1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 100 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocné látky se známým účinkem: 54,79 mg laktosy v 1 tobolce. REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocné látky se známým účinkem: 82,18 mg laktosy v 1 tobolce. REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 200 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocné látky se známým účinkem: 109,57 mg laktosy v 1 tobolce. REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocné látky se známým účinkem: 164,36 mg laktosy v 1 tobolce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka. REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky Neprůhledná modrobílá tobolka označená bílým a modrým potiskem, "BMS 100 mg" na jedné polovině a "3623" na druhé polovině tobolky. REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky Neprůhledná modrobílá tobolka označená bílým a modrým potiskem, "BMS 150 mg" na jedné polovině a "3624" na druhé polovině tobolky. REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky Neprůhledná modrá tobolka označená bílým potiskem, "BMS 200 mg" na jedné polovině a "3631" na druhé polovině tobolky. REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky Neprůhledná červenomodrá tobolka označená bílým potiskem, "BMS 300 mg" na jedné polovině a "3622" na druhé polovině tobolky.
1
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
REYATAZ tvrdé tobolky podávané společně s nízkou dávkou ritonaviru jsou určeny k antiretrovirové léčbě HIV-1 infikovaných dospělých a dětských pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky (viz bod 4.2). Na základě dostupných virologických a klinických údajů u dospělých pacientů se neočekává přínos u pacientů s výskytem kmenů rezistentních na více inhibitorů proteázy (≥ 4 PI mutací). Volba léku REYATAZ u již léčených dospělých a dětských pacientů má záviset na individuální virové rezistenci a pacientově předchozí léčbě (viz body 4.4 a 5.1). 4.2
Dávkování a způsob podání
Terapie má být zahájena lékařem majícím zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Dospělí Doporučená dávka přípravku REYATAZ tobolky je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Ritonavir se užívá proto, že pozitivně ovlivňuje farmakokinetiku atazanaviru (viz body 4.5 a 5.1). (Také viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek) Pediatričtí pacienti (ve věku 6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg) Dávka atazanaviru tobolky se u dětských pacientů stanoví dle tělesné hmotnosti, jak ukazuje Tabulka 1, a nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé. REYATAZ tobolky je nezbytné užívat s ritonavirem a musí se užívat s jídlem Tabulka 1: Dávka u dětských pacientů (6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg) přípravku REYATAZ tobolky s ritonavirem Dávka přípravku REYATAZ Dávka ritonavirua jednou Tělesná hmotnost (kg) jednou denně denně 15 až méně než 35 200 mg 100 mg alespoň 35 300 mg 100 mg a Ritonavir tobolky, tablety nebo perorální roztok. Pediatričtí pacienti (minimálně 3 měsíce věku a hmotností nejméně 5 kg): REYATAZ perorální prášek je k dispozici pro pediatrické pacienty od 3 měsíců věku a hmotnosti nejméně 5 kg (viz Souhrn údajů o přípravku pro REYATAZ perorální prášek). Doporučuje se přechod z REYATAZ perorálního prášku na REYATAZ tobolky, jakmile jsou pacienti schopni důsledně polykat tobolky. Při přechodu na jinou formu podávání může být potřebná změna v dávkování. Prostudujte tabulku dávkování pro konkrétní typ složení (viz souhrn údajů o přípravku pro REYATAZ perorální prášek). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Nevyžadují úpravu dávkování. REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů podstupujících hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno. REYATAZ s ritonavirem vyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce jater opatrnost. REYATAZ s ritonavirem se nesmí podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). 2
V případě vysazení ritonaviru z počátečního doporučeného ritonavirem posíleného režimu (viz bod 4.4), může být neposílený REYATAZ podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater v dávce 400 mg jednou denně a pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater, avšak se sníženou dávkou na 300 mg jednou denně podávanou spolu s jídlem (viz bod 5.2). Neposílený REYATAZ nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Těhotenství a období po porodu Během druhého a třetího trimestru těhotenství: REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru nemusí vždy zajistit dostatečnou expozici atazanaviru, zejména pokud aktivita atazanaviru nebo celého léčebného režimu může být problematická z důvodu rezistence na přípravek. Protože jsou dostupné pouze omezené údaje a z důvodu variability mezi těhotnými pacientkami, je možné zvážit monitorování léčby, aby byla zajištěna adekvátní expozice. Riziko dalšího snížení expozice atazanaviru lze očekávat, pokud se atazanavir podává s léčivými přípravky, o kterých je známo, že snižují jeho expozici (např. tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo antagonisté H2 receptoru). Jestliže je třeba podat tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo antagonistu H2-receptoru, lze zvážit zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg s ritonavirem 100 mg společně s monitorováním léčby (viz body 4.6 a 5.2). Užívání přípravku REYATAZ s ritonavirem těhotnými pacientkami, které užívají jak tenofovirdisoproxyl-fumarát, tak antagonistu H2-receptoru, se nedoporučuje. (Viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek) V období po porodu: Po případném snížení expozice atazanaviru ve druhém a třetím trimestru mohou být expozice atazanaviru během prvních dvou měsíců po porodu zvýšeny (viz bod 5.2). Proto mají být pacientky po porodu pečlivě sledovány kvůli nežádoucím účinkům. Během této doby mají pacientky po porodu pokračovat ve stejném doporučeném dávkování, které platí pro netěhotné pacientky, včetně těch, které souběžně užívají léčivé přípravky známé svým vlivem na expozici atazanaviru (viz bod 4.5). Pediatričtí pacienti (méně než 3 měsíce věku) REYATAZ se nemá z bezpečnostních důvodů podávát dětem mladším než 3 měsíce, zejména vzhledem k potenciálnímu riziku kernikteru. Způsob podání Perorální podání. Tobolky se polykají celé. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. REYATAZ je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). REYATAZ s ritonavirem je kontraindikován u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Souběžné podávání přípravku se simvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.5). Kombinace s rifampicinem (viz bod 4.5). Souběžné podávání přípravku s inhibitorem PDE5 sildenafilem, pokud se užívá pouze k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) (viz bod 4.5). Souběžné podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce viz bod 4.4 a 4.5.
3
Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty izoformy CYP3A4 cytochromu P450, a které mají úzkou terapeutickou šíři (jako např. kvetiapin, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se parenterálně podávaného midazolamu viz bod 4.5) a námelové alkaloidy, zejména ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin) (viz bod 4.5). Souběžné podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir s ritonavirem podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže). Pacienti se zdravotními potížemi Porucha funkce jater Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 4.3). Bezpečnost a účinnost přípravku REYATAZ nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto léky (viz bod 4.8). U pacientů s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak u pacientů na hemodialýze se podávání přípravku REYATAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). Prodloužení QT intervalu V klinických studiích s přípravkem REYATAZ bylo pozorováno, na velikosti dávky závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků, o nichž je známo, že mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku REYATAZ pacientům s již existujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod 5.1). Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek REYATAZ předepisován spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, elektrolytová dysbalance), (viz body 4.8 a 5.3). Pacienti s hemofilií U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteáz, byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánně vzniklých kožních hematomů a hemartros. Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo
4
byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného krvácení upozorněni. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. V klinických studiích bylo prokázáno, že REYATAZ (s nebo bez ritonaviru) vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory. Hyperbilirubinemie U pacientů léčených přípravkem REYATAZ se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). Je-li u pacientů, kteří dostávají přípravek REYATAZ, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo podávání přípravku REYATAZ. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence. Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT. Kombinace REYATAZ + indinavir nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5). Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek Doporučenou standardní léčbou je REYATAZ posílený ritonavirem při zajištění optimálních farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese. Vysazení ritonaviru z tohoto posíleného režimu REYATAZU se nedoporučuje, ale může být zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za těchto kombinovaných striktně daných podmínek: absence předchozího virologického selhání nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu. REYATAZ podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím tenofovir-disoproxyl-fumarát jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod 4.5 V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako rizikové. REYATAZ podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku suboptimální expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod. Cholelitiáza U pacientů léčených přípravkem REYATAZ byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby. Nefrolitiáza U pacientů léčených přípravkem REYATAZ byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby
5
Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogeny Pneumocystis jitroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie přípravkem REYATAZ. Při používání přípravku REYATAZ byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba přípravkem REYATAZ se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky. Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku REYATAZ, nesmí být léčba přípravkem REYATAZ znovu zahájena. Interakce s jinými léky Podávání kombinace přípravku REYATAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Souběžné podávání přípravku REYATAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku REYATAZ s NNRTI, lze zvážit kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg a dávky ritonaviru na 200 mg, za pečlivého klinického monitorování. Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku REYATAZ a léků indukujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5). Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících REYATAZ. Při souběžném podávání přípravku REYATAZ s těmito léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5). Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu . U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod 4.5).
6
Souběžné podávání REYATAZ a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5). Souběžné užívání salmeterolu a přípravku REYATAZ může způsobit zvýšení kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.5). Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na příčinu. Souběžné podávání REYATAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže je kombinace REYATAZ s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky REYATAZ na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné s 20 mg omeprazolu se nemají překročit. Souběžné podávání přípravku REYATAZ a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebylo studováno, a proto je třeba se toho vyvarovat (viz bod 4.5). Pediatrická populace Bezpečnost Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má REYATAZ užívat s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů (např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci. Účinnost Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci. Pomocné látky Laktosa Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, vrozené deficience laktázy nebo malabsorpcí glukoso-galaktosového komplexu by neměli tento lék užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Je-li REYATAZ podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby přípravkem REYATAZ s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro ritonavir. Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. Proto je kontraindikováno podávání přípravku REYATAZ s léky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, perorálně podávaný midazolam a námelové alkaloidy, hlavně ergotamin a dihydroergotamin (viz bod 4.3). Jiné interakce V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Pokud je dostupný, je 90% interval spolehlivosti (CI) uveden v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, byly studie uvedené v Tabulce 2 prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno s nebustovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir (viz bod 4.4).
