Nespecifické projevy zánětu v jeho experimentálních modelech: vliv Interleukinu 1

PØEHLEDNÉ ÈLÁNKY

Nespecifické projevy zánětu v jeho experimentálních modelech: vliv Interleukinu 1 Non-specific symptoms of inflammation in its experimental models: influence of Interleukin-1 Škurlová M. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékaøská fakulta, Ústav normální, klinické a patologické fyziologie SOUHRN Zánìt se lokálnì projevuje zarudnutím, otokem, zvýšením teploty a bolestí. Kromì toho u organizmu postiženého zánìtem nacházíme systémovì nespecifické zmìny. Jedním z prvních systémových zmìn u zánìtu je horeèka doprovázená zvýšením citlivosti na bolest a snížením chuti k jídlu. Mezi další systémovì nespecifické projevy zánìtu patøí zmìny celkové aktivity, zmìny kognitivní a zmìny afektivní. Nespecifický syndrom zvyšuje šance na pøežití u zánìtem postiženého organizmu. Mnohé z tìchto projevù zánìtu jsou regulovány v mozku. Centrální postavení v regulaci projevù zánìtu má IL-1β. Klíèová slova: nespecifické projevy, zánìt, mozek, IL-1β SUMMARY The local signs of inflammation are redness, oedema, increased temperature and pain. Local inflammatory changes are often followed by systemic non- specific alterations. Fever, which is usually the first sign of systemic inflammation, is accompanied by other systemic inflammatory changes like pain and anorexia. The systemic non-specific inflammatory symptoms also include changes in general activity, cognition, and affection. Sickness behaviour syndrome increases survival of the organism affected by inflammation. Many of sickness symptoms are regulated centrally by the brain. IL-1β holds a privilege in regulation of sickness symptoms. Key words: sickness behaviour, inflammation, brain, IL-1β

ZÁNĚT: DEFINICE A PROJEVY Základní definice zánětu zní: „Zánět je komplexní lokalizovaná odpověď na působení cizorodé látky, ale i látky tělu vlastní.“ Zánět se specificky projevuje zčervenáním a otokem. Zánětlivé místo je na dotek teplé a bolí. Zarudnutí v místě zánětu vzniká v důsledku dilatace kapilár. Zvýšení permeability cév vede k prostupu proteinů z plazmy do zánětlivého ložiska. Jejich nahromadění v místě zánětu se projevuje otokem. V místě zánětu stoupá koncentrace mediátorů typu bradykininu, které lokálně zvyšují citlivost na bolest. Kromě těchto lokálních změn se zánět projevuje i systémovými změnami. Systémové změny u zánětu lze kategorizovat jako: změny v celkové aktivitě (únava, spavost, sociální deprivace), změny kognitivní (snížená koncentrace, poru20

chy učení a paměti) a změny afektivní (deprese, úzkost, chorobní smutek a letargie) (Lorton et al., 2008). Zánět provázejí také horečka, bolest a anorexie. Systémové změny slouží k přebudování momentálních priorit organizmu. Pomáhají mu se adaptovat na zánětlivé podmínky a zvyšují jeho přežití. Mnohé ze systémových projevů zánětu jsou regulovány pro-zánětlivými cytokiny.

INTERLEUKIN-1: MEDIÁTOR PROJEVŮ SPOJENÝCH SE ZÁNĚTEM IL-1 je pro-zánětlivý cytokin se širokým spektrem účinků. V organizmu se IL-1 vyskytuje ve dvou formách jako IL-1α a IL-1β. Forma α je převážně membránově vázanou formou, Československá fyziologie 60/2011 č. 1

