Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Mersich Beatrix Nagyartériák tágulékonysága terhességben és nagyér transzpozícióval született gyermekekben
Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató– és Humán Élettani Intézet Témavezető: Dr. Kollai Márk, egyetemi tanár
Opponensek: Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Várbíró Szabolcs, klinikai orvos, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Dr. Pavlik Gábor, egyetemi tanár, MTA doktora Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Zsembery Ákos, egyetemi adjunktus, Ph.D. Budapest, 2006
Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke………………………….................……………………………
4
Összefoglaló ................................................................................................................. 5 Summary ...................................................................................................................... 6 1. Előzmények ............................................................................................................ 7 1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe................................... 7 1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában ..................... 9 1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben .................................. 11 1.4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában……………….....19 2. Célkitűzés I ........................................................................................................... 20 3. Módszerek ............................................................................................................ 21 3.1. Alanyok ......................................................................................................... 21 3.2. Mért paraméterek ........................................................................................... 22 3.2.1. Az artériás vérnyomás ......................................................................... 22 3.2.2. Az artéria carotis átmérője ................................................................... 23 3.2.3. EKG és légzés ..................................................................................... 26 3.3. Számított paraméterek.................................................................................... 26 3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói ............................................... 26 3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWVaorta) .......................... 27 3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége..................................................... 27 3.4. Vizsgálati protokoll............................................................................................29 3.5. Statisztika ...................................................................................................... 29 4. Eredmények .......................................................................................................... 30 4.1. Követéses terhességi vizsgálat................………………………………30 4.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat………………..........…
………….34
5. Megbeszélés.......................................................................................................... 39 5.1. Követéses terhességi vizsgálat................................……………...……….39 5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat .........................................…………..41 6. Célkitűzés II.......................................................................................................... 45
2
7. Módszerek ............................................................................................................ 46 7.1. Alanyok ......................................................................................................... 46 7.2. Kamrai térfogatok és ejekciós frakció meghatározása..................................... 48 7.3. Statisztika ...................................................................................................... 50 8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei....................................................... 50 9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése.................................................... 55 10. Limitációk………………………………………………………………………......57 11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása..........................................................60 Irodalomjegyzék ......................................................................................................... 61 Köszönetnyilvánítás .................................................................................................... 73 Saját közlemények jegyzéke........................................................................................ 74
3
Rövidítések jegyzéke AS – arterial switch műtét BMI – testtömeg-index BRS+ – felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység BRS- – leszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység CC – a. carotis compliance DBP – a. brachialis diasztolés nyomása DC – a. carotis disztenzibilitás DD – a. carotis végdiasztolés átmérő ∆D – pulzatilis disztenzió Einc – elasztikus modulus EF – ejekciós frakció HR – szívfrekvencia IMT – intima-media vastagság LFα – alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban LFgain – transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban n – alanyszám ∆P – a. carotis pulzusnyomása PE – preeklampszia PP – postpartum, szülés után PTF – keringési perctérfogat PWVaorta – pulzushullám terjedési sebesség az aortán S – Senning-műtét SBP – a. brachialis systolés nyomása SV – verőtérfogat TBV – teljes vértérfogat TGA – nagyér transzpozíció T1, T2, T3– terhességi trimeszterek
4
Összefoglalás A szélkazán artériák tágulékonyságának csökkenése kardiovaszkuláris megbetegedések független rizikófaktoraként ismert:
az artériafal rugalmasságának csökkenése
-
elsősorban a következményes bal kamra hipertrófia illetve a baroreflex-érzékenység (BRS) romlása révén - jelentős morbiditás- és mortalitásnövekedéssel jár. Egészséges humán terhességben és preeklampsziában (PE) az a. carotis rugalmassága, és annak BRS-sel való összefüggése nem ismert. Követéses vizsgálatunkban 12 normotóniás terhes nőt követtünk a várandósság három trimeszterében és a szülést követően: a. carotis tágulékonyságot és pulzushullám terjedési sebességet (PWVaorta) határoztunk meg. Keresztmetszeti vizsgálatunkban 12 PE terhes carotis rugalmasságBRS összefüggését vizsgáltuk terhesség alatt és a szülést követően. Az a. radialis nyomásának folyamatos követését és az a. carotis pulzusnyomásának meghatározását applanációs tonométerrel végeztük. A BRS-t a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg. Az a. carotis átmérőjét és pulzatilis disztenzióját ultrahangos falmozgáskövető technikával mértük. A PWVaorta meghatározását a SphygmoCor szoftver segítségével végeztük. Eredményeink szerint egészséges humán terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága egymással ellentétesen változik: az a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé növekszik. Ezen változások szülést követően reverzibilisek. Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a normotóniás terhes kontrollhoz viszonyítva; PE-ban nincs kimutatható összefüggés a carotis rugalmasság változása és a BRS változása között. A
nagyartériák
transzpozíciója
(TGA)
súlyos
szívfejlődési
rendellenesség.
Állatkísérletek alapján az aorticopulmonális szeptáció és a nagyerek elasztogenezise egymással összefüggő folyamat. Feltételezésünk szerint szeptumdefektussal járó szívfejlődési rendellenességben a nagyerek rugalmassága csökkent. 48 TGA-beteget vizsgáltunk, valamint 48 korban, nemben egyeztetett egészséges kontrollt. A carotis rugalmassági mérések a fenti metodikával történtek. Eredményeink azt mutatják, hogy TGA-betegek carotis rugalmassága jelentősen elmarad a kontrollokéhoz képest; így feltételezhető,
hogy a
szeptumdefektus
humán
egyedfejlődés
károsodott
során
is
az
elasztogenezissel
5
aorticopulmonalis társul.
Summary Stiffening of large elastic arteries is kown to be an independent risk factor in cardiovascular diseases: - increased arterial stiffness – due to the consequent left ventricular hypertrophy and impairment in baroreflex-sensitivity (BRS) - leads to increased morbidity and mortality. In healthy human pregnancy and in preeclampsia (PE) the carotid elastical properties and its relation to BRS is barely investigated. We performed a longitudinal study with 12 healthy pregnant women: carotid elastic parameters and carotid-femoral PWV were determined in each trimesters (T1, T2, T3) and 12 weeks after delivery. In the cross-sectional study we investigated 12 PE pregnants and 12 normotensive controls: carotid elasticity-BRS relationship was determined in T3 and 12 weeks after delivery. Pulse pressure in the carotid artery and continuous pressure recordings on radial artery were measured by applanation tonometry. Carotid diastolic diameter and pulsatile distension were measured by echo wall-track system. Carotid-femoral PWV was determined by SphygmoCor system. BRS was calculated from the spontaneous fluctuation of systolic blood pressure and heart rate. We found that in healthy human pregnacy the carotid artery stiffens, but the aorta is becoming more compliant; there is no relationship between carotid elasticity and BRS in PE pregnancy. In the other study we investigated carotid elasticity in children with transposition of great arteries (TGA). Based on animal studies, aorticopumonal septation and large artery elastogenesis are closely related events. We hypothesized, that in congenital heart defect with abnormal septation the elasticity of large arteries is reduced. We studied 48 TGA-patients and 48 age-and gender matched controls. The elastic parameters of the carotid artery were determined by the above detailed methodology. We found that TGA-patients had markedly reduced carotid elastic parameters; thus, in human embrional development abnormal septation might be associated with impaired large artery
elastogenesis.
6
1. Előzmények 1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe A szívhez közeli nagyartériák (aorta, a. carotis, a. subclavia) fontos morfológiai jellemzője, hogy media rétegük simaizomzata nagy mennyiségű elasztikus rostot tartalmaz (ábra 1,2) [1]; így nem csupán a vér útját biztosítják a szív és a periféria között, hanem rugalmas rostjaikban képesek a szív által szisztole alatt generált energia egy jelentős részét tárolni, majd diasztole során azt leadni.
1.ábra Szövettani metszet az aorta falából, resorcin-fukszin festés.
2.ábra Szövettani metszet az a. carotis falából, hematoxilin-eosin festés.
7
A szív a kamrai szisztole első felében, a gyors ejekció fázisában pumpálja ki a benne lévő vér legnagyobb részét, ami az elasztikus típusú erek falát kitágítja. A szív pumpafunkciója által generált mozgási energia nagy része így a nagyerek falában potenciális energiává alakul, amely diasztole alatt is biztosítja a vér folyamatos áramlását. Az artériás érrendszernek ez a szakasza – a szisztole idején nyíló- majd diasztole alatt
záródó aortabillentyűvel együttesen – egyszerre vezető- és
hullámcsillapító
rendszerként
működik
és
biztosítja
a
perifériás
véráramlás
folyamatosságát: ezt nevezzük szélkazán-funkciónak. A prekapilláris arteriolák által szabályozott és fenntartott teljes perifériás rezisztencia (TPR) pedig a szélkazán működés alapjául szolgáló megfelelő diasztolés nyomást biztosítja. Az artériás rendszer rugalmasságának fokozatos csökkenése egészséges, fiatal szervezetben
is
már
egészen
korai
gyermekkortól
kezdve
megfigyelhető.
Munkacsoportunk egy közelmúltban lezárult vizsgálatában 130 gyermek és fiatal felnőtt (6-22 évesek) artéria carotis tágulékonyságát vizsgálva kimutattuk, hogy az a. carotis compliance (tágulékonyság) az életkor előrehaladtával csökken [2,3]. Hasonló tanulmányok születtek középkorú és idős korú, egészséges önkénteseken is: úgy tűnik, hogy elasztikus artériáink rugalmassága születésünktől fogva, folyamatosan csökken [4]. Ennek oka az érfal szerkezetének progresszív változása: egyrészt a folyamatos pulzáció okozta elasztin-és kollagénmátrix töredezés, másrészt makromolekulák (glükózaminoglikánok, koleszterin, trigliceridek) folyamatos beépülése az érfalba [5].
A nagyerek elaszticitásának csökkenése az utóbbi években intenzív kutatások tárgya, mivel klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a csökkent artériás érfal tágulékonyság mind egészséges, mind kardiovaszkuláris megbetegedésben érintett populációban független rizikófaktor [6,7]. A nagyerek elaszticitása a bemeneti ellenállás befolyásolása révén hat a kamraterhelésre: csökkent érfal-rugalmasság esetén a kamrák terhelése fokozódik, bal kamra hipertrófia alakul ki. A nagy artériák tágulékonyságának csökkenése ugyanakkor önmagában is hipertóniához vezethet, amelyre elsősorban a magas szisztolés érték és nagy pulzusnyomás jellemző. Az emelkedett szisztolés nyomás növeli a bal kamrai utóterhelést, amely hosszú távon szintén a bal kamra
8
hipertrófiájához vezet [8]. Esszenciális hipertóniában ugyanakkor az emelkedett szisztolés- és pulzusnyomás miatt következményesen is merevebbé válnak az artériák, ami circulus vitiosusként hat [9, 10]. 1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában Az
artériás
baroreflex
a
vérnyomás
rövidtávú
szabályozásáért
felelős
reflexmechanizmus. A nyújtást érzékelő baroreceptorok az aortaívben és az a. carotis sinus falában helyezkednek el, ingerük az érfal átmérőjének változása, amelyet adott nyomásváltozás mellett az ér tágulékonysága határoz meg [11]. A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe (3. ábra).
3. ábra: A baroreflex működését bemutató sematikus ábra. NTS – nucleus tractus solitarii, X. – vagus mag A baroreflex efferens ága kettős: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvenciacsökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszer gátlásán keresztül csökkenti a teljes perifériás rezisztenciát, egyrészt a rezisztenciaerekre gyakorolt közvetlen hatással, másrészt a mellékveséből felszabaduló adrenalin és noradrenalin mennyiségének csökkentésével. Mivel a szimpatikus tónus vagy a perifériás érellenállás mértéke nehezen meghatározható, a baroreflex-működést leggyakrabban a kardiovagalis
9
baroreflex-érzékenységgel jellemzik. A kardiovagalis baroreflex érzékenységét (BRS) az egységnyi vérnyomás változás hatására bekövetkezett RR-intervallum változás adja
artrériás nyomás [Hgmm]
meg (4. ábra).
140
60 10 sec
RR-intervallum [ms]
1500
1000
meredekség = 28.2 ms/Hgmm
500 100
110
120
130
140
systolés nyomás [Hgmm] 4. ábra: A kardiovagalis baroreflex érzékenység meghatározása. Vérnyomás-emelkedés hatására az RR-intervallum megnő (felső panel). A szisztolés nyomás és az RRintervallum közötti összefüggés meredeksége adja meg a baroreflex érzékenységét (alsó panel). A reflex érzékenysége egészséges emberekben nagy egyedi variabilitást mutat, melynek eredete lehet az 1. az érfal tágulékonyságában, 2. a receptor transzdukcióban, 3. a központi átkapcsolódás folyamataiban és 4. az effektor szerv válaszkészségében jelen lévő egyéni különbségek.
10
A baroreflex működése számos betegségben károsodott. Esszenciális hipertóniában, szív- és érrendszeri betegségekben [12-14], vesebetegségben [15], diabetes mellitusban [16] egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A baroreflex funkció romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony baroreflex érzékenység a mortalitás önálló rizikótényezője [17, 18]. Az artériás
baroreflex
működészavara
következtében
a
vérnyomás-szabályozás
hatékonysága csökken, hipertónia alakulhat ki [12-14]. Bár esszenciális hipertóniában a BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezőtlen kimeneteléhez [19]. A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentő érátmérő-változássá. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek tágulnak, és ez ingerli a feszülésérzékeny baroreceptorokat. Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú, nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis communis méréséből következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára. Korábbi munkánkban megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága egészséges
fiatalokban
szorosan
összefügg
a
carotis
sinus
és
az
aortaív
tágulékonyságával [3], és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését.
11
Disztenzibilitási koefficiens [10-3/Hgmm]
Aortaív
10
Carotis sinus
8
6
4
2 r = 0.70 p < 0.01
r = 0.79 p < 0.01
0 0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
10
A. carotis communis disztenzibilitási koefficiense [10-3/Hgmm] 5. ábra: Az a. carotis communis disztenzibilitásának összefüggése az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitásával. * – szorzási műveletet jelöl DC aortaív = 1.23 + 0.63 * DC carotis communis DC carotis sinus = 1.63 + 0.77 * DC carotis communis
Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és a BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek [20]. Számos vizsgálatban mutatták ki a szélkazán artériák rugalmasságának és a BRS-nek az együttes csökkenését: az életkor előrehaladtával [21,22], valamint kardiovaszkuláris megbetegedésekben [23,24]. Ismeretes azonban olyan állapot is, melyben az érrendszer (egy részének) rugalmassága növekszik ugyanakkor a BRS csökken: ez a fiziológiás terhesség.
12
1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben Az egészséges humán terhesség jelentős haemodinamikai változásokkal jár, mely érinti többek között a szivet, a nagyereket, az arteriolákat, a vénás rendszert, az uterust, a keringő vértérfogatot valamint a keringés szabályozását [25]. 1. táblázat Haemodinamikai paraméterek változása terhesség folyamán és a szülést követően
I. trimeszter II. trimeszter
HR
BP
TBV SV
CO
LVEDP
SVR
PVR
↑↑
→
↑↑
↑↑
→
↓↓
↓↓
→
↓↓
↓↓
max: 28.hét
↓
↑↑
max: max:
max:
20hét 28.hét
20.hét
III. rimeszter ↓
→
↓
↓
↓
→
↓↓
↓↓
↓
→
↓↓
↓↓
↑↑
→
↓↓↓
↓↓
→2-6
→2-6 →2-6 →2-6
→2-6
→2-6
→2-6 →2-6
héten
héten
héten héten
héten
héten
héten héten
belül
belül
belül belül
belül
belül
belül
Szülés
Szülés után
belül
HR: szívfrekvencia; BP: vérnyomás; TBV: vértérfogat; SV: verőtérfogat; CO: perctérfogat; LVEDP: bal kamra végdiasztolés nyomása; SVR: szisztémás érellenállás; PVR: pulmonális érellenállás. ↓enyhén csökken; ↓↓csökken; ↓↓↓jelentősen csökken;
→változatlan; ↑enyhén növekszik; ↑↑növekszik [25] Az anyai keringés adaptációja magában foglalja a vértérfogat (vörösvértest-szám és plazmatérfogat), a perctérfogat, a szisztémás vérnyomás, a vaszkuláris rezisztencia és a perctérfogat disztribúciójának változását.
