Neutralizace působení warfarinu u nemocných se zlomeninou femuru - aneb warfarin a akutní chirurgický výkon Petr Kříž Barbora Jindrová
strana 1
Osnova • Warfarin
• Akutní chirurgický výkon • Možnosti neutralizace účinku warfarinu • PCCs vs. FFP – grant IGA
• Kasuistiky • Závěr strana 2
Warfarin
Komonice lékařská
Carl Paul Link 1901 - 1978
Koagulační kaskáda tkáňový faktor
kolagen
Plazmatická koagulační kaskáda
warfarin
ASA
ADP
Tromboxan A2 protrombin
clopidogrel
rivaroxaban AT
IIb/IIIa receptory
fXa
IIb/IIIa inhibitory dabigatran LMWH
trombin
agragace
warfarin
heparin
fibrinogen
fibrin
trombus
Warfarin – mechanismus účinku
Warfarin – interakce Interindividuální působení • Genetika (CYP2C9) • Komorbidity (hepatopatie) • Souběžná medikace erytromycin fluconazol amiodaron propanolol omeprazol • Perorální příjem ginkgo česnek brokolice
Warfarin Indikace dlouhodobé antikoagulace Cílová hodnota INR 2,0 – 3,5 Umělé chlopně – INR 2,5 – 3,5
Recidivující idiopatická žilní trombóza a plicní embolie Paraneoplastická žilní trombóza a plicní embolie (trvale, pokud nedojde k vyléčení nádoru) Heterozygotní trombofílie s idiopatickou trombózou (APC-rezistence až při rekurenci trombózy) Homozygotní nebo smíšená heterozygotní trombofílie (s prodělanou tromboembolickou příhodou) Systémové embolizace při známé přetrvávající příčině
Mitrální vada s levou síní dilatovanou na 55 mm a více Fibrilace síní při mitrální vadě Primární plicní hypertenze Nerevmatická fibrilace síní s dalšími rizikovými faktory
Warfarin Indikace krátkodobé antikoagulace Cílová hodnota INR 2,0 – 3,5 První akutní žilní trombóza (6 t – 6 m)
Rekurentní žilní trombóza se známou, již nepřítomnou vyvolávající příčinou (6 m) První plicní embolie (6 m – 1 r) Akutní tepenný uzávěr
Kardioverze u fibrilace síní trvající déle než 2 dny (3 – 4 t před EKV) Rekonstrukční výkony na hlubokých žilách Profylaxe žilní trombózy po ortopedických operacích (6 - 8 t) Chlopenní bioprotéza (3 m) Akutní infarkt myokardu s dalšími rizikovými faktory Chemoterapie metastatického karcinomu prsu (po dobu CHT, INR 1,3 – 1,9) Centrální žilní katétr u onkologických pacientů
Warfarin dlouhodobá antikoagulace – speciální indikace
Stav po splenektomii Stav po rozsáhlém infarktu myokardu přední stěny Maligní nádory Imobilní pacienti s varixy Těžká chronická pravostranná srdeční nedostatečnost
Stav po jedné život ohrožující trombotické příhodě Stav po rekonstrukci tepenného řečiště
S jakými pacienty se tedy setkáváme ? (v souvislosti warfarin + zlomenina kosti stehenní + operační výkon)
strana 10
(Akutní výkon) • Přítomnost základního onemocnění – indikace warfarinu (vrozený či získaný trombofilní stav) • Věk pacienta ( z 95% se bude jednat o geriatrického pacienta) • Přítomnost dalších komplikujících onemocnění (ICHS, hypertenze, diabetes mellitus, CMP, CHOPN, …)
•
Nutnost akutního operačního řešení
•
Organizační problémy (?)
Definice akutního výkonu Neplánovaný chirurgický výkon prováděný z důvodu život ohrožujícího stavu pacienta • Intrakraniální krvácení • Ruptura aneurysmatu a disekce aorty • Akutní koronární syndrom
• Tupé nebo penetrující poranění hlavy, hrudníku a břicha • Perforace GIT, peritonitida • Ileózní stav
• Otevřené/nestabilní zlomeniny
Provedení • Akutní - do 6 hod • Urgentní - do 2 hod • Resuscitační - ihned
Načasování operačního výkonu Timing of surgery for hip fractures: a systematic review of 52 published studies involving 291 413 patinets Khan SK, Kalra S, Khanna A, Thiruvengada MM, Parker MJ. Injury. 2009 Jul;40(7):692-7.
