AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Nejnovější přístupy k léčbě hepatitidy C, reálná naděje k její eliminaci?
Nejnovější přístupy k léčbě hepatitidy C, reálná naděje k její eliminaci? Luděk Beneš
Významný pokrok v léčbě hepatitidy C, reálná naděje úspěšné léčby. Nejnovější používaná léčiva a současné možnosti léčby. Klíčová slova: antivirotika, hepatitida C, nejnovější léčiva, chemická struktura, farmakologická účinnost, nežádoucí účinky, úspěšnost léčby. Newest approaches for the treatment of Hepatitis C, is there a real chance of curing it? Significant advance in the treatment of Hepatitis C, real chance of a succesful treatment. Introduction of new medications and current avaliable methods for pharmacotherapy. Key words: antivirotics, Hepatitis C, newest medications, chemical structure, pharmacological efficacy, undesirable effects, effectiveness of treatment.
Úvod Od prvého přenosu viru hepatitidy C při
biologie, genetiky a biochemie, což usnadňuje
genních vlastností. U HCV je speciálně variabilita
sofistikovanější přístup.
způsobena velkou chybovostí RNA dependentní
transfuzi krve uplynulo již více než 50 let. Teprve
Hepatitida C vyžaduje intracelulární pocho-
polymerázy, která generuje mutace ve struktur-
však uprostřed roku 1970 H. J. Alter a jeho tým
dy na replikaci virů. Genetická informace viru
ních i funkčních proteinech viru. To však udržuje
popsali posttransfuzní přenos hepatitidy, která
hepatitidy C (HCV) je uložena v jediné molekule
určitou genomovou plasticitu a je důvodem, že
nebyla ani typu A nebo B. Byl identifikován virus
RNA o velikosti 9,6 kb. Polyprotein HCV je hosti-
nelze jednoduše vyvinout např. účinnou vak-
nazvaný původně jako non-A, non-B hepatitis. Po
telovými proteázami štěpen na 10 jednotlivých
cínu. V různých stadiích klinického zkoušení je
více než deseti letech (1987) M. Houghton, Qui-
proteinů. Genom HCV je prakticky znám a pro-
několik desítek typů vakcín, stovky chemických
Lim Choo a G. Kuo v rámci spolupráce s dalšími
dukuje jeden protein asi o 3 011 aminokyseli-
sloučenin, převážně typu krátkých peptidů a též
(D. W. Bradley) použili novou metodu.
nách. Polyprotein je proteolytickým procesem
potenciálních biologických léčiv.
Vakcína proti hepatitis C dosud neexistuje
virových a buněčných proteáz, které produkují
a současná medicína nemá v rukou dostatečný
tři strukturální a sedm nestrukturálních (NS) pro-
hodnější dostupností a prodlouženými dávko-
prostředek pro její léčbu s ohledem na toxicitu
teinů. HCV kóduje dvě proteázy NS2 cysteinové
vacími intervaly, která jsou navázaná na polymer
a účinnost. Původní aplikace interferonu α
autoproteázy a NS3-4A serinové proteázy, RNA
polyethylenglykol. Jedná se o pegylované inter-
byla prakticky bez výsledku. Statisticky za-
replikace je závislá na RNA proteáze NS5B, která
ferony: INF 2a, 2b (např. Pegasys®, Pegintron®),
znamenaná úspěšnost byla kolem 17 %, což
produkuje negativní vlákno RNA meziproduktu.
zavedené do klinického výzkumu v r. 2003 a do
je vlastně horší výsledek než placebový efekt.
Nově vzniklý genom je zodpovědný za replikaci
praxe v letech 2004–2006.
Kombinace s antivirotikem ribavirinem již byla
nové virové částice. Vzhledem k diferentním HCV
Kombinace pegylovaného interferonu s ri-
mnohem výhodnější. Úspěšnost léčby byla až
izolantům je virus hepatitidy C zařazen do šesti
bavirinem byla již terapeuticky velmi výhodná.
27 %. Často bohužel docházelo k nežádoucím
genotypů. Infekce jednoho genotypu neodpo-
Léčebný efekt se zvýšil až na 50 %.