13
Vörösvértest szám és térfogat A vvt. szám kb. 33%-os növekedést mutat terhesség folyamán. Könnyen mérhető és informatív paraméter az MCV (mean cellular volume), ami 82-84 fl normál értékről 86100 fl-ig növekszik a terhesség végére, melyet a vaspótló kezelés is elősegít [26]. A terhesek fiziológiás anaemiáját az alacsonyabb hematokrit érték okozza, mert a plasmatérfogat nagyobb mértékben növekszik, mint a vvt szám. A haemoglobin szint ugyancsak csökken, mintegy 116 g/l-re. Plazmatérfogat A teljes vértérfogat növekedés 75%-ért a plazmavolumen növekedése a felelős. A plazmavolumen növekedés egészséges terhességben kb. 50%-nyi többletet jelent. A pontos ok és mechanizmus nem teljesen tisztázott. Minden bizonnyal hormonális hatások, mechanikai okok (az uteroplacentáris véráramlás), ill. a vese szabályozó mechanizmusai egyaránt szerepet játszanak a folyamat létrejöttében [25]. A folyadékegyensúly
változását
a
terhességi
hormonháztartás
befolyásolja.
A
megnövekedett plazma renin aktivitás és aldoszteron szint Na-ot és vizet tart vissza a szervezetben, ami a teljes test víztartalom növekedéséhez vezet. Az artériás és vénás disztenzibilitás növekedése és a megnövekedett méhvéna-kapacitás fogadja be a plusz volument. A progeszteron gátolja az aldoszteron hatását a disztális tubulusban, így a folyadékretenció ellen hat. A testen belüli folyadékeloszlást döntően a testhelyzet határozza meg. Álló helyzetben mérhető a legalacsonyabb vértérfogat, mivel ilyenkor a vér nagy része az alsó végtag és a medence vénáiban gyűlik össze, a nagy uterus pedig mechanikus akadályt képez a vena cava inferior felé. Így a vénás nyomás növekszik, a folyadék kilép az interstíciumba, ez ödémához vezet az alsó végtagokon. A megnövekedett vénás kapacitás miatt – a terminushoz közeledve – csökken a szívbe való visszaáramlás is [2729]. A teljes vértérfogat (TBV) átlagos növekedése összeségében 30-50% között van (12001500 ml) egy magzat esetén; ikerterhességben ez meghaladja a 60%-ot is [30]. A
14
növekedés az első trimeszter elején kezdődik, a 6. hét táján mérhető először. A TBV eleinte gyorsan növekszik kb. a terminus feléig; ezután mérsékeltebb ütemben egészen a szülésig. Az utolsó néhány hétben plateau ill. enyhe csökkenés is észlelhető [31, 32] Perctérfogat A szív perctérfogata (PTF) a frekvencia és a verőtérfogat szorzata; ez az egyik legszignifikánsabb változást mutató haemodinamikai paraméter terhességben. Számos, különböző módszerrel végzett tanulmány támasztja alá, hogy már az embrionális periódusban növekszik mind a szívfrekvencia, mind a verőtérfogat. Capeless [33] és Robson [34] már az ötödik ill. a nyolcadik terhességi héten regisztrálták e változásokat. A perctérfogat a nyolcadik hét végére 22%-kal nőtt a nem terhes állapothoz képest. A 24. és 28. hét között 30-50%-os perctérfogat emelkedést mértek, ami részben a kezdetben tapasztalt megnövekedett vénás visszaáramlásnak és az intenzívebb jobb kamra funkciónak volt köszönhető. A továbbiakban a PTF plateau-t mutatott egészen a terminusig. A terhesség elején sokkal inkább a verőtérfogat növekedése (+30%) okozza a PTF emelkedést, semmint a szívfrekvencia-szapurulat. A terhesség előrehaladtával a frekvencia növekedni kezd - mintegy 10-15 ütés/perccel -, és a későbbiekben ez befolyásolja döntően a perctérfogatot. A verőtérfogat a kezdeti növekedés után a harmadik trimeszter táján csökkenni kezd (részben a vénás visszaáramlás csökkenése miatt), a szülés idejére eléri kiindulási értékét [25]. Ikerterhesség esetén nemcsak a kezdeti PTF növekedés nagyobb mértékű, de a fent említett terhesség végi csökkenés is kisebb. Ez azt jelenti, hogy a 20. hét körül mintegy 40-60%-os növekedéssel kell számolni, ami a 36. héten is csak kb. 15-20%-ra csökken, szemben az egyes terhesség 10%-val [32]. A PTF emelkedés sem a megváltozott anyai ill. magzati metabolizmussal, sem a megnövekedett testtömeg-indexszel (BMI) nem mutat összefüggést [34]. Amikor ezek a változások kialakulnak (az 5.hét táján), a foetus még meglehetősen kicsi; amikor gyors növekedésnek indul a magzat (harmadik trimeszterben), a PTF aktuálisan éppen csökkenő tendenciát mutat. Az anyai oxigénfogyasztás progresszíven növekszik ugyan,
15
ami a magzat fokozott metabolikus igényeit és az erőteljesebb anyai szív-és légzőizomműködést fedezi; ez a növekedés azonban az első trimeszter végén kezdődik, és nem magyarázza kielégítően a PTF-ban már korábban bekövetkező változást. Valószínűleg az emelkedett vértérfogat magyarázza leginkább a PTF növekedését. Mindkettő a 6. és 8. hét között indul növekedésnek, a 28. hét táján érik el a csúcsértéküket, ami mintegy 40-50%-os emelkedés az eredeti állapothoz képest (1.táblázat). A szívben mért töltőnyomások nem magasabbak a nem terhes állapothoz képest, ezt hormonális okokkal magyarázzák: a szteroidoknak és a prolactinnak egyaránt van myocardiumot befolyásoló hatása. Az ösztrogének megváltoztatják az adenosyn-ATPase komplexet a myocardiumban, ami a kontraktilitás-, és a verőtérfogat növekedéséhez vezet [35]. Szívfrekvencia A szívfrekvencia az egyik legszélesebb határok között változó paraméter: 60 és 200/perc között ingadozik terhes nőkben (is) az aktuális testhelyzettől, fizikai terheléstől, a magzat korától és nagyságától és sok egyébtől függően. A terhesség alatt az anyai
nyugalmi szívfrekvencia
folyamatosan növekszik,
átlagosan 15-20
ütés/perccel, ami 20% pluszt jelent kiindulási értékhez képest [25]. Clapp és mtsai ezt a változást már a 4. terhességi héten kimutatták [36]. Ez azt sugallja, hogy újonnan kialakult hormonális hatások befolyásolják a sinuscsomó működését. A szívfrekvencia növekedése elsősorban a 20. hét környékén válik dominánssá a PTF emelésében (1.táblázat). A tachycardia növeli a szívizom oxigén felhasználását, ami társuló szívbetegség esetén komoly panaszt okozhat. Egészséges terhes nő nyugalomban olyan keringési paraméterekkel jellemezhető, mint egy közepesen nehéz fizikai munkát végző nem terhes. Ezt a tényt fokozottan szem előtt kell tartani, és a nagyfokú fizikai terheléstől, sportolástól - a részben kihasznált és véges szívkapacitás miatt - óvakodni kell.
16
Verőtérfogat A bal kamra verőtérfogata az izomtömeg összehúzódásának (megrövidülés és falvastagodás) eredménye, amivel legyőzi a zárt mitrális billentyű ellenállását. Az izomrövidülés mértékét meghatározza: •
az izom kezdeti hossza (preload)
•
az ellenállás, amivel szemben összehúzódik (afterload)
•
az izom intrinsic összehúzódó képessége (kontraktilitás)
A verőtérfogat hosszú távú változása mögött a szív méretének megváltozása áll. A preload a Starling-törvényt követi: minél nagyobb az izom megnyúlása diasztoléban (minél nagyobb a vénás visszaáramlás), annál jobban megrövidül a következő systole idején, hogy az összes bentlévő vért kilökje a bal kamrából. Ez a filamentum nyúlás azonban nem magyarázza teljesen a mintegy 30%-os SV növekedést, hiszen ezzel a terhesek az eredetihez képest a Starling-görbéjük csúcsához érnének el, ugyanakkor fokozott erőkifejtés sem vezet kardiális dekompenzációhoz egészséges terhesben [37]. A bal kamra térfogata és ejekciós frakciója növekszik terhességben: egy viszonylag vékony bal kamra löki ki magából az emelkedett verőtérfogatot egy alacsony ellenállású, tágulékony periféria felé. A kontraktilitás valószínűleg szintén mérsékelt emelkedést mutat a gesztáció ideje alatt. Összefoglalva, a terhesség első 20 hetében a verőtérfogat folyamatosan nő (kb.30%-kal), ekkor ez felelős a PTF növekedésért (1.táblázat). Vérnyomás A vértérfogat és a PTF együttes növekedése ellenére nem tapasztalunk terhességben vérnyomásemelkedést, éppen ellenkezőleg: mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás az első trimeszterben csökken, egészen a terhesség feléig; terminusra pedig nagyjából a kiindulási értékhez közelít [35, 37]. Megfigyelések szerint multiparákban a diasztolés érték inkább csökken, mint a systolés, így a pulzustérfogat növekszik. Az említett vérnyomáscsökkenés mértéke megközelítőleg 5-10 Hgmm. A vérnyomásesés oka a csökkent perifériás rezisztencia [38]. A vérnyomásváltozás mértékét különböző tényezők befolyásolják. Ilyen pl. az anya életkora: 35 év felett a systolés érték nem
17
változik, míg a diasztolés enyhén nő (!) [35]. Multiparákban nagyobb mértékű a vérnyomáscsökkenés. Amennyiben a szisztolés érték 30, a diasztolés 15 Hgmm-nél többet emelkedik, ill. 135/85 feletti vérnyomásérték esetén terhességi hypertóniáról beszélünk [39]. A vénás rendszert illetően nincs jelentős változás, bár itt a megnövekedett vértérfogat miatt a vénás nyomás növekedését várnánk. Az ösztrogén hatására azonban javul a vénás compliance és disztenzibilitás, ami ellensúlyozza a nagyobb volumen okozta többletnyomást, így a vénás nyomás növekedése mérsékelt [40,41]. Perifériás ellenállás A teljes perifériás érellenállás (TPR=átlagos artériás középnyomás/perctérfogat) csökken terhesség folyamán; átlagosan a kiindulási érték 70%-ára esik a terminus feléig, majd fokozatosan növekszik, mintegy 20%-kal a terminusig [25]. A vérnyomás enyhe csökkenése és a PTF növekedése a TPR jelentős csökkenésével társul. Ez utóbbi részben
az
alacsony
ellenállású
uteroplacentáris
keringés
bekapcsolódásának
tulajdonítható, ami a perctérfogat nagy százalékát (17%) kapja; de a szisztémás artériás elaszticitás növekedése is fontos szerepet játszik. Az uterus keringési adaptációja A méh véráramlása nemterhes nyugalmi állapotban kb 100ml /perc, ez a PTF 2%; ez az érték gravidákban a szülés időpontjáig mintegy 1200ml/perc-re növekedhet, ami a PTF 17%-át jelenti. Az uterinális artériák közel maximálisan dilatált állapotban vannak, ez egyfelől hozzájárul a TPR csökkenéséhez, másfelől azonban korlátozott autoregulációs lehetőséget biztosít az uterus számára. Amennyiben jelentős mértékű vérnyomásesés következik be a terhesség folyamán, a keringési redisztribúció következtében az agy, a szív és a vese kapják a PTF jelentős részét, a vér egy részét az uteroplacentáris keringéstől elvonva. A terhesség előrehaladtával tömegében is megnövekvő uterus mechanikailag összenyomja a nagyvénákat (vena iliaca és vena cava inferior), mely hatás fekvő helyzetben még kifejezettebb. Ez egyeseknél 10%-nál nagyobb mértékű vérnyomásesést is okozhat, vegetatív tünetegyütessel kísérve (hányinger, szédülés);
18
illetve megnöveli a varicositas és a mélyvénás trombózis kialakulásának gyakoriságát. Ennek elkerülésére rugalmas pólya, tornagyakorlatok, jobb oldalon történő fekvés elkerülése ajánlott [123]. Baroreflex-érzékenység Egészséges humán terhességből származó vizsgálatok szerint a kardiovagális BRS harmadik trimeszterben csökkenést mutat a postpartum értékhez illetve a nem terhes állapothoz képest [42,43]. 1/4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában A terhességi hipertónia egyedülálló formája a magas vérnyomás betegségnek, hiszen spontán reverzibilis a szülést követően. A terhességi hipertónia 140/90 Hgmm feletti vérnyomás két, egymást 4 órával követő vérnyomásmérés alapján, illetve ha a szisztolés vérnyomás legalább 25 Hgmm-rel, vagy a diasztolés vérnyomás legalább 15 Hgmm-rel magasabb a terhesség előtti vagy az első trimeszter alatt mért vérnyomás értékeknél [25, 39]. A preeklampszia a terhesség 20. hete és a szülést követő 1. hét között kialakuló terhességi hipertónia proteinuriával és/vagy ödémával. A preeklampszia kóroktana mindmáig tisztázatlan. Incidenciáját 5-10 %-ra becsülik, Magyarországon ez 5-10000 anyát jelent évente, ami meglepően magas szám, különös tekintettel arra, hogy a betegség az anyai mortalitási skálán 30%-kal, a magzatin 20%-kal jelentős helyet foglal el [25]. Epidemiológiai jelentőségét adja továbbá, hogy egyfajta „szűrővizsgálatnak” tekinthető a később kialakuló krónikus hipertónia szempontjából: azok a nők, akiknek terhességük során magas volt a vérnyomásuk, később nagyobb eséllyel szenvednek hipertónia betegségben. Sibai és mtsai [44] tanulmányukban kimutatták, hogy 10 évvel a terhességük után ezeknek az asszonyoknak többsége magas vérnyomású volt. Más követéses vizsgálatok szerint ez az arány 7-12 év elteltével 26% hipertónia és 10% határérték hipertónia [45]. Ez jelzi a hosszú távú követés szükségességét, ami azt jelenti, hogy a terhességi hipertóniában szenvedő nők vérnyomás kontrollja nem fejeződhet be a szülést követő néhány hétben. A prevenciónak a gyerekekre is ki kel terjednie,
19
kimutatták ugyanis, hogy hipertóniás terhességből születettek gyermekeknek már gyermekkorukban magasabb a vérnyomásuk, mint a normotóniás terhességből született társaiknak [46]. A fent részletezett egészséges terhességet jellemző kardiovaszkuláris adaptáció preeklampsziában részben elmarad illetve kórosan alakul. A szisztémás artériás compliance növekedése nem következik be [47-49], a szimpatikus idegrendszer túlműködik [50], a keringő norepinephrin szintje emelkedik [50]. A BRS kifejezettebb csökkenést mutat, mint normotenziós gravidákban [42]. Nincs adat azonban arról, hogy a BRS egyik meghatározó tényezőjeként ismert a. carotis tágulékonysága hogyan változik preeklampsiában.