7
Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami (viz bod 4.4), zvláštní pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti ritonaviru (viz informace v tabulce č. 2). Tabulka 2: Interakce přípravku REYATAZ s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutické indikace
Interakce
Doporučení při souběžném podávání
ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory proteázy: Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem a jinými inhibitory proteázy nebylo studováno, ale dá se očekávat, že zvyšuje expozici vůči jiným inhibitorům proteáz. Tudíž se takové souběžné podávání nedoporučuje. Atazanavir AUC: ↑ 250% (↑ 144% Ritonavir 100 mg 1x denně se Ritonavir 100 mg 1x denně (atazanavir 300 mg 1x denně). ↑ 403%)* používá k potencování (jako "booster") farmakokinetiky Atazanavir Cmax: ↑ 120% (↑ 56% Studie provedeny u HIVatazanaviru. ↑ 211%)* infikovaných pacientů. Atazanavir Cmin: ↑ 713% (↑ 359% ↑ 1339%)* * V kombinované analýze, atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg (n=33) byl srovnáván s atazanavirem 400 mg bez ritonaviru (n=28). Mechanizmus interakce mezi atazanavirem a ritonavirem je inhibice CYP3A4. Účinek indinaviru je spojený s Indinavir nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií v důsledku inhibice UGT. Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs) Lamivudin 150 mg 2x denně + zidovudin 300 mg 2x denně (atazanavir 400 mg 1x denně)
Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace lamivudinu a zidovudinu.
Abakavir
Nepředpokládá se, že by souběžné podávání abakaviru a přípravku REYATAZ signifikantně měnilo expozici abakaviru.
8
Souběžné podávání přípravku REYATAZ a indinaviru se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Na základě těchto údajů a také proto, že u ritonaviru se nepředpokládá signifikantní vliv na farmakokinetiku NRTIs, by souběžné podávání přípravku REYATAZ s těmito přípravky nemělo významně změnit expozici souběžně podávaných léčivých přípravků.
Didanosin (pufrované tablety) 200 mg/stavudin 40 mg, oba v jedné dávce (atazanavir 400 mg jedna dávka)
Atazanavir, současné podání s ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ↓ 87% (↓ 92% ↓ 79%) Atazanavir Cmax ↓ 89% (↓ 94% ↓ 82%) Atazanavir Cmin ↓ 84% (↓ 90% ↓ 73%) atazanavir, podaný 1 hod. po ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ↔ 3% (↓ 36% ↑ 67%) Atazanavir Cmax ↑ 12% (↓ 33% ↑ 18%) Atazanavir Cmin ↔ 3% (↓ 39% ↑ 73%)
Didanosin (gastrorezistentní potahované tablety) 400 mg jednotlivá dávka (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Koncentrace atazanaviru byly velmi sníženy, když byl podáván souběžně s didanosinem (pufrované tablety) a stavudinem. Mechanizmem interakce je snížená rozpustnost atazanaviru při zvýšeném pH vzhledem k přítomnosti antiacid v pufrovaných tabletách didanosinu. Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace didanosinu a stavudinu. Didanosin (s jídlem) Didanosin AUC ↓ 34% (↓ 41% ↓ 27%) Didanosin Cmax ↓ 38% (↓ 48% ↓ 26%) Didanosin Cmin ↑ 25% (↓ 8% ↑ 69%) Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru, když byl podáván s gastrorezistentním didanosinem, ale podání s jídlem snížilo koncentrace didanosinu.
9
Didanosin má být podán nalačno 2 hodiny po podání přípravku REYATAZ, který se podává s jídlem. Neočekává se, že by souběžné podávání stavudinu s přípravkem REYATAZ signifikantně měnilo expozici stavudinu.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg 1x denně (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně). Studie prováděná u HIV infikovaných pacientů
Tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg 1x denně (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Atazanavir AUC ↓ 22% (↓ 35% ↓ 6%)* Atazanavir Cmax ↓ 16% (↓ 30% ↔ 0%)* Atazanavir Cmin ↓ 23% (↓ 43% ↑ 2%)* *V kombinované analýze z několika klinických studií, atazanavir/ritonavir 300/100 mg podáváný souběžně s tenofovir-disoproxyl-fumarátem 300 mg (n=39) byl srovnáván s atazanavirem/ritonavirem 300/100 mg (n=33). Účinnost přípravku REYATAZ/ritonavir v kombinaci s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u již dříve léčených pacientů byla demonstrována v klinické studii 045 a u dosud neléčených pacientů v klinické studii 138 (viz body 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakce mezi atazanavirem a tenofovir-disoproxylfumarátem není známý. Tenofovir-disoproxyl-fumarát AUC ↑ 37% (↑ 30% ↑ 45%) Tenofovir-disoproxyl-fumarát Cmax ↑ 34% (↑ 20% ↑ 51%) Tenofovir-disoproxyl-fumarát Cmin ↑ 29% (↑ 21% ↑ 36%)
Při souběžném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, se doporučuje podávat přípravek REYATAZ v dávce 300 mg společně s ritonavirem v dávce 100 mg a tenofovir-disoproxylfumarátem v dávce 300 mg (vše v jediné dávce s jídlem).
Pacienti mají být pečlivě monitorováni pro nežádoucí účinky spojené s tenofovirdisoproxyl-fumarátem, včetně renálních poruch.
Nenukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs) Efavirenz 600 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Atazanavir (pm): vše podáno s jídlem Souběžné podávání efavirenzu a Atazanavir AUC ↔ 0%(↓ 9% ↑ 10%)* přípravku REYATAZ se Atazanavir Cmax ↑ 17%(↑ 8% ↑ 27%)* nedoporučuje (viz bod 4.4). Atazanavir Cmin ↓ 42%(↓ 51% ↓ 31%)*
Efavirenz 600 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 200 mg 1x denně)
Atazanavir (pm): vše podáno s jídlem Atazanavir AUC ↔ 6% (↓ 10% ↑ 26%)*/** Atazanavir Cmax ↔ 9% (↓ 5% ↑ 26%)*/** Atazanavir Cmin ↔ 12% (↓ 16% ↑ 49%)*/** * v porovnání s kombinací REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně večer bez efavirenzu. Tento pokles v Cmin atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost atazanaviru. Mechanizmus interakce efavirenz/atazanavir spočívá v indukci CYP3A4. ** na základě historického porovnáni
10
Nevirapin 200 mg 2x denně (atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně).
Nevirapin AUC ↑ 26% (↑ 17% ↑ 36%) Nevirapin Cmax ↑ 21% (↑ 11% ↑ 32%) Nevirapin Cmin ↑ 35% (↑ 25% ↑ 47%)
Studie provedená u HIV infikovaných pacientů
Atazanavir AUC ↓ 19% (↓ 35% ↑ 2%)* Atazanavir Cmax ↔ 2% (↓ 15% ↑ 24%)* Atazanavir Cmin ↓ 59% (↓ 73% ↓ 40%)*
Inhibitory integrázy Raltegravir 400 mg 2x denně (atazanavir/ritonavir)
Inhibitory proteázy HCV Boceprevir 800 mg 3x denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně)
Souběžné podávání nevirapinu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4).
* v porovnání s kombinací REYATAZ 300 mg s ritonavirem 100 mg bez nevirapinu. Tento pokles v Cmin atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost atazanaviru. Mechanizmus interakce nevirapin/atazanavir spočívá v indukci CYP3A4. Raltegravir AUC ↑ 41% Raltegravir Cmax ↑ 24% Raltegravir C12hr ↑ 77%
Úprava dávky raltegraviru není potřebná.
Mechanizmus spočívá v inhibici UGT1A1. boceprevir AUC ↔ 5% boceprevir Cmax ↔ 7% boceprevir Cmin ↔ 18% atazanavir AUC ↓ 35% atazanavir Cmax ↓ 25% atazanavir Cmin ↓ 49% ritonavir AUC ↓ 36% ritonavir Cmax ↓ 27% ritonavir Cmin ↓ 45%
11
Souběžné podávání atazanaviru/ritonaviru s boceprevirem vede k nižší expozici atazanaviru, což může být spojeno se sníženou účinností a ztrátou kontroly HIV. Pokud je to nutné, lze takové souběžné podávání zvážit případ od případu u pacientů se sníženou virovou náloží a s HIV kmenem, u kterého není žádné podezření na rezistenci k HIV léčebnému režimu. Zvýšené klinické a laboratorní monitorování suprese HIV je pak na místě.
ANTIBIOTIKA Klarithromycin 500 mg 2x denně (atazanavir 400 mg 1x denně)
Klarithromycin AUC ↑ 94% (↑ 75% ↑ 116%) Klarithromycin Cmax ↑ 50% (↑ 32% ↑ 71%) Klarithromycin Cmin ↑ 160% (↑ 135% ↑ 188%)
Nelze dát žádná doporučení týkající se redukce dávky; je proto třeba opatrnosti při souběžném podávání přípravku REYATAZ a klaritromycinu.