účinkům, jakými jsou deprese, hemolytická
vídá imunitě jiného. Dochází pravděpodobně
anémie nebo horečky. Podrobněji jsou po-
k určité konkurenci, a tím i většinou nemožnosti
dnes rozdělovány podle mechanizmu účinku na:
psány v práci (1).
stejné medikace a léčby (2).
inhibitory proteázy NS3–4A: blokují HCV pro-
Do praxe byla rychle zavedena léčiva s vý-
Antiviroticky působící látky proti HCV jsou
Výzkum v této oblasti je velmi dynamický
Jedním z problémů při vývoji antivirotik je
teázu genotypu 1 i genotypu 2: telaprevir
a snaží se využít nových poznatků molekulární
právě variabilita genomu virů a následně i anti-
(Vertex), boceprevir (Merck) a řada dalších
KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: prof. RNDr. Luděk Beneš, DrSc.,
[email protected] Sivice e. č. 1, 664 07 Sivice
www.praktickelekarenstvi.cz
Cit. zkr: Prakt. lékáren. 2016; 12(3): 93–97 Článek přijat redakcí: 11. 12. 2015 Článek přijat k publikaci: 4. 4. 2016
/ Prakt. lékáren. 2016; 12(3): 93–97 / PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ 93
AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE NejNovější přístupy k léčbě hepatitidy C, reálNá Naděje k její elimiNaCi? látek, které jsou buď již schváleny k použití
resp. cysteinu, do glutathionu a dalších fyziolo-
mikrokapilární elektroforézou se ukázalo, že
FDA i EMA nebo v pokročilé fázi klinického
gicky obranných antioxidačních systémů. Význam
erytrhropoetin není vždy totožný s původ-
studia
doplnění selenu se považuje za důležitý zvláště
ně zavedeným erythropoetinem skupinou
inhibitory nukleosid/nukleotid analogů RdRp:
z důvodů tvorby a funkce metaloenzymů, jejichž
Genentech. Je nasnadě, že podobná situace
inhibují dideoxynukleosid trifosfát do RNA
produkce ve starším věku je značně utlumena ne-
může nastat i u dalších biologických léčiv vyrá-
genomu: RG 7128 (Genentech-Roche),
bo zcela chybí a může být příčinou vzniku mnoha
běných různými firmami.
IDX184 (Idenix®), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-
nemocí. Místo kyseliny α-lipoové lze zřejmě po-
Dodnes jsou uvedeny typy hepatitid A, B, C,
938 (Pharmasset)
užít N-acetyl-L-cystein (ACC®). Navíc v kombinaci
D, E a G. Přehled je uveden v řadě prací, např. (1).
s melatoninem zlepšuje metabolické systémy,
Hepatitida C většinou přechází z akutní for-
především typu cytochromu P-450 a dalších (1).
my do formy chronické, s následnou fibrózou,
Přes tyto léčebné úspěchy léčba virové he-
tvorbou vazivových tkání, ale i do dalších zdra-
inhibitory cyklofilinu: jsou analogy cyklospori-
patitidy C nebyla a dosud není vždy uspokojivá.
votních komplikací. Konečným řešením zůstá-
nu, ale se ztrátou imunomodulačních vlast-
Bohužel množství nakažených virem hepati-
vá jen transplantace jater od vhodného dárce.
ností cyklosporinu A. Blokují peptidylpro-
tidy C je nesmírně velké. Uvádí se, že je na světě
Tento chirurgický zásah však patří vůbec k nejob-
lyl cis-trans isomerázovovou aktivitu jako
nakaženo virem hepatitidy C více než 170 mil.
tížnějším a též vysoce rizikovým. Pochopitelně je
důležitou roli při replikaci viru: alisporivir
obyvatel. Jiné prameny však uvádějí až 300 mil.
operace i finančně velmi náročná a v ČR úspěšně
(Novartis), SCY-465 (Scynexis).
osob. Bez účinné léčby čelí vážnému riziku cirhó-
zvládnutelná jen na několika pracovištích.