2. Célkitűzés I Az egészséges terhességben tapasztalt csökkent perifériás ellenállás (csökkent kamrai utóterhelés) részben a megnövekedett szisztémás elaszticitás ereménye. Egyes humán vizsgálat adatai szerint egészséges tehességben az elasztikus típusú artériák (aorta, aortagyök), a muszkuláris típusú a.
femoralis,
valamint
a vénás rendszer
disztenzibilitása egyaránt növekszik [41,42,51,52]. Ezzel szemben munkacsoportunk korábbi vizsgálata során azt az érdekes megfigyelést tette, hogy az a. carotis tágulékonysága a terhesség folyamán fokozatosan csökken, majd postpartum növekvő tendenciát mutat [53]. Az ellentmondást mutató adatok tisztázása érdekében célul tűztük ki az a. carotis és az aorta rugalmasságának egyidejű vizsgálatát, ugyanazon alanyban, egészséges humán terhesség folyamán és a szülést követően. A preeklampszia spontán reverzibilis hipertónia, mely lehetővé teszi, hogy a carotis tágulékonyság-baroreflex összefüggést ugyanazon alanyban hipertónia és normotónia esetén vizsgálhassuk. A fentiek alapján a következő kérdésekre kerestem választ:
20
1) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és a pulzushullám terjedési sebessége (PWV) az aortán egészséges humán terhesség folyamán és 12 héttel a szülést követően? 2) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága preeklampsziás terhességben és 12 héttel a szülést követően normotóniás terhességhez képest? 3) Milyen
összefüggés
van a
carotis rugalmassága
és
a
BRS
között
preeklampsziában és 12 héttel a szülést követően? 3. Módszerek 3.1. Alanyok Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (1997). A résztvevők minden esetben írásos tájékoztatást kaptak az elvégzendő vizsgálatról, és beleegyező nyilatkozatot tettek. A követéses vizsgálatban 12 egészséges terhes nőt (életkor 31 ± 5 év) vizsgáltunk 4 alkalommal: a terhesség 3 trimeszterében (T1=12 ± 0.9, T2=20 ± 1.0, T3=33 ± 0.6 hét) és 12 ± 0.3 héttel szülés után (PP). Minden alanyunk egészséges, normotóniás személy volt, egyikük sem dohányzott, vitaminokon kívül gyógyszert nem szedtek. A keresztmetszeti vizsgálatban 12 preeklampsziás terhes asszonyt és 12 egészséges terhest vizsgáltunk a harmadik trimeszterben és postpartum 12 héttel. Mindegyikük primigravida volt. A PE diagnózis felállítása a nemzetközi kritériumoknak megfelelt [25,39]: a terhesség 20 hetét megelőzően egyikük sem szenvedett magas vérnyomásban, kardiovaszkuláris- vagy vesebetegségben. A 20. hét után vérnyomásuk meghaladta a 140/90 Hgmm-t (kétszer, egyenként 6 órás időközzel mért érték);a szülést követő 2 hónapon belül a vérnyomás tartósan, spontán 140/90 Hgmm érték alá került. Napi fehérjeürítésük meghaladta a 300 mg-ot. Az egészséges kontroll alanyok terhességük során végig normotenziósok maradtak, és egyikük sem szedett vitaminokon kívül gyógyszert.
21
2.táblázat A preeklampsziás és egészséges kontroll terhesek antropometriai adatai. Normotónia
Preeklampszia
12
12
30.2 ± 0.8
29.9 ± 1.0
Terhességi kor [hét]
35 ± 0.6
34 ± 0.7
Testsúly [kg]
85 ± 3.1
89 ± 4.0
BMI [kg/m2]
31.5 ± 1.6
33.2 ± 1.2
Postpartum idő [hét]
12 ± 0.4
12 ± 0.6
Postpartum súly [kg]
75 ± 3.8
80 ± 4.1
27.8 ± 1.2
29.7 ± 1.5
n életkor [év]
Postpartum BMI [kg/m2]
Az adatokat átlag ± 1 SEM formában adtuk meg. Statisztika: kétmintás t-próba. 3.2. Mért paraméterek 3.2.1. Az artériás vérnyomás Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diasztolés és az a. radialis átlagnyomásával végeztük. A diasztolés brachialis nyomást hozzárendeltük a carotis nyomáshullám minimum pontjához, a radialis átlagnyomását pedig az elektronikusan átlagolt szintjéhez. A tonometriás jel ezen kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az átlagnyomás a nagy artériákban nem különbözik, valamint a diasztolés nyomás az a. brachialisban és az a. carotisban közel azonos [54]. A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már hitelesítették [55]. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot számítógép képernyőjén megjelenítjük. Ez a módszer több előnyös tulajdonsággal
22
rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automatikusan kalibrált, az eszközbe épített servomechanizmus folyamatosan optimálisan állítja be a tonométer helyzetét és a bőrfelszínre gyakorolt nyomását, és a felvétel mentes a mozgási műtermékektől. A BRS meghatározásához szükséges 10 percben a készülék automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk, és ezen periódusban kalibrációt sem végeztünk. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diasztolés és systolés nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük. 3.2.2. Az artéria carotis átmérője Az a. carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll [56,57]. Az a. carotis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól 1.5-2 cm-re (a szívhez viszonyítva) proximálisan mértük. A felvétel készítése során először kétdimenziós B-módban, hosszmetszetben felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló ultrahanghullámok merőlegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylő csíkként jelenik meg a képernyőn. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk, amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal mozgása (6.ábra).
23
v. jugularis
a. carotis
6.ábra: Az a. carotis communis osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán az ér B-módban látható, a bőr-kötőszövet-vena jugularis képletek alatt. Az ultrahanghullámok merőlegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel
rendelkező
határfelületekről
verődnek
vissza.
Ennek
megfelelően az artéria első és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az első fal mozgása nagyobb mértékű. A diasztole alatt mindkét érfal távolodik a transducertől. A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első időpillanatában beérkező ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert (mozgatható kurzort) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker
24
helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek. Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verődnek vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről (vérintima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók, lehetővé téve az érátmérő nagy pontosságú meghatározását. Miután a vizsgáló jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik.
7.ábra: A Wall-Track System (WTS) számítógépes képernyője. Felül a mérési periódus alatt
mintavételezett
és
tárolt
ultrahanghullámok
alapján
kereszt-korrelációs
algoritmussal meghatározott érátmérő-változás, alul az a. radialis szinkron rögzített nyomása. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő
25
időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében (7. ábra). Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diasztolés átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót. 3.2.3. EKG és légzés Minden vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. Az EKG regisztrálásának célja kettős volt: a WTS algoritmus indítása és a BRS számításához szükséges RR-intervallum meghatározása. A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA). A vizsgált csoportok légzési frekvenciájában nem volt különbség, 3.3. Számított paraméterek 3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált végdiasztolés érátmérő (D), érátmérőváltozás (másnéven disztenzió ∆D), intima-media érfalvastagság (IMT) és carotis pulzusnyomás (∆P) alapján az alább felsorolt érfalrugalmassági paramétereket határoztuk meg. Strain=100* ∆D/D [%] a pulzatilis disztenzióból adódó relatív végdiasztolés érátmérőváltozás. Compliance (CC)= ∆D/∆P [µm/Hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező érátmérő-változás. Disztenzibilitási koefficiens (DC)= 2*(∆D/D)/ ∆P [10-3/Hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező relatív érátmérő-változás. [58] Stiffness index β (stiffness) = ln (SPc/DPc) * D/∆D , ahol SPc és DPc a carotis szisztolés és disztolés nyomás [59].
26
Elasztikus
modulus
(Einc)
=
[3[1+LCSA/IMCSA]]/DC
[1/Hgmm],
ahol
LCSA=π(D)2/4 a carotis lumen keresztmetszeti területe, IMCSA= π(D/2+IMT)2– π(D/2)2 az intima-media keresztmetszeti területe [60]. A * jelzés mindenütt szorzási műveletet jelöl. A strain, CC, DC értéke minél nagyobb, annál rugalmasabb az adott ér. A stiffness és az Einc esetén fordítva: értékük minél nagyobb, annál merevebb az érszakasz. Az alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket. 3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWVaorta) A carotis-femoralis pulzushullám terjedési sebesség mérése az aorta rugalmasságának becslésére szolgál. Minél merevebb az érszakasz, annál gyorsabban terjed rajta az artériás nyomáshullám, a PWV értéke annál nagyobb lesz. A PWV aorta meghatározásához folyamatos EKG regisztrálás történt, valamint
applanációs
tonométerrel (SPT-301, Millar Instruments) regisztráluk a pulzushullámot az a. carotison és az a. femoralison a SphygmoCor system számítógépes szoftver segítségével (SCOR, PWV Medical, Sydney, Australia). A pulzushullámok és a velük egyidőben felvett EKG alapján a carotis-femoralis tranzit idő (∆t) kiszámítását a program végezte a carotis és femoralis pulzushullámok talppontjainak és az EKG R-hullámainak időkülönbségéből. A carotis-femoralis mérési pontok távolságának meghatározása standardizált hosszmérővel történt és 3 mérésből állt: (1) jugulum-köldök távolság , (2) köldök-femoralis mérési pont távolság, és (3) carotis mérési pont-jugulum távolság. A (3) pontban leírt távolságot kivona az (1) és (2) összegéből kaptuk a pulzushullám által megtett utat s=(1+2)-(3) [m]. PWV aorta számítását a szoftver végezte az s/∆t képlet alapján. A fenti módszer az aorta rugalmasságának becslésére széleskörben használt és jó reproduktibilitással rendelkezik [61]. 3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (off-
27
line) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti időbeli kapcsolat vizsgálható [62]. A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követő szívcikluson keresztül vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés, vagy vérnyomáscsökkenést RRintervallumcsökkenés kísért. Az előbbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún. leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS számértékét a systolés vérnyomás-RR-intervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel meghatároztuk a felszálló (sBRS+) és a leszálló (sBRS-) szekvenciákból számított baroreflexérzékenységet [63]. A
spektrális
analízis
a
systolés
vérnyomás
és
az
RR-intervallum
közti
frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetővé. Az elemzés során a jeleket a szívfrekvenciának megfelelően újra-mintavételeztük [64] és a teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk [65]. Az RRintervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LFα) értékét [66]. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LFgain) a 0,05-0,15 Hz frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk [67].
28
3.4. Vizsgálati protokoll A méréseket 2002 novembere és 2003 decembere között végeztük Intézetünk Humán Élettani Laboratóriumában. Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától. Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 10-15 percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RRintervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echotrack rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5-8 alkalommal, egyenként 5 másodperc hosszan. 3.5. Statisztika A követéses vizsgálatban az egyes trimeszterek és a posztpartum időszak össszehasonlítása egyutas, ismétléses ANOVA módszerrel történt, Duncan post hoc teszttel kiegészítve. A keresztmetszeti vizsgálatban a PE és normotóniás terhesek antropometriai jellemzőit kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze. Az egyes csoportok (PE vs. normotónia) és az állapotok (terhes vs. postpartum) összehasonlítására kétfaktoros ANOVA tesztet használtunk, és Duncan post hoc tesztet. A vérnyomás-, carotis tágulékonyság- és BRS változások közötti összefüggéseket lineáris regresszióval fejeztük ki. Mindkét vizsgálatban a szignifikanciaszint
p<0.05 volt. A statisztikai elemzést a
SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal végeztük. Az adatokat átlag ± 1 SEM formában tüntettük fel.
29
4. Eredmények 4.1. Követéses terhességi vizsgálat 3.táblázat Az alanyok haemodinamikai adatai, az a. carotis dimenziói és elasztikus paraméterei és a PWVaorta értékek az egyes trimeszterekben (T1, T2, T3) és a szülés után (PP)
T1
T2
T3
PP
SPc [Hgmm]
91 ± 3.2
96 ± 2.1
100 ± 3.9*
104 ± 2.6
MAP [Hgmm]
77 ± 1.5
79 ± 2.9
84 ± 2.2
80 ± 1.5
∆P [Hgmm]
32 ± 1.7
34 ± 1.9
35 ± 1.8
36 ± 2.3
HR [ütés/perc]
79 ± 2.3
85 ± 2.6
92 ± 2.0*
77 ± 2.0†
D [µm]
5849 ± 97
6146 ± 118
6326 ± 126*
6041± 100†
∆D [µm]
601 ± 42
561 ± 47
462 ± 37*
557 ± 41†
IMT [µm]
514 ± 16
523 ± 19
538 ± 17
507 ± 25
strain [%]
10.31 ± 0.76 9.17 ± 0.77
7.39 ± 0.67*
9.25 ± 0.68†
CC [µm/ Hgmm]
19.46 ± 1.75 16.03 ± 1.00
13.42 ± 1.02*
15.98 ± 1.04†
DC [10-3/ Hgmm]
6.71 ± 0.66
5.40 ± 0.39
4.29 ± 0.36*
5.30 ± 0.33†
stiffness index β
4.56 ± 0.41
5.39 ± 0.70
6.30 ± 0.53*
4.73 ± 0.36†
Einc [Hgmm]
1.79 ± 0.16
2.20 ± 0.16
2.85 ± 0.28*
2.25 ± 0.15†
6.2 ± 0.2
5.9 ± 0.2
5.4 ± 0.2*
6.7 ± 0.2†
PWVaorta [m/s]
SPc – carotis szisztolés nyomás; MAP – brachialis átlagnyomás; ∆P – carotis pulzusnyomás; HR – szívfrekvencia; D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztenzibilitási koefficiens; Einc – elasticus modulus; PWVaorta – pulzushullám terjedési sebesség az aortán. Az adatok átlag ± 1 S.E.M formában értendők. Statisztika: egyutas ismétléses ANOVA módszer, post hoc Duncan teszt. *T3 szignifikánsan különbözik T1-től; †PP szignifikánsan különbözik T3–tól, p<0.05.
30
A carotis szisztolés nyomás T1 és T3 között növekedett, postpartum nem változott; ugyanakkor az artériás középnyomásban és a carotis pulzusnyomásban nem volt különbség a vizsgálati periódus alatt.
A szívfrekvencia - az irodalmi adatoknak
megfelelően – folyamatosan növekedett a terhesség ideje alatt majd szülést követően a kiindulási értékre csökkent.
Az a. carotis végdiasztolés átmérője növekedett a terhesség folyamán, majd szülés után csökkent. Ezzel szemben a puzatilis disztenzió csökkent a terhesség idején és postpatum növekedett. Az intima-media falvastagság nem változott a vizsgálati periódusban. Az a. carotis dimenzióiban bekövetkezett változások és a közel azonos értéken maradó pulzusnyomás azt eredményezte, hogy a carotis tágulékonyságát jellemző paraméterek közül a strain, CC, DC csökkentek T1-ről T3-ra illetve szülés után ismét növekedtek. A stiffness és Einc, ami az érfal anyagának jellemzését is adja, ennek megfelelően növekedett T1-ről T3-ra és csökkent a postpartum időszakban. (3. táblázat és 8. ábra).
31
Einc [mmHg]
3.0
*
2.5
2.0
1.5
7.0
PWV [m/s]
6.5
6.0
5.5
*
5.0
T1
T2
T3
PP
8. ábra Az a. carotis Einc és a PWVaorta változása a trimeszterekben (T1, T2, T3) és szülést követően (PP).
*
T3 szignifikánsan különbözik T1-től;
†
PP szignifikánsan
különbözik T3–tól, p<0.05. Ezzel szemben a PWVaorta folyamatos csökkenést mutatott a tehesség alatt és a T1-ben mért 6.2 ± 0.2 m/s átlagról T3-ban 5.4 ± 0.2 m/s –ra csökkent, majd postpartum ismét 6.7 ± 0.2 m/s értékre tért vissza (4.tbl, 8.ábra). Az Einc-ben bekövetkezett változás nem volt összefüggésben a PWVaorta változásával sem a terhes periódus alatt, sem a szülést követő időben, amint az alábbi ábra szemlélteti.
32
3 2
∆Einc [mmHg]
1 0 -1 -2 -3 -4 -3
-2
-1
0
1
2
3
∆PWV [m/s]
9. ábra Nincs összefüggés az a. carotis Einc és a PWVaorta változása között T1–ről T3–ra (háromszög) illetve T3–ról PP-ra (kör).