kdežto forma β je sekreční. I ve velmi nízkých koncentracích (femtomolárního řádu) má IL-1 biologicky významnou aktivitu. IL-1 se v organizmu váže na dva typy receptorů, typ I zprostředkuje jeho biologický efekt. Receptor typu II nemá agonistickou aktivitu, podobně jako antagonista receptoru typu I snižuje biologický efekt IL-1. IL-1 je jedním z hlavních koordinátorů zánětu. V periferii organizmu reguluje akutní fázi zánětu, spouští cytokinovou kaskádu a povzbuzuje k chemotaktické aktivitě ostatní cytokiny. V mozku se IL-1 účastní na řízení systémově nespecifických projevů zánětu. Zmiňovaný IL-1 pochází z periferie organizmu nebo je v mozku nově syntetizován. Cirkulující IL-1β přestupuje do mozku perforacemi v endotelu v oblastech ležících kolem třetí mozkové komory, tzv. circumventrikulárních orgánech. Tyto oblasti leží za hematoencefalickou bariérou. IL-1β do oblasti circumventrikulárních orgánů dopravují krevní makrofágy. IL-1 je ale také transportován přenašeči. Zmiňovaný transport je vysoce specifický a saturovatelný. Alternativně je IL-1β z periferie organizmu do mozku transportován přes vagus. Mnohé ze systémově nespecifických projevů při zánětu řízené IL-1β byly potlačeny po protnutí vagu, což potvrzuje efektivitu vagového přenosu a účast IL-1 na těchto dějích (Wieczorek a Dunn, 2006). Periferní zánět indukuje „de novo“ syntézu IL-1β v mozku, kde plní funkci centrální signální molekuly nebo roli neuro-modulátoru. Do 30 min. od i.p. aplikace lipopolysacharidu (LPS) stoupá v mozku genová exprese IL-1β (Quan et al., 1998). S časovým posunem (do 4 hod. od aplikace LPS) se IL-1β objevuje v mozku ve formě proteinu. V mozku se IL-1β syntetizuje v astrocytech a v mikrogliích. Fakt, že IL-1β je centrálním mediátorem systémově nespecifických projevů zánětu, potvrzuje studie na „knock-out“ myších, u kterých tyto projevy nebyly pozorovány (Bluthé et al., 2000).

vým hypotalamickým neuronům. PGE2 přestaví teplotní čidlo v hypotalamu neurotransmiterovým mechanizmem. Kromě tohoto klasického modelu Cartmell et al. (1999) ve své studii uvádí, že endogenní IL-1 indukuje horečku působením v hippokampu. Bolest Dalším z projevů zánětu je bolest. Hladina citlivosti na bolest stoupá nebo klesá v závislosti na fázi zánětu. Akutně se zánět projevuje hyperalgezií, v chronických fázích analgezií. Z experimentálních studií dále vyplývá, že nízké dávky LPS zvyšují nocicepci, kdežto vyšší dávky LPS ji tlumí. IL-1β je mediátorem akutní bolesti indukované periferním zánětem (Cunha et al., 2000). Periferní zánětlivou bolest regulují centrální cytokiny. Do 90 min. od podání LPS v periferii byla imunohistochemickými metodami potvrzena přítomnost IL-1β v mozku (Hori et al., 2000). V zánětlivém ložisku IL-1β indukuje bolest přímo působením na volná nervová zakončení kinázovým mechanizmem (Obreja et al., 2002). Nepřímý hyperalgetický mechanizmus IL-1β spočívá v up- regulaci jiných pro-nocicepčně působících mediátorů. Jedním z kandidátů je neurotrofický faktor (NGF). Premedikace s použitím anti-NGF redukuje projevy zánětlivé bolesti indukované kompletním Freundovým adjuvans (cFA), kde anti-NGF částečně snižuje hladiny IL-1β (Ren a Torres, 2009). Není vyloučeno, že další nocicepčně působící molekuly, jako jsou prostaglandiny, IL-6, substance P řídí IL- 1β indukovanou bolest. Centrálně je bolest prostřednictvím IL-1β regulována v preoptické oblasti a v hypotalamu. Aplikace IL-1 přímo do preoptické oblasti snižuje nocicepční práh. V hypotalamu se na zprostředkování IL-1β- indukované bolesti podílejí prostaglandiny (Hori et al., 2000). Anorexie