nenukleosidové inhibitory RdRp: např. tegobuvir (Gilead), filibuvir (Pfizer) inhibitory NS5A: ledipasvir
zy jater a následnému selhání tohoto životně
Výzkum léčiv je veden několika směry, což
V posledních rocích se objevila i léčiva
důležitého orgánu. Se žloutenkou typu C se
z oblasti biofarmaceutik. Jedná se o bavitu-
pojí vysoké riziko rakoviny jater. Ročně umírá
Ukázalo se, že úspěšnost léčby stoupá s vývo-
ximab (dříve Tarvacin) údajně redukující hladinu
v celém světě asi půl milionu lidí. Onemocnění
jem inhibitorů, v první generaci inhibitorů proteáz,
HCV s 83% úspěšností. V dávce 3 mg/kg snižuje
hepatitidou C tak dostihlo v rozsahu smrtelných
jakými jsou např. telaprevir a boceprevir, v další
hladinu HCV RNA (označuje výšku antivirální ak-
následků vyhlášené zabijáky, jakými jsou TBC
generaci simeprevir, asunaprevir, faldaprevir a další.
tivity), a to již po třech dnech od zahájení léčby.
nebo malárie. U většiny pacientů s HCV (asi 60 %)
Statistiky úspěšnost neuvádějí, resp. klinické
se jedná o genotyp 1.
vyplývá z Tab. 1
Jako velmi účinné látky byly vyvinuty polymerázové inhibitory, např. sofosbuvir anebo
studie nejsou kompletní nebo nebyly uveřejněny.
Kromě alternativní léčby, zvláště používání
mericitabin. Jinou skupinou účinných látek jsou
Účinná léčba nebo značné zlepšení pacientů
ostropestřce mariánského v různých formách,
zvláště NS5A proteinové inhibitory, ke kterým se zařazuje zvláště ledipasvir.
s HCV nastává po dlouhodobém podávání silybi-
případně dalších látek, se statisticky významnou
ninu (extraktu z ostropestřce mariánského, např.
ukázala teprve léčba pegylovaným interferonem
Lagosa®) ve vysokých dávkách až 10× překraču-
v kombinaci s ribavirinem.
Vzhledem k tomu, že použitím těchto látek dochází k nadějnému průlomu léčby
jících u nás obvykle podávané denní dávky, ky-
Na tomto místě je snad důležité upozornit,
seliny α-lipoové (např. Thioctacid® 600 mg/den)
že látky biologického charakteru nemusí být
a selenu (50–1 000 μg/den).
vždy od různých firem totožné. Příkladem je jed-
hepatitidy C, zmíníme se o nich podrobněji.
Sofosbuvir
Iniciátor této léčby (4) předpokládá antioxi-
no z nejprodávanějších léčiv EPA-erythropoetin.
Sofosbuvir (Obr. 1) je nukleosidový pyrimi-
dační účinky silybininu, doplňování SH skupin,
Analýzou vysoce účinnou dvourozměrnou
dinový inhibitor. Na trh byl uveden v r. 2013 a je již schváleným léčivem FDA i EMA, tj. i v České
Tab. 1. Místo pro přímý zásah antivirových látek (5) C Core
E1
E2
Envelope glycoproteins
p7 Protease
NS2
NS3
republice. Inhibuje RNA polymerázu, která je NS4A
NS4B
Serine Helicase Serine protease protease cofactor NS3-4A protease inhibitors
NS5A
NS5B
Needed for replication assembly
RNA-dependent RNA polymerase
NS5A inhibitors
NS5B polymerase inhibitors
nezbytným agens pro replikaci viru hepatitidy C. Obsahuje v molekule amid fosforečné kyseliny. Obr. 1. Chemická struktura sofosbuviru O O
Nucleotide analogs Characteristic
Drug
NS3-4A protease NS5A inhibitors NS 5B polymease inhibitors, inhibitors nucleoside analogs Telaprevir, Daclatasvir Sofosbuvir, boceprevir, mericitabine vaniprevir, simeprevir, asunaprevir, faldaprevir
94 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ / Prakt. lékáren. 2016; 12(3): 93–97 /
Non-nucleotide analogs
NS5B polymerase Cyclophilin inhibitors, non- inhibitors nucleoside analogs BMS-7991325 Alisporivir
O HN O
P
NH
O O
N
O
OH
O
F
www.praktickelekarenstvi.cz
AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE NejNovější přístupy k léčbě hepatitidy C, reálNá Naděje k její elimiNaCi? Obr. 2. Schéma mechanizmu účinku sofosbuviru O O
P
O
O H N
O O HO
H N
O O
N F
HO
O
O pomalu
P
N
O
O
nukleosid kináza
O
F
H N
O O HN
P
O
O
N
O
F HO aktivní trifosfát
buněčné enzymy
rychle
O
P
H N
O
O O
O
nukleotidyl a nukleosidyl difosfát kináza
nukleotid monofosfát
P O
rychle
HO
nukleosid
O
O
O
O
N
O
F
O
HO O sofosbuvir (proléčivo)
Cukerná složka nukleosidu je pozměněná, ob-
Obr. 3. Chemická struktura ledipasviru
sahuje fluorovaný analog ribosy. Vyvinut byl
O
skupinou Pharmasset a Gilead Sci. N
Na trh byl uveden pod řadou názvů (Sovaldi®, Hepcinat®, Resof®, Hepevir®, SovilHep®
O
H3C
O
O
F F
N HN
O HN
N N
a další).