14-OH klarithromycin 14-OH klarithromycin AUC ↓ 70% (↓ 74% ↓ 66%) 14-OH klarithromycin Cmax ↓ 72% (↓ 76% ↓ 67%) 14-OH klarithromycin Cmin ↓ 62% (↓ 66% ↓ 58%) Atazanavir AUC ↑ 28% (↑ 16% ↑ 43%) Atazanavir Cmax ↔ 6% (↓ 7% ↑ 20%) Atazanavir Cmin ↑ 91% (↑ 66% ↑ 121%) Snížení dávky klarithromycinu může vést k subterapeutickým koncentracím 14-OH klarithromycinu. Mechanizmus interakce klarithromycin/atazanavir spočívá v inhibici CYP3A4. ANTIMYKOTIKA Ketokonazol 200 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně) Itrakonazol
Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru. Itrakonazol, stejně jako ketokonazol, je silným inhibitorem stejně jako substrátem CYP3A4. Na základě dat získaných s jinými posílenými PI a ketokonazolem, kdy hodnota AUC ketokonazolu vykázala 3násobné zvýšení, se předpokládá, že REYATAZ/ritonavir bude zvyšovat koncentrace ketokonazolu nebo itrakonazolu.
12
Ketokonazol a itrakonazol mají být použity s opatrností s přípravkem REYATAZ a ritonavirem,vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (>200 mg/den) nejsou doporučeny.
Vorikonazol 200 mg 2x denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně) Pacienti s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19
Vorikonazol AUC ↓ 33% (↓ 42% ↓ 22%) Vorikonazol Cmax ↓ 10% (↓ 22% ↓ 4%) Vorikonazol Cmin ↓ 39% (↓ 49% ↓ 28%) Atazanavir AUC ↓ 12% (↓ 18% ↓ 5%) Atazanavir Cmax ↓ 13% (↓ 20% ↓ 4%) Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓ 28 % ↓ 10%) Ritonavir AUC ↓ 12% (↓ 17% ↓ 7%) Ritonavir Cmax ↓ 9% (↓ 17% ↔ 0%) Ritonavir Cmin ↓ 25% (↓ 35% ↓ 14%)
Vorikonazol 50 mg 2x denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x denně) Pacienti bez funkční alely CYP2C19
U většiny pacientů s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19 lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. Vorikonazol AUC ↑ 561% (↑ 451% ↑ 699%) Vorikonazol Cmax ↑ 438% (↑ 355% ↑ 539%) Vorikonazol Cmin ↑ 765% (↑ 571% ↑ 1,020%) Atazanavir AUC ↓ 20% (↓ 35% ↓ 3%) Atazanavir Cmax ↓ 19% (↓ 34% ↔ 0,2%) Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 13%) Ritonavir AUC ↓ 11% (↓ 20% ↓ 1%) Ritonavir Cmax ↓ 11% (↓ 24% ↑ 4%) Ritonavir Cmin ↓ 19% (↓ 35% ↑ 1%)
Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ s ritonavirem se nedoporučuje, ledaže by u pacienta zhodnocení poměru benefit/riziko odůvodnilo použití vorikonazolu (viz bod 4.4). Pokud je vyžadována léčba vorikonazolem, má být pokud možno provedeno vyšetření CYP2C19 genotypu pacienta. Pokud se nelze kombinaci vyhnout, doporučují se tedy podle CYP2C19 genotypu následující postupy: - u pacientů s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19 se doporučuje pečlivé sledování s ohledem na možnou sníženou účinnost jak vorikonazolu (klinické příznaky), tak atazanaviru (virologická odpověď). - u pacientů bez funkční alely CYP2C19 se doporučuje pečlivé klinické i laboratorní sledování možných nežádoucích účinků souvisejících s vorikonazolem. Pokud není vyšetření genotypu možné, je třeba provádět kompletní sledování bezpečnosti a účinnosti.
U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu. Koncentrace atazanaviru a flukonazolu nebyly významně modifikovány, když byl REYATAZ/ritonavir podáván souběžně s flukonazolem. ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY Flukonazol 200 mg 1x denně (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg 1x denně)
13
Není potřebná žádná úprava dávky při podání flukonazolu a přípravku REYATAZ.
Rifabutin 150 mg dvakrát týdně (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg jednou denně)
Rifabutin AUC ↑ 48% (↑ 19% ↑ 84%)** Rifabutin Cmax ↑ 149% (↑ 103% ↑ 206%)** Rifabutin Cmin ↑ 40% (↑ 5% ↑ 87%)** 25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑ 990% (↑ 714% ↑ 1361%)** 25-O-desacetyl-rifabutin Cmax ↑ 677% (↑ 513% ↑ 883%)** 25-O-desacetyl-rifabutin Cmin ↑ 1045% (↑ 715% ↑ 1510%)** ** v porovnání se samotným rifabutinem v dávce 150 mg jednou denně. Hodnota AUC celkového rifabutinu a 25-O-desacetyl-rifabutinu ↑ 119% (↑ 78% ↑ 169%). V předchozích studiích nebyla farmakokinetika atazanaviru rifabutinem pozměněna.
Rifampicin
ANTIPSYCHOTIKA Kvetiapin
Rifampicin je silný induktor CYP3A4, který způsobuje 72% snížení hodnoty AUC atazanaviru, což může vést k virologickému selhání a vzniku rezistence. Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky REYATAZ nebo jiných inbibitorů proteázy s ritonavirem se zjistila vysoká četnost jaterních nežádoucích účinků. Vzhledem k inhibici CYP3A4 přípravkem REYATAZ lze očekávat zvýšené koncentrace kvetiapinu.
ANTACIDA
Když je rifabutin podáván s přípravkem REYATAZ, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středapátek). Kvůli očekávanému zvýšení expozice rifabutinu je potřebné zvýšené monitorování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem včetně neutropenie a uveitidy. Další snížení dávky rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně ve stanovené dny se doporučuje u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg 3x týdně. Musí se pamatovat na to, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zabezpečit optimální expozici rifabutinu, a může tak vést k riziku rezistence na rifamycin a k selhání léčby. Dávku přípravku REYATAZ není třeba upravovat. Kombinace rifampicinu a přípravku REYATAZ je kontraindikována (viz bod 4.3).
Souběžné podávání kvetiapinu s přípravkem REYATAZ je kontraindikováno, protože může dojít ke zvýšení toxicity v souvislosti s kvetiapinem. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu mohou vést ke kómatu (viz bod 4.3).
Antagonisté H2-receptorů Bez tenofovir-disoproxyl-fumarátu Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV Atazanavir AUC ↓ 18% (↓ 25% ↑ 1%) Famotidin 20 mg 2x denně Atazanavir Cmax ↓ 20% (↓ 32% ↓ 7%) Atazanavir Cmin ↔ 1% (↓ 16% ↑ 18%) Atazanavir AUC ↓ 23% (↓ 32% Famotidin 40 mg 2x denně ↓ 14%) Atazanavir Cmax ↓ 23% (↓ 33% ↓ 12%) Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓ 31% ↓ 8%) Atazanavir/ritonavir ve zvýšené dávce 400/100 mg 1x denně u zdravých dobrovolníků. 14
U pacientů, kteří neužívají tenofovir-disoproxyl-fumarát, se má REYATAZ 300 mg a ritonavir 100 mg podávat s antagonisty H2-receptorů, nepřevyšujícími dávku odpovídající 20 mg famotidinu 2x denně. Jestliže je zapotřebí vyšší dávky antagonistů H2receptorů (např. famotidin
Famotidin 40 mg 2x denně
Atazanavir AUC ↔ 3% (↓ 14% ↑ 22%) Atazanavir Cmax ↔ 2% (↓ 13% ↑ 8%) Atazanavir Cmin ↓ 14% (↓ 32% ↑ 8%)
40 mg 2x denně nebo ekvivalent), lze zvážit zvýšení dávky REYATAZ/ritonaviru ze 300/100 mg na 400/100 mg.
S tenofovir-disoproxyl-fumarátem 300 mg 1x denně Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV Atazanavir AUC ↓ 21% (↓ 34% Famotidin 20 mg 2x denně ↓ 4%)* Atazanavir Cmax ↓ 21% (↓ 36% ↓ 4%)* Atazanavir Cmin ↓ 19% (↓ 37% ↑ 5%)* Famotidin 40 mg 2x denně
Atazanavir AUC ↓ 24% (↓ 36% ↓ 11*%)* Atazanavir Cmax ↓ 23% (↓ 36% ↓ 8%)* Atazanavir Cmin ↓ 25% (↓ 47% ↑ 7%)*
Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 400/100 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV Atazanavir AUC ↑ 18% (↑ 6,5% Famotidin 20 mg 2x denně ↑ 30%)* Atazanavir Cmax ↑ 18% (↑ 6,7% ↑ 31%)* Atazanavir Cmin ↑ 24 % (↑ 10% ↑ 39%)* Famotidin 40 mg 2x denně
Atazanavir AUC ↔ 2,3% (↓ 13% ↑ 10%)* Atazanavir Cmax ↔ 5% (↓ 17% ↑ 8,4%)* Atazanavir Cmin ↔ 1,3% (↓ 10% ↑ 15)* * v porovnání s atazanavirem 300 mg jednou denně a ritonavirem 100 mg jednou denně a s tenofovir-disoproxylfumarátem 300 mg jako jednorázovou dávkou s jídlem. V porovnání s atazanavirem 300 mg a ritonavirem 100 mg bez tenofovir-disoproxylfumarátu, se předpokládá, že koncentrace atazanaviru se navíc sníží asi o 20%. Mechanizmus interakce spočívá ve snížené rozpustnosti atazanaviru, jelikož intragastrické pH je vyšší v důsledku působení H2-blokátorů.