SYSTÉMOVĚ NESPECIFICKÉ PROJEVY ZÁNĚTU: VLIV INTERLEUKINU-1 Horečka Horečka je jedním z prvních systémových projevů zánětu. IL-1β je silné febrilní agens. IL-1 indukuje horečku v experimentálních modelech bakteriální sepse a infekce (Netea et al., 2000). IL-1 je jedním z mediátorů horečky akutního zánětu vyvolaného podáním LPS. Podání antagonisty IL-1 icv. potlačuje febrilní projevy v tomto modelu (Miller et al., 1997). Horečku v experimentálním modelu bakteriálního zánětu spouští kaskáda cytokinů. Aplikace IL-1 α i IL-1β vyvolá u IL-1β – deficientních myší hyperfebrilní odpověď. Horečka v bakteriálním modelu zánětu je typicky dvoufázová. Cytokiny se podílejí na jejím udržování ve druhé febrilní fázi, podání antagonisty pro IL-1 receptor (IL-1RA) nebo proteinu vážícího TNF, v této fázi snižuje febrilní projevy v tomto modelu (Roth a de Souza, 2001). Febrilní aktivita IL-1 se váže k preoptické oblasti, která je v blízkém sousedství s hypotalamem. IL-1 indukuje v preoptické oblasti, která je jednou z cirkumventrikulárních oblastí, tvorbu prostaglandinů třídy E2 (PGE2). Perforacemi kapilárního endotelu v této oblasti PGE2 přestupují k tepelně vnímaČeskoslovenská fyziologie 60/2011 č. 1

Anorexie se v literatuře popisuje jako ztráta chuti k jídlu. Anorexie je častým doprovodním projevem zánětu, v důsledku které zánětem postižený organizmus výrazně ztrácí na hmotnosti. V bakteriálním modelu zánětu je anorexie samostatným behaviorálním fenoménem, který není způsoben motorickou poruchou nebo bolestí. Dle studie Aubert et al. (1997) příčinou anorexie v bakteriálním modelu zánětu je snížení motivace k jídlu. Příjem potravy je regulován centrálně v arkuátním jádru hypotalamu (Reyes a Sawchenko, 2002). Prostaglandiny zprostředkují anorektický efekt mozkového IL-1β. Anorektický efekt nebyl pozorován u transgenních myší, kterým chybí PGE2- syntáza (Elander et al., 2007). Anorektický efekt IL-1β ovlivňují i některé neurotransmitery a neuropeptidy. Podání antagonistů kortikoliberinu (CRH) i blokáda receptorů pro serotonin snižují centrální anorektický efekt IL-1β (von Meyenburg et al., 2003). Intracerebroventrikulární podání neuropeptidu-Y (NPY) blokuje anorektický účinek IL-1β (Sonti et al., 1996). Intracerebroventrikulární blokáda receptoru pro IL-1 v hypotalamu snižuje anorektické projevy u bakteriální infekce (Layé et al., 2000). IL-1β působí anorekticky i tím, že snižuje kalorický příjem (McCarthy et al., 2000).

