Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii

Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii

Vydává Společnost pro pojivové tkáně ČLS J. E. Purkyně z.s. Odborná společnost ortopedicko-protetická ČLS J. E. Purkyně z.s. Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu, s.r.o.

ročník 23 / 2016 číslo 1 EMBASE / Excerpta Medica | Bibliographia medica Čechoslovaca

ISSN 2336-4777

POHYBOVÉ ÚSTROJÍ ročník 23, 2016, číslo 1

REDAKČNÍ RADA VEDOUCÍ REDAKTOR: ZÁSTUPCI VEDOUCÍHO REDAKTORA: VĚDECKÝ SEKRETÁŘ: ODPOVĚDNÝ REDAKTOR: prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc. doc. RNDr. Pavel Bláha, CSc. prof. Ing. Jan Čulík, DrSc. doc. MUDr. Ivan Hadraba, CSc. Ing. Hana Hulejová prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc. prof. MUDr. Jaromír Kolář, DrSc.

prof. MUDr. Ivo Mařík, CSc. prof. Ing. Miroslav Petrtýl, DrSc. RNDr. Martin Braun, Ph.D. MUDr. Miloslav Kuklík, CSc. Ing. Pavel Lorenc

doc. MUDr. Petr Korbelář, CSc. MUDr. Petr Krawczyk doc. MUDr. Vladimír Kříž prof. Ing. František Maršík, DrSc. doc. RNDr. Ivan Mazura, CSc. MUDr. Pavel Novosad PhDr. Iveta Pallová, Ph.D.

prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. doc. RNDr. Petr Sedlak, Ph.D. doc. MUDr. Václav Smrčka, CSc. prof. PhDr. Jiří Straus, DrSc. doc. MUDr. Ivan Vařeka, CSc. MUDr. Jan Všetička RNDr. Daniela Zemková, CSc.

MEZINÁRODNÍ REDAKČNÍ RADA Professor Dr. Ing. Romuald Bedzinski, Wroclaw, Poland Assoc. Professor Michael Bellemore, F.R.A.C.S., Sydney, Australia

Assist. Professor Jacek Karski, M.D., PhD. Lublin, Poland Professor Tomasz Karski, MD, PhD, Lublin, Poland Professor Milan Kokavec, MD. PhD., Bratislava, Slovakia Doc. Dr. Med. Kazimierz S. Kozlowski, M.R.A.C.R., Assoc. Professor Jacques Cheneau, MD, Saint Orens, France Sydney, Australia Professor Mikhail Dudin, MD, PhD, DSc., St. Petersburg, Russia Professor Ľuboš Rehák, MD. PhD., Bratislava, Slovakia Professor Mohamed Alam-Eldin, MD, Sohag, Egypt Assist. Professor Aleksey Shashko, MD, St. Petersburg, Russia

Pohybové ústrojí. Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii. ISSN 2336-4777 (od roku 2013 pouze on-line verze) Vydává Společnost pro pojivové tkáně ČLS J. E. Purkyně z.s. & Odborná společnost ortopedicko – protetická ČLS J. E. Purkyně z.s. & Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu, s. r. o. Excerpováno v Excerpta Medica a Bibliographia medica Čechoslovaca. Návrh a grafická úprava obálky Pavel Lorenc. Časopis je na Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v České republice. Dvě čísla časopisu vycházejí v elektronické verzi jako ročník s průběžným vydáváním příspěvků po recenzi. Při příležitosti sympozií je dvakrát ročně vydáváno supplementum. Pro současné odběratele časopisu PÚ a další zájemce doporučujeme přihlásit se na http://www.pojivo.cz/en/newsletter/, zadat jméno a e-mailovou adresu, na kterou bude časopis posílán. Na webové doméně SPT ČLS JEP http://www.pojivo.cz/cz/pohybove-ustroji/ naleznete ve formátu PDF všechna jednotlivá čísla a dvojčísla časopisu (včetně Supplement) vydaná od roku 1997. Rukopisy zasílejte na adresu profesor MUDr. Ivo Mařík, CSc., Olšanská 7, 130 00 Praha 3, ([email protected]) ve formátu doc. Vydavatel upozorňuje, že za obsah inzerce odpovídá výhradně inzerent. Časopis, jakožto nevýdělečný, neposkytuje honoráře za otištěné příspěvky.

3 |

LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, No. 1 / POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1

LOCOMOTOR SYSTEM Advances in Research, Diagnostics and Therapy

Published by The Society for Connective Tissues, Czech Medical Association of J. E. Purkyně, Prague, Society for Prosthetics and Orthotics, Czech Medical Association of J. E. Purkyně, Prague, Czech Republic and Ambulant Centre for Defects of Locomotor Apparatus Prague, Czech Republic Call for papers

Support this journal by sending in your best and most interesting papers. The issue of the journal is published during whole year after proof acception of the revieweres. In occasion of the symposia (twice a year) is published the supplement. Chief editor: Associate Editors: Scientific Secretary: Responsible Editor:

Ivo Mařík Miroslav Petrtýl, Martin Braun Miloslav Kuklík Pavel Lorenc

Editorial board Romuald Bedzinski Michael Bellemore Jaroslav Blahoš Pavel Bláha Jacques Cheneau Jan Čulík Mikhail Dudin

Mohamed Alam-Eldin Ivan Hadraba Hana Hulejová Josef Hyánek Jacek Karski Tomasz Karski Milan Kokavec

