Nem differenciált collagenosis Prof. Dr. Bodolay Edit Debrecen, III. sz. Belgyógyászati Klinika Immunológiai Tanszék Hallgatói elıadás 2009
A patogen autoimmunitás kialakulásának fázisai MHC és nem MHC gének
Normál immunitás
Immuntolerancia folyamatos károsodása
Patológiás autoimmunitás Autoantigének magas koncentrációja Autoantitest
Nem differenciált collagenosis (NDC) Autoantitestek + Klinikai tünetek
Fertızések, sérülések, hormonális hatások, gyógyszerek
Initiativ fázis
Propagáció fázisa
Definitív autoimmun betegség
A POLISZISZTÉMÁS AUTOIMMUN BETEGSÉG KIALAKULÁSÁNAK FOLYAMATA Genetikai hajlam + Környezeti tényezık (hormonális, fény, gyógyszer, fertızések)
ELİFÁZIS SZAK
Immunológiai eltérések klinikai tünetek nélkül
NEM DIFFERENCIÁLT COLLAGENOSIS
Immunológiai eltérések
(NDC)
klinikai tünetekkel
POLISZISZTÉMÁS AUTOIMMUN
Immunológiai eltérések
BETEGSÉG
sajátos klinikai tünetekkel
NEM DIFFERENCIÁLT COLLAGENOSIS (NDC) kórállapot Autoimmun betegségre jellemzı tünetek és melyek nem merítik egy definitív kórkép diagnosztikus kritérimait sem
autoantitestek vannak,
Poliszisztémás autoimmun betegség gyanúját keltı eltérések KLINIKAI TÜNETEK
AUTOANTITESTEK
• Arthritis/arthralgia • Raynaud jelenség
ANA
• Bır érintettség (erythema, fotosens.)
Sejtmag és citoplazma komponensek
• Serositisek
ellen termelıdött autoantitestek
• Xerostomia/xerophtalmia
(aDNS, aRNP, aSm, aSSA, aSSB,
• CNS eltérések
aScl-70, a Centromer, aJo1, anti-KL)
• Perifériás idegrendszeri tünetek • Láz • Gyorsult vvt süllyedés
NDC diagnózis = 2 klinikai tünet és 1 nem szerv-specifikus autoantitest jelenléte
NDC jellemzıi Általános tünetek: fáradékonyság, láz, súlyvesztés Klinikai tünetek Izület- polyarthritis- kéz kisizületekben Vascularis eltérések- Raynaud jelenség, a ujjak színének elváltozása, artériás vagy vénás thrombosisok, vasculitis Izom- izomgyengeség, izomfájdalom Szem- Száraz szem, conjunctivitis, szemgyulladás Nyálmirigy- Száraz száj, v. nyálmirigy nagyobbodás Serositisek
NDC jellemzıi Bır Rash, erythema, fotoszenzitivitás, bır megvastagodás, erythema nodosum, bırfekélyek az ujjvégeken Központi idegrendszeri eltérések- Convulsio, migrén, trigeminus perifériás neuropathia, sensoros neuropathia GI eltérések dysphagia, dyspepsia
neuralgia,
Légzıszervi eltérés
dyspnoe, orthopnoe
Szív
angina, dyspnoe, atípusos mellkasi fájdalom
Nyirokcsomóduzzanat, lépnagyobbodás Láz
Fizikális eltérések –lokalizáltak vagy több szervet érintenek -Polyarthritis- Reggeli kéz kisizületi merevség, duzzanat, synovitis -Szem- conjunctivitis, episcleritis, uveitis, KCS -Nyálmirigy- xerostomia, nyálmirigyduzzanat -Reticuloendothelial rendszer- máj, lépnagyobbodás -Tüdı: pleuralis folyadék, pleuralis zörej, bazalis fibrozis -Szív: nagyobbodás, zörej,pericardialis zörej, ritmuszavar -Vascularis- acrocyanosis, pulzushiány, artériás v. vénás thrombosisok -Izom: izomgyengeség, izomatrophia -GI: hepatomegalia, esophagealis dysmotilitás -Idegrendszer: személyiségváltozás, fejfájás, trigeminus neuralgia -Bır (rash, erythema, fotoszenzitivitás, bır megvastagodás, erythema nodosum)