21

Chování

Kognice

Změny chování zánětem postiženého organizmu jsou časté a je možné je klasifikovat jako změny vůči okolí (snížená aktivita, nezájem o okolí, deprivace sociálních interakcí) nebo změny, které se týkají samotného organizmu (afektivní odchylky). Zánět indukovaný podáním IL-1β v závislosti na dávce a na způsobu aplikace u myší prohlubuje nebo naopak snižuje úzkost (Song et al., 2003). Vyšší dávky IL-1β mají prokazatelně anxiogenní efekt, kdežto nižší dávky mají efekt anxiolytický (Anisman a Merali, 1999). „Knock-out“ myši, kterým chybí receptor pro IL-1, vykazují úzkost-rezistentní fenotyp (Wook Koo a Duman, 2009). IL-1β snižuje lokomoční aktivitu a vyvolává sociální deprivaci u LPS infikovaných myší (Abraham a Johnson, 2008). Roli zprostředkovatelů centrálních behaviorálních odpovědí v důsledku zánětu v periferii mají cytokiny. Arakawa et al. (2010) ve své studii sociálního chování ukazuje, že icv. infuze IL-1β přímo indukuje averzivní chování směrem k druhově příbuznému jedinci tvorbou kvalitativně odlišné pachové stopy. IL-1 centrálním mechanizmem potlačuje sexuální chování u samic. Tenhle centrální efekt IL-1 je nezávislý na změnách sekrece ovariálních hormonů, ale závisí na syntéze PGE2 v mozku (Avitsur a Yirmiya, 1999). Centrální podání IL-1RA do mozku redukuje výskyt sociálních deprivací po periferním IL-1β (Bluthé et al., 1997). Mechanizmus IL-1β – indukované úzkosti není úplně objasněný. IL-1 přímo ovlivňuje neurotransmisi v limbických oblastech, které se podílejí na řízení úzkostných stavů (Song et al., 2006). Je ovšem možné, že anxiogenní efekt IL-1β je nepřímý. Cragnolini et al. (2006) ve své studii tvrdí, že melanokortin zprostředkuje anxiogenní efekt IL-1β.

Patologicky zvýšené hladiny IL-1β v mozku během zánětu jsou podkladem pro kognitivní deficit, prezentovaný poruchou učení nebo paměti. Bakteriální zánět indukuje v mozku experimentálních subjektů pro-zánětlivé změny v podobě „de novo“ tvorby cytokinů. Periferní endotoxin zvyšuje koncentraci IL-1β v hippokampu (Nguyen et al., 1998). Up-regulace mRNA IL-1β v hippokampu zpomaluje proces učení a zhoršuje paměťové funkce u transgenních myší (Moore et al., 2009). IL-1β narušuje kognitivní funkce v reálním modelu zánětu u myší infikovaných bakterií Legionella pneumophila. Kognitivní dovednosti se u těchto myší obnoví neutralizací IL-1β (Gibertini et al., 1995). Oitzl (Oitzl et al., 1993) ve své studii tvrdí, IL-1β způsobuje dočasnou ztrátu kognitivních dovedností, 24 hod. po aplikaci interleukinu se u potkanů prodlužuje doba hledání ostrůvku v Morrisově bludišti. Autoři studie vyvozují, že interleukin zamezuje tvorbě paměťové stopy 24 hod. po aplikaci. IL-1β ovlivňuje paměťové funkce regulováním synaptického přenosu. Periferní i centrální podání IL-1β do hippokampu snižuje expresi neurotropinu (BDNF) (Bilbo et al., 2008). Blokáda sekrece BDNF v hippokampu brání vzniku paměťové stopy (Barrientos et al., 2002). Intrahippokampální blokáda receptora pro IL-1 zamezuje poklesu BDNF a následným poruchám paměti (Barrientos et al., 2004). Nespecifické projevy u autoimunitních nemocí Neuropsychiatrické komplikace výrazně zhoršují kvalitu života autoimunitních pacientů. Tyto symptomy se různí svoji závažností od těžkých neurologických poruch a psychóz až