33
4.2. A preeklampsziás terhességi vizsgálat eredményei 4.táblázat
Carotis
elaszticitási
paraméterek
egészséges
terhesekben
és
preeklampsziásokban T3 –ban és három hónappal szülés után (PP). Egészséges
Preeklampszia
T3
PP
T3
PP
D [µm]
6273 ± 120
5859 ± 88*
7236 ± 160†
6474 ± 99*†
∆D [µm]
500 ± 15
503 ± 24
498 ± 17
500 ± 32
IMT [µm]
440 ± 20
486 ± 15
655 ± 28†
503 ± 22*
Strain [%]
8.09 ± 0.22
8.49 ± 0.29
6.92 ± 0.26†
7.72 ± 0.46*†
CC [µm/Hgmm]
12.73 ± 0.42 12.42 ± 0.52
8.1 ± 0.5†
10.1 ± 0.27*†
DC [10-3/Hgmm]
4.08 ± 0.16
4.25 ± 0.19
2.47 ± 0.17†
3.25 ± 0.12*†
stiffness index β
5.69 ± 0.50
5.04 ± 0.44
7.54 ± 0.78†
6.42 ± 0.39*†
Einc [Hgmm]
2.94 ± 0.16
2.55 ± 0.08
4.57 ± 0.39†
3.44 ± 0.23*†
D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztensibilitási koefficiens; Einc –elasticus modulus. Az adatokat átlag ± 1 S.E.M. formában adtuk meg. Statisztika: kétfaktoros ANOVA, post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3–tól ; †PE szignifikánsan különbözik az egészségestől, p<0.05.
34
125
T 3
PP
MBP [mmHg]
120 115 110 105 100
*
95 90
4 .5
-3 DC (10 /mmHg)
4 .0 3 .5
*
3 .0 2 .5 2 .0 10
* * 6
LF
gain
(ms/mmHg)
8
4
2
10. ábra Az artériás középnyomás (MBP), a carotis DC és a BRS (LFgain) értékei a harmadik trimeszterben (T3) és postpartum (PP) (fekete kör–egészséges terhesek; üres kör–preeklampsziások). Egészséges, normotóniás terhesekben a vérnyomás T3 és PP között nem különbözött (93 ± 1 vs. 94 ± 1 Hgmm az artériás átlagnyomás; és 40 ± 1 vs. 41 ± 1 Hgmm a carotis pulzusnyomás). A szívfrekvencia T3-ról PP-re 89 ± 2 vs. 72 ± 2 ütés/percre csökkent, ami a szülés első harmadában mért értékhez közelít. Az a. carotis elaszticitási mutatói
35
nem változtak T3-ról PP-re, ugyanakkor a BRS-indexek jelentős növekedést mutattak. Az indexek közül az sBRS+ és az LFgain több, mint 50%-kal növekedett; az sBRS– és az LFα több, mint kétszeresére nőtt. A preeklampsziás gravidák vérnyomása T3-ban magasabb volt normotóniás társaikénál (120 ± 2 és 64 ± 4 Hgmm; artériás átlagnyomás és carotis pulzusnyomás). Szülés után mind az artériás átlagnyomás, mind a carotis pulzusnyomás a normotenziós kontroll értékekkel azonos szintre esett vissza (96 ± 2 és 49 ± 4 Hgmm). A szívfrekvencia változása az egészséges kontrollokéhoz hasonló volt. Az a. carotis rugalmassági mutatói PE betegekben jelentősen elmaradtak a kontrollokhoz képest. Szülés után ezek az értékek javultak, de még mindig a kontroll alatt maradtak. A BRS adatokat összefoglalóan az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat BRS értékek preeklampsziásokban és egészséges terhesekben T3-ban és PP. Egészséges
Preeklampszia
T3
PP
T3
PP
sBRS+ [ms/mmHg]
6.42 ± 0.35
10.13 ±0 59*
3.80 ± 0.44†
9.04 ± 0.76*
sBRS– [ms/mmHg]
5.22 ± 0.38
11.80 ± 0.76*
4.08 ± 0.29
11.70 ± 0.49*
LFα
[ms/mmHg]
5.07 ± 0.25
11.56 ± 0.86*
4.21 ± 0.30
10.40 ± 0.82*
LFgain
[ms/mmHg]
4.59 ± 0.37
8.37 ± 0.69*
3.93 ± 0.31
8.00 ± 0.50*
sBRS+ : felszálló szekvenciák; sBRS– : lelszálló szekvenciák; LFα : az RR-intervallum és SBP teljesítményspektruma hányadosainak négyzetgyöke az alacsony frekvencia tartományban (0.05 – 0.15 Hz); LFgain :kereszt-spektrum transzfer funkció az alacsony frekvencia tartományban. Az adatok átlag ± 1 S.E.M.formában. Kétfaktoros ANOVA, post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3-tól különbözik az egészségestől, p < 0.05.
36
és
†PE szignifikánsan
A BRS-indexek PE betegekben és kontrollokban nem különböztek T3-ban (kivéve az sBRS+, ami kisebb volt PE-ban). Szülés után mind a betegek, mind az egészségesek BRS értékei javultak, egyforma mértékben. Az artériás középnyomás (MBP) és a carotis DC változása között negatív korrelációt találtunk ( r = –0.58, p<0.01), ezzel szemben nem volt összefüggés az MBP és a BRS (LFgain) változása között, illetve a DC és LFgain változások között sem. Az LFgain-t helyettesítve a többi BRS-indexszel (sBRS+, sBRS– és LFα), egyik esetén sem volt kimutatható összefüggés.
37
2.0
−3/mmHg]
1.5 1.0
∆ DC [10
0.5 0.0 -0.5
r = - 0.58 p < 0.01
-1.0 -50
-40
-30
-20
-10
0
gain
[ms/mmHg]
10
∆ LF
10
20
∆ M BP [mmHg]
8 6 4 2 0 -50
-40
-30
-20
-10
0
∆ LFgain [ms/mmHg]
10
20
∆ M BP [mmHg]
10 8 6 4 2 0 -1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
∆ DC [10 -3 /mmHg]
11. ábra Összefüggés az artériás középnyomás változása (∆MBP), a carotis DC változása (∆DC) és a BRS változása (∆LFgain) között T3-ról PP-ra (fekete kör – egészségesek; üres kör – preeklampsziások).
38
5. Megbeszélés 5. 1. Követéses terhességi vizsgálat Ebben a vizsgálatban egészséges terhesek csoportját vizsgálva azt találtuk, hogy az aorta rugalmassága növekedett, és ez együtt járt az a. carotis tágulékonyságának csökkenésével. Az artériás érrendszer életkorral illetve hipertóniával együttjáró regionális heterogenitása ismert az irodalomból [68]. Ezeket az adatokat azonban mind keresztmetszeti vizsgálatok szolgáltatták. A jelen tanulmány az első, melyben követéses elrendezésben vizsgálva a terhesség folyamán ellentétes irányú tágulékonyság változást mutattunk ki különböző artériás érszakaszokon. Régóta ismert, hogy terhességben nő az aorta compliance [41,42,51,52], melyet jelen tanulmányunk eredménye, a PWVaorta növekedése terhesség során, szintén megerősít. Az aorta compliance növekedésével egyidőben a centrális szisztolés vérnyomás is növekedett, ami elsőre ellentmondásosnak tűnhet. Az általánosan elfogadott tény, hogy koraterhességben a vérnyomás enyhén csökken [69], ami azt jelenti, hogy alacsonyabb T1-ben, mint a fogamzás előtt volt. Ezután a terhesség előrehaladtával a vérnyomás vagy nem változik [70], vagy enyhén emelkedik [71], ez elsősorban olyan nőknél jellemző, akiknek relatíve alacsonyabb vérnyomásértékük volt már a terhesség előtt is [72]. A koraterhességi vérnyomáscsökkenésnek ez a megtorpanása illetve az emelkedés megindulása a megnövekedett vértérfogatnak és szívperctérfogatnak köszönhető [73,74]. Ebben a tanulmányban, nyilvánvaló limitációként, a preconcepcionális vérnyomásértékek
nem
voltak
elérhetőek,
de
úgy
gondoljuk,
a
mérsékelt
vérnyomásemelkedés, amit a vizsgált terheseknél tapasztaltunk, nem más, mint az olykor fiziológiásan is bekövetkező változás. Az aktuális szisztolés nyomás, ami mindvégig normál tartományon belül maradt, feltehetően a centrális haemodinamika és az artériás compliance hatására alakult ki. Ez minden bizonnyal igen változatos képet adhat különböző vizsgált populációkban, mint ahogy a korábbi hasonló követéses tanulmányunkban nem tapasztaltunk ilyen jellegű vérnyomásváltozást [53]. A terhesség alatti nyomásgrádiens feltételezhetően növekszik az aorta mentén, elsősorban az alacsony keringési ellenállást képviselő uteroplacentáris véráramlás
39
bekapcsolódása miatt. A carotis és az aorta rugalmasságának ellentétes irányú változásával
kapcsolatosan
elképzelhető,
hogy
az
a
dinamikus
és
statikus
baroreceptorok révén differenciált módon szabályozott, mint ezt az időskorú, egyébként egészséges átlagpopulációban kimutatták. Valószínű ugyanis, hogy a sinus caroticus és az arcus aortae baroreceptor apparátusának statikus komponensei a középnyomás nagyságával, míg ugyanitt az ún. sebesség érzékeny vagy dinamikus receptor komponensek az artériás impedanciával – azaz a pulzációs amplitúdóval – arányos afferens információkat továbbítanak az agytörzsi központok felé. Ilyen szelektív afferens információ megoszlás mellett a központok képesek. adaptív mődon szabályozni az artériás középnyomást a precapilláris rezisztenciaerek egyenáramú ellenállásának változtatásával, másrészt az artériás pulzusnyomás amplitódőját a nagy artériák áramlási impedanciájának változtatása útján. [124] A terhesség folyamán megnövekedett szívfrekvencia befolyásolhatja a PWV értékeket. A szívfrekvencia hatása az artériás elaszticitásra némileg ellentmondásos témakör; korábbi tanulmányokban, ahol elsősorban idősebb, merevebb érrel rendelkező betegeket vizsgáltak, azt találták, hogy a szívfrekvencia akut változásai nem befolyásolják az artériás stiffnesst [75]. Újabb tanulmányok azonban, melyek relatíve alacsony kardiovaszkuláris rizikójú populáción készültek, azt igazolták, hogy a szívfrekvencia a PWVaorta egyik potenciális modulátora [76-80]. Minthogy saját vizsgálatunk alanyai is fiatal, egészséges felnőttek voltak, valószínűnek látszik, hogy a szívfrekvencia változása hatással lehetett a carotis stiffnessre és az aorta PWV-re. Számításba kell vennünk, hogy a T1 és T3 között tapasztalható carotis stiffness növekedés esetlegesen a terhesség folyamán kialakuló tachycardia következménye [76,78], ugyanakkor a PWVaorta a tachycardia ellenére csökkenést mutatott. A terhesség által előidézett tachycardia hatásának nagyságát nehéz megbecsülni; ám feltehetően nem dominánsan meghatározó faktor, hiszen a szívfrekvencia növekedés nagysága, bár szignifikáns volt, mégis enyhének nevezhető. Nevezetesen a 79 ± 2 ütés/perc T1-es értékről 92 ± 2 ütés/percre növekedett T3-ra; ehhez hasonlítható szívfrekvencia változás, melyet paceléssel idéztek elő alacsony atherosclerosis rizikójú betegekben, csak igen csekély változást okozott a
40
PWV-ben: míg 80 ütés/perc frekvencia esetén 6.8 ± 1.0 m/s, addig 90 ütés/perc frekvenciánál 7.0 ± 0.9 m/s volt a PWV érték [77]. Másik befolyásoló tényező a nem lehet, minthogy egyes vizsgálatok szerint a szívfrekvencia csak férfiakban van moduláló hatással a PWV-re [81]. A carotis stiffness növekedése terhesség alatt megerősíti korábbi eredményeinket [53]. Jelen tanulmányunkban az összes carotis elaszticitási paraméter romlott terhesség folyamán. Felmerül, hogy a megnövekedett carotis végdiasztolés átmérő (D) javíthatná a compliancet, de a compliance csökkenését megmagyarázza, hogy a nagyobb végdiasztolés átmérő mellett a disztenzió (∆D) csökkent és a pulzusnyomás (∆P) nőtt. T1-ről T3-ra a D 8 %-kal nőtt, ugyanakkor a ∆D 23%-kal csökkent, és ebből adódóan a strain is 28%-kal csökkent. Ebből következően a compliance (∆D/∆P) és a DC (strain/ ∆P) közel párhuzamosan változtak. A PWVaorta változásai és a carotis elaszticitásban bekövetkezett változás nem mutatott összefüggést, azaz azoknak a terheseknek, akiknek tágulékonyabb volt az aortájuk, nem volt egyidőben rugalmasabb (kevésbé merev) carotisuk. Emiatt azt gondoljuk, hogy az aorta és a carotis rugalmasságát meghatározó mechanizmusok-legalább részbenkülönbözőek. 5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat Ebben
a
tanulmányban
preeklampsziás
betegekben
vizsgáltuk
a
carotis
rugalmasságának a baroreflex érzékenységgel való összefüggését. Eredményeink szerint a preeklampsziás terhesség alatt csökken a BRS, majd a szülést követően jelentősen javul. A BRS-csökkenés azonban nem mutatott összefüggést az a. carotis rugalmasságának terhességet követő változásaival. A szisztémás artériás compliance-szel ellentétben a carotis rugalmassága a terhesség alatt csökkenést mutat [53]. Preeklampsziában a szisztémás compliance növekedés elmarad [49], ugyanakkor a carotis rugalmasságának alakulásáról máig nem áll
41
rendelkezésre irodalmi adat. Jelen vizsgálatban megállapítottuk, hogy preeklampsziában a carotis jelentősebb mértékben veszít rugalmasságából, mint normotóniás terhességben. A csökkent carotis compliance T3-ban az emelkedett carotis pulzusnyomással és a normotóniáséval közel megegyező disztenzióval magyarázható, ami kevésbé meredek nyomás-átmérő görbét, így kisebb compliancet eredményez. A pulzatilis strain, azaz a relatív átmérőváltozás, a nagyobb végdiasztolés átmérő miatt szintén kisebb volt preeklampsziásokban. A DC csökkenés ennek megfelelően a kisebb strain és nagyobb pulzusnyomás következménye. Az artériás középnyomás és a a carotis DC változása T3 és PP között szignifikáns összefüggést mutatott. Ez ok-okozati összefüggés lehet, mivel az emelkedett pulzusnyomás a nonlineáris nyomás-átmérő összefüggés munkapontját jobbra tolja. Mindemellett, az emelkedett carotis pulzusnyomás nem magyarázza teljesen a DC csökkenést, hiszen a stiffness index - mely nyomásfüggetlen elasztikus paraméterként ismert – szintén nagyobb volt preeklampsziásokban, azaz merevebb érfalat jelzett. Az alábbi nyomásfüggetlen faktoroknak lehet szerepe a carotis rugalmasságának csökkenésében: 1) Az endothelium károsodása és a fokozott kapilláris permeabilitás a carotis érfal ödémaképződéséhez vezethet, mely rontja a disztenzibilitást. Ezt a lehetőséget alátámasztani látszik az a megfigyelésünk, hogy a carotis IMT és az Einc, mely az érfal anyagát jellemző elasztikus paraméter, egyaránt nagyobb volt preeklampsziás betegekben mint a kontrolloknál. 2) A terhesség által megnövekedett szimpatikus
idegi
aktivitás
preeklampsziában
még
jelentősebb
[50,82];
a
vazokonstriktor anyagok plazmaszintje emelkedett [47]; a nyírófeszültség által kiváltott NO-felszabadulás csökkent [48]. Mindezek az ér simaizomtónusának növekedését eredményezik, és merevebb érfal kialakulásához vezetnek. A carotis preeklampsziában tapasztalt merevvé válása funkcionális természetéből adódóan reverzibilisnek bizonyult, mivel 3 hónappal szülés után valamennyi carotis elaszticitási paraméter javult, bár a változás nem volt szignifikáns. Másik megfigyelésünk az volt, hogy a korábbiakkal összhangban mind normotóniás mind preeklampsziás terhességben csökken a BRS [42,82]. Megállapítottuk azonban, hogy csak az egyik BRS index, az sBRS+ esetén mutatkozott szignifikáns csökkenés
42
preeklamsziásokban kontrollhoz képest. A BRS csökkenés mértéke preeklampsziában ellentmondásos téma. Silver és mtsai [42] szerint a Valsalva manőverrel kiváltott BRS illetve
a
spontán
szívfrekvencia
variabilitási
indexek
alacsonyabbak
preeklampsziásokban normotóniásokhoz képest, de mély légzéssel kontrollált BRS esetén ilyen különbség nem volt. Greenwood és mtsai [82] ugyanakkor nem találtak különbséget terhességi hipertóniások és egészségesek Valsalva manőverrel kiváltott BRS értékeiben. Ez utóbbi vizsgálatban, a miénkhez hasonlóan, az alanyok valamivel idősebbek voltak és az átlag BRS értékük kb. a fele volt a Silver tanulmányban mért BRS-nek. Minden vizsgálat egyetértésben számolt be ugyanakkor arról, hogy szülés után a BRS mind normo-, mind hipertóniásokban növekedett [42,43]. Esszenciális hipertóniában a BRS csökkent [83,14], és a csökkenés mértéke részben a carotis merevebbé válásával magyarázható, ahol maguk a baroreceptorok találhatók [24,84], bár ok-okozati összefüggés kísérletesen sohasem igazolódott. Jelen tanulmányban a carotis disztenzibilitás BRS funkcióra kifejtett hatását vizsgáltuk egy a terhesség által kínált, egyedülálló modellben. A BRS mind normo-, mind hipertóniás terhességben
csökkenést
mutat,
majd
postpartum
növekszik.