52 studií, 291 413 pacientů Časná operace (do 48 hod) snižuje mortalitu a morbiditu Is operative delay associated with increased mortality of hip fracture? Systematic review, meta-analysis, and meta-regression Shiga T, Wajima Z, Ohe Y.Can J Anaesth. 2008 Mar;55(3):146-54.
16 studií, 257 367 pacientů
Odklad operace (nad 48 hod) zvyšuje 30-ti denní mortalitu o 48%
Incidence - zlomenina prox. femuru + warfarin Chirurgická klinika 1. LF UK a VFN Praha Po roce 2 000: •
120 – 130/rok zlomenin proximálního konce femuru
•
z nich 10 – 15 pacientů warfarinizováno
•
tj cca 10% operovaných vyžaduje antagonizaci účinku warfarinu
Jaké jsou možnosti rychlé reverze účinku warfarinu ?
strana 15
Anatogonizace warfarinu při akutním výkonu - možnosti
Preparát
Dávka
Efekt
Vitamin K
2 – 10 mg i.v.
24 - 48 hod
FFP
15 – 20 ml/kg
12 - 24 hod
PCC
15 – 50 IU/kg
3 – 10 min
r-fVIIa
40 – 120 μg/kg
< 10 min
Antagonizace warfarinu při akutním výkonu - doporučení Spolek pro trombózu a hemostázu • přerušení léčby warfarinem • vitamin K 5 – 10 mg i.v. • FFP 10 – 15 ml/kg • PCC 25 – 50 IU/kg • rFVIIa 90 μg/kg • zahájení výkonu při INR 1,3 – 1,5 • kontrola PT, aPTT, FBG
American Collegue of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition)
Gumulec J., Kessler P., Penka M., Klodová D., Králová S., Brejcha M., Wróbel M., Šumná E., Blatný J., Klaricová K., Riedlová P., Lasota Z. Krvácivé komplikace při léčbě warfarinem.Doporučení pro klinickou praxi.Sekce pro trombózu a hemostázu ČHS ČLS JEP. 2005
Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, Ansell J; American College of Chest Physicians.The perioperative management of antithrombotic therapy:American Collegue of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):299S-339S.
• vitamin K 2,5 – 5 mg i.v. grade 1C • FFP
grade 2C
• PCC
grade 2C
Kanavit Indikace • antagonizace warfarinu s odkladem výkonu 24 – 48 hod
Účinnost Interakce • cefalosporiny, chinolony
Aplikace • I.V., P.O.
Komplikace • Anafylaktická reakce/hypotenze • Špatně predikovatelný účinek • Snadné předávkování • Použití dávek nad 5 mg bylo spojeno s rezistencí na warfarin přetrvávající 7 – 14 dnů
Teberner et al. Comparision of prothrombin complex concentrate and vitamin K in oral antikoagulant reversal, BMJ:1976(2);83-5
Čerstvě zmražená plazma vs. Koncentrát faktorů protrombinového komplexu FFP PCC •Pomalý a neúplný účinek
•Rychlý účinek
•Riziko objemového přetížení •Předvídatelný efekt •Riziko přenosu virové infekce
•Malý objem
•Riziko anafylaktické reakce
•Protivirově ošetřený přípravek
•TRALI
•Vyšší cena
•Nutnost kompatibility
•Trombogenní působení ?