5. ZMċNY V CHOVÁNÍ

4. KOGNITIVNÍ ZMċNY zánČtlivé ložisko (IL-1) IL-1 v cirkulaci

v mozku: IL-1 narušuje kognitivní funkce: (1) inhibicí synaptického pĜenosu v hipokampu (2) inhibicí sekrece neurotropínĤ v hipokampu zánČtlivé ložisko (IL-1) IL-1 v cirkulaci

v mozku: IL-1 indukuje horeþku PGE2 mechanismem v hypotalamu

1. HOREýKA

IL-1E E: mediátor nespecifických projevĤ nemocného organismu

zánČtlivé á Čtli é ložisko l ži k (IL-1) (IL 1) v mozku: IL-1 indukuje j úzkost (1) ovlivnČním neurotransmise v limbických oblastech (5-HT, DA) (2) melanocortinovým mechanismem

zánČtlivé ložisko (IL-1) IL-1 ovlivĖuje vnímání bolesti (1): zvyšováním excitability volných nervových zakonþení (2): up-regulací nocicepþních mediátorĤ

v mozku: IL-11 iindukuje IL d k j bolest b l v oblastech. hypotalamus ppreoptická p oblast

2. HYPERALGESIE

zánČtlivé ložisko (IL-1) IL-1 v cirkulaci

v mozku: IL-1 indukuje anorexii (1 ) zvyšováním excitability Glc-senzitivních neuronĤ v hypotalamu (2) PGE2 - mechanismem (3) 5-HT – mechanismem (4) CRH- mechanismem

3. ANOREXIE

Obr. 1: IL-1ß: mediátor nespecifických behaviorálních projevù nemocného organizmu. IL-1ß reguluje behaviorální odpovìdi mozku rùznými mechanizmy: (a) ovlivnìním synaptického pøenosu; (b) ovlivnìním procesù neurotransmise; (c) ovlivnìním èinnosti mediátorù. Limbické oblasti a hypotalamus jsou hlavní centra pùsobení IL-1ß pøi øízení nespecifických projevù zánìtu.

22

Československá fyziologie 60/2011 č. 1

k lehčím formám, jako jsou bolesti hlavy, změny nálad, poruchy kognitivních funkcí. Otázkou zůstává, zda neuropsychiatrické komplikace v autoimunitě jsou výsledkem systémového imunitního vzplanutí, které navíc přetrvává, nebo se jedná o přidružené nemoci. Zautra a Smith (2001) ve své studii u revmatických žen pozorovali, že hladiny IL-6 v plazmě pozitivně korelují s depresí. Kojima et al., (2009) upozornil na přímý vztah mezi hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) a depresí u revmatických pacientů. Dobkin et al., (2009) uvádí 20% incidenci depresivních poruch u revmatiků v rané fázi. Naopak ve studii Dickense et al. (2002) revmatičtí pacienti popisují depresivní projevy, jakými jsou patologický smutek nebo únava revmatické bolesti. Kognitivní poruchy nejsou výjimkou u pacientů s revmatoidní artritidou, i když tato forma autoimunitního zánětu není typická postižením CNS. Bartolini et al. (2002) ve své studii na revmatických pacientech u 71 % z nich uvádí selhání v plnění vizuálně-prostorových úkolů a u 38 % z nich pokles mentální flexibility. Približne stejné procento revmatiků má zhoršené paměťové funkce (Appenzeller et al., 2004). Podobně pacienti trpící systémovým lupusem (SLE) mají problémy s pamětí a zpracováním slovních informací. Výrazně proti zdravým jedincům u nich klesá koncentrační schopnost (Carbotte et al., 1995). U pacientky se SLE, která trpěla únavou a poruchami paměti magnetická rezonance odhalila zánět v limbické oblasti (Kano et al., 2009). V jiné studii byl obdobně příčinou poruch exekutivních funkcí u SLE pacientů mikrovaskulární zánět (Shucard et al., 2007). Naopak v chronických fázích systémového lupusu není vyloučeno, že kognitivní deficit souvisí s bolestí (Kozora et al., 2006).

