. De fysiotherapeut concludeerde dat het bevriezen goed verbeterde door het toepassen van ritmische geluidsprikkels (d.m.v.een metronoom). De ergotherapeute beoordeelde de patiënt tijdens het koken van zijn eigen warme lunchmaaltijd, en adviseerde een andere werkwijze en kleine aanpassingen in het keukengerei. Ook adviseerde zij een huisbezoek. (B) Optimale uitvoering van dit plan wordt gewaarborgd door deskundige professionals die werkzaam zijn binnen ParkNet. Dit ParkNet is een recent geïnstalleerd regionaal netwerk van een select aantal neurologen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten en logopedisten met specifieke expertise in de behandeling van Parkinson. De ParkNet professionals werken in een grote regio rondom Nijmegen, zowel intramuraal (diverse regionale ziekenhuizen en een revalidatie-centrum) als binnen de 1e lijn, en zorgen voor implementatie van hoogwaardige Parkinson zorg in de directe woonomgeving van de patiënt. Waar mogelijk wordt gewerkt met evidencebased behandelprotocollen.5 De meerwaarde van het ParkNet concept wordt thans wetenschappelijk onderzocht in de ParkNet Trial, een grote nationale cluster randomised trial (gefinancierd door ZonMw). Aan dit vanuit het Radboud UMC gecoördineerde onderzoek nemen 18 algemene en 3 academische ziekenhuizen deel (naast Radboud ook LUMC en VUmc). (C) Informatieverstrekking, nascholing en optimale communicatie tussen hulpverleners wordt mogelijk gemaakt door een digitaal zorgportaal (ParkWeb). ParkWeb omvat ook een ‘E-zorgloket’, dat patiënten een laagdrempelige vraagbaak verschaft en zorg biedt voor ernstig aangedane verpleeghuispatiënten (‘tele-consultancy’). Bovendien wordt gewerkt aan een multidisciplinair Elektronisch Patiënten Dossier (EPD), met als bijzonder aspect een transmurale module, waardoor ook verwijzers en regionale ParkNet professionals scores van patiënten kunnen bijhouden. Hiermee is de ketenzorg gewaarborgd, en ontstaan uitgelezen mogelijkheden voor longitudinaal wetenschappelijk onderzoek.

117

Vervolg casus – Na afloop van de tweedaags inventarisatie binnen ParC werd in een afrondend gesprek met de patiënt en diens partner het volgende multidisciplinaire behandelplan afgesproken: medicatie aanpassingen (uit te voeren door de verwijzend neuroloog); gebruik van een metronoom en looptraining (uit te voeren door een binnen ParkNet werkzame fysiotherapeut); en een huisbezoek waarin onder andere het koken geëvalueerd zal worden (door een ParkNet ergotherapeut). Overdracht van medische informatie naar de ParkNet therapeuten vond plaats via het transmurale EPD. Enkele maanden later is de klinische conditie over de dag veel stabieler geworden door de aanpassingen in de medicatie. Bovendien zijn de episodes met bevriezen duidelijk afgenomen; patiënt is de afgelopen periode nog maar 2x gevallen. Het huis is op diverse plaatsen aangepast, onder andere in de keuken, zodat de patiënt zijn oude hobby weer heeft kunnen oppakken. Sinds een maand is patiënt weer parttime aan het werk gegaan. Het ParC team werd geïnformeerd over deze therapeutische uitkomst via het transmurale EPD. Afgesproken werd dat de patiënt bij verdere progressie over enkele jaren zo nodig opnieuw beoordeeld kan worden binnen ParC. Naast dit zorgconcept bestaat het ParC Kenniscentrum, waarbinnen onderwijs en wetenschappelijk onderzoek naar Parkinson wordt gecoördineerd. Het Kenniscentrum is onlosmakelijk met de topreferente zorg verbonden. Enerzijds wordt patiëntgebonden onderzoek gefaciliteerd door de grote aantallen patiënten binnen het Dagcentrum. Anderzijds kunnen de resultaten van patiëntgebonden onderzoek direct worden geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk van het Dagcentrum en zo leiden tot een continue verbetering van de zorg. Deze nieuwe organisatievorm beoogt een betere kwaliteit van zorg te leveren voor grote aantallen patiënten, bij gelijkblijvende of zelfs lagere kosten. De kostenreductie kan bijv. gerealiseerd worden door het voorkómen van heupfracturen, het verminderen van ziekenhuisopnames en het uitstellen van verpleeghuisopnames.6 Daarnaast is een aanzienlijke kostenreductie mogelijk door de efficiënte werkwijze van het ParC. De eerste patiënten stromen vanaf 1 oktober 2005 in het ParC. Vanaf 2008 zullen jaarlijks ruim 400 nieuwe Parkinson patiënten het ParC bezoeken.