Inhibitory protonové pumpy
15
U pacientů, kteří užívají tenofovir-disoproxyl-fumarát, pokud se podává souběžně REYATAZ a ritonavir s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a antagonisty H2-receptorů , se doporučuje zvýšení dávky přípravku REYATAZ na 400 mg spolu se 100 mg ritonaviru. Ekvivalent dávky 40 mg famotidinu dvakrát denně nesmí být překročen.
Omeprazol 40 mg 1x denně (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Omeprazol 20 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Antacida
Atazanavir (dopoledne): 2 hodiny po omeprazolu Atazanavir AUC ↓ 61% (↓ 65% ↓ 55%) Atazanavir Cmax ↓ 66% (↓ 62% ↓ 49%) Atazanavir Cmin ↓ 65% (↓ 71% ↓ 59%)
Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem a inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje. Pokud je kombinace shledána nevyhnutelnou, doporučuje se pečlivé klinické monitorování v kombinaci se zvýšením dávky Atazanavir (dopoledne): 1 hodinu po přípravku REYATAZ na 400 omeprazolu Atazanavir AUC ↓ 30% (↓43% ↓14%) * mg se 100 mg ritonaviru; dávky Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * inhibitorů protonové pumpy Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) * srovnatelné s dávkou omeprazolu 20 mg nemají být překročeny (viz bod 4.4). * ve srovnání s atazanavirem 300 mg 1x denně a ritonavirem 100 mg 1x denně. Snížení hodnot AUC, Cmax a Cmin nebylo zmírněno, když byla zvýšená dávka REYATAZ/ritonavir (400/100 mg jednou denně) časově oddělena od omeprazolu o 12 hodin. Ačkoliv to nebylo studováno, podobné výsledky se dají očekávat u jiných inhibitorů protonové pumpy. Tento pokles v expozici atazanaviru může mít negativní vliv na účinnost atazanaviru. Mechanizmus interakce spočívá ve snížené rozpustnosti atazanaviru, jelikož intra-gastrické pH je zvýšeno působením inhibitorů protonové pumpy.
Snížené plazmatické koncentrace atazanaviru mohou být důsledkem zvýšeného pH v žaludku, pokud se antacida, včetně pufrovaných léčivých přípravků, podávají s přípravkem REYATAZ. ANTAGONISTA ALPHA 1-ADRENORECEPTORU Antacida a léčivé přípravky obsahující pufry
Alfuzosin
ANTIKOAGULANCIA Warfarin
REYATAZ se má podávat 2 hodiny před nebo 1 hodinu po podání antacid nebo pufrovaných léčivých přípravků.
Možnost zvýšených koncentrací alfuzosinu může způsobit hypotenzi. Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 přípravkem REYATAZ a/nebo ritonavirem
Souběžné podávání alfuzosinu s přípravkem REYATAZ je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání přípravku REYATAZ může způsobit zvýšení nebo snížení koncentrací warfarinu.
V průběhu léčby přípravkem REYATAZ se doporučuje pečlivé sledování International Normalised Ratio (INR), zejména při zahájení léčby.
ANTIEPILEPTIKA
16
Karbamazepin
Kombinace REYATAZ může zvýšit hladiny karbamazepinu v plazmě v důsledku inhibice CYP3A4. Vzhledem k indukčnímu účinku karbamazepinu nelze vyloučit snížení expozice přípravku REYATAZ.
Fenytoin, fenobarbital
Ritonavir může snížit plazmatické hladiny fenytoinu a/nebo fenobarbitalu v důsledku indukce CYP2C9 a CYP2C19. Vzhledem k indukčnímu účinku fenytoinu/fenobarbitalu nelze vyloučit snížení expozice přípravku REYATAZ.
Lamotrigin
Souběžné podávání lamotriginu a přípravku REYATAZ s ritonavirem může snížit plazmatické koncentrace lamotriginu v důsledku indukce UGT1A4.
CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA
Karbamazepin v kombinaci s přípravkem REYATAZ se musí užívat s opatrností. Pokud je třeba, doporučuje se monitorovat koncentrace karbamazepinu v séru a podle toho upravit dávku. Má se provádět pečlivé sledování virologické odpovědi pacienta. Fenobarbital a fenytoin v kombinaci s přípravkem REYATAZ a ritonavierem je třeba užívat s opatrností. Pokud se přípravek REYATAZ s ritonavirem podává souběžně buď s fenytoinem nebo s fenobarbitalem, může být potřeba upravit dávku fenytoinu nebo fenobarbitalu. Má se provádět pečlivé sledování virologické odpovědi pacienta. Lamotrigin v kombinaci s přípravkem REYATAZ a ritonavirem se má užívat s opatrností. Pokud je třeba, doporučuje se sledovat koncentrace lamotriginu a podle toho upravit dávku.
Cytostatika Irinotekan
Atazanavir inhibuje UGT a může interferovat s metabolizmem irinotekanu, což vede ke zvýšené toxicitě irinotekanu.
Pokud je REYATAZ/ritonavir podáván souběžně s irinotekanem, pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli nežádoucím účinkům irinotekanu.
Koncentrace těchto imunosupresiv může být zvýšena, když jsou podávány souběžně s přípravkem REYATAZ, a to v důsledku inhibice CYP3A4.
U těchto léčivých přípravků se doporučuje častější sledování jejich terapeutických koncentrací, dokud nedojde ke stabilizaci plazmatických hladin.
Imunosupresiva Cyklosporin Takrolimus Sirolimus KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY Antiarytmika
17
Amiodaron, Systémově podaný lidokain, Chinidin
Blokátory kalciových kanálů Bepridil
Diltiazem 180 mg 1x denně (atazanavir 400 mg 1x denně)
Koncentrace těchto antiarytmik mohou být zvýšeny při souběžném podávání s přípravkem REYATAZ. Mechanizmus interakce amiodaronu nebo systémově podaného lidokainu s atazanavirem spočívá v inhibici CYP3A. Chinidin má úzké terapeutické okno a je kontraindikován kvůli potenciální inhibici CYP3A přípravkem REYATAZ.
Je potřeba opatrnosti a pokud je to možné, doporučuje se sledovat terapeutické koncentrace. Souběžné užívání chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
REYATAZ se nemá užívat v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. Diltiazem AUC ↑ 125% (↑ 109% ↑ 141%) Diltiazem Cmax ↑ 98% (↑ 78% ↑ 119%) Diltiazem Cmin ↑ 142% (↑ 114% ↑ 173%)
Souběžné podávání s bepridilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Počáteční dávku diltiazemu se doporučuje snížit o 50% s následnou titrací dle potřeby a monitorováním EKG.
Desacetyl-diltiazem AUC ↑ 165% (↑ 145% ↑ 187%) Desacetyl-diltiazem Cmax ↑ 172% (↑ 144% ↑ 203%) Desacetyl-diltiazem Cmin ↑ 121% (↑ 102% ↑ 142%)
Verapamil
KORTIKOSTEROIDY
Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru.Ve srovnání s podáním samotného atazanaviru došlo k prodloužení maximálního PR intervalu. Souběžné podávání diltiazemu a přípravku REYATAZ s ritonavirem nebylo studováno. Mechanizmus interakce diltiazem/atazanavirem spočívá v inhibici CYP3A4. Sérové koncentrace verapamilu mohou být zvýšeny při podávání přípravku REYATAZ v důsledku inhibice CYP3A4.
18
Opatrnost je potřebná při souběžném podávání verapamilu a přípravku REYATAZ.
Intranazální flutikason propionát 50 µg 4x denně po dobu 7 dní (ritonavir 100 mg tobolky 2x denně)
EREKTILNÍ DYSFUNKCE
Plazmatické hladiny flutikazonpropionátu se výrazně zvýšily, zatímco vlastní hladiny kortizolu byly sníženy zhruba o 86% (90% interval spolehlivosti 82-89%). Výraznější účinky lze očekávat při inhalaci flutikazon-propionátu. Systémové účinky kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali ritonavir a inhalovali, nebo jim byl intranazálně aplikován flutikazon-propionát; toto se může vyskytnout i u jiných kortikoisteroidů metabolizovaných cestou P450 3A jako např. budesonid. Účinky vysoké systémové expozice flutikazonu na plazmatické hladiny ritonaviru jsou zatím neznámé. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4.
Souběžné podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem a těmito glukokortikoidy se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží rizika účinků systémových kortikoidů (viz bod 4.4). Mělo by se zvážit snížení dávky glukokortikoidů spolu s pečlivým monitorováním lokálních a systémových účinků nebo přechod na glukokortikoid, který není substrátem CYP3A4 (např. beklometazon). Navíc v případě vysazení glukokortikoidů může být potřeba progresivního snižování dávky po delší dobu.
Sildenafil, tadalafil a vardenafil jsou metabolizovány CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může vést ke zvýšeným koncentracím inhibitorů PDE5 a ke zvýšení nežádoucích účinků PDE5 včetně hypotenze, vizuálních změn a priapismu. Mechanizmus této interakce je inhibice CYP3A4.