Leggyakrabban elıforduló antitestek és tünetek CTD-ben a-nativ DNS a-hiszton a-Sm
Vese Bırtünet Vese-nyálkahártyafekély
SLE
a-U1RNP
Raynaud, nyelıcsı hypomotilitás
MCTD
a-SSA a-SSB
Sicca komplex, bırtünet Bırtünet
Sjögren sy
a-foszfolipid
Recidiv thrombosisok
APL
a-Mi2
Heliotrop rash
PM/DM
a-Jo1
Tüdıfibrózis
Anti- szintetáz szindrómaPM
a-Scl70 a-centromer
Bır, Raynaud Bır
Diffúz scleroderma Limitált scleroderma
a-citrullinált peptid
Izület
RA
NDC-s kórállapotok kimenetele Definitív autoimmun betegség alakul ki
30-60 %
Megmarad az észlelt stádiumban
40-50 %
A tünetek megszőnhetnek
10-15 %
UCTD állapottal való kezdet: enyhébb kórlefolyás
Milyen típusú CTD-k differenciálódnak az NDC kórállapotból? Definitiv CTD
%
SLE
8-21 %
Sjögren szindróma
7-18 %
RA
3-26 %
MCTD
1- 4 %
SSc
4-11 %
PM
0,6-2 %
MIKOR KELL GONDOLNI AZ NDC KÓRÁLLAPOTBAN CTD-BE TÖRTÉNİ DIFFERENCIÁLÓDÁSRA
Ismert okok kizárása (tumor, gyulladás) Ismételten jelentkezı tünetek Új tünetek fellépése Steroid kezelésre való reagálás Pozitív családi anamnézis
Korai diagnosztika A rizikó csoportok szőrése Genetikai háttér ismerete Korai funkcionális tesztek (Treg sejtszám és funkció) Autoreaktiv T és B sejtek és az általuk termelt citokinek Az NDC-s kórállapotban a betegek folyamatos követése -korai szervi érintettség -autoantitestek monitorozása - terápia: a- INF-α α
A kevert kötıszöveti betegség (mixed connective tissue disease - MCTD)
Dr. Bodolay Edit
1972 Sharp és mtsai: •Sajátos tünetegyüttes Polyarthritis Raynaud jelenség Myositis Orsószerően duzzadt ujjak Nyelıcsı motilitási zavar Veseérintettség –glomerulonephritis 5-10%
•Autoantitest: Nukleáris RNP elleni autoantitest jelenléte Új autoimmun betegség: MIXED CONNECTIVE TISSUE DISEASE (MCTD)
Mi az MCTD? • • • •
Sajátos klinikai tünetegyüttes Típusos autoantitest (anti-U1RNP) Nı/férfi arány 9:1 MCTD prevalenciája: 10/100.000
MCTD klasszifik klasszifikációja MCTD ációja Alarcon-Segovia és Villarreal (1987) KLINIKAI ELTÉRÉSEK: Raynaud jelenség Polyarthritis Kézhátduzzanat az ujjak orsószerő megvastagodásával Myositis (EMG és/vagy biopszia) Sclerodactylia (proximalis sclerodermával vagy anélkül) AUTOANTITEST: Nukleáris RNP elleni antitest (Szenzitivitás: > 90 %, specificitás: > 90 %)
MCTD-s betegek klinikai tünetei Raynaud jelenség-80 % Duzzadt kéz, orsószerően megvastagodott ujjak-64 % - gangréna nem alakul ki - az ujjak végén, a körömágy mentén vasculitis - capillarmicroscop – „bushy” capillarisok Polyarthritis-80 % szimmetrikus reggeli izületi merevség erosiv arthritis –30-50 %
MCTD-s betegek klinikai tünetei Bırtünetek Fényhatásra provokálódó erythema Rheumás csomó Chronikus discoid LE Hypo-hyperpigmentáció Teleangiectasia Veseérintettség – 5-10 % membranosus GN mesangialis vagy mesangioproliferativ GN Hematológiai eltérések: anti- cardiolipin antitestek-15-20 % TTP Thrombocytopenia Hemolytikus anaemia