Možnosti terapie nespecifických projevů u autoimunitních nemocí Kromě tradiční medikamentózní terapie byla u revmatických pacientů zavedena nová forma terapie tzv. kognitivně-behaviorální (CBT). Psychoedukační sezení jsou vedena psychologem s cílem zaměřit se na psychiku a funkční stav revmatika. Behaviorální programy pomáhají pacientovi sestavit si reálný denní plán, který spočívá v plnění běžných úkolů a v relaxaci. Kognitivní plán v pacientech podporuje optimistické myšlení, aby lépe zvládali svou nemoc. Dlouhodobě tato terapie napomáhá pacientům vyrovnat se s revmatickou bolestí. Z výsledků studií dále vyplývá, že nejúčinnější je terapie v časné fázi artritidy. Sharpe et al. (2001) ve své studii u časných revmatických pacientů uvádí, že pozitivní vliv CBT terapie na depresivní projevy přetrvává do půl roku po skončení terapie. CBT terapie dokonce snižuje kloubní bolest u pacientů v časných fázích revmatického onemocnění. Její pozitivní vliv na pacienty vysoce převyšuje náklady, což jistě napomůže budoucímu rozvoji této léčby. Poděkování: Tento článek vznikl za finanční podpory výzkumného záměru: VZ 00216 208 16.

PharmDr. Martina Škurlová Karlova Univerzita v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Ke Karlovu 2, 120 00 Praha 2, E-mail: [email protected]

LITERATURA 1.

2. 3. 4.

5.

6.

7.

8.

Abraham J, Johnson RW: Central inhibition of interleukin-1beta ameliorates sickness behavior in aged mice. Brain Behav Immun. 23, 2009, s. 396-401. Anisman H, Merali Z: Anhedonic and anxiogenic effects of cytosine exposure. Adv Exp Med Biol. 461, 1999, s. 199-233. Appenzeller, S., Bertolo, M.B., Costallat, L.T: Cognitive impairment in rheumatoid arthritis. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 26, 2004, 339. Arakawa H, Arakawa K, Deak T: Sickness-related odor communication signals as determinants of social behavior in rat: a role for inflammatory processes. Horm Behav. 57, 2010, s. 330-41. Aubert A, Kelley KW, Dantzer R. Differential effect of lipopolysaccharide on food hoarding behavior and food consumption in rats. Brain Behav Immun. 11, 1997, s. 229-238. Avitsur R, Yirmiya R: The immunobiology of sexual behavior: gender differences in the suppression of sexual activity during illness. Pharmacol Biochem Behav. 64, 1999, s. 787-96. Bartolini M, Candela M, Brugni M, Catena L, Mari F, Pomponio G, Provinciali L, Danieli G: Are behaviour and motor performances of rheumatoid arthritis patients influenced by subclinical cognitive impairments? A clinical and neuroimaging study. Clin Exp Rheumatol. 2002, 20 s. 491-497. Barrientos RM, Higgins EA, Sprunger DB, Watkins LR, Rudy JW, Maier SF: Memory for context is impaired by a post context exposure injection of interleukin-1 beta into dorsal hippocampus. Behav Brain Res. 134, 2002, s. 291-298.

Československá fyziologie 60/2011 č. 1

9.

Barrientos RM, Sprunger DB, Campeau S, Watkins LR, Rudy JW, Maier SF: BDNF mRNA expression in rat hippocampus following contextual learning is blocked by intrahippocampal IL-1beta administration. J Neuroimmunol. 155, 2004, s. 119-26. 10. Bilbo SD, Barrientos RM, Eads AS, Northcutt A, Watkins LR, Rudy JW, Maier SF: Early-life infection leads to altered BDNF and IL-1beta mRNA expression in rat hippocampus following learning in adulthood. Brain Behav Immun.22, 2008, s. 451-5. 11. Bluthé RM, Dantzer R, Kelley KW: Central mediation of the effects of interleukin-1 on social exploration and body weight in mice. Psychoneuroendocrinology. 22, 1997, s. 1-11. 12. Bluthé RM, Layé S, Michaud B, Combe C, Dantzer R, Parnet P: Role of interleukin-1beta and tumour necrosis factor-alpha in lipopolysaccharide-induced sickness behaviour: a study with interleukin-1 type I receptor-deficient mice. Eur J Neurosci. 12, 2000, s. 4447-4456. 13. Cartmell T, Luheshi GN, Rothwell NJ: Brain sites of action of endogenous interleukin-1 in the febrile response to localized inflammation in the rat. J Physiol. 518, 1999, s. 585-594. 14. Carbotte RM, Denburg SD, Denburg JA: Cognitive deficit associated with rheumatic diseases: neuropsychological perspectives. Arthritis Rheum. 38, 1995, s. 1363-1374. 15. Cragnolini AB, Schiöth HB, Scimonelli TN: Anxiety-like behavior induced by IL-1β is modulated by α-MSH through central melanocortin-4 receptors. Peptides 27, 2006, s. 1451–1456.