Jaromír Kolář Petr Korbelář Petr Krawczyk Vladimír Kříž Kazimierz Kozlowski František Maršík Ivan Mazura

Pavel Novosad Ctibor Povýšil Ľuboš Rehák Petr Sedlak Aleksey Shashko Václav Smrčka Jiří Straus

Ivan Vařeka Jan Všetička Daniela Zemková Milan Kokavec Iveta Pallová

Submitted papers: Locomotor System will review for publication manuscripts engaged in diagnos tics and interdisciplinary treatment of genetic and metabolic skeletal disorders, limb anomalies, secondary osteoporosis, osteo/spondyloarthritis and another disorders that negatively influence development and quality of locomotor appartus during human life. Both papers on progress in research of connective tissue diagnostics, medical and surgical therapy of multiple congenital abnormalities of skeleton mainly in the fields of paediatric orthopaedic surgery and plastic surgery, orthotics and prosthetics treatment, and papers dealing with biomechanics, clinical anthropology and paleopathology are appreaciated. The journal has an interdisciplinary character which gives possibilities for complex approach to the problematics of locomotor system. The journal belongs to clinical, preclinical and theoretical medical branches which connect various up-to-date results and discoveries concerned with locomotor system. You can find the volumes of Locomotor System journal at http://www.pojivo.cz/cz/pohybove-ustroji/ since 1997 (free of charge). Since 2013 only electronic edition of the journal is available. That is why we recommend to all subscribers and those interested apply at http://www.pojivo.cz/en/newsletter, enter personal data, titles and e-mail address where the journal will be mailed. Abstracts of presented papers are excerpted in EMBASE/Excerpta Medica (from the year 1994) and in the Bibliographia medica Čechoslovaca (from the year 2010). We prefer the manuscripts to be prepared according to Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals (Vancouver Declaration, Brit med J 1988; 296, p. 401-405). 4 |


23. ročník časopisu Pohybové ústrojí, je věnován jubilantům členům redakční rady

prof. MUDr. Jaromírovi Kolářovi, DrSc. (90 let) prof. MUDr. Janě Pařízkové, DrSc. (85 let) prof. MUDr. RNDr. Eugenovi Strouhalovi, DrSc. (85 let) prof. Ing. Janovi Čulíkovi, DrSc. (80 let) prof. Ing. Miroslavovi Petrtýlovi, DrSc (75 let) RNDr. Daniele Zemkové, CSc. (65 let) doc. MUDr. Václavovi Smrčkovi, CSc. (65 let) MUDr. Petrovi Krawczykovi (50 let) The 23rd volume of Locomotor System journal, is dedicated to the anniversary of

Professor Jaromír Kolář, MD, DSc (90 yrs.) Professor Jana Pařízkova, MD, DSc (85 yrs.) Professor Dr. Eugen Strouhal, DSc (80 yrs.) Professor Eng. Jan Čulík, DSc (80 yrs.) Professor Eng. Miroslav Petrtýl, DSc (75 yrs.) Dr. Daniela Zemkova, PhD (65 yrs.) Assoc. Professor Václav Smrčka, PhD (65 yrs.) Petr Krawczyk, MD (50 yrs.)

5 |


POHYBOVÉ ÚSTROJÍ, 23, 2016, č. 1 Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii

OBSAH SLOVO ČTENÁŘŮM – EDITORIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 OBRÁZEK NA TITULNÍ STRANĚ A POPIS Rentgenologické projevy Chondroektodermální dyslazie – Ellisův-van Creveldův syndrom . . . . . 13

SOUBORNÉ REFERÁTY Luisa Bonafe, Valerie Cormier-Daire, Christine Hall, Ralph Lachman, Geert Mortier, Stefan Mundlos, Gen Nishimura, Luca Sangiorgi, Ravi Savarirayan, David Sillence, Jurgen Spranger, Andrea Superti-Furga, Matthew Warman and Sheila Unger Nosologie a klasifikace genetických kostních chorob: revize 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

KAZUISTIKY Hrušková Lucie, Mazura Ivan, Zemková Daniela, Mařík Ivo Osteogenesis imperfekta, typ IA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

6 |


ZPRÁVY Informace o Společnosti pro pojivové tkáně ČLS JEP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Přihláška řádného člena SPT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

SMĚRNICE AUTORŮM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

7 |


LOCOMOTOR SYSTEM, 23, 2016, No. 1 Advances in Research, Diagnostics and Therapy

CONTENT A WORD TO READERS – EDITORIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 TITLE PICTURE AND DESCRIPTION Typical radiographic features of Ellis-van Creveld Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

REVIEWS Luisa Bonafe, Valerie Cormier-Daire, Christine Hall, Ralph Lachman, Geert Mortier, Stefan Mundlos, Gen Nishimura, Luca Sangiorgi, Ravi Savarirayan, David Sillence, Jurgen Spranger, Andrea Superti-Furga, Matthew Warman and Sheila Unger Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2015 Revision . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

CASE REPORTS Hrušková Lucie, Mazura Ivan, Zemková Daniela, Mařík Ivo Osteogenesis imperfekta, typ IA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

8 |


NEWS Membership application of The Society for Connective Tissues, Czech Medical Association J.E. Purkynje, Prague, CZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