Mechanizmus účinku sofosbuviru
CH3
HN
NH
Chemická struktura sofosbuviru je uvedena na Obr. 1.
O
O
Obr. 4. Chemická struktura bocepreviru
NH
N H3C H3C
NH CH3
NH O H3C
O
O
NH2 O
CH CH3 3
pro několik tisíc pacientů. Je na škodu, že si od-
inhibice replikačního komplexu velmi dobrá a te-
Sofosbuvir je proléčivem, které se na fluoro-
povídající pojišťovny neuvědomují nákladnost
rapeutická odpověď na HVC 1 prozatím asi nejvý-
vaný nukleotid buněčnými enzymy biotransfor-
transplantace jater v porovnání s touto, dosud
hodnější. Úspěšnost léčby je udávána až 96–98 %,
muje, nejprve na monofosfát a pak na antivirově
úspěšnou a relativně krátkodobou léčbou.
v kombinaci s ribavirinem až 100 %. Proto se větši-
účinný 2’-deoxy-2’-α-fluoro-β-C-methyluridin5’-trifosfát. Ten je defektivním substrátem pro
nou doporučuje tato trojkombinace. Ribavirin je
Ledipasvir
guanosin nukleosidovým inhibitorem. Napomáhá
NS5B protein, který je virální RNA polymerázou.
Další důležitou látkou pro léčbu HCV je již
Působí jako inhibitor virální RNA syntézy a zabra-
vzpomenutý ledipasvir (Obr. 3). Vyvinutý byl
ňuje jejím reprodukčním cyklům. Tento postup
firmou Gilead. Ledipasvir je inhibitorem NS5A
je relativně pomalý. NS5B protein je závislý na
proteinu viru hepatitidy C.
RNA polymeráze, kritické pro virální reprodukční cyklus (5). Velmi úspěšná je léčba HCV v kombinaci
potlačení virální reprodukce, snížení virální syntézy a též zesílení imunologické odpovědi.
Další potenciální léčiva
Mechanizmus účinku je závislý na virálním
Pochopitelně je výzkum v této oblasti roz-
fosfoproteinu NS5A, na kterém je závislá do znač-
sáhlý. Některé práce uvádějí více než 50 látek –
né míry i virální replikace.
potenciálních léčiv HCV v pokročilých stadiích
s ledipasvirem, event. v další kombinaci s ri-
Chemicky se jedná o derivát karbamátu.
klinického studia. V terapeutickém použití je
bavirinem po dobu 12 až 24 týdnů, jak bude
Velmi výhodná je kombinace ledipasviru se
od roku 2015:
sofosbuvirem. Tato kombinace je dobře tolero-
Boceprevir (Victrelis®) (Obr. 4) je derivát
Léčbě kromě nežádoucích účinků, které bu-
vána. Jako nežádoucí účinky se udávají zvýšená
obsahující cyklobutylalaninový zbytek a mo-
dou ještě vzpomenuty, vadí bohužel velmi vy-
únava, někdy zvýšená teplota a bolesti hlavy, též
čovinový fragment, zodpovědný za vazbu
soké náklady. V USA dosahují až 84–94 000 USD,
kloubů a další účinky individuálně zaznamenané
na serin 139. Patří do skupiny serinových
v EU přibližně 44 tis. EUR a v České republice
u pacientů. Prozatím nejsou v ČR prozkoumány
proteázových inhibitorů NS5A proteáz, po-
necelé dva mil. Kč. To je bohužel limitujícím fak-
a statisticky zhodnoceny další nežádoucí účinky.
