Nederlandse Samenvatting

    

Nederlandse Samenvatting Introductie tot atherosclerose Cardiovasculaire aandoeningen zijn nog steeds de meest voorkomende                

          

als alle vormen van cardiovasculaire aandoeningen konden worden verholpen        !     " # $

bekendste vorm van cardiovasculaire aandoeningen zijn adervernauwingen ten gevolge van aderverkalking, een proces dat binnen de wetenschap atherosclerose wordt genoemd. Atherosclerose is een chronisch ontstekingsproces waarbij de adervernauwingen #   !   !   





   %   &' ( )   #  !

   ! '   ! *#     

  &'  ( !    !  

  & ! ! + (   $   

 ! ! +  -     !! 

     #  !!    

# ! / '  / 0 '  

 0  #  !!   

     #

/

#        0 12 

 

 ! +   #  !   

            ! '  

  ! / #     0  ! /  

0     !  ! !  #  

 #        !! 3+ 

medicatie omvat onder andere statines die niet alleen in staat zijn om cholesterol bloedwaarden te verlagen maar ook een ontstekingsremmende werking  4         

medicatie kunnen in een vergevorderd stadium van de ziekte ook chirurgische !      '     

 

om de bloeddoorstroming te herstellen, echter het lange termijn succes van deze ! 

      4  ! 



 % #    %       

reageren op bestaande therapeutische middelen. Dit maakt inspanningen om het huidige repertoire aan therapeutische en diagnostische middelen verder uit te breiden noodzakelijk.

153

Ontwikkelingsproces van atherosclerose De vaatwand van gezonde grote en middelgrote arteriële bloedvaten is #      !       !

vezels en aan de buitenkant omgeven door een adventitia. De binnenkant van een bloedvat is bedekt door een dunne laag hecht, aan elkaar gesloten vaatwandcellen /!0 4    

   

  

treden meestal de initiële tekenen van een ontstekingsreactie op waardoor de endotheelcellen geactiveerd worden. Als gevolg van de activatie wordt de hechte barrière van endotheelcellen doordringbaar en worden er aanhechtingsmoleculen    

  !  2  ! $ 



  !    !  /-0

      5!   

-      !     

 $      ! / !0  

middel van de aanhechtingsmoleculen de vaatwand kunnen binnendringen met    #    5! -   

!  !   

   %   ! 

  !    & ! !(   !



!    #         # 

te emigreren uit de vaatwand. Door accumulatie van deze cellen in de vaatwand     &' ( *#  ! !  !

! !6 /!' 0  

    ! 

   ! 7!    5! -

 #    6!  #   

!  & (  

   ! ! 

geïnitieerd. 1 # '  !    !'   

 *6! *6!   !   #    



 !   !    !' !

    ! !   !    !  

 *6! !     ! '  *6!

    '    !       !

           *6!

die elkaar in normale toestand in evenwicht houden, verstoord wordt en de     *6!         

spiraal geactiveerd waarbij een buitenproportionele ontstekingsreactie ontstaat. $           ! /

!  *6!0    ! ! + !  

   ! +  #  ! 8# 

 

geavanceerde plaque komt de inhoud vrij in de bloedstroom wat kan resulteren          /0      

154

    

 !   

           

        

    

     ! 

  !    ! 4   



    !    !#

  6 

 #    

  

      #  ! '    

de eerste diagnose van een problematische vorm van deze chronische aandoening. $   !   !   5 #  

staat atherosclerotische plaques op te sporen die uitsteken in het lumen van de arterie en een verstoring van de bloeddoorstroming met zich meebrengen. Recent is echter aangetoond dat de uitgebreidheid van de adervernauwing niet altijd rechtevenredig is met de kwetsbaarheid van de atherosclerotische plaques, maar dat ook de mate van de ontstekingsreactie gekoppeld aan het   '   !  #   1  



deze risicovolle plaques zullen dus niet opgespoord kunnen worden door middel van de conventionele beeldvormingtechnieken. Dit inzicht leidt momenteel tot veel onderzoek naar moleculaire en cellulaire beeldvorming waarbij !  ! !5 !       

gedetailleerde diagnose te kunnen stellen ten aanzien van de kwetsbaarheid van de atherosclerotische plaque.    !     !      

In deel I wordt onderzoek verricht naar belangrijke receptoren op de verschillende !'         #   

aderverkalking, maar ook kunnen dienen als aangrijpingspunt voor diagnostische   !  #   ' ! 

    !5!  5    ! 

!5 #

   !'   +  !5

 

ontstekingsreacties. )  ))  

  ' !   !5  

 !  !   !   ! / !  

  9

  :0   ! 

 



  # 7;)6'  #  !   ! !5

contrastmiddel verhoogde opname vertoont in vergelijking met de conventionele !      !5  !   ! ! +

opgespoord kunnen worden.

DEEL I:

DE INFLAMMATOIRE ATHEROSCLEROTISCHE PLAQUE ALS DOELWIT

4  !    #     6 

vaatziekten, en dat de mate van ontsteking houdt nauw verband met de  

  +      !  

doelwitten voor het diagnosticeren van onstabiele, ruptuurgevoelige plaques. 1   # !'     #  <

ontwikkelingsproces van atherosclerose #  !   