9 |


SLOVO ČTENÁŘŮM | A WORD TO READERS Vážení čtenáři, autoři a inzerenti! Děkujeme za Vaši pomoc při tvorbě mezioborového odborného recenzovaného časopisu „Pohybové ústrojí – pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii (dále PÚ)“. Znovu upozorňujeme, že od roku 2013 je časopis PÚ vydáván pouze v elektronické formě (v roce 2014 bylo přiděleno nové ISSN 2336-4777). Časopis PÚ byl v roce 2008 zařazen Radou pro výzkum, vývoj a inovace vlády ČR na Seznam recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v České republice. V souvislosti se změnou v elektronickou formu vydávání v roce 2013 časopis nedopatřením vypadl ze Seznamu. Od roku 2015 je elektronická forma Pohybového ústrojí opět na Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik. Od roku 2016 vychází dvě čísla časopisu v elektronické verzi jako ročník s průběžným vydáváním příspěvků po recenzi. Při příležitosti sympozií je dvakrát ročně vydáván supplement. Pro zájemce o zasílání elektronické formy časopisu PÚ doporučujeme přihlásit se na http://www. pojivo.cz/en/newsletter/, zadat jméno a e-mailovou adresu, na kterou bude časopis posílán. Upozorňujeme, že všechna jednotlivá čísla a dvojčísla časopisu (včetně Suplement) vydaná od roku 1997 naleznete ve formátu PDF na webové doméně Společnosti pro pojivové tkáně ČLS JEP z.s. http://www.pojivo.cz/ cz/pohybove-ustroji/ (bezplatný přístup). Vzhledem k elektronickému vydávání časopisu a trvajícímu nedostatku odborných příspěvků vhodných tématicky k dosud vydávaným dvojčíslům se redakční rada rozhodla vydávat od roku 2016 příspěvky přijaté po recenzi k publikaci v časopisu PÚ v chronologickém pořadí jako ročník a dále dvě samostatná Suplementa s příspěvky ze symposií Kubátovy dny a Prague-LublinSydney-St.Petersburg Symposium. 23. ročník časopisu Pohybové ústrojí je věnován jubilantům členům redakční rady, a to prof. MUDr. Jaromírovi Kolářovi, DrSc. (90 let), prof. MUDr. Janě Pařízkové, DrSc. (85 let), prof. MUDr. et PhDr. Eugenovi Strouhalovi, DrSc. (85 let), prof. Ing. Janovi Čulíkovi, DrSc. (80 let), prof. Ing. Miroslavovi Petrtýlovi, DrSc (75 let), RNDr. Daniele Zemkové, CSc. (65 let), doc. MUDr. Václavovi Smrčkovi, CSc. (65 let) a MUDr. Petrovi Krawczykovi (50 let), předsedovi Ortopedicko – protetické společnosti ČLS JEP z.s. V suplementu č. 1 časopisu Pohybové ústrojí 23, 2016 jsou publikována abstrakta referátů přednesených na symposiu 21. Kubátovy dny, které se konalo 4. a 5. března 2016 v Lékařském domě v Praze 2, Sokolská 31. Dvoudenní symposium, jehož hlavní téma bylo „ortopedická protetika – vrozené a získané poruchy růstu – diabetická noha – mezioborový pohled“ mělo vysokou úroveň odbornou a společenskou díky ocenění výše uvedených jubilantů. Pan prof. MUDr. RNDr. Eugen Strouhal, DrSc. byl oceněn Zlatou pamětní medailí ČLS JEP z.s., kterou přijal z rukou emeritního předsedy ČLS JEP pana prof. MUDr. Jaroslava Blahoše, DrSc. Během 2. dne symposia paní MUDr.