Pacienty je třeba na tyto možné nežádoucí účinky upozornit, pokud užívají inhibitory PDE5 s přípravkem REYATAZ kvůli poruchám erekce (viz bod 4.4). Viz také část PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE v této tabulce ohledně dalších informací týkajících se souběžného podávání přípravku REYATAZ se sildenafilem.
Inhibitory PDE5 Sildenafil, tadalafil, vardenafil
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Souběžné užívání třezalky tečkované a přípravku REYATAZ může vést k výraznému snížení plazmatických hladin atazanaviru. Tento účinek může být způsoben indukcí CYP3A4. Je zde riziko ztráty léčebného efektu a vzniku rezistence (viz bod 4.3). HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
19
Souběžné podávání přípravku REYATAZ s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou je kontraindikováno.
Ethinylestradiol 25 μg + norgestimát (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Ethinylestradiol AUC ↓ 19% (↓ 25% ↓ 13%) Ethinylestradiol Cmax ↓ 16% (↓ 26% ↓ 5%) Ethinylestradiol Cmin ↓ 37% (↓ 45% ↓ 29%) Norgestimát AUC ↑ 85% (↑ 67% ↑ 105%) Norgestimát Cmax ↑ 68% (↑ 51% ↑ 88%) Norgestimát Cmin ↑ 102% (↑ 77% ↑ 131%) Zatímco samostatným podáváním atazanaviru byla koncentrace ethinylestradiolu zvýšena díky jeho inhibičnímu efektu na UGT a CYP3A4, výsledným efektem podávání atazanaviru/ritonaviru bylo snížení hladin ethinylestradiolu díky indukčnímu efektu ritonaviru.
Ethinylestradiol 35 µg + norethisteron (atazanavir 400 mg 1 x denně)
Pokud se perorální antikoncepce podává s přípravkěm REYATAZ/ritonavir, doporučuje se, aby perorální antikoncepce obsahovala nejméně 30 μg ethinylestradiolu a aby byla pacientka upozorněna na přísné dodržování tohoto dávkovacího režimu. Souběžné podávání přípravku REYATAZ/ritonavir a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebylo studováno, proto je třeba se tomu vyvarovat. Doporučuje se vhodná alternativní antikoncepční metoda.
Zvýšená expozice progestinu může vést k souvisejícím nežádoucím účinkům (např. inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a špinění), a tím k možnému ovlivnění kompliance. Ethinylestradiol AUC ↑ 48% (↑ 31% ↑ 68%) Ethinylestradiol Cmax ↑ 15% (↓ 1% ↑ 32%) Ethinylestradiol Cmin ↑ 91% (↑ 57% ↑ 133%) Norethisteron AUC ↑ 110% (↑ 68% ↑ 162%) Norethisteron Cmax ↑ 67% (↑ 42% ↑ 196%) Norethisteron Cmin ↑ 262% (↑ 157% ↑ 409%)
HYPOLIPIDEMIKA
Zvýšená expozice progestinu může vést k souvisejícím nežádoucím účinkům (např. inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a špinění), a tím k možnému ovlivnění kompliance.
Inhibitory reduktázy HMG-CoA Simvastatin Lovastatin
Simvastatin a lovastatin jsou z hlediska jejich metabolizmu vysoce závislé na CYP3A4 a souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může mít za následek zvýšení koncentrací.
20
Souběžné podávání simvastatinu nebo lovastatinu a přípravku REYATAZ je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).
Atorvastatin
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se může zvýšit při podání atorvastatinu, který je také metabolizován CYP3A4.
Ačkoli to nebylo studováno, při souběžném podávání inhibotrů proteázy jsou možné zvýšené expozice pravastatinu nebo fluvastatinu. Pravastatin není metabolizován CYP3A4. Fluvastain je částečně metabolizován CYP2C9. INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ Pravastatin Fluvastatin
Salmeterol
OPIOIDY Buprenorfin 1x denně, stabilní udržovací dávka (atazanavir 300 mg 1x denně s ritonavirem 100 mg 1x denně)
Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může způsobit zvýšené koncentrace salmeterolu a zvýšit nežádoucí účinky spojené s užíváním salmeterolu.
Souběžné podávání atorvastatinu a přípravku REYATAZ se nedoporučuje. Pokud je užití atorvastatinu nezbytně nutné, lze při pečlivém sledování bezpečnosti podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu (viz bod 4.4). Je nutné dbát zvýšené opatrnosti.
Souběžné podávání salmeterolu s přípravkem REYATAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem Buprenorfin AUC ↑ 67% Buprenorfin Cmax ↑ 37% Buprenorfin Cmin ↑ 69% Norbuprenorfin AUC ↑ 105% Norbuprenorfin Cmax ↑ 61% Norbuprenorfin Cmin ↑ 101%
Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 a UGT1A1. Koncentrace atazanaviru (souběžně podávaného s ritonavirem) nebyly významně ovlivněny. Nebyl pozorován žádný významný Methadon, stabilní udržovací vliv na koncentrace methadonu. dávka Vzhledem k tomu, že se prokázalo, že (atazanavir 400 mg 1x denně) nízké dávky ritonaviru (100 mg dvakrát denně) nemají žádný signifikantní vliv na koncentrace methadonu, na základě těchto údajů se nepředpokládá žádná interakce, je-li methadon podáván souběžně s přípravkem REYATAZ. PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE Inhibitory PDE5
21
Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ s ritonavirem si vyžaduje klinické monitorování kvůli sedaci a kognitivním účinkům. Může se zvážit úprava dávky buprenorfinu.
Není potřeba úprava dávky, je-li methadon podáván spolu s přípravkem REYATAZ.
Sildenafil
SEDATIVA
Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může způsobit zvýšené koncentrace inhibitoru PDE5 a zvýšit nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů PDE5. Mechanizmem interakce je inhibice CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem.
Bezpečná a účinná dávka v kombinaci s přípravkem REYATAZ nebyla pro sildenafil stanovena, pokud se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze. Sildenafil užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikován (viz bod 4.3).
Benzodiazepiny Midazolam Triazolam
Midazolam a triazolam se extenzivně metabolizují pomocí CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem REYATAZ může vést k významnému zvýšení koncentrace těchto benzodiazepinů. Nebyly provedeny žádné studie interakce souběžného podávání přípravku REYATAZ a benzodiazepinů. Na základě údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se předpokládá výrazné zvýšení koncentrací midazolamu, pokud je midazolam podáván perorálně. Údaje získané ze souběžného parenterálního podávání midazolamu a jiných proteázových inhibitorů naznačují možné 3-4násobné zvýšení plazmatických hladin midazolamu.
REYATAZ nemá být souběžně podáván s triazolamem nebo s perorálně podávaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při souběžném podávání přípravku REYATAZ a parenterálně podávaného midazolamu je potřebná opatrnost. Pokud je REYATAZ podáván souběžně s parenterálním midazolamem, má tomu tak být na jednotkách intenzivní péče nebo podobných odděleních, která umožňují pečlivé klinické monitorování a vhodný lékařský zásah v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se zvážit úprava dávky midazolamu, zejména pokud se podává více než jednorázová dávka midazolamu.
V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru (viz bod 4.4) Platí stejná doporučení pro lékové interakce kromě následujících: nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovirem, boceprevirem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, inhibitory protonové pumpy a buprenorfinem. nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním. Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20 mg, a celková denní dávka famotidinu nemá přesáhnout 40 mg. je třeba zvážit, že souběžné podávání vorikonazolu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může ovlivňovat koncentrace atazanaviru, souběžné podávání flutikasonu a přípravku REYATAZ bez ritonaviru může zvýšit koncentraci flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně, pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s přípravkem REYATAZ bez ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 µg ethinylestradiolu, není nutná žádná úprava dávky lamotriginu. Pediatrická populace Interakce byly studovány pouze u dospělých.
22
4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky atazaniviru. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem v těhotenství lze zvážit pouze tehdy, převyšuje-li předpokládaný prospěch potenciální riziko. V klinické studii AI424-182 bylo podáváno 300 mg přípravku REYATAZ se 100 mg ritonaviru nebo 400 mg přípravku REYATAZ se 100 mg ritonaviru v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem 41 těhotným ženám během druhého a třetího trimestru. U 6 žen z 20 (30 %) s kombinací REYATAZ/ritonavir 300/100 mg a u 13 žen z 21 (62 %) s kombinací REYATAZ/ritonavir 400/100 mg se vyskytla hyperbilirubinemie stupně 3-4. Ve studii AI424-182 nebyly pozorovány žádné případy laktátové acidózy. Studie hodnotila 40 kojenců, kteří dostávali antiretrovirovou profylaktickou léčbu (která nezahrnovala přípravek REYATAZ), a byli HIV-1 DNA negativní v době narození a/nebo během prvních 6 týdnů po porodu. U 3 kojenců z 20 (15 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací REYATAZ/ritonavir 300/100 mg, a u 4 kojenců z 20 (20 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací REYATAZ/ritonavir 400/100 mg, došlo ke zvýšení celkového bilirubinu (stupeň 3-4). Nic nenasvědčovalo výskytu patologického ikteru a 6 kojenců ze 40 v této studii podstoupilo maximálně 4denní fototerapii. Nebyly hlášeny žádné případy kernikteru u novorozenců. Doporučené dávkování viz bod 4.2 a farmakokinetické údaje viz bod 5.2. Není známo, zda podávání přípravku REYATAZ s ritonavirem těhotným ženám může exacerbovat fyziologickou hyperbilirubinemii a vést až ke kernikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování. Kojení Není známo, zda se atazanavir nebo metabolity atazanaviru u lidí vylučují do mateřského mléka. Studie na potkanech prokázaly, že atazanavir do mléka vylučován je. Všeobecně platné pravidlo je: doporučit ženám infikovaným HIV své děti nekojit, aby se zabránilo přenosu HIV na dítě. Fertilita V neklinické studii zaměřené na plodnost a časný embryonální vývoj u potkanů pozměnil atazanavir cyklus hárání (estrus) bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je přípravek REYATAZ, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku REYATAZ v terapeutické kombinaci s jinými antiretrovirovými léky byla sledována u 1 806 dospělých pacientů, kteří dostávali přípravek REYATAZ 400 mg jednou denně (1 151 pacientů, medián trvání 52 týdnů a maximální doba trvání 152 týdnů) anebo REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně (655 pacientů, medián trvání 96 týdnů a maximální doba trvání 108 týdnů). Nežádoucí účinky byly shodné mezi pacienty, kteří dostávali REYATAZ 400 mg jednou denně a těmi, kteří dostávali přípravek REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, kromě ikteru a zvýšení hladin celkového bilirubinu, častěji hlášených u kombinace REYATAZ plus ritonavir.
