Nádorové markery v diagnostice a terapii u nádorĤ GIT Holubec L. Radiodiagnostické a onkologické oddČlení, FN PlzeĖ
Nádorové markery - definice ¾ Jsou látky produkované maligními buĖkami þi organismem jako odpovČć na nádorové bujení. ¾ Vyskytují se ve tkáni zhoubného nádoru (celulární nádorové markery) þi v tČlních tekutinách (humorální nádorové markery). ¾ Produkce samotným nádorem (s nádorem asociované antigeny), nebo jinými tkánČmi jako odpovČć na maligní proces v organismu (indukované nádorové markery).
Historie • • • • • • • • •
1928 1936 1957 1963 1965 1979 1979 1981 1983
Ascheim a Zondek Gutman Bjorklund Abelev Gold Koprovski Wang Best Kufe
hCG PAP TPA AFP CEA CA 19 - 9 PSA CA 125 CA 15-3
Ideální nádorový marker Î Produkce je pouze u maligních onemocnČní. Î Je orgánovČ specifický. Î Vyskytuje se ve vysokých koncentracích v biologických tekutinách. Î Koreluje s velikostí nádoru. Î Koreluje se stádiem onemocnČní. Î Koreluje s prognózou.
Statistické pojmy používané pĜi hodnocení nádorových markerĤ Senzitivita- % správnČ pozitivních výsledkĤ z daného souboru. Specificita- % správnČ negativních výsledkĤ z daného souboru. Cut off- hraniþní hodnota, diskriminaþní hladina PV+ (Pozitivní prediktivní hodnota)- udává v % s jakou pravdČpodobností bude mít pacient hledanou chorobu, když bude výsledek testu pozitivní. PV- (negativní prediktivní hodnota)- udává v % s jakou pravdČpodobností nebude mít pacient hledanou chorobu, když bude výsledek testu negativní. RR (relativní riziko)- kolikrát se zvýší riziko možných metastáz zvýšením nádorového markeru nad cut off.
100 % senzitivita = žádný falešnČ negativní výsledek testu
100 % specificita= žádný falešnČ pozitivní výsledek testu organová specificita ? nádorová specificita ?
Ideální varianta specificita 100%
zdraví
senzitivita 100%
Nádorové onemocnČní
Skuteþnost benigní
„zdraví“
nádory
Skuteþnost senzitivita vzestup benigní
specificita vzestup
nádory
„zdraví“
cut off
Klinický význam nádorových markerĤ u nádorĤ GIT ÎScreening ÎPrimární diagnostika ÎStaging ÎPrognóza ÎSledování prĤbČhu choroby (follow up) ÎMonitorace terapie
Klinický význam nádorových markerĤ- screening • Vzhledem k nízké diagnostické senzitivitČ a specificitČ se nedoporuþuje (napĜ. pro KRK- SN 70% pĜi SP 95%= marker nezachytí 30% nemocných x 5% zdravých oznaþí jako pozitivní)
• Skupiny s vysokým rizikem- omezenČ (napĜ. AFP u nemocných s jaterní cirhózouriziko vzniku hepatocelulárního karcinomu
Klinický význam nádorových markerĤ- primární diagnostika • Vzhledem k nízké diagnostické senzitivitČ a specificitČ se nedoporuþuje
X Mohou napomoci pĜi hledání primárního nádoru u prokázaných metastáz (napĜ. elevace CA 19-9 u CA pankreatu), event. v dif.dg. u pacientĤ u pacientĤ se suspektním nádorem (elevace CEA- adenokarcinom)
Senzitivity pĜedoperaþních hodnot pĜi specificitČ 97,5 % a 95 % ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých osob (kolorektální karcinom, 150 pacientĤ) CEA ng/ml
CA 19-9 U/ml
CA 72-4 U/ml
SP
Cut off
SN
Cut off
SN
Cut off
SN
97,5%
3,7
42%
34,2
30%
3,0
35%
95%
3,3
42%
32,9
30%
2,8
47%
Klinický význam nádorových markerĤ- staging,prognóza • Vysoká hodnota markeru mĤže upozornit na špatnČ urþené nižší stadium choroby (elevace CEA u KRK). • Patologická hodnota markeru pĜed primární terapií je obecnČ negativní prognostický znak (elevace CEA, CA 19-9 u KRK).