A
carotis
disztenzibilitásban és a BRS-ben megfigyelt változásokat összehasonlítva egészséges terhesek és preeklampsziások azonos terhességi fázisaiban azt találtuk, hogy preeklampsziásokban szülés után mindkét változó növekszik, míg normotóniásoknál a BRS növekedéshez nem társul a carotis DC növekedés. A szülést követő BRS értékek a beteg és a kontroll csoportban is közelítették az irodalomból ismert egészséges, nemterhes kontroll értéket [42], ugyanakkor a carotis DC mindkét általunk vizsgált terhességi csoportban alacsonyabb volt ezen nem-terhes kontroll értékeknél [85]. Jelen tanulmány eredményei alapján a postpartum időszak BRS értékei nem különböztek a preeklampsziás és a kontroll csoportban. A carotis DC-t postpartum időszakban elsőként vizsgálva azt találtuk, hogy az preeklamsziásokban szülés után is alacsonyabb volt, mint
normotóniás gravidákban szülést
követően. Ezek a
megfigyelések azt támasztják alá, hogy nincs összefüggés a BRS és a carotis DC terhesség- illletve preeklampszia indukálta változásai között.
43
Idegi és hormonális hatásoknak minden bizonnyal jelentős szerepük lehet a terhesség alatt kialakuló BRS változásokban. Az ösztrogén hormonokról azt tartják, hogy javítják a BRS funkciót; míg egy progeszteron metabolit, az 3α-hydroxydihydroprogeszteron centrálisan gátolja a baroreflex [86,87]. Az ösztrogén-progeszteron hatása gyakran antagonizálja egymást, végső hatásuk koncentrációjuk és bioaktivitásuk függvénye. A tehesség alatt jelentkező acetylkolinra adott sinuscsomó válaszkészség csökkenés szintén szerepet játszhat a BRS csökkenésben [88]. Ezen neurohormonális hatások tisztázása még várat magára.
44
6. Célkitűzés II Újabb tanulmányunkban szívfejlődési rendellenességgel született gyermekek artériás tágulékonyságát
vizsgáltuk.
A
nagy
artériák
tágulékonyságáról
szívfeljődési
rendellenességgel született gyermekekben nem áll rendelkezésre irodalmi adat, bár ezt a betegeségek súlyossága és a betegek hosszú távú eredményes követése indokolttá teszi. Munkacsoportunk
nagyértranszpozicióval született
gyermekek érfalrugalmasságát
vizsgálta (12. ábra). Nagyértranszopozíció in situ és sematikus képe
12. ábra A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos congenitális szívbetegség, ahol az aorta a jobb kamrából, az a. pulmonalis a bal kamrából ered, ezáltal szeparált kis- és nagyvérkör jön létre, ami az újszülöttben súlyos cianózishoz, műtét nélkül halálhoz vezet. A nagyér transzpozíció (TGA) az aorticopulmonális szeptum fejlődési rendellenessége. Állatmodelles vizsgálatok igazolták, hogy a nagy artériák elasztogenezise és a szeptáció egymással összefüggő folyamatok [89,90]. Csirke embrionális fejlődését vizsgálva kimutatták, hogy idegi eredetű, dúclécből származó sejtek vándorolnak a szívcső területére (13. ábra) és ott a kamrai- illetve az aorticopulmonális szeptum képzését indukálják. Ugyanezen dúcléc eredetű sejtek a későbbiekben a periféria felé vándorolnak, és a nagy, elasztikus artériák falában az elasztogenezis indukciójáért is ezek felelősek [89].
45
13. ábra Dúcléc eredetű neurális sejtek (cardiac neural crest) vándorlása a szélkazán artériák felé csirkeembrióban. [90] Ebben a vizsgálatban a fő kérdés az volt, vajon ezen folyamatok a humán egyedfejlődés során is hasonlóan zajlanak-e: vagyis nagyér transzpozícióval született gyermekeknél az aorticopulmonális
szeptáció
zavara
társul-e
a
nagy
elasztikus
artériák
tágulékonyságának csökkenésével. 7. Módszerek Az alkalmazott módszerek lényegében megegyeztek a 3. pontban leírtakkal. Eltérés a vizsgált alanyokban és a statisztikában volt, valamint meghatároztunk a kamrai volumeneket és ejekciós frakciókat is. 7.1. Alanyok Minden
alany
(gondviselője)
írásos
beleegyezését
adta
a
vizsgálathoz.
A
vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (207/2003). A vizsgálatban résztvevő betegeket az elvégzett műtéti típustól függően két csoportra oszthatjuk. A nagyér transzpozíció műtéti megoldása az 1980-as, ’90-es évekig az ún. „pitvari switch”, szerzői nevén Senning (S) [91] (14.ábra). Ennek a műtétnek a lényege,
46
hogy a pitvari beáramlási pálya felcserélésével biztosítja a keringés folytonosságát: így a vénás vér a bal pitvar-bal kamra-a. pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az oxigenizált vér a jobb pitvar-jobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a rendszerben az aorta továbbra is a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából ered (14. ábra). A műtét jó túlélést biztosít, de hosszú távon számos súlyos szövődménnyel is számolni kell. Ezek közül a leggyakoribb és gyakran fatális kimenetelű a jobb kamra fokozott nyomásterhelése miatt kialakuló szívelégtelenség [9395]. A coronaria mikrosebészet elterjedésével lehetőség nyílt a teljes rekonstrukciós műtétre is, amikor az eredeti anatómiai szituáció helyreállítása történik: ez az „arterial switch” operáció (AS) [92] [14.ábra].
Senning – műtét (S)
Arterial switch műtét (AS)
14. ábra Az ábra bal oldali részén a Senning-műtét, jobb oldali részén az arterial switch operáció látható. S-műtétnél a vér útja: a vénás vér a bal pitvar-bal kamraartéria pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az oxigenizált vér a jobb pitvarjobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a rendszerben az aorta továbbra is a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából ered. Az AS műtét helyreállítja az eredeti anatómiai szituációt. [125]
47
A S és az AS műtétek heamodinamikailag rendkívül eltérő szituációt teremtenek, amennyiben az előző komoly nyomásterhelésnek teszi ki a jobb kamrát, amely a későbbiekben szívelégtelenséghez vezet; az AS műtét ugyanakkor a betegséget anatómiailag – és ezzel funkcionálisan is – korrigálja. Ennek megfelelően az AS operáció túlélési mutatói – elsősorban a hosszútávú túlélést illetően – kedvezőbbek a Senning-operációénál [93-95]. Munkánk során összesen 48 nagyér transzpozícióval született gyermeket (34 fiú, 14 lány, 7-19 évesek) vizsgáltunk meg, akiket a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézetben gondoznak. Közülük 34-en (24 fiú,10 lány, 9-19 évesek) Senning-műtéten (S) estek át [3], amelyet a 6-36 hónapban hajtottak végre az újszülötteken. A műtét óta eltelt idő átlagosan 12 ± 3 év volt. A betegek másik, 14 fős csoportján (13 fiú, 7-9 évesek) arterial switch (AS) műtétet végeztek [4], a műtétet minden esetben az újszülött egy hónapos korában hajtották végre; a műtét óta eltelt idő átlagosan 8 ± 1 év volt. Minden beteg NYHA I funkcionális csoportba tartozott, egyikük sem szorult gyógyszeres kezelésre. A kizárási kritériumok a következők voltak: állandó pacemaker, pitvarfibrilláció vagy >2 ectópiás ütés/perc az adatgyűjtés alatt, klinikai instabilitásállapotrosszabbodás 2 hónapon belül, hipertónia, diabetes mellitus. Kontrollként 108 életkorban és nemben egyeztetett egészséges alanyt vizsgáltunk. 7.2. Kamratérfogatok és az ejekciós frakció meghatározása Az S-műtöttek kamrai volumeneit és ejekciós frakcióit (EF) szív MRI vizsgálattal határoztuk meg a Szív-és Érsebészeti Klinikai Radiológiai Diagnosztikai Központjában. A standarizált protokol rövid tengelyű felvételsorozatokból állt a jobb kamráról (JK) és a bal kamráról (BK) az atrioventriculáris billentyűk szintjétől a szívcsúcsig. Minden vizsgálat a General Electric 1.5T Infinity MR készülékével zajlott, melyhez egy EchoSpeed ACGD gradients Signa LX 9.1 csatlakozott. EKG vezéreléssel 8 mm-es síkonként készült rövid tengelyű felvétel az atrioventriculáris billentyűk síkjától indulva az apexig (FIESTA, TR 3.0-3.5 ms, TE 1.0-1.2 ms, flip angle 45-60˚). A kapott adatok
48
minden metszési síkban egy szívciklus 20 különböző fázisában kerültek felvételre. Ezután a képek egy önálló számítógépre kerültek feldolgozásra (Sun Ultra 60, 512Mb RAM, dual UltraSparc, Solaris, Advantage Workstation 4.0). A JK és BK endocardium határát vizuális értékeléssel a vizsgáló rajzolta be minden egyes síkban, a szívciklus minden fázisában (15. ábra).
15. ábra Rövid tengelyű MRI - felvétel az atrioventrikuláris billentyűk szintje alatt. Bal oldalon csúcsszisztole, jobb oldalon végdiasztole. A JK endocardium (sárga) és epicardium (kék) illetve a BK endocardium (piros) és epicardium (zöld) határokat a viszgáló több szívcikluson keresztül, minden metszési síkban berajzolta. A számítógépes szoftver az így megrajzoltakból számította a kamrai térfogatokat és ejekciós frakciót. Alanyonként átlagosan 16-20 metszési síkban, szívciklusonként 20 felvétel készült, ami összesen mintegy 400 felvételt jelent. Az értékelést minden alanynál ugyanaz a személy végezte, ami rendkívül időigényes feladat volt (minden egyes alany kb. 5-6 órás kiértékelés). Mivel az MRI vizsgálat rendkívül drága, időigényes és az S-műtöttek esetén csak a speciális anatómiai konfiguráció indokolta (jobb kamrai volumenek pontos meghatározására echocardiographiával korlátozott), ezért AS-műtött betegeknél a kamrai volumenek és ejekciós frakciók meghatározása a hagyományos ultrahangos módszerrel történt. A vizsgálati protokoll a 3. pontban leírtak szerint zajlott. A szív MRI és echocardiographiás vizsgálatok a carotis vizsgálattal azonos héten zajlottak.
49
7.3. Statisztika Az adatokat átlag ± SD formában adtuk meg. A két betegcsoport (S és AS) és a megfelelő kontroll csoportok közti különbséget kétfaktoros ANOVA statisztikai módszerrel és post hoc Tukey teszttel hasonlítottuk össze. Az egyik faktor az állapot volt (beteg vs. egészséges), a másik faktor az operáció típusa (S vs AS). A paraméterek közötti összefüggéseket lineáris regresszióval határoztuk meg. A carotis elasztikus paraméterek független prediktorait többlépcsős regressziós analízissel állapítottuk meg. Szignifikanciaszintként p < 0.05 értéket fogatuk el. A statisztikai értékelést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc.) programmal végeztük. 8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei 6. táblázat TGA-betegek és kontroll alanyok klinikai adatai Senning
AS
beteg
kontroll
beteg
kontroll
34 (24)
34 (24)
14 (13)
14 (13)
életkor [év]
13.2 ± 2.9
13.3 ± 3.0
8.1 ± 0.7
8.0 ± 0.8
Magasság [cm]
154 ± 17
160 ± 14
129 ± 7
133 ± 6
Súly [kg]
45 ± 15 b
53 ± 12
26 ± 6
n (fiú)
2
BMI [kg/m ]
18.1 ± 3.0 c
a
32 ± 7 b
20.3 ± 1.6
15.6 ± 4.3
17.9 ± 2.4
109 ± 19
107 ± 8
104 ± 12
SBP [Hgmm]
115 ± 9
DBP [Hgmm]
62 ± 7 a
70 ± 8
55 ± 10 a
75 ± 13
MBP [Hgmm]
80 ± 7
82 ± 8
73 ± 6
85 ± 12
HR [ütés/min]
81 ± 11
79 ± 14
81 ± 10
89 ± 12
S –Senning operáció; AS – arterial switch operáció; BMI – body mass index; SBP – brachialis szisztolés nyomás; DBP – brachialis diasztolés nyomás; MBP – brachialis átlagnyomás; HR – szívfrekvencia. Kétfaktoros ANOVA. Az interakció egyik esetben sem volt szignifikáns; post hoc teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz képest, ahol ap < 0.001; bp < 0.01; cp < 0.05.
50
A TGA-betegek alacsonyabb BMI-vel rendelkeztek. A brachiális szisztolés nyomás Sműtöttekben nagyobb volt, a disztolés nyomás pedig kisebb, ennek megfelelően magasabb volt az S-műtött betegek pulzusnyomása, változatlan átlagnyomás mellett. A 16. ábrán carotis disztenziós- és pulzushullámok láthatók S-betegből és egy kontroll alanyból.
16. ábra Reprezentatív carotis disztenziós- és pulzushullám S-betegből és egy kontroll alanyból. A betegből származó pulzusnyomás nagyobb amplitúdójú és a visszavert hullám közvetlenül az előrehaladó hullámot követi, míg az egészséges alanynál jóval későbbi a hullámreflexió, ami rugalmasabb érrendszert jelez. A nagyobb pulzusnyomás ellenére a disztenzió kisebb az S-betegben, azaz az a. carotis kevésbé tágulékony.