dobně jako telaprevir a některé další látky (6).
torem pro masovější používání této kombinace
Následkem odlišného mechanizmu účinku je
Používá se obvykle, resp. je účinný, na he-
uvedeno dále.
www.praktickelekarenstvi.cz
/ Prakt. lékáren. 2016; 12(3): 93–97 / PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ 95
AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE NejNovější přístupy k léčbě hepatitidy C, reálNá Naděje k její elimiNaCi? Obr. 5. Chemická struktura telapreviru
Obr. 6. Chemická struktura simepreviru O
O NH
O
H3C
HN
H
O
NH
NH
HN
O O H3C
CH3
N
O
O
O
O
H
N
O N
N
N
O N H
O
NH
O
O
S
O
N
Obr. 7. Chemická struktura daklatasviru
N H
N S
H
CI –H
N
CH3
patitidu C genotypu 1, a to v trojkombinaci
Simeprevir (Olysio®) (Obr. 6), (9) byl v Evropě
s pegylovaným interferonem a ribavirinem.
zaveden v roce 2014 pro léčbu hepatitidy C
Obvyklá léčba s kombinací pegylovaných
genotypů 1 a 4. Na genotypy 2, 3, 5 a 6 ne-
interferonů s ribavirinem s účinností málo
působí. Účinkuje přímo na některé stupně ži-
nad 50 % se s boceprevirem výrazně zlepšila,
votního cyklu HCV, a to cestou proteázového
resp. vyléčených pacientů bylo v průměru
enzymu viru hepatitidy C a zabraňuje jeho
68–75 %. Kromě toho se ukázalo, že samotné
reprodukci. Musí být kombinován s jinými
podávání léků v monoterapii (s boceprevi-
léčivy, především pegylovaným interfero-
rem i dalšími inhibitory) je spojeno s vyso-
nem a ribavirinem. Účinky jsou stejné jako
kým rizikem rezistence, která se objevuje již
u jiných léčiv s touto kombinací a pochopi-
do dvou týdnů od zahájení terapie (7).
telně i účinky nežádoucí.
Telaprevir (Incivo®) (Obr. 5), je léčivem za-
Simeprevir byl vyvinut Medivirem
vedeným v roce 2011 pro léčbu HCV geno-
a Johnson & Johnson, Pharmaceutical divi-
typu 1 (7), a to v kombinaci s pegylovaným
sion Janssen Pharmaceutica. Schválen FDA
interferonem a ribavirinem. Léčba je účinná
(10) pro terapii v USA byl v roce 2013.
přibližně v 75 %. Snižuje podobně jako bo-
Daklatasvir (Daklinza®) (Obr. 7). Patří k lé-
ceprevir případné nádory jater a potřebu je-
čivům proti hepatitidě C, genotypu 1, 2, 3
jich transplantace. Speciálně působí na HCV
a nebo 4 (11). V Evropě byl zaveden v r. 2014.
N N
O
H N
O
H
CI –H
O
H N
Obr. 8. Chemická struktura paritapreviru
O
N N
N H N
N
O
H
O O
H HN N
O O S O
H
cestou inhibice virové NS3-A4 serin proteázy.
Působí na zastavení replikace virů HCV cestou
Účinkuje na virus hepatitidy C genotypu 1.
inhibice proteinu NS5A. Indikuje se obvykle
Na jiné genotypy nemá odpovídající terape-
s dalšími látkami proti HCV, např. se sofosbu-
známy prozatím vedlejší účinky. V kombinaci
utický efekt. Svým působením patří k dalším
virem nebo proteázovým inhibitorem asuna-
se sofosbuvirem se mohou vyskytnout zvý-
inhibitorům NS5A proteáz blokujících funkce
previrem a též s kombinací pegylovaného
šená teplota, žaludeční nevolnost a bolesti
potřebné pro reprodukci virů. Pegylovaný in-
interferonu a ribavirinu. U této látky nejsou
hlavy. V kombinaci s interferonem a ribavi-
terferon stimuluje imunitní odpověď proti viru hepatitidy C a pochopitelně i dalších. Ribavirin
Obr. 9. Chemická struktura ombitasviru
zlepšuje efektivitu interferonu. Nežádoucím účinkem této trojkombinace je anémie projevující se nízkou hladinou hemoglobinu. Dále bývá uváděna nauzea, diarrhea, kožní reakce
H N
– kopřivka, svědění a anální diskomfort, a to přibližně u 5 % pacientů. Po interferonu je uvá-
N O
děna zvýšená teplota, bolesti hlavy, svalové
O
bolesti a deprese. Ribavirin, kromě anémie, může ovlivňovat reprodukční cyklus, a proto se nedoporučuje těhotným ženám, případně
O
NH O
N
H N N O O O
HN O
jejich partnerům.