CEA ng/m l
Význam NM - prim.DG Primární nádor (pT)
Î PĜedoperaþní hodnoty NM u 150 pacientĤ s KRK
Postižení uzlin (pN)
Metastázy (pM)
Staging
Grading
CA19-9 U/ml
CA72-4 U/ml
r =0,42
r =0,02
r=0,26
p<0,003
p<0,9
p<0,3
r =0,41
r =0,013
r =0,19
p<0,05
p<0,9
p<0,4
r =0,12
r =0,57
r =0,19
p<0,4
p<0,001
p<0,4
r =0,30
r =0,43
r =0,23
p<0,03
p<0,02
p<0,3
r =0,08
r =0,26
r =0,05
p<0,6
P<0,2
p<0,3
Prognostické faktory: 2-leté DFI u pacientĤ s KRK stadia II., III. (n= 97) Klinické parametry Stadium III. pT4 pN2 PĜedoperaþní CEA> 5.0 ng/ml PĜedoperaþní CA 19-9> 28 U/ml
p 0.006 0.007 0.0001 0.02 0.0001
Klinický význam nádorových markerĤ- follow up • ANO- hlavní doména indikace tČchto vyšetĜení • •
•
Analýza NM v krvi je pĜínosná pro hodnocení remise, resp. podezĜení na reziduální tumor Vzestup hladin NM pĜedstavuje vþasné upozornČní (pĜedchází klinickou dg.nezĜídka o více než 6M) na návrat choroby (lead time). Je vhodné sledovat kinetiku NM a hodnotit i výrazné zmČny v rámci referenþních mezí (individuální hladiny NM- výrazný nárĤst koncentrace ve 3 následujících odbČrech je susp. z recidivy event. progrese onemocnČní )
Follow up - Ca kolorekta Muž, 54 let, stadium I Chemoterapie
CEA
Radioterapie
7 6 5 4 3 2 1 0
25.5.1995
24.1.1996
20.3.1996
19.6.1996
28.5.1997
þas
29.5.95
Remise
Progrese
Meta - stabilizovaný stav
Operace 1.pĜíznak
Follow up - Ca kolorekta Muž, 73 let, stadium I Chemoterapie
CEA
Radioterapie
25 20 15 10 5 0 12.4.1996
Remise
15.4.96
24.6.1996
Progrese
14.8.1996
25.10.1996
Meta - stabilizovaný stav
21.4.1998
þas
Operace 1.pĜíznak
Follow up - Ca kolorekta Žena, 55 let, stadium IV. Chemoterapie
Radioterapie 5.5.98
CEA
1000
100
10
1 3.06.1996
.10.9.1996
3.2.1997
1.4.1997
1.7.1997
þas
1.4.96
Remise
Progrese
Meta - stabilizovaný stav
Operace 1.pĜíznak
Význam NM pro detekci jaterních metastáz v prĤbČhu follow up ROC CURVE: Healthy vs. RD 100 90 80
sensitivity [%]
70 60 50 40 30 20 10 0 100
90
80
70
60
50
specificity [%]
40
30
20
10
0
CA 19-9 CEA ICAM VCAM
Význam NM pro detekci jaterních metastáz v prĤbČhu follow up ROC CURVE: NED vs. RD 100 90 80
sensitivity [%]
70 60 50 40 30 20 10 0 100
90
80
70
60
50
specificity [%]
40
30
20
10
0
CA 19-9 CEA ICAM VCAM
Klinický význam nádorových markerĤ- efekt terapie • ANO- nutno správnČ volit intervaly odbČrĤ krve vzhledem k biologickému poloþasu markerĤ • Pokud nejsou markery vyšetĜovány v prĤbČhu terapie, je optimální vyšetĜit NM 3-4 týdny po skonþení terapie. •
Marker CEA CA 19-9 AFP TK
Poloþas (dny) 14 5 5 2
ZmČny kinetiky thymidinkinázy (TK) v prĤbČhu adjuvantní chemoterapie (muž 55 let CA kolon, st. III, De Gramont) Increases of Thymidinkinase (TK) During Adjuvant Chemotherapy (6 Cycles)
28,8
24,3 6,5
10,6
23,2 10,4
19,7 10,2
19,4 7,4
19,6 7,6
1t h
Cy cl 1t e B h ef C yc o re 2n l d C eA yc fte l r 2n e B d C efo yc r 3r le e d C yc Afte 3r le B r d C e fo r yc 4t h le e Cy A cle fte r 4t B h Cy efo 5t cle re h Cy A cle fter 5t B h Cy efo 6t cle re h Cy A cle fter 6t Be h Cy fo cle re Af te r
TK U/l
35 30 25 20 15 10 5 0
ZmČny kinetiky thymidinkinázy (TK) v prĤbČhu paliativní chemoterapie (muž 59 let CA kolon, st. IV, FOLFIRI) Increases of Thymidinkinase (TK) During the Palliative Chemotherapy (6 Cycles) -favourable prognosis 33,4 13,1
31,6
35,9
31,5 19,4
11,8
11,9
32,9
29,1
17,5 9,8
1t h
Cy cl 1t e B h ef C yc o re 2n l d C eA yc fte r 2n le Be d f C yc or e 3r l d C eA yc fte l e r 3r B d C e fo r yc 4t h le e Cy A cle fte 4t Be r h Cy fo 5t cle re h Cy A cle fter 5t B h Cy efo 6t cle re h Cy A cle fter 6t Be h Cy fo cle re Af te r
TK (U/l)
40 35 30 25 20 15 10 5 0
ZmČny kinetiky thymidinkinázy (TK) v prĤbČhu paliativní chemoterapie (žena 62 let CA kolon, st. IV, FOLFIRI)
TK (U/l)
Increases of Thymidinkinase (TK) During the Palliative Chemotherapy (6 Cycles)unfavourable prognosis 60 50 40 30 20 10 0 1th Cycle Before
1th Cycle After
2nd Cycle Before
2nd Cycle After
3rd Cycle Before
3rd Cycle After
6th Cycle Before
6th Cycle After
Klinický význam nádorových markerĤ- efekt terapie • BČhem terapie: nárĤst o 25% znaþí progresi onemocnČní, pokles o více než 50% parciální remisi (kompletní remisi nelze pomocí zmČn v hladinách markerĤ hodnotit)- doporuþení EGTM, NACB ?