Pomalý a neúplný účinek FFP Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH.Effect of fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in patients with mild coagulation abnormalities.Transfusion. 2006 Aug;46(8):1279-85 • 121 pacientů s prodlouženým PT, kterým byla ke korekci tranfundována čerstvě zmražená plazma
• 8 hodin po podání pouze 0,8% pacientů mělo normální PT • pouze u 15% pacientů došlo ke korekci PT o 50% výchozí hodnoty
Riziko objemového přetížení FFP Kalkulace dávky FFP INR - subterapeutická hladina
-10ml/kg
- 3 TU/70kg
INR - terapeutická hladina
- 25ml/kg
- 7 TU/ 70kg
INR - supraterapeutická hladina - 35ml/kg
- 10 TU/70kg
Kalkulace dávky PCC INR
2,0 – 3,9
- 25IU/kg
- 1800IU/70kg
INR
4,0 – 5,9
- 35IU/kg
- 2400IU/70kg
INR
nad 6,0
- 50IU/kg
- 3500IU/70kg
600 ml FFP obsahuje ekvivalentní množství koagulačních faktorů jako 600 IU PCC (20 ml)
Předvídatelný a rychlý účinek PCC Makris M, Greaves M, Phillips WS, Kitchen S, Rosendaal FR, Preston EF.Emergency oral anticoagulation reversal:the relative efficacy of infusions of fresh frosen plasma and clotting factor concetrate on correstion of the coagulopathy.Thromb Haemost. 1997 Mar;77(3):477-80. • Podádání PCC (50IU/kg) vedlo u 28 z 29 pacientů do 15 minut k normalizaci INR. V 15. minutě nebylo dosaženo normalizace INR u žádného z 12 pacientů léčených podáním FFP. Cartmill M, Dolan G, Byrne JL, Byrne PO.Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies.Br J Neurosurg. 2000 Oct;14(5):458-61. • Podání PCC (50 IU/kg) působí ve srovnání s podáním FFP rychlejší a kompletní antagonizaci antikoagulační terapie. Case-controlled study. Fredriksson K, Norrving B, Strömblad LG.Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage.Stroke. 1992 Jul;23(7):972-7.
• Podání PCC vedlo k 4,6 x rychleji k normalizaci PT než podání FFP. Retrospektivní studie.
Trombogenní efekt PCC - V průběhu
léčby warfarinem je zpravidla jen nízká aktivace koagulační aktivity při normální hladině AT III - riziko trombogenních komplikací se zvyšuje pouze opakovaným podáním PCC, a tím relativním předávkováním fII a fX nebo podáním vysokých dávek PCC
Plazmatické poločasy jednotlivých faktorů fII
fVII
fIX
fX
PC
PS
59,7
4,2
16,7
30,7
47,2
49,1
Josić D, Hoffer L, Buchacher A, Schwinn H, Frenzel W, Biesert L, Klöcking HP, Hellstern P, Rokicka-Milewska R, Klukowska A.Manufacturing of a prothrombin complex concentrate aiming at low thrombogenicity.Thromb Res. 2000 Dec 1;100(5):433-41.
- nebyla prokázána trombogenicita ani v in vitro ani v in vivo modelech
Studie PTX Vliv zkrácení předoperační přípravy warfarinizovaných pacientů podáním koncentrátu koagulačních faktorů II, VII, IX a X (přípravek Prothromplex) na perioperační mortalitu a morbiditu IGA MZ NS / 10594 – 3; 2009-2011 Hlavní řešitel • MUDr. Petr Kříž, KARIM 1. LFUK a VFN v Praze Spoluřešitelé • Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., I.IK, 1. LFUK a VFN v Praze • Prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc., I.CHK, .LFUK a VFN v Praze • Doc. MUDr. Martin Stříteský, CSc., KARIM, 1. LFUK a VFN v Praze • MUDr. Barbora Jindrová, KARIM, 1.LFUK a VFN v Praze • MUDr. Karel Kudrna, CSc., I.CHK, .LFUK a VFN v Praze • MUDr. Josef Kraus, I.CHK, .LFUK a VFN v Praze • MUDr. Filip Burget, I.CHK, .LFUK a VFN v Praze Cíle studie • Porovnání perioperační mortality a morbidity chronicky warfarinizovaných pacientů připravovaných k akutnímu výkonu pomocí PCC nebo FFP • Zmapování farmakokinetických vlastností jednotlivých faktorů krevní srážlivosti obsažených v PCC • Monitorace nežádoucích účinků podání PCC, především trombotických komplikací • Porovnání ekonomických parametrů
Studie PTX IGA MZ NS / 10594 – 3; 2009-2011 Sledované parametry: •
Anamnéza
•
Věk, výška, váha, BMI, pohlaví, ASA
•
Komplikující onemocnění, chronická medikace
•
Čas přijetí – operace, délka pobytu na ICU, délka hospitalizace
•
KO, hemokoagulace, TEG, koagulační faktory, proteiny akutní fáze v definovaných časech (T0 – T6) do 48 od podání.