23

16. Cunha JM, Cunha FQ, Poole S, Ferreira SH: Cytokine-mediated inflammatory hyperalgesia limited by interleukin-1 receptor antagonist. Br J Pharmacol. 130, 2000, s. 1418-1424. 17. Dickens C, McGowan L, Clark-Carter D, Creed F: Depression in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature with meta-analysis. Psychosom Med. 64, 2002, s. 52-60. 18. Dobkin PL, Filipski M, Looper K, Schieir O, Baron M; McGill Early Arthritis Research Group: Identifying target areas of treatment for depressed early inflammatory arthritis patients. Psychother Psychosom. 77, 2008, s. 298-305. 19. Elander L, Engström L, Hallbeck M, Blomqvist A. IL-1beta and LPS induce anorexia by distinct mechanisms differentially dependent on microsomal prostaglandin E synthase-1. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 292, 2007, s. 258-67. 20. Gibertini M, Newton C, Friedman H, Klein TW: Spatial learning impairment in mice infected with Legionella pneumophila or administered exogenous interleukin-1-beta. Brain Behav Immun. 9, 1995, s. 113-28. 21. Hori T, Oka T, Hosoi M, Aou S: Pain modulátory actions of cytokines and prostaglandin E2 in the brain. Ann. N Y Acad Sci., 2000 ,s. 269281. 22. Kano O, Arasaki K, Ikeda K, Aoyagi J, Shiraishi H, Motomura M, Iwasaki Y: Limbic encephalitis associated with systemic lupus erythematosus. Lupus. 18, 2009, s. 1316-1319. 24. Kojima M, Kojima T, Suzuki S, Oguchi T, Oba M, Tsuchiya H, Sugiura F, Kanayama Y, Furukawa TA, Tokudome S, Ishiguro N. Depression, inflammation, and pain in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum. 61, 2009, s. 1018-1024. 25. Kozora E, Ellison MC, West S: Depression, fatigue, and pain in systemic lupus erythematosus (SLE): relationship to the American College of Rheumatology SLE neuropsychological battery. Arthritis Rheum. 55, 2006, s. 628-635. 26. Layé S, Gheusi G, Cremona S, Combe C, Kelley K, Dantzer R, Parnet P: Endogenous brain IL-1 mediates LPS-induced anorexia and hypothalamic cytokine expression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 279, 2000, s. 93-98. 27. Lorton D, Lubahn CL, Zautra AJ, Bellinger DL: Proinflammatory cytokines and sickness behavior in rheumatic diseases. Curr Pharm Des. 14, 2008, s. 1242-1260. 28. McCarthy DO: Cytokines and the anorexia of infection: potential mechanisms and treatments. Biol Res Nurs. 4, 2000, s. 287-298. 29. Miller AJ, Hopkins SJ, Luheshi GN: Sites of action of IL-1 in the development of fever and cytokine responses to tissue inflammation in the rat. Br J Pharmacol. 120, 1997, s. 1274-1279. 30. Moore AH, Wu M, Shaftel SS, Graham KA, O'Banion MK: Sustained expression of interleukin-1beta in mouse hippocampus impairs spatial memory. Neuroscience. 164, 2009, s. 1484-1495. 31. von Meyenburg C, Langhans W, Hrupka BJ: Evidence for a role of the 5-HT2C receptor in central lipopolysaccharide-, interleukin-1 beta, and leptin-induced anorexia. Pharmacol Biochem Behav. 74, 2003, 1025-1031.