10 |


Marie Součková představila podiatrickou sekci při Ortopedicko-protetické společnosti ČLS JEP z.s. MUDr. Součková, předsedkyně České podiatrické společnosti, v roce 2015 úspěšně zavedla systém vzdělávání lékařů v podiatrii jako certifikovaný kurz IPVZ v Praze. Kromě zásadních ortopedickoprotetických sdělení byly předneseny ojedinělé práce týkající se diagnostiky a komplexní péče o pacienty s vrozenými a získanými poruchami růstu. V suplementu č. 1 jsou také uvedeny odborné biografie výše uvedených jubilantů až na biografie doc. MUDr. Smrčky a RNDr. Zemkové. Tyto budou uveřejněny v Suplementu č. 2 spolu s abstrakty z chystaného The 18th Prague-Lublin-Sydney-St. Petersburg Symposia. V rubrice zprávy naleznete informace o tomto mezinárodním Symposiu, které se bude konat v polském Zwierzynieci (pension “Zacisze”) ve dnech 21.–25. září 2016. Hlavní organizace se ujali prof. Tomasz Karski, MD, PhD s Jackem Karskim, MD, PhD, University of Vincent Pol & Medical University in Lublin, Lublin, Poland. Sestavením odborného programu byli pověřeni prof. MUDr. Ivo Mařík, CSc. předseda Společnosti pro pojivové tkáně (SPT) ČLS JEP a MUDr. Petr Krawczyk, předseda Ortopedicko-protetické společnosti (OPS) ČLS JEP, Praha – Ostrava, ČR. Na mezinárodní organizaci se podílejí Prof. Mikhail Dudin, MD, PhD s Assist. Prof. Alekseyem Shashko, MD, Children’s Rehabilitation Center of Orthopaedics and Traumatology “Ogonyok”, St. Petersburg, Russia. Téma symposia je „Congenital and acquired disorders of growing skeleton – interdisciplinary approach”. Jako v dřívějších letech je předmětem a posláním časopisu PÚ publikovat vědecké práce, týkající se diagnostiky a symptomatické mezioborové léčby genetických kostních chorob, vrozených defektů končetin, sekundární osteoporózy, osteo/spondyloartrózy, ale i jiných chorob, které ve svých důsledcích negativně ovlivňují vývoj a kvalitu pohybové ústrojí v průběhu lidského života. Dále práce vycházející z výzkumu pojivových tkání na všech úrovních poznání (makro, mikro, nano-), práce orientované na biochemickou, morfologickou, genetickou a molekulární diagnostiku chorob pohybového ústrojí. Zvláštní pozornost je přikládána pracím z oblasti ortopedické a antropologické biomechaniky, neuroadaptivním změnám skeletu, řízené remodelaci pojivových tkání v závislosti na léčebných metodách (kalciotropní léky, rehabilitace, ortoticko-protetické a operační léčení), v neposlední řadě studiím muskuloskeletálních a neuronálních interakcí i sdělením antropologickým a paleopatologickým. Oceňujeme především interdisciplinárně zaměřené práce. V anglickém jazyce jsou publikována sdělení zahraničních i našich autorů. Žádaným doplněním obsahu časopisu jsou zprávy ze sjezdů a konferencí. V rubrice zprávy zveřejňujeme oznámení o životním výročí členů RR časopisu, SPT ČLS JEP z.s., OPS ČLS JEP z.s. a významných osobností, sdělení o prioritních pozorováních, ze studijních a poznávacích cest aj. V každém ročníku uvádíme směrnice pro autory příspěvků, kterým věnujte prosím pozornost při tvorbě Vašich vědeckých sdělení. Souhrny prací publikovaných v časopisu jsou excerpovány v EMBASE / Excerpta Medica (od r. 1994) a v Bibliographia medica Čechoslovaca (od r. 2010). K prosazení časopisu Pohybové ústrojí mezinárodně je velmi významné citovat práce v našem časopisu uveřejněné v příspěvcích posílaných do zahraničních časopisů s impakt faktorem. Pro

11 |


zvýšení úrovně časopisu PÚ je nezbytné získávat původní kvalitní práce a kasuistiky, které doporučujeme publikovat v angličtině s cílem zvýšit zájem o náš časopis v odborném světě. Souhrny původních prací doporučujeme psát co nejvýstižněji, strukturovaně česky a anglicky (objectives, methods, results and discussion), s klíčovými slovy. Snahou redakční rady je zvýšit úroveň časopisu tak, aby byl přijat mezi časopisy citované v databázi SCOPUS. Těšíme se na Vaši spolupráci a tvůrčí připomínky v roce 2016.

Redakční rada

12 |


OBRÁZEK NA TITULNÍ STRANĚ ČASOPISU DEMONSTRUJE CHARAKTERISTICKÉ RENTGENOLOGICKÉ PROJEVY CHONDROEKTODERMÁLNÍ DYSLAZIE ZNÁMÉ JAKO ELLISŮV-VAN CREVELDŮV SYNDROM (MIM NO. 255500). V písemnictví se užívá také název Mesoektodermální dysplazie.

Rentgenologické příznaky Hexadaktylie s či bez fúze metakarpů anebo falang, u kojenců dysplazie pánve s nízkými lopatami kyčelními a distální hákovitou protruzí mediálního a často i laterálního okraje acetabula, předčasná osifikace hlavice femuru, úzký hrudník, krátká žebra. Během dětství dochází k normalizaci tvaru pánve a hrudníku, progreduje zkrácení tubulárních kostí distálně s krátkými širokými středními články a hypoplastickými distálními články. U kojenců nebo v dětství dochází k fúzi kapitatum a hamatum. Konické epifýzy středních a distálních článků prstů. Ke stranám skloněné proximální metafýzy tibie a osifikační centrum epifýzy je přilehlé k mediální části tibiální metafýzy, současně se prokazuje hypoplazie laterální části epifýzy. NA TITULNÍM OBRÁZKU jsou zobrazeny patognomonicky významné rentgenologické nálezy na snímcích rukou (pacientka 1 a 2), pravé nohy (vlevo nahoře – pacientka 2), kolen a bérců (vlevo dole, pacientka 2) a pánvi a kyčlích (uprostřed – pacientka 1 a vlevo – pacientka 2) u dvou dívek. Ruce 1. pacientky: 17 měs. – oboustranná hexadaktylie, pseudoepifýzy 2., 4. a 5. metakarpu, konické epifýzy středních článků 2. – 5. a zákl. článku palce; 5 let – stav po redukci nadpočetných 6. paprsků, zobrazeny konické epifýzy středních a distálních článků, které jsou velmi malé, pseudoepifýzy 2. a 5. metakarpu, zkrácený distální konec ulny a fúze kapitata s hamatem; 17 let – levá ruka – konická epifýza středního článku 5. prstu, malé úzké distální články, fúze kapitata s hamatem. Ruce 2. pacientky: 6 a 13 let – oboustranně proximální fúze 3. a 4. metakarpu, vpravo vidličkovité postavení 3.a 4. prstu, fúze kapitata s hamatem, konické epifýzy středních článků, velmi malé distální články, proximální pseudoepifýza 2. a 5. metakarpu, výrazné zkrácení distálního konce ulny. Pravá noha – 2. pacientka: 6 let – addukce přednoží, fúze kuboidea a 3. kuneiforme, robustní 1. metatars a baze 2. a 3. metatarsu, konické epifýzy 2. a 3. metatarsu a základních článků prstů. Kolena a bérce 2. pacientky: 5,5 roku – hypervalgozita kolen, osifikační centrum epifýzy tibie je přilehlé k mediální části tibiální metafýzy, laterální část epifýzy není osifikovaná, zkrácení prox. konců fibuly bil., vpravo drobná exostóza na prox. metafáze tibie mediálně, Oboustranně zevní dislokace čéšky: 14 let výsledek ortopedického léčení (korekční ostetomie prox. tibie bil. v 6 letech, plastická operace luxace čéšek bil. v 8 letech, částečná mediální epifýzeodéza dist. femuru, prox. a dist. tibie při kostním a biologickém věku 12 let).