96 PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ / Prakt. lékáren. 2016; 12(3): 93–97 /
www.praktickelekarenstvi.cz
AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE NejNovější přístupy k léčbě hepatitidy C, reálNá Naděje k její elimiNaCi? rinem se vyskytují stejné nežádoucí účinky
časném podávání ribavirinu byly zaznamenány
jako u předchozích léčiv v této kombinaci.
vedlejší účinky, jakými jsou: zvýšená teplota,
Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir)
Obr. 10. Chemická struktura dasabuviru
bolesti hlavy, nauzea a též insomnie. V kombi-
(Viekirax®) a dasabuvir (Exviera®)
naci s ribavirinem je obvykle u části pacientů
Tato kombinace protivirových látek by-
anémie. Často se proto léčba trojkombinace
la zavedena v Evropě v lednu 2015 (12).
s ribavirinem přerušuje. U pacientů s cirhózou
Mechanizmus účinku spočívá na inhibičním
se uvádí, že je příhodnější aplikace 24 týdnů než
proteázovém účinku paritapreviru (Obr. 8)
dvanáctitýdenní (14).
O
O HN
N
O O S N H
O
Obr. 11. Chemická struktura ritonaviru
s malou dávkou ritonaviru (Obr. 11), který je
Na kongresu o hepatitidě C (San Francisco
znám již od roku 1996. Je léčivem s vysoce
9. listopad 2015) kromě nejnovějších výsled-
aktivní antiretrovirální aktivitou a jedním
ků terapie HCV byly bohužel uvedeny i různé
z proteázových inhibitorů.
poruchy, které souvisejí se samotnou infekcí
Ombitasvir (Obr. 9) účinkuje cestou rep-
virem hepatitidy C a některé i při terapii novými
likačního komplexu NS5A a interferu-
léčivy. K nejzávažnějším patří neurokognitivní
je i s dalšími důležitými HCV proteiny.
dysfunkce, poruchy spánku, depresivní stavy,
Dasabuvir (Obr. 10) je nenukleosidový
zvýšená teplota a celkové snížení kvality života,
polymerázový inhibitor, blokující cestu rep-
včetně zvýšené únavnosti, střevních poruch,
likace HCV. Ukazuje se, že tato kombinace
kožní přecitlivělosti a dalších nežádoucích účin-
je mnohem efektivnější než samotné látky.
ků. Častým průvodcem choroby je též krvácení
Tato kombinace je velmi dobře tolerová-
z jícnových varixů. Menší varixy krvácejí vzácně,
na. Někdy se vyskytuje zvýšená únava, ža-
větší je nutné léčit nebo je odstranit sklerotizací
ludeční potíže, nespavost, svědivé pocity
anebo ligací. Krvácející varixy mají však tendenci
enzymatické systémy a jejich následnou inhibici.
a vyčerpanost. Pro zlepšení léčby se používá
k recidivě krvácení. Dalším průvodcem jaterních
Nasměrování do příslušných funkčních částí viru
k této kombinaci i ribavirin, ovšem i s jeho
chorob, a tedy nejen HCV, je ascites, při kterém
a přerušení jeho životního cyklu, včetně koneč-
nežádoucími účinky, popsanými výše.
je zapotřebí zachovat negativní bilanci sodíku
né likvidace virů a jejich působení v organizmu
N S
S N
O HN
N
O OH
HN
H N
O
O
a vody. Tyto stavy jsou většinou překonatelné
pacienta, je dokladem mnohem sofistikovaněj-
Většina těchto léčiv se používá v kombina-
a konečný efekt po vyléčení nebo výrazné eli-
šího přístupu k vývoji nových léčiv. Uvedený
ci s pegylovaným interferonem a ribavirinem.