•
Krevní ztráta, bilance tekutin, aplikace krevních derivátů
•
ECHO, UZ vyšetření hlubokého žilního systému
•
30 – ti denní, 6 -ti měsíční a roční mortalita, morbidita
Kazuistika 1 83 letá žena, BMI 24,8 OA ICHS,FiS, Stp PTCA, EF 20-25%, CHOPN s těžkou obstrukcí, Stp fr L páteře, … FA: Warfarin, Monotab, Preductal, Amiodaron, Furon, Verospiron, Berodual, Spiriva, … NO:Přijata do nemocnice pro pertrochanterickou frakturu a indikována k operačnímu řešení vstupní INR 2,9 2 hod po přijetí byl aplikován Prothromplex v dávce 25 IU/kg (1800 IU) INR 1 hod po podání T1 bylo 1,2 Zajištěn CŽK, IAP Tři hodiny po přijetí do nemocnice byla provedena zavřená repozice a osteosyntéza pertrochanterické zlomeniny v celkové anestézii (pokus o unilat SAB neúspěšný) Výkon proběhl bez komplikací, krevní ztráty byly minimální. Pacientka byla po celou dobu výkonu i v časné pooperační fázi hemodynamicky stabilní, extubována, při plném vědomí LMWH aplikován za 6 hod po operaci Nebyly aplikovány žádné krevní deriváty 2 dny pobyt na ICU, nyní rehabilituje
70,0
60,0
50,0
40,0
INR aPTT TEG(R)
30,0
20,0
10,0
0,0 T0
T1
T2
T3
T4
T5
T6
TO TO 70,0
60,0
50,0
40,0
INR aPTT
T1 T1
TEG(R)
30,0
20,0
10,0
0,0 T0
T2
T1
T2
T3
T4
T5
T6
Kazuistika 2 87 letý muž OA:ICHS,FiS, HT, DM FA: Warfarin, Ramil Agen NO:Přijat do nemocnice pro pertrochanterickou frakturu a indikován k operačnímu řešení vstupní INR 2,2 12 hodin po přijetí do nemocnice bylo podáno 700 ml FFP INR v T1 po podání 1,3 Druhý den od přijetí do nemocnice byla provedena zavřená repozice a osteosyntéza petrochanterické zlomeniny v celkové anestézii. Výkon proběhl bez komplikací, krevní ztráty byly zcela přiměřené výkonu. Pacient byla po celou dobu výkonu i v časné pooperační fázi hemodynamicky stabilní. 12 h po výkonu T3 aplikován Kanavit při INR 2,1 Pobyt na ICU 2 dny Po 10 dnech přeložen do RHC zařízení
120,0 100,0
F II F VII
80,0
FX 60,0
F IX INR
40,0
aPTT TEG(R)
20,0 0,0 T0
T1
T2
T3
T4
T5
T6
Závěry (?) •
Chronicky antikoagulovaní pacienti mají zvýšené riziko perioperačních komplikací představované základní diagnózou a vlastní antikoagulací
•
Akutní/urgentní výkon vyžaduje intenzivní předoperační přípravu a rozšířený hemokoagulační monitoring
•
Tato příprava se řídí nejen obecnými doporučenými postupy, ale musí být vždy individualizována
•
Naše dosavadní zkušenosti ukazují velmi dobrou řiditelnost a spolehlivost PCC v antagonizaci warfarinu
•
Zjištěné hodnoty TEG neodpovídají hodnotám klasické hemokoagulace
Děkuji za pozornost
strana 30
Sekce pro ultrazvukové metody ČSARIM a Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1.LF UK a VFN v Praze pořádají
Kurz neinvazivní hemodynamiky Obsah odpovídá 1.stupni akreditace v echokardiografii pro intenzivisty dle ESICM Praha, pátek 26.11.2010, 9-18 hod Podrobný program na www.karim-vfn.cz Přihlášky na
[email protected] CD+materiály v ceně kurzu
Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařská fakulta UK a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
[email protected] U nemocnice 2; 128 08 Praha 2 T: +420 224 967 126 F: +420 224 967 125 E:
[email protected] www.karim-vfn.cz
strana 32