MCTD sajátos vonása OBLITERATIV VASCULOPATHIA
SZÖVETI GYULLADÁS
Gyulladás és Obliteratív vasculopathia valamennyi szervet érint TÜDİ: Interstitiális pneumonitis- 55% dyspnoe, láz, köhögés mellkas rtg légzésfunkciós teszt HRCT Tc scan - alveolocapilláris blokk tüdıbiopszia
ILB MCTD-ben
Kortikosteroid 2 mg/tskg/ nap 600 mg Cyclophosphamid iv. –3 hetente 5 alkalommal Össz dózis: 3-6 g
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO (PAH)
Idiopathiás : 15 /1 000.000 lakos Autoimmun betegség : 2,6 % 3500 autoimmun beteg 10 % amit nem ismertek fel idejében National Institute of Health (NIH) regiszter Yoshida S et al. Nippon Rinsho, 2001
Tünetei: Tachycardia Nyugalmi dyspnoe Nagyfoku fáradékonyság
Galie N. et al. Lupus, 2005
Prokoaguláns aktivitás Thromboxán PAI 1
? a-U1RNP, ANA, a-PL Proinflammatorikus citokinek
Endothel sejt diszfunkcio
Relaxáló faktorok
Thromboxán
Prosztaciklin
Angiopoietin
Vazokonstriktor faktorok Endothelin
NO
VEGF
VASCULARIS REMODELLING
Simaizomsejt aktiváció
ET-1 TGF-béta Media hypertrophia sejt proliferáció, gyulladás, fibrózis angiogenezis
Murali S: Curr Opin. Crit. Care 2006
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO KEZELÉSE MCTD-BEN MCTD-ben a halálozás 40-50 %-a PAH
PAH patogenezise:
immun- és gyulladásos mechanizmus •perivascularis sejtes gyulladás •endothel sejt aktivácio: vWFAg, thrombomodulin •IL-1, IL-6, PDGF, •kemokinek: RANTES/CCL5, fractalkine/CX3CL1
TERÁPIA: Kortikoszteroid és immunszuppressziv kezelés (Sanches et al. Chest 2006) Cyclophosphamid: 600 mg/m2/ hó
3 hónap- 1 év
Pulzus steroid - 500 mg/nap 3 napon át, tartósan 0,5-1 mg/kg/nap Saját adat: 25 MCTD- PAH-os betegbıl 20 él
6-12 hó
Laboratóriumi eltérések MCTD-ben
Anti-U1 RNP lehet anti-SSA, anti-SSB ANA pozitivitás Hypergammaglobulinaemia Hypokomplementémia IC szint emelkedés Leukopenia, thrombocytopenia Magas CK szint
Terápia • KS 1 mg/kg/nap legalább 6 hétig • Cyclophosphamide iv 500-1000 mg. –3 hetente, össz dózis: 3-6 g ILB, PAH, • Methotrexát 10,0-20 mg/hét per os v sc. • Azathioprin • Cyclosporin-A • Antimalariás szerek- Chloroquine • IVIG – Kp idegrendszeri tünet • Mycophenolat mofetil • NSAID- relatív nyugalmi szakban
Biológiai terápia MCTD-ben TNF alfa blokád
Etanercept
Kortikoszteroid rezisztens arthritis Ujjak necrosisa - hypergammaglobulinaemia Plamaferezis Rituximab (375 mg/m2)
MCTD- APL társulás
NSAID- relatív nyugalmi szakban Trental 800 mg/nap ACE gátló Ca csatorna blokkolók Statin, 3 hydroxy-3 methylglutaryl-CoA reduktáz g Aspirin
MCTD prognózisa Mortalitás: 15-20 % 5-15 éves követés alatt Halálok: Pulmonalis hypertensio Infekció Cardiovascularis halálozás TTP/HUS GONDOZÁS:
3-4 havonta évente intézeti kontroll
(cardio-pulmonalis status, osteoporosis, hypertonia, vesefunkciók kontrollja, infekció, malignitás)