23
Mezi pacienty, kteří dostávali REYATAZ 400 mg jednou denně nebo REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, byly, bez ohledu na závažnost, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, u nichž se předpokládala aspoň minimální souvislost s léčebným režimem, obsahujícím REYATAZ spolu s jedním nebo více NRTI: nauzea (20%), průjem (10%) a ikterus (13%). Mezi pacienty dostávajícími REYATAZ 300 mg se 100 mg ritonaviru frekvence ikteru byla 19%. Ve většině případů byl vznik ikteru hlášen v průběhu několika dnů až několika měsíců od začátku léčby (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Zhodnocení nežádoucích účinků u přípravku REYATAZ vychází z bezpečnostních údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Četnost výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy imunitního systému:
méně časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy:
méně časté: úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie, zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy:
méně časté: deprese, dezorientace, úzkost, nespavost, poruchy spánku, abnormální sny
Poruchy nervového systému:
časté: bolesti hlavy; méně časté: periferní neuropatie, synkopa, amnézie, závratě, somnolence, dysgeuzie
Poruchy oka:
časté: oční ikterus
Srdeční poruchy:
méně časté: torsades de pointesa vzácné: prodloužení QTc intervalua, edémy, palpitace
Cévní poruchy:
méně časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
méně časté: dyspnoe
Gastrointestinální poruchy:
časté: zvracení, průjem, bolesti břicha, nauzea, dyspepsie; méně časté: pankreatitida, gastritida, abdominální distenze, aftózní stomatitida, flatulence, sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest:
časté: ikterus; méně časté: hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa; vzácné: hepatosplenomegalie, cholecystitidaa
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
časté: exantém; méně časté: erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS)a,b, angioedéma, urtikarie, alopecie, pruritus; vzácné: Stevens-Johnsonův syndroma,b, vezikobulózní exantém, ekzém, vazodilatace méně časté: svalová atrofie, artralgie, myalgie; vzácné: myopatie
Poruchy ledvin a močových cest:
méně časté: nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, 24
polakisurie; intersticiální nefritida; vzácné: bolesti ledvin Poruchy reprodukčního systému a prsu:
méně časté: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
časté: únava; méně časté: bolest na hrudi, malátnost, pyrexie, astenie; vzácné: poruchy chůze
Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingého sledování, nicméně četnost byla stanovena ze statistické kalkulace založené na celkovém počtu pacientů exponovaných přípravku REYATAZ v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n = 2321). b Pro bližší informace viz Popis vybraných nežádoucích účinků. a
Popis vybraných nežádoucích účinků Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Osteonekróza: byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Exantém a s ním spojené syndromy Exantémy jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie přípravkem REYATAZ. Při používání přípravku REYATAZ byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4). Laboratorní abnormality Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací přípravku REYATAZ s jedním nebo více NRTI byly zvýšení celkového bilirubinu vyskytující se převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87% stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37% (6% 4.stupně). U 53% z celkového počtu pacientů již léčených přípravkem REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu trvání 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu trvání 96 týdnů, 48% pacientů mělo hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4). Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2% pacientů, léčených kombinací obsahující REYATAZ s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení hladiny kreatinkinázy (7%), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvátaminotransferázy (ALT/SGPT) (5%), nízký počet neutrofilů (5%), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát-aminotransferázy (AST/SGOT) (3%) a zvýšení hladiny lipázy (3%).
25
U 2% pacientů, léčených přípravkem REYATAZ došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 34 stupně a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3 - 4 stupně. Pediatrická populace V klinické studii AI424-020 u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců až do < 18 let, kteří užívali buď perorální prášek či tobolky, byla průměrná doba léčby přípravkem REYATAZ 115 týdnů. Bezpečnostní profil v této studii byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první stupeň (23%) a druhý stupeň (1%) atrioventrikulárního bloku. Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících REYATAZ bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6krát horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45% pacientů. V klinických studiích AI424-397 a AI424-451, u pediatrických pacientů od 3 měsíců do méně než 11 let věku, byla průměrná doba léčby přípravkem REYATAZ perorální prášek 80 týdnů. Nebyla hlášena žádná úmrtí. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s předchozími studiemi u pediatrických a dospělých pacientů. Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami u pediatrických pacientů užívajících REYATAZ perorální prášek bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek ULN, stupeň 3-4, 16%) a zvýšení hladiny amylázy (stupeň 3-4, 33%) většinou nepankreatického původu. Zvýšení hladin ALT v těchto studiích bylo častěji hlášeno u pediatrických pacientů než u dospělých. Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a hepatitidy C Mezi 1 151 pacienty léčenými 400 mg atazanaviru jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C 97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení jaterních aminotransferáz oproti normálu vyšší než u těch bez chronické virové hepatitidy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v četnosti zvýšení hladiny bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy. Frekvence léčbou vyvolané hepatitidy nebo elevace aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla srovnatelná mezi režimy s přípravkem REYATAZ a s komparátorem (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9
Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkovaním přípravkem REYATAZ u lidí jsou omezené. Jednotlivé dávky až do výše 1 200 mg podávané zdravým jedincům byly bez příznaků nežádoucích účinků. Při vysokých dávkách, vedoucích k vysoké expozici byly zaznamenány případy ikteru způsobeného hyperbilirubinemií nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu (bez přítomných změn funkčních jaterních testů) nebo k prodloužení intervalu PR (viz body 4.4 a 4.8) Léčba předávkování přípravkem REYATAZ spočívá v použití obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a sledování klinického stavu pacienta. V indikovaných případech lze neabsorbovaný atazanavir odstranit ze žaludku vyvoláním zvracení nebo laváží. K odstranění neabsorbovaného léku lze použít i aktivní uhlí. Na předávkování přípravkem REYATAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se atazanavir extenzivně metabolizuje v játrech a váže se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění signifikantního množství léku. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
26
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE08 Mechanizmus účinku Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk. Antivirová aktivita in vitro: atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře. Rezistence Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni neposíleným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanavir. Stupeň rezistence na atazanavir se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích antiretrovirové léčby dříve neléčených pacientů léčených posíleným atazanavirem se substituce 150L neobjevila u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně zaznamenána u pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem (s nebo bez ritonaviru). Zatímco její výskyt s jinými substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na atazanavir, samotná N88S v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru anebo měla stálý vliv na klinickou účinnost. Tabulka 3. Substituce de novo v léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem + ritonavirem (studie 138, 96 týdnů) Frekvence de novo substituce PI (n=26)a >20% žádná 10-20% žádná a
počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml).
Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených REYATAZ/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených lopinavirem/ritonavirem. Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů Mezi 100 izoláty, získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045, již dříve podstoupivších antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir, a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir.U 60 izolátů od pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 (30%) se objevil 150L fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby. Tabulka 4. Substituce de novo v léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem + ritonavirem (studie 045, 48 týdnů) Frekvence de novo substituce PI (n=35)a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml). 10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir (násobenou změnou [FC]>5.2). Citlivost FC v buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA) a
b
Žádná ze substitucí de novo (viz Tabulka 4) není specifická pro atazanavir a může reflektovat znovu objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze studie 045.