13 |


Použity kopie RTG snímků z archivu Ambulantního centra pro vady pohybového aparátu s.r.o., Olšanská 7, 130 00 Praha 3.

Pánev a kyčelní klouby 1. pacientky: 17 měs – dysplazie pánve s nízkými lopatami kyčelními, acetabulum široké a horizontální, velká osifikační centra hlavic femurů, sedací a kubické kosti jsou krátké robustní. 17 let – normalizace tvaru pánve a prox. femurů. Pacientka 2: 13 let – valgozita krčků, relativně větší prox. epifýzy femuru bil. – nález je v mezích širší normy.

Klinická manifestace Ellis-van Creveldův (EvC) syndrom se vyznačuje disproporcionální krátkou postavou s krátkými končetinami. Výška dospělých bývá v rozmezí 107–160 cm. Krátké končetiny a polydaktylie se manifestuje již při narození, s růstem se zvýrazňuje zkrácení končetin distálně. Pro diagnózu patognomonické příznaky: postaxiální (nebo axiální) hexadaktylie prstů rukou, někdy i nohou a hypoplastické nehty, krátký horní ret spojený vícečetnými frenuly (uzdičkami) s alevolárním výběžkem, neonatální zuby, částečná anodoncie, malokluze, hypoplazie skloviny, vrozené srdeční vady u více než 50 % případů (defekt síňového septa nebo jedna společná síň), genua valga, někdy krátký hrudník (u novorozenců).

14 |


Na základě RTG snímků lze s jistotou potvrdit genetickou diagnózu. Určení správné radiologické diagnózy je významné také pro vědecké pracovníky, zabývající se kostní biologií. Léčení je zaměřeno na obtíže plicní a srdeční, zubní péči pro abnormální dentici, plastické a ortopedické zákroky při polydaktylii a genua valga.

Diferenciální diagnostika Asfyktická torakální dysplazie (ATD) se podobně jako EvC syndrom vyznačuje úzkým hrudníkem, ale méně vyjádřenou pánevní dysplazií. Polydaktylie se u ATD vyskytuje zřídka. Hypoplazie prstů a nehtů, stejně jako vícečetné uzdičky se u ATD nezjišťují. Rentgenologické charakteristické deformity pro EvC syndrom, a to abnormální vývoj proximálních epifýz tibie a abnormální tvar a velikost karpálních kostí, se u ATD také nevyskytuje. EvC syndrom patří mezi choroby oro-facio-digitálního spektra, které zahrnuje anomálie ledvin, hydrocephalus, Dandy-Walkerovy cysty, situs viscerum inversus, což podporuje názor patogenetického vztahu mezi EvC syndromem a ostatními chorobami z rodiny syndromů krátkých žeber a polydaktylie, např. Beemerův–Langerův typ.

Průběh a prognóza Kojenecká úmrtnost je zvýšená, je způsobena plicními a kardiálními komplikacemi (vrozené srdeční defekty, plicní hypoplazie spojená s malým hrudníkem). Určitá disabilita je výsledkem hypervalgozity kolenních kloubů, někdy je důsledkem opakovaných bronchopulmonálních infekcí. Životní prognóza a délka života může být negativně ovlivněná výše uvedenými kardiopulmonálními komplikacemi.

Genetika a molekulární patologie Genetický přenos EvC syndromu je AR se značnou variabilitou exprese. Např. Weyersova akrodentální dysostóza, která zahrnuje dentální anomálie, postaxiální polydaktylii, dysplazii nehtů a kratší postavu, se považuje za heterozygotní manifestací EvC syndromu a může být rozpoznána u rodičů pacientů s EvC syndromem. Mutovaný gen EvC syndromu je lokalizovaný na 4p16. Syndromy krátkých žeber a polydaktylie (short rib polydactyly syndrome – SRPS) sdílejí společné molekulární mechanismy, zahrnují letální varianty SRPS a asfyktickou torakální dystrofii (asphyxiating thoracic dystrophia, ATD) a dále nefatální, méně vyjádřený Ellis-van Creveldův syndrom. Mutace spojené s SRPS, ATD a EvC syndromem postihuji geny důležité pro funkci primární cilie, tj. organely na bázi mikrotubulů, jež vyčnívá z povrchu většiny savčích buněk, a slouží především jako signální centrum pro morfogeny z rodiny hedgehog (Hh). Jedná se o geny, které jsou nezbytné pro základní funkce primární cilie, jako jsou komponenty anterográdních (směrem nahoru) transport-