S-betegekben az MRI-vel meghatározott kamra térfogatok a következők voltak: végdiasztolés térfogat a BK-ban és a JK-ban: 66.8 ± 21.1 ml/m2 és 86.9 ± 21.3 ml/m2; végszisztolés térfogat a BK-ban és a JK-ban: 26.0 ± 7.3 és 43.8 ± 15.9 ml/m2 ; az ejekciós frakció a BK-ban 60.1 ± 6.2%, a JK-ban 50.1 ± 7.1 %. Az adatok testfelszínre normalizáltuk. Az EF-ok enyhén alacsonyabbak a referenciaértékhez képest [102,103].
51
Az AS-műtött betegekben ezen paraméterek meghatározása echocardiographiával történt, és azok mindegyike a normál határon belül volt. 7. táblázat Az a. carotis pulzusnyomása, dimenziói és elasztikus paraméterei TGAbetegekben és kontrollokban Senning TGA-beteg ∆P [Hgmm]
47 ± 11
a
AS
kontrol
TGA-beteg
36 ± 9
46 ± 10
a
kontrol
27 ± 6
D [µm]
5670 ± 425 b
5986 ± 544
5505 ± 376
5670 ± 556
∆D [µm]
679 ± 144 a
851 ± 159
892 ± 155
820 ± 116
546 ± 66
486 ± 55
521 ± 49
507 ± 60
IMT [µm] CC [µm/Hgmm]
15.3 ± 4.9
a
25.5 ± 8.1
19.5 ± 2.9
a
5.5 ± 2.0
a
stiffness index ß
4.9 ± 1.5
a
3.1 ± 1.0
3.8 ± 0.7
Einc [Hgmm]
2.1 ± 0.8 a
1.5 ± 0.5
1.5 ± 0.3 b
-3
DC [10 /Hgmm]
8.6 ± 2.8
31.9 ± 6.3
7.1 ± 1.1
a
11.7 ± 2.2
a
2.1 ± 0.6 0.9 ± 0.2
∆P – carotis pulzusnyomás; D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztenzibilitási koefficiens; Einc – elastiusc modulus. Kétfaktoros ANOVA; az interakció egyik esetben sem volt szignifikáns; Tukey post hoc teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz képest, ahol ap < 0.001; bp < 0.01. A S-műtött csoportban a nagyobb pulzusnyomás ellenére a carotis végdisztolés átmérő és a disztenzió is kisebb volt. Az AS csoportban ugyanakkor a végdiasztolés átmérőben nem volt különbség, a disztenzió pedig - a jelentősen emelkedett pulzusnyomást is tekintetbe véve- csak mérsékelten csökkent. Mindkét betegcsoportban a carotis elaszticitási paraméterek jelentős mértékű csökkenést mutatak a megfelelő kontrollhoz képest. Az kétféle műtéti típusba sorolható alanyok közötti interakciós mutató nem volt szignifikáns, ami azt jelzi, hogy a meglévő különbséget az operáció típusa nem befolyásolja. Ennek figyelembevételével a továbbiakban- a független prediktorok meghatározásánál- a TGA-betegeket egységes csoportként kezeltük.
52
com pliance [µm /m m H g]
50 40 30 20 10 0
stiffness index β
10
5
8
4
6
3
4
2
2
1
0 6
8
10
12 14 16 A ge [yrs]
DC [10 -3 /m m Hg]
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
18
20
E inc [m m Hg]
0 6
8
Életkor [év]
10
12 14 Age [yrs]
16
18
20
Életkor [év]
17. ábra Carotis elaszticitási paraméterek életkor szerinti nomogramja. Kontroll adatok (üres háromszög), TGA-betegek (fekete kör). Az egyenes vonal a kontrollok lineáris regressziós egyenese; szagatott vonalla jelöltük a 95% konfidencia határokat. Kontrollokban a compliance és a DC az életkorral fordítottan arányos (r = –0.45 és –0.50; p<0.001; a stiffness index β és az elasticus modulus (Einc) egyenesen arányosak az életkorral (r=0.55 és 0.56; p < 0.001).
A vizsgált 108 kontroll alany adataiból életkor függvényében (mely egészségesegben az artériás elaszticitást jelentősen befolyásolja) nomogramot készítettünk. A compliance és DC negatív, míg a stiffness és Einc pozitív korrelációt mutatott az életkorral, melyet összefoglalóan a fenti ábra mutat. A betegek adatait a nomogramba helyezve 15 beteg compliance és DC értéke volt a 95% konfidencia határ alatt; valamint 21 illetve 14 beteg stiffness illetve Einc értéke haladta meg a 95% konfidencia határt. Lineáris regressziós modellben külön vizsgálva betegeket és kontrollokat, a carotis elaszticitási paraméterek az életkorral, a szisztolés és disztolés nyomással, és a szívfrekvenciával mutattak összefüggést. Nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel, a kamrai volumenekkel és ejekciós frakciókkal (p>0,05).
53
8. táblázat Korrelációs koefficiensek a carotis elaszticitási paraméterek és a potenciális prediktorok között kontrollokban és TGA-betegekben compliance
DC
stiffness index β
Einc
életkor
-0.24 b
-0.40 a
0.37 a
0.53 a
SBP
-0.81 a
-0.73 a
0.55 a
0.57 a
DBP
0.74 a
0.63 a
-0.82 a
-0.47 a
HR
-0.27 a
-0.21 b
0.23 b
0.19 c
életkor
-0.30 c
-0.32 c
0.37 b
0.33 c
SBP
-0.37 b
-0.41 b
-
0.36 c
Kontroll
TGA–beteg
a
p<0.001; b p<0.01; c p<0.05.
Az összes vizsgált alanyra nézve többlépcsős, többfaktoros regressziós modellt alkalmazva, a TGA-státusz volt a legerősebb prediktor, majd az életkor, szisztolés, disztolés vérnyomás és a szívfrekvencia szintén prediktronak bizonyultak. 9. táblázat A carotis elaszticitási paraméterek független prediktorai compliance
DC
stiffness index β
Einc
TGA-státusz
3.30 b
1.16 b
-0.85 a
-0.27 c
életkor
-0.49 a
-0.15 a
0.12 a
0.08 a
SBP
-0.43 a
-0.58 a
0.05 a
0.03 a
DBP
0.45 a
0.15 a
-0.07 a
-0.20 a
HR
-0.12 a
-0.03 b
0.02 b
0.01 a
R2
0.67
0.69
0.62
0.59
Többlépcsős, többfaktoros regressziós modell. Korrelációs koefficiensek a carotis elaszticitási paraméterek és a TGA-státusz, életkor, SBP, DBP, HR, között. R2 – összes változó együttes prediktív értéke. a p < 0.001; b p < 0.01; c p<0.05.
54
9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése Ebben a vizsgálatban nagyér transzpozícióval született gyerekek artéria carotis rugalmasságát hasonlítottuk össze életkorban egyeztetett kontrollokéval. Eredményeink szerint az összes vizsgált carotis rugalmassági paraméter jelentősen alacsonyabb volt a a betegcsoportban. Legjobb
tudomásunk
rendellenességgel
szerint
ez
születettekben
az
első
artériás
tanulmány, rugalmasságot
melyben
szívfejlődési
vizsgáltak.
Nagyér
transzpozícióval (TGA) született gyermekeket vizsgáltunk, ahol feltételezésünk szerint az aorticopulmonális szeptum fejlődési zavara együttjár a nagyerek elastogenezisének zavarával, így az artériás rugalmasság csökkenésével. Ezt korábbi állatkísérletes embrionális vizsgálatokban igazolták [89,90,96-100]. Az embrionális dúcléc jelenléte elengedhetetlen a normál szívfejlődéshez: amennyiben a dúclécet sebészileg eltávolítják vagy károsítják, az aorticopulmonális szeptáció részben vagy teljesen elmarad [90,98]. A dúcléc nemcsak a normál szeptációért felelős, hanem az aorta, a. pulmonális és más, elasztikus típusú artériák media rétegének ellastogenezisét is dúcléc eredetű sejtek indukálják az embrionális fejlődés során. A dúcléc sebészeti roncsolása a nagy artériák elasztikus mátrixának csökkenését okozta [100]. Jelen tanulmány eredményei alapján az aorticopulmonális szeptáció és a nagy artériák elasztogenezisének kapcsolata humán embrióban is feltételezhető, amennyiben TGA-betegekben az a. carotis tágulékonysága jelentősen rosszabb volt a kontrollokénál. A vizsgálatban részt vevő TGA-betegek kétféle, esszenciálisan különböző műtéti típusba sorolhatók. A S-műtétet követően a nagyvérköri nyomás a jobb kamrát terheli, míg az AS műtét helyreállítja az eredeti anatómiai viszonyokat. Ennek alapján felmerül, hogy a két esetben különböző nyomásterhelésnek kitett jobb és bal kamra szükségszerűen eltérő haemodinamikai stressznek teszi ki az a. carotist, és ezáltal a carotis stiffness növekedése részben ennek a jelentősen eltérő haemodinamikai helyzetnek a követekezményeként jön létre. Ennek tisztázása kétfaktoros ANOVA statisztikai módszerrel történt (faktor “A” – S vs. AS műtét; faktor “B” - beteg vs.
55
egészséges). A carotis stiffness mind S, mind AS műtéten átesett beteegkben nagyobb volt a megfelelő kontrollhoz képest, a csoportok között nem volt interakció, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt különbség nem függ az operáció típusától.
A két,
esszenciálisan különböző műtét ellenére hiányzó interakció is azt a feltételezésünket támasztja alá, hogy a megnövekedett carotis stiffness a betegség velejárója és nem annak haemodinamikai következménye. Az. a. carotis végdiasztolés átmérőjét betegekben kisebbnek találtuk. Ez arra utalhat, hogy a károsodott elasztogenezis mellett egyéb érfalszerkezeti eltérések is lehetnek a betegség velejárói. Ezt alátámasztják csirkeembrionális kutatások is, ahol szeptum fejlődési rendellenességekben az érfal interstíciális III-as típusú kollagénje elveszítette rendezettségét, valamint az intima I-es típusú kollagénjének szerkezete is durvábbá vált. [101]. Lehetséges, hogy TGA-betegekben is zavart szenved az a. carotis kollagénjének összetétele és szerkezete, jelen tanulmányunkban azonban ezt nem volt módunk vizsgálni. A megnövekedett szisztolés és csökkent disztolés nyomás az artériás rendszer merevebbé válásának korai markere lehet. Hasonló jelenség figyelhető meg az életkor előrehaladtával, amikor a nagyerek folyamatosan és jelentős mértékben veszítenek rugalmasságukból.
Másfelől, az artériás stiffness növekedése lehet az emelkedett
pulzusnyomás következménye is, hiszen ezek a betegek évekig az átlagosnál nagyobb pulzusnyomásnak voltak kitéve. Ez utóbbi magyarázat mégis kevésbé valószínű, mivel a TGA-betegek carotis elasztikus paraméterei az egészségeseknél jóval kevésbé mutattak korfüggést; valamint nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel sem. Pulzatilis nyomás generálásához a kamrák extra enegriája szükséges, és minél nagyobb ez a pulzatilis nyomás, annál nagyobb extra enegriára van szükség. A pulzusnyomás amplitudója másrészről az artériás stiffness fontos tényezője. Egészséges keringés esetén a bal kamrán jóval nagyobb a pulzatilis terhelés, mint a jobb kamrán. S-műtött betegekben a jobb kamra viselkedik szisztémás kamraként [91], azaz a jobb kamra pulzatilis nyomásterhelése nagyobb, amit a adataink szerint tovább növel a merev
56
centrális artériák tágításához szükséges további energia. S-műtött betegekben a JK EF 50.1 ± 7.1% volt, ami az irodalmi kontrol értékekhez viszonyítva alacsony [102,103]. Ez magyarázhatja a jobb kamra megnövekedett pulzatilis terhelése. Nem találtunk azonban összefüggést S-betegek carotis stiffness és JK EF értékei között. Ennek lehetséges oka a kicsi alanyszám, illetve az elasztikus és EF adatok reltive kicsi szórása. Az is lehetséges azonban, hogy a károsodott jobb kamra funkció a myocardium fejlődési zavarával függ össze, és ezért nem függ össze közvetlenül az artériás rugalmassággal. A dúcléc ablációja után a myocardium működési zavarát is kimutatták, ami az egész embrionális élet során végig jelen volt. Ezt támasztja alá, hogy ezekben az embriókban csökkent az L-típusú Ca áram, az excitáció-kontrakció kapcsolódás lassabb, és csökkent a kontraktilis fehérék Ca-érzékenysége [104]. Humán viszonylatban mindezekről nincs megfelelő adat. Az artériás stiffness növekedése kardiovaszkuláris megbetegedések független rizikófaktora [6,7,105]. Bár a károsodott carotis tágulékonyság jelentőségét TGAbetegekben még nem ismerjük, és ennek tisztázására további vizsgálatok szükségesek, azt gondoljuk, hogy a jövőben fokozott gondot kell fordítani a TGA-betegek egészséges életmódra nevelésére. Számos vizsgátat igazolta az egészséges életmód – elsősorban a rendszeres fizikai aktivitás és a sószegény diéta – szerepét az artériák rugalmasságának megőrzésében és javításában [106-109]. Bár a legtöbb TGA-beteget eltiltják az erőteljes fizikai aktivitástól (ők általában testnevelésből is felmentettek); mégis, egy kímélőbb, de rendszeres és hatásos sport program ajánlható nekik. Egyéb diétás tanácsok mellett kiemelendő még a halban (n-3 zsírsavakban) gazdag táplálkozás fontossága [110], valamint az aktív és passzív dohányzás kerülése [111,112]. 10. Limitációk Vizsgálatainkkal kapcsolatban néhány limitáló tényezőt is meg kell említeni. A terhességi követéses vizsgálatban limitáció, hogy az a. carotis elaszticitási paraméterek meghatározása lokálisan történt, az artéria egy adott keresztmetszetén;
57
ugyanakkor a PWVaorta meghatározása az artériás rendszer jóval nagyobb szegmentjét érintette, ami magában foglalja a carotis communist, a mellkasi és hasi aortát, az a. iliacát és a femoralis artéria egy részét is. Ezen érszakaszok rugalmassága eltérő, a periféria felé a tágulékonyság csökkenése tapasztalható; tehességben az egyes érszakaszok különbözőképpen viselkednek [113]. Valószínűleg az a. carotist és az a. femoralist összehasonlítva tehesség folyamán nagyobb különbségeket találtunk volna. Az a. carotis nyomásmérése indirekten történt, kalibrált tonometriával, amely módszer természetesen rejt magában némi hibalehetőséget. Ezt azonban kiküszöböli a vizsgálat követéses jellege, és így nem befolyásolja a vizsgálat lényegi következtetéseit. A preeklampsziás vizsgálat relative kevés alannyal zajlott, ugyanakkor alkalmasnak bizonyult a carotis rugalamasság-BRS változások közötti összefüggés elemzésére, hiszen a vizsgált paraméterekben tapasztalt jelentős változások ellenére sem volt kimutatható összefüggés. A baroreflex működésének jellemzéséhez a non-invazív, spontán módszert választottuk. Az artériás baroreflex érzékenysége több módon meghatározható. A BRS mérésének klasszikus és általánosan elfogadott módja az ún. Oxford-módszer [114]. A módszer lényege, hogy iv. bolus α-agonista phenylephrine adásával 15-20 sec-ig tartó, 10-20 Hgmm-es vérnyomás-emelkedést váltunk ki, amelynek hatására reflexes RRintervallumnövekedés jön létre. Egy másik, elsősorban Európában támogatott technika az ún. spontán módszer, amely a BRS meghatározására a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásait használja fel [115]. A farmakológiai és a spontán módszerrel mért értékek, bár jól korrelálnak, egymással nem helyettesíthetők [116-118]. A spontán módszer reprodukálhatósága azonban – különösen vezérelt légzés mellett – messze meghaladja az Oxford-módszerét [119]. Összességében a két módszer a baroreflex működésének vizsgálatában egymást kiegészíti [120], egyiket a másiknál jobbnak vagy előbbre valónak nevezni nem lehet [117]. Az általunk alaklmazott módszert már használták korábban is terhességben, ami alkalmasnak és jól reprodukálhatónak bizonyult a BRS becslésére [42]. Jelen munkánkban terhes asszonyok vizsgálata miatt
58
felvetődött etikai megfontolások, a jobb reprodukálhatóság és az egyszerűbb kivitelezés miatt döntöttünk a spontán módszer mellett. A perifériás nyomás használata BRS meghatározásához egy további limitáció [121]. Magasabb szívfrekvenciánál a perifériás pulzus amplitudója nagyobb egy adott centrális (aorta v carotis) nyomás mellett. A T3-ban PP-hez viszonyítva mért alacsonyabb BRS érték ezért részben lehet a T3-ban emelkedett szívfrekvencia következménye is, figyelembe véve, hogy a szisztolés nyomást a periférián regisztráltuk, de a baroreceptorok a centrális artériákban helyezkednek el. Mindamellett azt gondolom, ez a módszertani limitáció nem érinti a vizsgálat egészére vonatkozó következtetéseket. A nagyér transzpozíciós vizsgálatunkban a Senning-műtéten átesett betegek jobb kamrája a szisztémás kamra, ami idővel működésében károsodhat, ezért ezeknél a betegknél az elsődleges cél a jobb kamrai térfogatok és EF meghatározása volt. Minthogy a hagyományos echocardiographia nem alkamas jobb kamrai térfogatok pontos meghatározására, S-műtött betegeknél MRI vizsgálattal határoztuk meg a kamrafunkciókat. Az MRI vizsgálat azonban rendkívül költséges, kiértékelése pedig nagyon időigényes. Ezért AS betegeknél a kamrafunkciókat rutin diagnosztikai eljárással, echocardiographiával határoztuk meg. A szív MRI vizsgálat precízebb értékelést tesz ugyan lehetővé, de eredményei jól összevethetők a hagyományos echocardiographiás eredményekkel [122]. A keresztmetszeti elrendezés miatt a sebészeti beavatkozás direkt hatását az artériás rugalmasságra nem tudtuk vizsgálni. Másik említendő limitáció a relative kis alanyszám, ám azt is el kell mondani, hogy a Magyarországon operált és gondozásban lévő TGA-betegek közel 80%-át megvizsgáltuk tanulmányunk során, és a kapott eredmények rendkívül egybehangzónak bizonyultak.