27
K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na inhibitory proteáz. Klinické výsledky U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky Studie 138 je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg jednou denně) s lopinavirem/ritonavirem (400 mg/100 mg dvakrát denně), každý v kombinaci s fixní dávkou tenofovir-disoproxyl-fumarát/emtricitabin (300 mg/200 mg tablety jednou denně). Rameno REYATAZ/ritonavir ukázalo podobnou (non-inferiorita) antivirovou účinnost ve srovnání s ramenem lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (Tabulka 5). Analýza údajů z 96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity (Tabulka 5). Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii 138a
Parametr
REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg jednou denně) n=440 týden 48 týden 96
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg dvakrát denně) n=443 týden 48 týden 96
HIV RNA <50 kopií/ml, % Všichni pacientid 78 74 76 Odhad rozdílu týden 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% CI]d týden 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Analýza pacientů, kteří 86 91 89 dokončili studii podle (n=392f) (n=352) (n=372) protokolue Odhad rozdílue týden 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] týden 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNA <50 kopií/ml, % z výchozí charakteristikyd HIV RNA <100 000 kopií/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) ≥100 000 kopií/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) CD4 počet 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) <50 buněk/mm3 50 až <100 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) buněk/mm3 100 až <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) buněk/mm3 ≥ 200 buněk/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log10 kopií/ml Všichni pacienti -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm3 Všichni pacienti 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 3 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm z výchozí charakteristiky HIV RNA 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) <100 000 kopií/ml ≥100 000 kopií/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) a
68 89 (n=331)
70 (n=218) 66 (n=225) 58 (n=48) 69 (n=29) 70 (n=134) 69 (n=228) -3,19 (n=340) 290 (n=317) 267 (n=152) 310 (n=165)
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 214 buněk/mm3 (rozmezí 2 až 810 buněk/mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,94 log10 kopií/ml (rozmezí 2,6 až 5,88 log10 kopií/ml) b REYATAZ/RTV s tenofovir-disoproxyl-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně). c Lopinavir/RTV s tenofovir-disoproxyl-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně). d Analýza "intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. e Analýza pacientů, kteří dokončili studii podle protokolu: vyřazení pacienti, kteří nedokončili léčbu, a pacienti s velkými odchylkami od protokolu. f Počet hodnotitelných pacientů.
28
Údaje ohledně vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru (viz také bod 4.4) Studie 136 (INDUMA) V otevřené randomizované, srovnávací studii sledující 26 až 30týdenní indukční fázi léčby přípravkem REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg 1x denně a s dvěma NRTI (n=85), neboostovaným přípravkem REYATAZ 400 mg jednou denně s dvěma NRTI podávanými během 48týdenní udržovací fáze (n=87), měly oba typy léčby podobnou antivirovou účinnost u subjektů infikovaných HIV s plně potlačenou replikací HIV. Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl 78 %ve větvi neboostovaného přípravku REYATAZ se dvěma NRTI a 75 %ve větvi REYATAZ + ritonavir se dvěma NRTI. Jedenáct pacientů (13%) ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ a 6 pacientů (7%) ve větvi REYATAZ + ritonavir mělo virologický relaps. Čtyři pacienti ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ a 2 pacienti ve větvi REYATAZ + ritonavir měli v průběhu udržovací fáze podíl HIV RNA > 500 kopií/ml. Ani v jedné z větví se neprokázal vznik rezistence na inhibitory proteáz. U 2 pacientů ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ a u 1 pacienta ve větvi REYATAZ + ritonavir došlo k substituci M184V reverzní transkriptázy, která zajišťuje rezistenci vůči lamivudinu a emtricitabinu. Ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ došlo k menšímu počtu případů přerušení léčby než ve větvi REYATAZ + ritonavir (1 oproti 4 případům). Ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ došlo k menšímu počtu případů hyperbilirubinémie a ikteru než ve větvi REYATAZ + ritonavir (18 oproti 28 případům). U dospělých pacientů již léčených antiretrovirotiky Studie 045 je randomizovaná, multicentrická studie srovnávající REYATAZ/ritonavir (300/100 mg jednou denně) a REYATAZ/sachinavir (400/1 200 mg jednou denně) s kombinací lopinaviru + ritonaviru (kombinace fixních dávek 400/100 mg dvakrát denně), každá v kombinaci s tenofovirdisoproxyl-fumarátem (viz body 4.5 a 4.8) a jedním NRTI u pacientů s virologickým selháním při dvou nebo více předchozích antiretrovirových terapeutických režimech obsahujících nejméně jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientů představoval průměrný čas předchozí antiretrovirové expozice 138 týdnů pro PI, 281 týdnů pro NRTI a 85 týdnů pro NNRTI. Při zahájení 34% pacientů dostávalo PI a 60% dostávalo NNRTI. 15 ze 120 pacientů (13%) v léčebné větvi REYATAZ + ritonavir a 17 ze 123 pacientů (14%) větve lopinavirové + ritonavirové mělo 4 nebo více PI substitucí L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U 32% pacientů ve studii byl nalezen virový kmen s méně než dvěma substitucemi NRTI. Primárním cílovým parametrem byl průměrný časový rozdíl ve změnách hodnot HIV RNA proti výchozím hodnotám v průběhu 48 týdnů (Tabulka 6).
29
Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 48a a v týdnu 96 (studie 045) ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ Průměrný rozdíl v čase 100 mg jednou denně) 100 mg dvakrát denně) ATV/RTV-LPV/RTV Parametr n=120 n=123 [97,5% CId] Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden 96 Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log10 kopií/ml Všichni -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 pacienti (n=90 e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] HIV RNA <50 kopií/ml, %f (respondent/hodnotitelný) Všichni 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA pacienti HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,f, g % (respondent/hodnotitelný) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA 3 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm Všichni 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA pacienti
a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 337 buněk/mm3 (rozmezí: 14 až 1 543 buněk/mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 5,88 log10 kopií/ml). b ATV/RTV s tenofovir-disoproxyl-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně). c LPV/RTV s tenofovir-disoproxyl-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně). d Interval spolehlivosti. e Počet hodnotitelných pacientů. f Analýza "intent-to-treat", s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Respondenti na LPV/RTV, kteří dokončili léčbu před týdnem 96, byli z analýzy týdne 96 vyřazeni. Procento pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml bylo 53% a 43% pro ATV/RTV a 54% a 46% pro LPV/RTV v týdnech 48 a 96. g Zvolené substituce zahrnovaly jakoukoliv změnu na pozicích L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, a L90 (0-2, 3, 4 nebo více) od výchozích hodnot. NA = nepoužitelné (not applicable).
Během 48 týdnů léčby průměrné změny od výchozích hladin HIV RNA byly pro REYATAZ + ritonavir a pro lopinavir + ritonavir podobné (ne však horší). Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování (průměrný časový rozdíl 0,11; 97,5% interval konfidence [-0,15, 0,36]). Podle "as-treated" analýzy, vyjímaje chybějící hodnoty, byly podíly pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (< 50 kopií/ml) ve větvi REYATAZ +ritonavir 55% (40%) a ve větvi lopinavir + ritonavir 56% (46%). Během 96 týdnů léčby průměrné změny HIV RNA oproti výchozím hodnotám pro REYATAZ + ritonavir a pro lopinavir+ritonavir splnily kritéria pro neinferioritu na základě pozorovaných případů. Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování. Podle „astreated“ analýzy s vyjmutím chybějících hodnot byl podíl pacientů s HIV RNA <400 kopií/ml (<50 kopií/ml) pro REYATAZ + ritonavir 84% (72%) a pro lopinavir+ritonavir 82% (72%). Je důležité poukázat na to, že v době 96-týdenní analýzy zůstalo ve studii 48% všech pacientů. Ukázalo se, že REYATAZ se saquinqvirem je méně účinný než lopinavir + ritonavir. Pediatrická populace Zhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti přípravku REYATAZ bylo provedeno na základě údajů z otevřené, multicentrické klinické studie AI424-020 vedené u pacientů ve věku od 3 měsíců až do 21 let. Celkem v této studii 182 pediatrických pacientů (81 dosud bez antiretrovirové léčby a 101 s předchozí antiretrovirovou terapií) dostávalo jednou denně REYATAZ (tobolky nebo prášek) s ritonavirem nebo bez ritonaviru, v kombinaci s dvěma NRTI. Klinické údaje získané z této studie nejsou dostatečné, aby podpořily užívání atazanaviru (s nebo bez ritonaviru) u dětí mladších 6 let.