118

ParC zal gedurende drie jaar gefinancierd worden door de regionale zorgverzekeraars (VGZ en CZ) in het kader van de Zorgvernieuwing. Aanvullende subsidies zijn verworven door de particuliere Stichting Parkinson Nederland. Daarnaast heeft de Provincie Gelderland een subsidie verstrekt om de ontwikkeling van ParkWeb te ondersteunen. Structurele financiering op de lange termijn wordt gedeeltelijk gerealiseerd door de opbrengsten vanuit de patiëntenproductie (extra dagbehandelingen). Daarnaast wordt door de Raad van Advies van ParC (o.l.v. oud-minister Mw. E. Borst-Eilers) gestreefd naar de ontwikkeling van een landelijke DBC multidisciplinaire Parkinson zorg, waarbinnen structurele financiering op declaratiebasis mogelijk is. Een dergelijke financiering van complexe zorg zal afhankelijk zijn van het aantonen van de meerwaarde van multidisciplinaire behandelcentra. Binnen ParC wordt daarom nu een grondig evaluatieonderzoek uitgevoerd om de meerwaarde en doelmatigheid van ons centrum wetenschappelijk te bewijzen. In eerste instantie is ParC bestemd voor patiënten met Parkinson en nauw verwante ziekten. Onze ambitie is om dit centrum uit te bouwen tot een internationaal toonaangevend Neurodegeneratief Expertisecentrum voor patiënten met alle vormen van bewegingsstoornissen.

Referenties 1 Gage H, Hendricks A, Zhang S, Kazis L. The relative health related quality of life of veterans with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:163-169. 2 Hely MA, Morris JGL, Traficante R, Reid WGJ, O’Sullivan DJ, Williamson PM. The Sydney multicentre study of Parkinson’s disease: progression and mortality at 10 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:300-307. 3 Bloem BR, Hausdorff JM, Visser JE, Giladi N. Falls and freezing in Parkinson’s disease: a review of two interconnected, episodic phenomena. Mov Disord 2004;19:871884. 4 Keus SH, Bloem BR, de Jonge P, et al. Physiotherapy in parkinson’s disease: utilisation and patient satisfaction. J Neurol 2004;251:680-687. 5

Keus SH, Hendriks HJM, Bloem BR, et al. KNGF-richtlijn Ziekte van Parkinson. Ned

Tijdschr Fysiother 2004;114:1-88. 6 Bloem BR, Munneke M, Carpenter MG, Allum JH. The impact of comorbid disease and injuries on resource use and expenditures in Parkinson’s disease. Neurology 2003;61:1023-1024.

119

83

Colofon 120

Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra November 2005 NFU-nr. 053410 Opmaak en druk: Badoux drukkerij, Nieuwegein

NFU

NEDERLANDSE FEDERATIE VAN UNIVERSITAIR MEDISCHE CENTRA

Zeldzaam gewoon

Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten

Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten

Zeldzaam gewoon

Oudlaan 4 | Postbus 9696 | 3506 GR Utrecht | T +31 30 273 98 80 | F +31 30 273 95 32