15 |


ních motorů nezbytných pro růst primární cilie (IFT80, IFT43, IFT122, IFT144), nebo komponenty dyneinových motorů zprostředkovávající retrográdní (směrem dolů) transport v cilii (DYNC2H1, NEK1). Další známé SRPS geny regulují specializované funkce primární cilie, především přenos signálu. Patří mezi ně EvC proteiny zapojené do signálování morfogenů rodiny hedgehog (Hh), které u savců představují hlavní signální systém využívající primární cilie, nebo nedávno objevené mutace v proteinu WDR34, který reguluje funkci transkripčního regulátoru NF-kappa B. Systematické analýzy cilia proteomu ukazují na více než 200 genů, které se podílejí na regulaci funkce primární cilie, což naznačuje, že seznam známých genů asociovaných s SPRS není v žádném případě konečný. Mechanismy vzniku celé řady SPRS jsou v současnosti neznámé a jsou předmětem experimentálního zkoumání. Klíčová slova kostní dysplázie, syndromy krátkých žeber a polydaktylie, Ellis-van Creveldův syndrom, chondroektodermální dysplazie, choroby oro-facio-digitálního spektra, primární cilie.

16 |


TITLE PICTURE DEMONSTRATES TYPICAL RADIOGRAPHIC FEATURES OF ELLIS-VAN CREVELD SYNDROME (MIM NO. 255500). SYNONYMS: CHONDROECTODERMAL DYSPLASIA, MESOECTODERMAL DYSPLASIA. You see films of hands (patient 1 and 2), right foot (left upper corner of a picture – patient 2), knees (on the left lower corner – patient 2) and pelvis and hips (in the middle – patient 1 and on the left edge – patient 2) of two girls followed up in the Centre for Defects of Locomotor Apparatus in Prague.

Major radiographic features (Spranger et al. 2002) Postaxial or axial hexadactyly with or without fusion of metacarpals and/or phalanges; in infancy dysplasia of the pelvis with low iliac wings and hook-like downward protrusion of the medial and frequently also the lateral aspects of the acetabulum; often premature ossification of the capital femoral epiphyses; sometimes narrow thorax and short ribs; in childhood normalization of the shape of both the pelvis and thorax; progressive distal-ward shortening of the tubular bones with short, broad middle phalanges and hypoplastic distal phalanges; in childhood fusion or overlapping of capitate and hamate bones; cone–shaped epiphyses of the middle and distal phalanges; slanting proximal tibial metaphyses with apex centrally located, and epiphyseal ossification centre in young child adjacent to medial portion of the tibial metaphysis with hypoplasia of the lateral epiphyses.

Major clinical findings Disproportionate short-limb dwarfism with progressive distal-ward shortening of the extremities; postaxial or axial hexadactyly of fingers and sometimes toes; hypoplastic nails; short upper lip connected by multiple frenula to alveolar ridge; dental abnormalities (neonatal teeth, partial anodontia, small teeth, malocclusion, enamel hypoplasia); cardiac defects in up to 50 % of patients (most commonly atrial septal defects or single atrium); knock-knee deformity; occasionally short thorax at birth. The adult height ranges between 107 and 160 cm. Genetic transmission of EvC syndrome is autosomal recessive with variability of expression; some patients may reach near-normal height. Prenatal diagnosis is possible by ultrasound examination (15th week of gestation). Mutated gene EvC is located on chromosome 4p16 (Spranger et al. 2002). The highest rate of the condition is seen among the Old Order Amish population of Lancaster County, Pennsylvania. It is fairly rare in the general population.

Molecular pathology The short rib polydactyly syndromes (SRPS) are frequently lethal conditions affecting skeletal development.

17 |


X-rays come from archive of the Ambulant Centre for Defects of Locomotor Apparatus l.l.c. in Prague, Czech Republic.

EvC syndrome is associated with abnormalities (mutations) in two genes on the number 4 chromosome called EVC and EVC2. These gene mutations result in the production of abnormally small EVC and EVC2 proteins. Molecular genetic testing for the EVC and EVC2 genes is available on a research basis only. Although SRPS are broadly characterized as ciliopathies, most of them result from unknown biologic mechanisms. The effect of alterations in cilia function has a profound effect on the skeleton. Note: Underlying pathogenesis in the field of cell signaling is the aim of experimental grant work of the laboratory headed by Mgr. Pavel Krejčí, PhD from Masaryk University Faculty of Medicine, department of biology in Brno, Czech Republic.

Course and prognosis Infant mortality is elevated and is caused by pulmonary and cardiac complications (congenital heart defects, pulmonary hypoplasia associated with the small thoracic cage). Dental and orthopaedic problems as mentioned above. In the absence of cardiopulmonary complications the life span is normal.

18 |


Treatment includes appropriate dental procedures, plastic and orthopaedic surgery and appropriate procedures for pulmonary and cardiac difficulties.

Differential diagnoses In Asphyxiating thoracic dysplasia (ATD) also occur polydactyly, narrow thorax and less marked pelvic dysplasia. But hexadactyly is rare in ATD. In ATD do not occur congenital heart defects, severe hypoplasia of the fingers and nails, X-ray abnormality of the proximal tibial epiphysis and carpal bones. Key words: skeletal dysplasia, Ellis-van Creveld syndrome, chondroectodermal dysplasia, short rib polydactyly syndrome, primary cilia, oro-facial-digital spectrum disorders.

References 1. 2.

3. 4. 5.