30
Údaje o účinnosti pozorované u 41 dětských pacientů od 6 let až do věku 18 let, kteří dostávali REYATAZ tobolky s ritonavirem jsou uvedeny v Tabulce 7. U dětských dosud neléčených pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 344 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 800 buněk/ mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,67 log10 kopií/ml (rozmezí: 3,70 až 5,00 log10 kopií/ml). U již léčených pediatrických pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 522 buněk/mm3 (rozmezí: 100 až 1157 buněk/ mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,09 log10 kopií/ml (rozmezí: 3,28 až 5,00 log10 kopií/ml). Tabulka 7: Výsledky účinnosti (pediatričtí pacienti ve věku 6 let až do 18 let) v týdnu 48 (Studie AI424-020) Dosud neléčení pacienti Pacienti již léčení REYATAZ REYATAZ Parametr tobolky/ritonavir tobolky/ritonavir (300 mg/100 mg (300 mg/100 mg jednou denně) n=16 jednou denně) n=25 HIV RNA <50 kopií/ml, % a Všichni pacienti 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNA <400 kopií/ml, % a Všichni pacienti 88 (14/16) 32 (8/25) 3 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm Všichni pacienti 293 (n=14b) 229 (n=14b) c HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI, % (respondent/hodnotitelnýd) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA ≥4 NA 0 (0/3) a
Analýza "Intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Počet hodnotitelných pacientů. c PI hlavní L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI méně závažné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Zahrnuje pacienty s výchozími hodnotami rezistence. NA = nepoužitelné (not applicable). b
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika atazanaviru byla hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a HIV-infikovaných pacientů. Mezi oběma skupinami nebyly nalezeny signifikantní rozdíly. Farmakokinetika atazanaviru byla nelineární povahy. Absorpce: u HIV infikovaných pacientů (n = 33, kombinované studie) opakované dávky přípravku REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru podávané jednou denně s jídlem vedly ke geometrickému průměru (CV%) hodnoty Cmax pro atazanavir 4 466 (42%) ng/ml, čehož bylo dosaženo přibližně za 2,5 hodiny. Geometrický průměr (CV%) pro hodnoty atazanaviru Cmin a AUC byla 654 (76%) ng/ml, resp.44 185 (51%) ng•h/ml. U pacientů infikovaných HIV (n = 13) vedly opakované dávky přípravku REYATAZ 400 mg (bez ritonaviru) jednou denně s jídlem ke geometrickému průměru (CV%) atazanaviru Cmax 2298 (71) ng/ml, s časem dosažení Cmax přibližně 2,0 hodiny. Geometrický průměr (CV%) atazanaviru byl pro Cmin 120 (109) ng/ml a pro AUC 14874 (91) ng•h/ml. Vliv stravy: souběžné podávání přípravku REYATAZ a ritonaviru s jídlem optimalizovalo biologickou dostupnost atazanaviru. Souběžné podání jedné dávky 300 mg přípravku REYATAZ a dávky 100 mg ritonaviru vedlo k 33% zvýšení hodnoty AUC a k 40% zvýšení jak Cmax, tak i 24hodinové koncentrace atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno. Souběžné podání s jídlem o vysokém obsahu tuku neovlivnilo hodnotu AUC atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno a hodnota Cmax byla pod 11% 31
hodnoty nalačno. Hodnota 24hodinové koncentrace po vysoce tučném jídlu byla zvýšena zhruba o 33% vzhledem k opožděné absorpci; medián Tmax se zvýšil z 2,0 na 5,0 hodin. Podání přípravku REYATAZ s ritonavirem buď s lehkým jídlem nebo s jídlem o vysokém obsahu tuku snížilo koeficient změny AUC a Cmax na přibližně 25% v porovnání se stavem nalačno. Aby se zlepšila biologická dostupnost a minimalizovala variabilita, má se REYATAZ užívat s jídlem. Distribuce: atazanavir se vázal asi z 86% na lidské sérové proteiny v koncentračním rozsahu 100 až 10 000 ng/ml. Atazanavir se vázal jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG) tak na albumín v podobném rozsahu (89% a 86% při 1 000 ng/ml). Ve studii opakovaného podávání HIV-infikovaným pacientům byl po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů atazanavir nalezen v cerebrospinálním moku a ve spermatu. Metabolizmus: studie na lidech a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je metabolizován izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče buď jako volné nebo jako metabolity glukuronidované. Další méně významné metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu. Eliminace: po podání jednotlivé 400 mg dávky 14C-atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79% a 13% celkové radioaktivity. Přibližně 20% a 7% podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně představovala 7%. U pacientů infikovaných HIV virem (n = 33, kombinované studie) byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem. Zvláštní skupiny populace Porucha funkce ledvin: u zdravých subjektů bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7% atazanaviru z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí, kteří užívali přípravek REYATAZ s ritonavirem. REYATAZ (bez ritonaviru) byl hodnocen u dospělých pacientů se závažným renálním poškozením (n=20), včetně pacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že farmakokinetické parametry atazanaviru byly sníženy o 30% až 50% u pacientů na hemodialýze oproti pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám. (Viz body 4.2 a 4.4) Porucha funkce jater: atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. REYATAZ (bez ritonaviru) byl hodnocen u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (14 pacientů s Child-Pugh třídy B a 2 pacienti s Child-Pugh třídy C) po jedné dávce 400 mg. Průměrný AUC(0-∞) byl o 42% vyšší u pacientů s poruchou funkce jater než u zdravých jedinců. Průměrný biologický poločas atazanaviru u pacientů s poruchou funkce jater byl 12,1 hodin ve srovnání s 6,4 hodinami u zdravých subjektů. Nebyl sledován dopad poškozené funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru v dávce 300 mg s ritonavirem. Očekávají se zvýšené koncentrace atazanaviru podaného s nebo bez ritonaviru u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3, a 4.4). Věk/pohlaví: studie farmakokinetiky atazanaviru, která proběhla u 59 zdravých mužů a žen (29 mladých, 30 starších) neprokázala klinicky významné rozdíly mezi osobami různého věku nebo pohlaví. Rasa: farmakokinetická analýza vzorků populace získaných z klinických studií fáze II prokázala, že neexistuje rasové ovlivnění farmakokinetiky atazanaviru. Těhotenství: Farmakokinetická data u žen infikovaných HIV užívajících REYATAZ tvrdé tobolky s ritonavirem jsou uvedená v tabulce 8.
32
Tabulka 8: Farmakokinetika ustáleného stavu atazanaviru s ritonavirem u HIV infikovaných sytých těhotných žen atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg Farmakokinetický parametr Cmax ng/ml
geometrický průměr (CV%)
AUC ng•h/ml
geometrický průměr (CV%)
2. trimestr (n=9)
3. trimestr (n=20)
3729,09 (39)
3291,46 (48)
34399,1 (37)
34251,5 (43)
Cmin ng/mlb
po porodua (n=36) 5649,10 (31) 60532,7 (33) 1420,64 (47)
663,78 668,48 (36) (50) geometrický průměr (CV%) a Bylo zjištěno, že vrcholová koncentrace atazanaviru a jeho plochy pod křivkami (AUC) byly přibližně o 26-40 % vyšší v období po porodu (4.-12. týden) než hodnoty, které byly dříve nalezeny u HIV infikovaných netěhotných žen. Minimální plazmatické koncentrace atazanaviru byly přibližně 2x vyšší v období po porodu ve srovnání s hodnotami dříve pozorovanými u HIV infikovaných netěhotných pacientek. b Cmin je koncentrace po 24 hodinách po podání.
Pediatrická populace Byla pozorována tendence k vyšší clearance u mladších dětí po normalizaci na tělesnou hmotnost. Jako výsledek byl pozorován vyšší poměr mezi vrcholovými koncentracemi a minimálními koncentracemi na konci dávkovacího intervalu; ačkoliv při doporučeném dávkování se očekávají geometrické průměry expozice atazanaviru (Cmin, Cmax a AUC) u pediatrických pacientů podobné jako ty pozorované u dospělých. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až střední zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii, a - pouze u myších samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců, potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu v séru a glukosy byl zaznamenán u potkanů, ale ne u myší a psů. Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru (30 μM) odpovídající 30násobku Cmax koncentrace nevázaného léčiva u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány z 15%. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu trvání akčního potenciálu (APD90) o 13%. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie, prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod 4.9). Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje bez efektu na páření nebo fertilitu. Žádné teratogenní vlivy nebyly pozorovány u potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických. Ve studii na březích samicích králíka byly pozorovány u mrtvých nebo skonávajících samiček těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 24krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky, pro samice již toxické, způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice 33
atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo o něco vyšší než ta, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně. Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích, převyšující ty, které byly klastogenní in vitro. V dlouhodobých studiích kancerogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samiček. Zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů u myších samiček je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny. Atazanavir zvyšoval in vitro opacitu hovězí rohovky ve studii dráždivosti očí, což naznačuje, že by mohl mít v přímém styku s očima dráždivé účinky. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát Obal tobolky: želatina, indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171) Modrý potisk obsahuje: šelak, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, hlinitý lak indigokarmínu (E132) Bílý inkoust obsahuje: šelak, oxid titaničitý (E171), koncentrovaný roztok amoniaku, propylenglykol, simetikon REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát Obal tobolky: želatina, indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171) Modrý potisk obsahuje: šelak, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, hlinitý lak indigokarmínu (E132) Bílý inkoust obsahuje: šelak, oxid titaničitý (E171), koncentrovaný roztok amoniaku, propylenglykol, simetikon REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát Obal tobolky: želatina, indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171) Bílý inkoust obsahuje: šelak, oxid titaničitý (E171), koncentrovaný roztok amoniaku, propylenglykol, simetikon REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát
34
Obal tobolky: želatina, červený oxid železitý, černý oxid železitý, žlutý oxid železitý, hlinitý lak indigokarmínu (E132), oxid titaničitý (E171) Bílý inkoust obsahuje: šelak, oxid titaničitý (E171), koncentrovaný roztok amoniaku propylenglykol, simetikon 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5
Druh obalu a obsah balení
REYATAZ 100 mg tvrdé tobolky Jedna krabička obsahuje HDPE lahvičku s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 60 tvrdých tobolek. Jedna krabička obsahuje 60 x 1 tobolku, 10 jednotlivých blistrů - jeden 6 tobolek v perforovaném Al/Al blistru. REYATAZ 150 mg tvrdé tobolky Jedna krabička obsahuje HDPE lahvičku s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 60 tvrdých tobolek. Jedna krabička obsahuje 60 x 1 tobolku, 10 jednotlivých blistrů - jeden 6 tobolek v perforovaném Al/Al blistru. REYATAZ 200 mg tvrdé tobolky Jedna krabička obsahuje HDPE lahvičku nebo tři lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 60 tvrdých tobolek. Jedna krabička obsahuje 60 x 1 tobolku, 10 jednotlivých blistrů - jeden 6 tobolek v perforovaném Al/Al blistru. REYATAZ 300 mg tvrdé tobolky Jedna krabička obsahuje HDPE lahvičku nebo tři lahve z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 30 tvrdých tobolek. Jedna krabička obsahuje 30 x 1 tobolku, 5 jednotlivých blistrů - jeden 6 tobolek v perforovaném Al/Al blistru. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
35
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Velká Británie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/03/267/001-006; 008-011 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 2. března 2009 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Červen 2016 Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
36