59
11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása: 1) Egészséges humán terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága egymással ellentétesen változik: az a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé növekszik. Ezek a változások szülést követően reverzibilisek. 2) Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a normotóniás terhes kontrollhoz viszonyítva. 3) Preeklampsziában a nincs kimutatható összefüggés terhesség folyamán és a postpartum időszakban mért carotis rugalmasság változás és a BRS változása között. 4) Nagyér transzpozícióval született gyermekekben – a műtéti típustól függetlenül – az a. carotis tágulékonysága jelentősen csökkent. Ez az állapot feltehetően a fejlődési rendellenesség részét képezi.
60
Irodalomjegyzék 1.
Szentágothai J, Réthelyi M: Funkcionális anatómia 2 (1994). Semmelweis Kiadó, Budapest.
2.
Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 10, 307-312.
3.
Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman R & Kollai M (2001). Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility - relation to baroreflex-sensitivity. Auton Neurosci 92, 92-99.
4.
Randall OS, Esler M. D., Bulloch G. F., Maisel A. S., Ellis C. N., Zweifler A.J., Julius S (1976). Relationship of age and blood pressure to baroreflex sensitivity and arterial compliance in man. Clin Sci Mol Med Suppl. 3:357-360.
5.
Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
6.
Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML, Schalekamp MA, Asmar R, Reneman RS, Hoeks AP, Breteler MM, Witteman JC. (2006). Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation; 113(5):657-63.
7.
Matsuoka O, Otsuka K, Murakami S, Hotta N, Yamanaka G, Kubo Y, Yamanaka T, Shinagawa M, Nunoda S, Nishimura Y, Shibata K, Saitoh H, Nishinaga M, Ishine M, Wada T, Okumiya K, Matsubayashi K, Yano S, Ichihara K, Cornelissen G, Halberg F, Ozawa T. (2005). Arterial stiffness independently predicts cardiovascular events in an elderly community -- Longitudinal Investigation for the Longevity and Aging in Hokkaido County (LILAC) study. Biomed Pharmacother; 59 Suppl 1: S40-4.
8.
Nichols W. W., O’Romke M. Mc’Donald’s Blood Flow in Arteries: Theory, Experimental and Clinical Principles, 4 ed (1998). 54-114, 222, 284, 292, 347401; Edwin Arnold, London.
9.
Safar M. E, Siche J. P., Mallion J. M., London G.M (1997). Arterial
61
mechanics predict cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens, 15 (12 Pt 2): 1605- 1611. 10. Laurent S.
(1995) Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential
hypertensive patients. Hypertension, 26: 355-362. 11. Eckberg D. L., Sleight P. Human baroreflexes in health and disease (1992). Oxford, UK: Clarendon. 12.
Bristow JD, Honour A.J., Pickering GW, Sleight P & Smyth HS (1969). Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39, 48–54.
13.
Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, & Peto R (1971). Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 29, 424–431.
14.
Mancia G, Ludbrook J, Ferrari A., Gregorini L & Zanchetti A (1978). Baroreceptor reflexes in human hypertension. Circ Res 43, 170–177.
15.
Pickering TG, Gribbin B & Oliver DO (1972). Baroreflex sensitivity in patients on long-term haemodialysis. Clin Sci 43, 645–657.
16.
Weston PJ, James MA, Panerai RB, McNally PG, Potter JF & Thurston H (1998). Evidence of defective cardiovascular regulation in insulin-dependent diabetic patients without clinical autonomic dysfunction. Diabetes Res Clin Pract 42, 141– 148.
17.
La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A & Schwartz PJ (1998). Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 351, 478–484.
18.
Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M, Opasich C & Tavazzi L (1997). Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circulation 96, 3450–3458.
19.
Lanfranchi PA & Somers VK. Arterial baroreflex function and cardiovascular variability: interactions and implications (2002). Am J Physiol 283, R815–R826.
20.
Bonyhay I, Jokkel G & Kollai M (1996). Relation between baroreflex sensitivity and carotid artery elasticity in healthy humans. Am J Physiol 271, H1139–H1144.
21.
Kaushal P & Taylor JA. Inter-relations among declines in arterial distensibility,
62
baroreflex function and respiratory sinus arrhythmia (2002). J Am Coll Cardiol 39, 1524–1530. 22.
Monahan KD, Tanaka H, Dinenno FA & Seals DR (2001). Central arterial compliance is associated with age- and habitual exercise-related differences in cardiovagal baroreflex sensitivity. Circulation 104, 1627–1632.
23.
Eveson DJ, Robinson TG, Shah NS, Panerai RB, Paul SK, Potter JF. (2005). Abnormalities in cardiac baroreceptor sensitivity in acute ischaemic stroke patients are related to aortic stiffness. Clin Sci (Lond): 108(5):441-7.
24.
Kingwell BA, Cameron JD, Gillies KJ, Jennings JL, Dart AM. (1995) Arterial compliance may influence baroreflex function in athletes and hypertensives. Am J Physiol 268: H411–H418.
25.
Papp Z. (szerk.) (1999). A szülészet-nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest.
26.
Hytten F. F. (1985). Blood volume changes in normal pregnancy. Clin Haematol; 14, (3) 601-612.
27.
Clark S. L. (1989). Central haemodinamic assesment of normal term pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 161, (6 Pt 1), 1439-42.
28.
Landau R.L. (1955). The metabolic effects of progesterone in man. J Clin Endocrinol Metab; 15, (10); 1194-215.
29.
Lewis P.J. (1981). Prostacyclin and preeklampszia. Lancet; 1, (8219): 559.
30.
Chesley L. C. (1972). Plasma and red cell volumes during pregnancy. Am J Obstet Gynecol: 122, 440-50.
31.
Pritchard J.A, Rowland L.C. (1964). Blood volume changes in pregnancy and the puerperium. Am J Obstet Gynecol: 88, 391-95.
32.
Rovinsky JJ. (1965). Cardiovascular haemodinamics in pregnancy. Am J Obstet Gynecol ; 93, 1-15.
33.
Capeless E. L., Clapp J.F. (1989). Cardiovascular changes in early phase of pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 161 (6 Pt 1), 1449-53.
34.
Robson S. C. (1989). Serial study of factors influencing changes in cardiac output during human pregnancy. Am J Physiol; 256 (4 Pt 2), H1060-5.
63
35.
Bader M. E., Bader R. A. (1968). Cardiovascular haemodynamics in pregnancy and labor. Clin Obstet Gynecol; 11 (4),924-39.
36.
Clapp J. F. (1985). Maternal heart rate in pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 152 (6 Pt 1), 659-60.
37.
Morton M.J. (1991). Maternal haemodynamics in pregnancy.
Exercise in
pregnancy (2th Ed). 38.
Katz R., Karliner J. S, Resnik R. (1978). Effect of a natural volume overloade state (pregnancy) on left ventricular performance in normal human subjects. Circulation; 58 (3 Pt 1), 434-41.
39.
Davey DA, MacGillivray (1988). The classification and definition of the hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 158 (4): 892-8.
40.
Spaanderman, M.E.A., Willekes, C., Hoeks, A.P.G., Ekhart, T.H.A., Peeters, L.L.H. (2000). The effect of pregnancy on the compliance of large arteries and veins in healthy parous control subjects and women with a history of preeklampszia. Am. J. Obstet. Gynecol 183, 1278-86.
41.
Edouard, D. A., Pannier, B.M., London, G.M., Cuche, J.L., Safar, M.E. (1998) Venous and arterial behavior during normal pregnancy. Am. J. Physiol 274, H1605-12.
42.
Silver HM, Tahvanainen KU, Kuusela TA, Eckberg DL. (2001) Comparison of vagal baroreflex function in nonpregnant women and in women with normal pregnancy, preeclampsia, or gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol 184: 1189–1195.
43.
Blake MJ, Martin A., Manktelow BN Armstrong C, Halligan AW, Panerai RB, Potter JF. (2000). Changes in baroreceptor sensitivity for heart rate during normotensive pregnancy and the puerperium. Clin Sci (Lond). 98 (3): 259–268.
44.
Sibai BM, El-Nazer A., Gonzalez R. ( 1986). Severe preeklampszia-eclampsia in young primigravid women: Subsequent pregnancy outcome and remote prognosis. Am J Obstet Gynecol 155 (5); 1011-16.
45.
Svensson A. (1993). Hypertension in pregnancy. Clin and Exper. Hypertension 15(6) 1353-61.
64
46.
Himmelmann A, Svensson A, Hamon L. (1993). Blood pressure and left ventricular mass in children with different maternal histories of hypertension.: the hypertension in pregnancy offspring study. J Hypertension 11(3); 263-68.
47.
VanWijk MJ, Boer K, van der Meulen ET, Bleker OP, Spaan J.A, VanBavel E. (2002) Resistance artery smooth muscle function in pregnancy and preeklampszia. Am J Obstet Gynecol 186: 148–154.
48.
VanWijk MJ, Kublickiene K, Boer K, VanBavel E. (2000) Vascular function in preeklampszia. Cardiovascular Research 47: 38–48.
49.
Thadhani R, Ecker JL, Kettyle E Sandler L, Frigoletto FD. (2001) Pulse pressure and risk of preeklampszia: a prospective study. Obstet Gynecol 97(4): 515–520.
50.
Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, Geiger H, Schmieder R. (1996) Preeklampszia – a state of sympathetic overactivity. New Eng J Med 335: 1480–1485.
51.
Poppas, A., Schroff, S.G., Korcarz, C.E., Hibbard, J.U., Berger, D.S., Lindheimer, M.D., Land, R.M. (1997). Serial assesment of the cardiovascular system in normal pregnancy. Circulation 95, 2407-15.
52.
Hart, M.V., Morton, M.J., Hosenpud, J.D., Metcalfe, J. (1986). Aortic function during normal human pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol 154, 887-91.
53.
Visontai, Z., Lenard, Z., Studinger, P., Rigo Jr, J., Kollai, M. (2002). Impaired baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid artery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 20, 364-369.
54.
Kelly R, Fitchett D. (1992). Non-invasive determination of aortic input impedance and external left ventricular power output: a validation and repeatability study of a new technique. J Am Coll Cardiol 20: 952–963.
55.
Zorn EA, Wilson MB, Angel JJ, Zanella J & Alpert BS (1997). Validation of an automated arterial tonometry monitor using Association for the Advancement of Medical Instrumentation standards. Blood Press Monit. 2, 185-188.
56.
Hoeks AP, Brands PJ, Smeets FA, Reneman RS. (1990). Assesment of the distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol 16: 121–128.
65
57.
Hoeks AP, Willekes C, Boutouyrie P, BrandsPJ, Willigers JM, Reneman R S. (1997). Automated detection of local artery wall thickness based on M-line signal processing. Ultrasound Med Biol 23: 1017–1023.
58.
Lenard, Z., Studinger, P., Mersich, B., Kocsis, L., Kollai, M. (2004). Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 110 (16), 2307-12.
59.
Kizu, A., Koyama, H., Tanaka, S., Maeno, T., Komatsu, M., Fukumoto, S., Emoto, M., Shoji, T., Inaba, M., Shioi, A., Miki, T., Nishizawa, Y. (2003) Arterial wall stiffness is associated with peripheral circulation in patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis 170 (1), 87-91.
60.
Blacher, J., Pannier, B., Guerin, A.P., Marchais, S.J., Safar, M.E., London, G.M. (1998) Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease. Hypertension 32 (3), 570-4.
61.
Wilkinson, I.B., Fuchs, S. A., Jansen, I.M., Spratt, J.C., Murray, G.D., Cockcroft, J.R., Webb, D.J. (1998) Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J. Hypertens. 16 (12 Pt 2), 2079-84.
62.
Fritsch JM, Eckberg DL, Graves LD & Wallin G (1986). Arterial pressure ramps provoke linear increases of heart period in humans. Am J Physiol 251, R1086– R1090.
63.
Di Rienzo M, Parati G, Castiglioni P, Tordi R, Mancia G & Pedotti A (2001). Baroreflex effectiveness index: an additional measure of baroreflex control of heart rate in daily life. Am J Physiol 280, R744–R751.
64.
Mateo J & Laguna P (2000). Improved heart rate variability signal analysis from the beat occurence times according to the IPFM model. IEEE Trans Biomed Eng 47, 985–996.
65.
Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT & Flannery BP (1997). Numerical Recipes in C. The Art of Scientific Computing. Cambridge University Press, NY
66.
Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kostense PJ, Bouter LM & Heethaar RM (2000). Baroreflex sensitivity in the elderly: influence of age, breathing and spectral methods. Clin Sci (Lond) 99, 371–381.
66
67.
Berger RD, Saul JP & Cohen RJ (1989). Assessment of autonomic response by broad-band respiration. IEEE Trans Biomed Eng 36, 1061–1065.
68.
Reneman, R.S., Hoeks, A.P. (2000) Noninvasive vascular ultrasound: an asset in vascular medicine. Cardiovasc. Res. 45(1), 27-35.
69.
Duvekot, J.J., Cheriex, E.C., Pieters, F.A., Menheere, P.P., Peeters, L.H. (1993) Early pregnancy changes in hemodynamics and volume homeostasis are consecutive adjustments triggered by a primary fall in systemic vascular tone. Am. J. Obstet. Gynecol. 169(6), 1382-92.
70.
Brown, M.A., Robinson, A., Bowyer, L., Buddle, M.L., Martin, A., Hargood, J.L., Cario, G.M. (1998) Ambulatory blood pressure monitoring in pregnancy: what is normal? Am. J. Obstet. Gynecol. 178(4), 836-42.
71.