minaci virů hepatitidy C je nesrovnatelně vý-
výzkum byl též základem pro léčbu hepatitidy C
To ovšem vyžaduje u interferonu parenterální
hodnější.
a nejen hepatitidy tohoto typu, resp. genotypů,
aplikaci. Pro pacienta jsou výhodnější léčiva pro perorální použití.
ale i dalších nemocí, které byly dosud terapeu-
Závěr
ticky jen částečně zvládnutelné nebo dosud
V současnosti se ukazuje, že velmi výhodná,
Je důležité připomenout, že prakticky
nezvládnutelné. Je možné bez nadsázky uvést,
ne-li nejvýhodnější, je kombinace ledipasviru
všechna léčiva tohoto typu byla vyvinuta na
že dosavadní léčbu hepatitidy C se tímto způ-
v dávce 90 mg a sofosbuviru v dávce 400 mg
základě nových poznatků molekulární biologie,
sobem podařilo úspěšně prolomit. Prozatím
(Harvoni®, Gilead) (15). Tato kombinace je větši-
biochemie, genetiky a samozřejmě chemické
na škodu léčby je vysoká cena použitých léčiv,
nou dobře snášena, úspěšnost léčby je podstat-
syntézy, zajišťující přípravu odpovídajících, vět-
která dosud brání jejich širokému použití. Tisíce
ně zlepšená a velmi vysoká, jak již bylo uvedeno
šinou velmi náročných molekul. Bez znalosti
pacientů z těchto důvodů nejsou léčeni a jsou
výše (9), a to u genotypu 1 (nejméně 96 %). Pro
struktury příslušného viru a zejména jednotli-
odkázáni na stále se zhoršující stav a případně na
pacienty je pochopitelně výhodná perorální ap-
vých jeho částí a molekulárních mechanizmů
konečnou transplantaci, která je ovšem finančně
likace jedné tablety za den a po dobu většinou
by byl výzkum těchto látek obtížnější a mno-
přinejmenším stejně náročná a často riziková,
jen 12 týdnů. Při podávání léčiva 24 týdnů se
hem delší. Poznání struktury a funkce virových
s nejistým účinkem a většinou i s následnou
účinnost ještě zvyšuje, asi až na 99 %. Při sou-
mechanizmů umožnilo cílený zásah na různé
infekcí operovaného pacienta stejným virem.
newletters, staženo 29. 11. 2015). 8. http://www.infohep.org/Hepatitis -C-treatment…, staženo 29. 11. 2015. 9. Sara Readon, Nature 30, Oct. 2013. 10. Food and Drug Administration, Nov. 22, 2013 11. 11. http://www.infohep.org/Hepatitis-C-treatment, staženo 29. 11. 2015. 12. http://www.infohep.org/Hepatitis-C-treatment-factsheet-iViekiraxi…, staženo 29. 11. 2015.
13. Nezam Afdhal MD, et al. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1483– 1493 http://www.hepmag.com/articles/Sovaldi_ledipasvir_2501_24966.shtml, staženo 16. 11. 2015. 14. http://www.rxlist.com/harvoni-drug/clinical-pharmacology.htm, staženo 16. 11. 2015. 15. Gillian M. Keating, Drugs Therap. Perspectives 2015; 31(9): 289–295.
LITERATURA 1. Beneš L, Skladaný Ľ. Prakt. lékáren. 2012; 8(6): 269–274. 2. Kato N. Genomics 2000; 5(3): 129–151. 3. McGovem B, Abu Dayyeh and R.T. Chung, Hepathology 48: 1700–1712. 4. Berkson BM. Informační články a soukromá sdělení. 5. Murakami E, et al. J. Biol. Chem. 285(45): 34337–34347. 6. Halfon P, Locarnini S. J Hepatol. 2011; 55: 192–206. 7. Current Opinion in Infection Diseases, November 9, 2015 (http://hepatitiscnew drugs.blogspot.sk/search/label/
www.praktickelekarenstvi.cz
/ Prakt. lékáren. 2016; 12(3): 93–97 / PRAKTICKÉ LÉKÁRENSTVÍ 97