24

32. Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer JWM: Circulating cytokines as mediators of fever. CID. 31, 2000, s. 178-184. 33. Nguyen KT, Deak T, Owens SM, Kohno T, Fleshner M, Watkins LR, Maier SF: Exposure to acute stress induces brain interleukin-1beta protein in the rat. J Neurosci. 18, 1998, s. 2239-2246. 34. Obreja O, Rathee PK, Lips KS, Distler C, Kress M: IL-1 beta potentiates heat-activated currents in rat sensory neurons: involvement of IL-1RI, tyrosine kinase, and protein kinase C. FASEB J. 12, 2002, s. 1497-1503. 35. Oitzl MS, van Oers H, Schöbitz B, de Kloet ER: Interleukin-1 beta, but not interleukin-6, impairs spatial navigation learning. Brain Res. 613, 1993, s. 160-163. 36. Quan N, Whiteside M, Herkenham M: Time course and localization patterns of interleukin-1beta messenger RNA expression in brain and pituitary after peripheral administration of lipopolysaccharide. Neuroscience. 83, 1998, s. 281-293. 37. Ren K, Torres R: Role of interleukin-1beta during pain and inflammation. Brain Res Rev. 60, 2009, s. 57-64. 38. Reyes TM, Sawchenko PE: Involvement of the arcuate nucleus of the hypothalamus in interleukin-1-induced anorexia. J Neurosci. 15, 2002, s. 5091-5099. 39. Roth J, De Souza GE: Fever induction pathways: evidence from responses to systemic or local cytokine formation. Braz J Med Biol Res. 34, 2001, s. 301-314. 40. Sharpe L, Sensky T, Timberlake N, Ryan B, Brewin CR, Allard S: A blind, randomized, controlled trial of cognitive-behavioural intervention for patients with recent onset rheumatoid arthritis: preventing psychological and physical morbidity. Pain. 89, 2001, s. 275-283. 41. Shucard JL, Gaines JJ, Ambrus J Jr, Shucard DW: C-reactive protein and cognitive deficits in systemic lupus erythematosus. Cogn Behav Neurol. 1, 2007, s. 31-37. 42. Song C, Li X, Leonard BE: Horrobin DF: Effects of dietary n-3 or n-6 fatty acids on interleukin-1-induced anxiety, stress, and inflammatory responses in rats. J. Lipid Res. 44, 2003, s. 1984-1991. 43. Song C, Horrobin DF, Leonard BE: The comparison of changes in behavior, neurochemistry, endocrine, and immune functions after different routes, doses and durations of administrations of IL-1beta in rats. Pharmacopsychiatry. 2006, s. 88-99. 44. Sonti G, Ilyin SE, Plata-Salamán CR: Anorexia induced by cytokine interactions at pathophysiological concentrations. Am J Physiol. 270, 1996, s. 1394-1402. 45. Wieczorek M, Dunn AJ: Relationships among the behavioral, noradrenergic, and pituitary-adrenal responses to interleukin-1 and the effects of indomethacin. Brain Behav Immun. 20, 2006, s. 477-487. 46. Wook Koo J, Duman RS: Interleukin-1 receptor null mutant mice show decreased anxiety-like behavior and enhanced fear memory. Neurosci Lett. 456, 2009, s. 39-43. 47. Zautra AJ, Smith BW: Depression and reactivity to stress in older women with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Psychosom Med. 63, 2001, s. 687-696.

Československá fyziologie 60/2011 č. 1