155

  !! 

 !  #  

  !  

stabiliteit van de plaque. Een receptor die hierbij een heel belangrijke rol speelt      ! !  ! $ !





2    +    # 

#

  5!

lipoproteïnen, resulterend in de vorming van schuimcellen en cholesterolophoping in de vaatwand. In hoofdstuk 2   !           '

!   

 :=   />>:0  -5!  

    5  !5!     ! ! 

!    ?         !# 

 >>:      !  5

  !

  8# in vivo  #  >>:6   ! 2 

   !   

  -#!   

      >>:6! 2 !!   !# 

zoals lever en milt. Met behulp van visualisatietechnieken kon aangetoond       >>:  !    3@BFG

   ! 8# #!   >>: ! 2     

       >>:  #    !5

! 2  92

      !  ! !

+  H!!     !5 ' ! 

  5

  # !  ! #  

toegepast voor de diagnose van instabiele atherosclerotische plaques. 1  # !'     !

   ! !

+ #  *6! * !   #     #

 '          

 !  #   ! ! +   ' 

versterkt dat atherosclerose gezien kan worden als een chronische adaptieve immuunrespons. Een receptor die een belangrijke rol speelt in adaptieve       !   $@G !  $@GJ  #

#  $ !!    $@GB$@GJ !  

noodzakelijke stimulus om een immuunrespons op te wekken, maakt dit '     

     !   )

hoofdstuk 3 hebben we met behulp van eiwit competitie studies de essentiële  +   $@G !        

!5 $@G    '    >K:  ?#

      >>:6    !    

!    $@G !        

  5   >K:    $@G ! 

>K:      #     $@GB$@GJ

!   !        5

  >K:          5  

  #!   !5 $@G !  )    

 !    >K:6   ! 2  $@G6 gerelateerde opstapeling in geavanceerde atherosclerotische plaques zowel 156

    

ter hoogte van de aortakleppen als door de volledige aorta. Deze data worden       !  !      >K:  $@G

!   +       ! !    

in een muismodel voor rheumatoide arthritis, een chronische ziekte gekenmerkt    !  

 !    >K:

in verhoogde concentratie terug te vinden was in ontstoken gewrichten, in

#   ! $@G  #  

 

eiwit in de opsporing van ontstekingsprocessen in het lichaam en tevens kan >K:   !5 L     !   !

middelen naar de atherosclerotische plaque mediëren. In hoofdstuk 4 is een derde belangrijke component voor de ontwikkeling van 6   !  !'  ' #  

  # !  ! !6   

 !  !'  1 # '  !' # 

kleine induceerbare chemo! ! !'kines, de zgn. chemokines. In dit        !6' '  62 

niveaus bepaald van een groep chemokine en chemokine receptoren tijdens de    !  ?      #! 

 !  !    2   !  !

in verschillende organen en in geavanceerde atherosclerotische plaques !   !!    ;= ! # 

  !

  ! ! +

  2 

!           



nieuwe diagnostische en therapeutische benaderingen. DEEL II: MOLECULAIRE

EN CELLULAIRE BEELDVORMINGTECHNIEKEN

 5! 



    ' ! 6

en kandidaatreceptoren voor gerichte visualisatie van atherosclerotische +   )    ))

   ! 

!  

diagnostische capaciteiten van een van voorvernoemde doelwiteiwitten PP1. In hoofdstuk 5        ! !   /H0

 >>:   ! 6   /*6O>)40 

 

 7;) /7! ; ! ) 0 '  8 

de nanopartikels die zorgen voor contrast bij de MRI medische beeldvorming, !5      !   !  !    

2        9     *6O>)4 

bestudeerd in zowel cellen als in atherosclerotische muismodellen en werd een

     >>:6 ! #  

 #  !  ! #  7   !5

muismodellen waarbij de ene groep van muizen de scavenger receptor klasse    2  !    

     

scavenger receptor, ook nog de humane variant van de scavenger receptor      

  

 *6O>)4 

wordt door de scavenger receptor klasse A. 157

Tenslotte besteden we in hoofdstuk 6 aandacht aan de mogelijke gevaren en bijwerkingen van de conventionele contrastmiddelen voor medische beeldvorming, en dan met name voor MRI. Conventionele contrastmiddelen   !       !   

         !    

zoals lever en milt, is accumulatie in de vaatwand vaak te laag om voldoende   # 4  !  #    '   

      ! #  *2! ! 

    ! #  "   #! 

     !       2 ! !

   !   ! 1!    Q  #

!   !   ! #    ! 

   ! ! +  # $ ! #  #

  !   !    ! ! 

  #   2  L       

4           !  

! #   

 !  ! 

#        ? !  

zijn beurt dan weer bij aan destabilisatie van de atherosclerotische plaque met   +   !      ?   

     !    

 ## 

 2 ) !! <    !     !   !

  #  

 ' !   !5  

!  # # #  

 6 



$  ! ' !      

kandidaateiwitten voor diagnostische en therapeutische doeleinden in de opsporing en behandeling van atherosclerose.

158