Ohkuchi, A., Iwasaki, R., Ojima, T., Matsubara, S., Sato, I., Suzuki, M., Minakami, H. (2003). Increase in systolic blood pressure of > or = 30 mm Hg and/or diastolic blood pressure of > or = 15 mm Hg during pregnancy: is it pathologic? Hypertens. Pregnancy 22(3), 275-85.
72.
Iwasaki, R., Ohkuchi, A., Furuta, I., Ojima, T., Matsubara, S., Sato, I., Minakami, H. (2002) Relationship between blood pressure level in early pregnancy and subsequent changes in blood pressure during pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 81(10), 918-25.
73.
Duvekot, J.J., Peeters, L.L. (1994) Maternal cardiovascular hemodynamic adaptation to pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv. 49(12 Suppl), S1-14.
74.
Longo, L.D. (1983) Maternal blood volume and cardiac output during pregnancy: a hypothesis of endocrinologic control. Am. J. Physiol. 245(5Pt1), R720-9.
75.
Wilkinson, I.B., Mohammad, N.H., Tyrrell, S., Hall, I.R., Webb, D.J., Paul, V.E., Levy, T., Cockcroft, J.R. (2002) Heart rate dependency of pulse pressure amplification and arterial stiffness. Am. J. Hypertens. 15(1Pt1), 24-30.
76.
Millasseau, S.C., Stewart, A.D., Patel, S.J., Redwood, S.R., Chowienczyk, P.J. (2005) Evaluation of Carotid-Femoral Pulse Wave Velocity. Influence of Timing Algorithm and Heart Rate. Hypertension. 45(2): 222-6.
67
77.
Haesler, E., Lyon, X., Pruvot, E., Kappenberger, L., Hayoz, D. (2004) Confounding effects of heart rate on pulse wave velocity in paced patients with a low degree of atherosclerosis. J. Hypertens. 22(7), 1317-22.
78.
Sa Cunha, R., Pannier, B., Benetos, A., Siche, J.P., London, G.M., Mallion, J.M., Safar, M.E. (1997) Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J. Hypertens. 15(12Pt1), 1423-30.
79.
Lantelme, P., Mestre, C., Lievre, M., Gressard, A., Milon, H. (2002) Heart rate: an important confounder of pulse wave velocity assessment. Hypertension 39(6), 1083-7.
80.
Giannattasio, C., Vincenti, A., Failla, M., Capra, A., Ciro, A., De Ceglia, S., Gentile, G., Brambilla, R., Mancia, G. (2003) Effects of heart rate changes on arterial distensibility in humans. Hypertension 42(3), 253-6.
81.
Albaladejo, P., Laurent, P., Pannier, B., Achimastos, A., Safar, M.E., Benetos, A. (2003) Influence of sex on the relation between heart rate and aortic stiffness. J. Hypertens. 21(3), 555-62.
82.
Greenwood JP, Scott EM, Stoker JB Walker JJ, Mary DA. (2001) Sympathetic neural mechanisms in normal and hypertensive pregnancy in humans. Circulation 104(18): 2200–2204.
83.
Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P, Smyth HS. (1969) Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39: 48–54.
84.
Lage SG, Polak JF, O’Leary D, Creager M. (1993) Relationship of arterial compliance to baroreflex function in hypertensive patients. Am J Physiol 265: H232–H237.
85.
Willekes C, Hoogland HJ, Keizer HA Hoeks AP, Reneman RS. (1997) Female sex hormones do not influence arterial wall properties druring the normal menstrual cycle. Clin Sci 92: 487–491.
86.
Saleh TM, Connell BJ. (2003) Estrogen-induced autonomic effects are mediated by NMDA and GABAA receptors in the parabrachial nucleus. Brain Res 973: 161–170.
68
87.
Masilamani S, Heesch CM. (1997) Effects of pregnancy and progesterone metabolites on arterial baroreflex in conscious rats. Am J Physiol 272: R924– R934.
88.
Brooks VL, Kane CM, Van Winkle DM. (1997) Altered heart rate baroreflex during pregnancy: role of sympathetic and parasympathetic nervous systems. Am J Physiol 273(3Pt2): R960–R966.
89.
Rosenquist TH, McRoy JR, Waldo KL, Kirby ML. (1988) Origin and propagation of elastogenesis in the developing cardiovascular system. The Anatomical Record;221: 860–871.
90.
Hutson MR, Kirby ML. (2003) Neural crest and cardiovascular development: a 20-year perspective. Birth Defects Research; 69:2–13.
91.
Senning A. (1959). Surgical correction of transposition of the great vessels. Surgery; 45:966-80.
92.
Freedom RM, Williams WG, Fowler RS, Trusler GA, Rowe RD. (1980). Tricuspid atresia, transposition of the great arteries, and banded pulmonary artery. Repair by arterial switch, coronary artery reimplantation, and right atrioventricular valved conduit. J Thorac Cardiovasc Surg; 80(4):621-8.
93.
Carrel T, Pfammatter JP. (2000). Complete transposition of the great arteries: surgical concepts for patients with systemic right ventricular failure following intraatrial repair. Thorac Cardiovasc Surg. 48(4):224-7.
94.
Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ. (2002). Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.;90(1):29– 34.
95.
Williams WG, McCrindle BW, Ashburn DA, Jonas RA, Mavroudis C, Blackstone EH. (2003). Congenital Heart Surgeon's Society. Outcomes of 829 neonates with complete transposition of the great arteries 12–17 years after repair. Eur J Cardiothorac Surg. 24(1):1-9.
69
96.
Leatherbury L, Branden DS, Tomita H, Gauldin HE, Jackson WF. (1990). Hemodynamic changes, wall stresses and pressure gradients in neural crestablated chick embryos. Ann NY Acad Sci; 588:305–313.
97.
Leatherbury L, Gauldin HE, Waldo K, Kirby ML. (1990). Microcinephotography of the developing heart in neural crest-ablated chick embryos. Circulation; 81:1047–1057.
98.
Tomita H, Connuck DM, Leatherbury L, Kirby ML. (1991). Relation of early hemodynamic changes to final cardiac phenotype and survival after neural crest ablation in chick embryos. Circulation 84:1289–1295.
99.
Waldo K, Zdanowicz M, Burch J, Kumiski DH, Stadt HA, Godt RE, Creazzo TL, Kirby ML. (1999). A novel role for cardiac neural crest in heart development. J Clin Invest; 103:1499–1507.
100. Waldo KL, Kumiski D, Kirby ML. (1996). Cardiac neural crest is essential for the persistence rather than the formation of an arch artery. Dev Dyn; 205:281–292. 101. Rosenquist TH, Modis L. (1991). Spatial disorder of collagens in the great vessels, associated with congenital heart defects. Anat Rec; 229(1):116-24. 102. Helbing WA, Rebergen SA, Maliepaard C, Hansen B, Ottenkamp J, Reiber HC, de Roos A. (1995). Quantification of right ventricular function with magnetic resonance imaging in children with normal hearts and with congenital heart disease. Am Heart J; 130:828–837. 103. Lorenz CH, Walker ES, Graham TP, Powers TA. (1995). Right ventricular performance and mass by use of cine MRI late after atrial repair of transposition of the great arteries. Circulation; 92[suppl II]:233–239. 104. Creazzo TL. (1990). Reduced L-type calcium current in the embryonic chick heart with persistent truncus arteriosus. Circ Res.; 66(6):1491-8. 105. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension. The Clinical Committee of Arterial Structure and Function. Working Group on Vascular Structure and Function of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2000;18(11):1527-35.
70
106. Tanaka H, Dinenno FA, Monahan KD, Clevenger CM, DeSouza CA, Seals DR. Aging, habitual exercise, and dynamic arterial compliance. Circulation 2000;102(11):1270-5. 107. Seals DR, Tanaka H, Clevenger CM, Monahan KD, Reiling MJ, Hiatt WR, Davy KP, DeSouza CA. Blood pressure reductions with exercise and sodium restriction in postmenopausal women with elevated systolic pressure: role of arterial stiffness. J Am Coll Cardiol. 2001;38(2):506-13. 108. Gates PE, Tanaka H, Hiatt WR, Seals DR. Dietary sodium restriction rapidly improves large elastic artery compliance in older adults with systolic hypertension. Hypertension 2004;44(1):35-41. 109. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G, Kollai M. Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol. 2005;565(Pt 3):1031-8. 110. Nestel PJ, Pomeroy SE, Sasahara T, Yamashita T, Liang YL, Dart AM, Jennings GL, Abbey M, Cameron JD. Arterial compliance in obese subjects is improved with dietary plant n-3 fatty acid from flaxseed oil despite increased LDL oxidizability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(6):1163-70. 111. Liang YL, Shiel LM, Teede H, Kotsopoulos D, McNeil J, Cameron JD, McGrath BP. Effects of Blood Pressure, Smoking, and Their Interaction on Carotid Artery Structure and Function. Hypertension 2001; 37(1):6-11. 112. Mack WJ, Islam T, Lee Z, Selzer RH, Hodis HN. Environmental tobacco smoke and carotid arterial stiffness. Prev Med. 2003; 37(2):148-54. 113. Latham, R.D., Westerhof, N., Sipkema, P., Rubal, B.J., Reuderink, B.S., Murgo, J.P. (1985). Regional wave travel and reflections along the human aorta: a study with six simultaneous micromanometric pressures. Circulation 72, 1257-69 114. Smyth HS, Sleight P & Pickering GW (1969). Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res 24, 109–121. 115. Parati G, Di Rienzo M & Mancia G (2000). How to measure baroreflex sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. J Hypertens 18, 7–19.
71
116. Lipman RD, Salisbury JK & Taylor JA (2003). Spontaneous indices are inconsistent with arterial baroreflex gain. Hypertension 42, 481–487. 117. Maestri R, Pinna GD, Mortara A, La Rovere MT & Tavazzi L (1998). Assessing baroreflex sensitivity in post-myocardial infarction patients: comparison of spectral and phenylephrine techniques. J Am Coll Cardiol 31, 344–351. 118. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Passantino A, Massari F, Ligurgo L, Forleo C, Balducci C, Lombardi F & Rizzon P (1998). Comparison between noninvasive indices of baroreceptor sensitivity and the phenylephrine method in postmyocardial infarction patients. Circulation 97, 1362–1367. 119. Davies LC, Francis DP, Jurak P, Kara T, Piepoli M & Coats AJS (1999). Reproducibility of methods for assessing baroreflex sensitivity in normal controls and in patients with chronic heart failure. Clin Sci 97, 515–522. 120. Colombo R, Mazzuero G, Spinatonda G, Lanfranchi P, Giannuzzi P, Ponikowski P, Coats AJ & Minuco G (1999). Comparison between spectral analysis and the phenylephrine method for the assessment of baroreflex sensitivity in chronic heart failure. Clin Sci 97(4), 503–513. 121. Avolio A, O`Rourke. (2002) Baroreflex function: improved characterization by use of central vascular parameters compared with peripheral pressure. J Hypertens 20: 1067–1070. 122. Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ. (2002). Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.; 90(1):29–34. 123. Hacker NF, Moore GJ and GamboneJC. (2004) Essentials of Obstetrics and Gynecology. 4th Edition, Elsevier Saunders, Philadelphia. 124. Monos E, Nádasy Gy, Dörnyei G, Székács B. (2005) Az idősödést kísérő fiziológiás változások a cardiovascularis rendszerben. Érbetegségek 12: 71-79 125. www.med.umich.edu.cvc/mchc/imgmchc/tga-defect.gif; downloaded on 11 March 2006
72
Köszönetnyilvánítás Köszönetemet fejezem ki témavezetőmnek, Kollai Márk professzor úrnak, hogy hét éven át mellette dolgozhattam. Szakmai tudásával és igényességével mindvégig nagy segítséget adott munkámhoz és mindnyájunkban megalapozta az igényes tudományos kutatás szemléletét. Számíthattam őszinte támogatására és bizalmára is. Külön köszönöm, hogy a tudományos munka mellett az élettan oktatásában is részvételt biztosított számomra. Köszönöm
Lénárd
Zsuzsannának
és
Studinger
Péternek,
doktorandusz
munkatársaimnak és egyben közeli barátaimnak a kutatással– és oktatással együtt töltött évek közös élményeit és sikereit. Hálával tartozom további közvetlen munkatársaimnak: Besenyei Csillának, Halmos Juditnak, Horváth Tamásnak, Hosszú Krisztinának, Kiss Leventének, Kocsis Lászlónak, Németh Tamásnak, Osztovits Jánosnak, Paulics Lászlónak, Pintér Alexandrának, Tóth Nellinek, Visontai Zsuzsának, akik segítettek munkámban. Remélem, a jövőben is lesz lehetőségünk az együttműködésre, és megőrizzük az itt kialakult barátságot. Köszönöm Rigó János egyetemi tanár úrnak az I.Sz Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáról a terhességi vizsgálatokban való együttműködését és értékes szakmai segítségét. Köszönöm Kádár Krisztina főorvosnőnek a Gottsegen György Orszagágos Kardiológiai Intézetből a szívfejlődési rendellenesség témakörében nyújtott pótolhatatlan és lelkiismeretes együttműködését és segítségét. Köszönöm Mile Máriának és Kocsisné Balogh Ibolyának igényes technikai segítségüket. Köszönettel tartozom a Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet valamennyi munkatársának a kutatómunkához nyújtott hasznos és önzetlen támogatásért. Köszönöm családomnak, hogy mindvégig szeretettel támogatott.
73
Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában írt saját közlemények 1.
Mersich B, Rigo J Jr., Lenard Z, Studinger P, Visontai Z & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeklampszia. Clin Sci (London)107, 7-13.
2.
Mersich B, Rigo JJ, Besenyei C, Lenard Z, Studinger P & Kollai M (2005). Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human pregnancy. Clin Sci (London) 109, 103-107.
3.
B Mersich, P Studinger, Zs Lenard, K Kadar, M Kollai (2006). Transposition of great arteries is associated with increased carotid artery stiffness. Hypertension; 47(6):1197-202.
Egyéb közlemények 1.
Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
2.
Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 10, 307-312.
3.
Rigo J Jr, Visontai Z, Mersich B, Kollai M. (2005). Reduced baroreceptor sensitivity and elasticity of the carotid artery in a preeclamptic patient. Gynecol Obstet Invest;60 (2):84-6.
4.
Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2005). Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol 565(Pt 3):706-7.
5.
Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A & Kollai M (2004). Effect of Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults. Auton Neurosci 113, 63-70.
6.
Visontai Z, Mersich B, Hollo G. (2005). Carotid artery elasticity and baroreflex sensitivity in patients with glaucoma. J Glaucoma; 14 (1):30-5.
74
7.
Z. Visontai, B. Mersich, M. Kollai, G. Holló. (2006). Increase of carotid artery stiffness and decrease of baroreflex sensitivity in exfoliation syndrome and glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 90(5): 563-7.
8.
P Studinger, Zs Lénárd, B Mersich, Gy Reusz, M Kollai. (2006). Determinants of baroreflex function in juvenile end-stage renal disease. Kidney Int. 69(12): 2236- 42.
Idézhető előadáskivonatok 1.
Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B & Kocsis L (2003). Simple noninvasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J.
2.
Mersich B, Studinger P, Lénárd Zs, Kádár K, Hartyánszky I., Oprea V & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening in patients after atrial switch repair of transposition of great arteries is not associated with impaired autonomic function. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.
3.
Studinger P, Lénárd Zs, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2004). Effect of exercise on cardio-vagal autonomic function in normotensive offspring of hypertensive parents. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.
4.
Lénárd Zs, Mersich B, Studinger P, Reusz Gy, Vincze V & Kollai M (2004). Effect of renal transplantation on cardiovagal autonomic function in children with endstage renal disease. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.
5.
B Mersich, Zs Lenard, P Studinger, Cs Besenyei, K Kadar, I Hartyanszky, T Nemeth, V Oprea, M Kollai. (2005). Carotid artery stiffening is not associated with impaired cardiovagal autonomic function in young patients late after Senning-repair. 7thEFAS Meeting; Clin Auton Res.
75