CEA and CA19-9 – progrese v prĤbČhu adjuvantní chemoterapie Date 22. 1. 2003 24. 1. 2003 5. 2. 2003 7. 2. 2003 19. 2. 2003 21. 2. 2003 5. 3. 2003 7. 3. 2003
CEA 1.2 1.3 1.7 1.7 1.6 4.5 5.6 5.4
CA 19-9 11.2 10.2 10.2 11.2 11.2 68 99 102
CEA and CA 19-9- úspČšná paliativní chemoterapie Date 31. 3. 2003 2. 4. 2003 14. 4. 2003 16. 4. 2003 28. 4. 2003 30. 4. 2003 9. 6. 2003 11. 6. 2003
CEA 191 245 174 181 169 108 14 14
CA 19-9 321 350 202 184 141 181 90.2 78.8
CEA a CA 19-9- neúspČšná paliativní chemoterapie Date 17. 2. 19. 2. 18. 3. 20. 3. 15. 4. 17. 4.
2003 2003 2003 2003 2003 2003
CEA 349 346 259 293 306 288
CA 19-9 688 717 799 804 664 670
Klinický význam nádorových markerĤ- frekvence vyšetĜení • Doporuþená frekvence vyšetĜení: – 1 mČsíc v prvním roce po primární terapii – 2 mČsíce ve druhém roce – 3 mČsíce v dalších letech sledování – Koncentrace markeru má být dále vyšetĜena: • • • •
PĜed nasazením terapie Po skonþení terapie (biologický poloþas!) PĜi zmČnČ terapie PĜi nejasném prĤbČhu nemoci
Doporuþené NM - jícen • Horní þást jícnu (pĜedevším epidermoidní CA) – Hlavní marker: SCCA – DoplĖkový marker: CYFRA 21-1
• Dolní þást jícnu (pĜedevším adenokarcinom) – Hlavní marker: CA 72-4, CEA
Doporuþené NM - žaludek • Hlavní marker: CA 72-4 • DoplĖkové markery: CEA,CA 19-9 Primární dg.: CA 72-4, CEA, CA 19-9 (SN 48%, 43%,41%) Detekce metastáz: CA 72-4, CEA, CA 19-9 (SN 69%,54%,48%) Doporuþená kombinace: CA 72-4 + CEA (SN 72%)
Doporuþené NM - kolorektum • Hlavní marker: CEA • DoplĖkové markery: CA 19-9, CA 242 PĜedoperaþní hodnoty: elevace CEA,CA 19-9- prognóza DFI,OS, korelace se stadiem choroby Kontrola efektu terapie: CEA- kontrola reziduální choroby po operaci, kontrola efektu CHT Follow up: CEA (SN 55-70%), CA 19-9 (SN 45-60%) Doporuþená kombinace: CEA + CA 19-9
Doporuþené NM - karcinomy jater • Hepatocelulární karcinom: – Hlavní marker: AFP (SN 80-90%) u nemocných s cirhózou (riziko HCC 40x vyšší): screening AFP 2x roþnČ, lead time AFP: 8m
• Cholangio CA jater,žluþníku, Vaterské papily: – Hlavní marker: CA 19-9 Pro dif.dg.vzhledem k benigním chorobám žluþových cest (provázených ikterem)- cut off 120 kU/l
• Sekundární meta jater (meta adenoCA GIT,prsu,plic) – Hlavní marker CEA (SN až 90%)
Doporuþené NM - karcinomy pankreatu
• Hlavní marker: CA 19-9 (SN až 75%) pro dif.dg. vzhledem k chronické pankreatititidČcut off 120 kU/l. CA 19-9 pomáhá upĜesnit interpretaci u nejasných nálezĤ zobrazovacích metod (CT, ERCP aod.). CA 19-9 >500 kU/l: špatná prognóza, vČtšinou svČdþí pro lymfogenní þi hematogenní šíĜení nádoru.
• DoplĖkový marker: CEA (SN 40%)
Co by mČl vČdČt klinik ÎNegativní výsledek ještČ neznamená, že nádorové onemocnČní není pĜítomno. ÎNádorové markery pokud možno stanovovat jednou metodikou þi v jedné laboratoĜi. ÎHodnoty nádorových markerĤ mohou být ovlivnČny celou Ĝadou procesĤ (preanalytických a analytických). ÎPro kvalitní klinické zhodnocení je nutná úzká interdisciplinární spolupráce.
Souhrn Screening + prim.dg Kontrola efektu terapie Follow up Prognóza Staging
Ne OmezenČ Ano OmezenČ OmezenČ
DČkuji za pozornost