ELLIS RWB, VAN CREVELD S. Syndrome characterized by ectodermal dysplasia, polydactyly, chondro-dysplasia and congenital morbus cordis: report of 3 cases. Arch Dis Child, 15, 1940, p. 65–84. HORTON WA, HECHT JT. Disorders for which defects are poorly understood or unknown. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW III, Schor NF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:chap 700. RUITZ-PEREZ V, IDE SE, STROM TM, LORENZ B et al. Mutations in a new gene in Ellis-van Creveld Syndrome and Weyers acrodental dysostosis. Nature Genetics, 24, 2000, p. 283 – 286. SPRANGER S, TARIVERDIAN G. Symptomatic heterozygosity in the Ellis-van Creveld Syndrome. Hum Genet, 96, 1995, p. 572–575. SPRANGER JW, BRILL PW, POZNANSKI A. Ellis-van Creveld Syndrome In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development, 2nd Ed., Urban-Fisher Verlag, Munchen 2002 & Oxford University Press, Inc., New York, 2002, p. 130–135.

Professor Ivo Marik, MD, PhD Centre for Defects of Locomotor Apparatus l.l.c. Olšanská 7 130 00 Prague Czech Republic E-mail: [email protected]

19 |


SOUBORNÉ REFERÁTY | REVIEWS

NOSOLOGY AND CLASSIFICATION OF GENETIC SKELETAL DISORDERS: 2015 REVISION NOSOLOGIE A KLASIFIKACE GENETICKÝCH KOSTNÍCH CHOROB: REVIZE 2015 LUISA BONAFE1), VALERIE CORMIER-DAIRE2), CHRISTINE HALL3), RALPH LACHMAN4), GEERT MORTIER5), STEFAN MUNDLOS6),7),8), GEN NISHIMURA9), LUCA SANGIORGI10), RAVI SAVARIRAYAN11), DAVID SILLENCE12), JURGEN SPRANGER13), ANDREA SUPERTI-FURGA14), MATTHEW WARMAN15) AND SHEILA UNGER16)*

Centre des Maladies Moleculaires CHUV, University of Lausanne, Switzerland IMAGINE Institute, Hopital Necker Enfants Malade, Paris, France3Department of Radiology, Great Ormond Street Hospital, London, UK 3) International Skeletal Dysplasia Registry, University of California, Los Angeles, California 4) Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp and Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium 5) Institute for Medical Genetics and Human Genetics, Charite Universitatsmedizin Berlin, Berlin, Germany 6) Max Planck Institute for Molecular Genetics, Berlin, Germany 7) Berlin-Brandenburg School for Regenerative Therapies (BSRT), Berlin, Germany 8) Department of Radiology, Tokyo Metropolitan Children’s Medical Center, Tokyo, Japan 9) Department of Medical Genetics and Skeletal Rare Diseases, IRCCS Rizzoli Orthopaedic Institute (IOR), Bologna, Italy 10) Murdoch Childrens Research Institute and University of Melbourne, Parkville, Australia 1) 2)

20 |


11) Discipline

of Genetic Medicine, The Children’s Hospital at Westmead Clinical School, Sydney Medical School, University of Sydney, Head 12) Connective Tissue Dysplasia Management Service, The Children’s Hospital at Westmead, Sydney, Australia 13) Sinzheim, Germany 14) Department of Pediatrics, CHUV, University of Lausanne, Switzerland 15) Orthopaedic Research Laboratories, Boston Children’s Hospital Boston 16) Medical Genetics Service, CHUV, University of Lausanne, Switzerland

How to Cite this Article: Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C, Lachman R, Mortier G, Mundlos S, Nishimura G, Sangiorgi L, Savarirayan R, Sillence D, Spranger J, Superti-Furga A, Warman M, Unger S. 2015. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet Part A 9999A:1–24. Correspondence to: Sheila Unger, Service of Medical Genetics, University of Lausanne, Av. Pierre Decker 2, Lausanne, 1011 Switzerland E-mail: [email protected] Article first published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com): 00 Month 2015 DOI 10.1002/ajmg.a.37365

Překlad: prof. MUDr. Ivo Mařík, CSc. Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu s.r.o. Olšanská 7, 130 00 Praha 3, CZ

Účelem této nosologie je posloužit jako vzorový seznam genetických chorob skeletu, který usnadní diagnostiku a pomůže vymezit varianty a nově rozpoznané onemocnění. Jedná se o 9. vydání této nosologie a ve srovnání s jejími předchůdci obsahuje méně onemocnění, ale mnoho nových genů. V předchozích vydáních diagnózy, které byly fenotypicky k nerozeznání, ale geneticky heterogenní, byly uvedeny odděleně. Cítili jsme, že toto bylo nadbytečné rozlišení. A tak celkový počet onemocnění se snížil z 456 na 436, počet skupin se ale zvýšil na 42 a počet genů na 364. Nosologie se dnes stává stále více důležitou a zítra v éře velkých dat, kdy častou otázkou pro genetika je zda identifikovaná mutace v konkrétním genu prokázaná pomocí další generace sekvenační technologie může vysvětlit klinický a radiologický fenotyp jejich pacientů. Zvláště obtížné je toto přesvědčivě zodpovědět v prenatálním období. Personalizovaná medicína zdůrazňuje důležitost vyrobit na míru diagnózu a léčení pro jednotlivce. Pro naše pacienty se vzácnými skeletálními chorobami

21 |


je důležité zachycení zdrojů, kde genetická data mohou být centralizována a dostupná a neměla by být zapomenutá nebo nedoceněná. Nosologie může také posloužit jako odkaz pro vytvoření lokus-specifických databází, kde se očekává, že pomohou vymezit korelace genotypu a fenotypu a uchovávat informace, které budou získány kombinací klinických pozorování a výsledků získaných další generací sekvenační technologie. Klíčová slova: skeletalní dysplazie; nosologie; molekulární základ choroby; dwarfismus Key words: skeletal dysplasias; nosology; molecular basis of disease; dwarfism

ÚVOD Publikace nosologie skeletálních chorob byla uvedena před 45 lety v Paříži a zažila mnohočetné revize (1970, 1971a,b, 1979, 1983, 1998; Hall, 2002; Lachman, 1998; McKusick and Scoot, 1971; Rimoin, 1979; Spranger, 1992; Superti-Furga and Unger, 2007; Warman et al., 2011). Revize současné nosologie se konala v italské Boloni před setkáním the 11th International Skeletal Dysplasia Society, kterou zorganizoval Professor Luca Sangiorgi Ve verzi nosologie 2015 se počet onemocnění snížil, zatímco počet genů se dramaticky zvýšil. Toto je odrazem sloučení opakovaných příspěvků do jednotlivých revizí, když neexituje rozeznatelný rozdíl fenotypu, přestože jsou ve stejné době objeveny nové geny. Zařazení MIM (Mendelian Inheritance of Man) číslování je zachováno stejně jako tato neocenitelná databáze, která je často prvním odkazem pro kliniky. Neexistuje úplná shoda mezi MIM a nosologií z důvodu odlišného zařazení a revidovaných kritérií a tak MIM si zachovává některé obsoletní diagnózy a duplikuje jiné (pod odlišnými názvy a eponymy). Tato verze nosologie je 9. vydání a i když obsahuje několik nových chorob, není zásadně odlišná od předchozí (Warman et al., 2011). Skupiny chorob zůstávají hybridní směsí, protože jsou definovány buď jedním genem nebo skupinou příbuzných genů (např. skupina FGFR3 chondrodysplazie a skupina poruch sulfatace) nebo zvláštním fenotypickým znakem (např. dysplazie s mnohočetnými kloubní dislokacemi) nebo nějakým rentgenologickým nálezem (např. skupina metafyzární dysplazie a skupina dysplazie štíhlých kostí). Když koncept rodin kostních dysplazií byl poprvé do detailu vypracován, doufalo se, že bude omezený počet skupin s molekulárním základem a každá skupina bude obsahovat mnohočetné alelické choroby (Spranger, 1985). Avšak ukázalo se, že biologie kostních dysplazií je mnohem bohatší a komplexnější než se předpokládalo. A tak přesto se vytváří dojem, že skupina kolagenních chorob typ 2, kde je jistá podobnost mezi onemocněními, ale dostatečná fenotypická odlišnost, aby zaručila samostatné diagnózy (např. Sticklerův syndrom versus achondrogenesis typ 2). Existuje mnoho jiných genů, které podle našich nejlepších vědomostí nejsou sdruženy v „rodiny kostních dysplazií“ a tyto nemají široké spektrum (např. Spondyloepifyzeální dysplazie tarda – SEDL nebo Spondyloepimetafyzární dysplazie s kloubní laxicitou – lepto-daktylický typ). Pro tyto geny a onemocnění je stále smysl vytvořit skupinu s klinicky nebo radiologicky podobnými chorobami.

22 |


Tabulka I byla zjednodušena - sloupec „locus“ a „gene“ byl spojen do jednoho. Pro některé choroby etiologie je kopií počtu poruch (narušení) a tak nejsou chorobami jednoho genu v klasickém smyslu. Pro tyto choroby se známým kauzativním genem poloha tohoto genu na chromosomu často není důležitá (zvláště když to je autosom) a když je nezbytné, informace mohou být snadno vyhledány z publikovaných databází. Kriteria použitá pro zařazení chorob se nezměnila od předchozí revize (Warman et al., 2011). Jsou to: 1) Signifikantní postižení skeletu, odpovídající definici kostních dysplazií, metabolickým kostním chorobám, dysostózám a skeletálním malformacím a nebo redukčním syndromům. 2) Publikace anebo záznam v MIM (pozorování, dokonce expertů v oboru by neměla najít cestu do nosologie dříve než tyto dosáhnou statut „peer-reviewed“. 3) Genetický základ prokázaný rodokmenem nebo velmi pravděpodobný podle homogenity fenotypu v nepříbuzných rodinách. 4) Nosologická autonomie byla potvrzená experimentální analýzou. Zařadili jsme onemocnění, která byla popsána pouze v jedné rodině, ale u kterých gen byl identifikován. Např. heterozygotní mutace v FZD2 u dominantní Omodysplazie (Saal et al., 2015). Celkový počet onemocnění se snížil (z 456 na 436) díky seskupení podle fenotypicky nerozeznatelných jednotek i přes objevení několika nových onemocnění (např. MAGMAS related skeletal dysplasia) (Mehawej et al., 2014). Několik skupin v tomto vydání změnilo názvy a celkový počet se zvýšil ze 40 na 42. Skupina Dysplazie krátkých žeber (s nebo bez polydaktylie) se stala skupinou Ciliopatie s převážným postižením skeletu. Díky zvyšujícímu se počtu a komplexnosti brachydaktylií, tato skupina nyní vytvořila dvě oddělené kategorie: brachydaktylie bez mimoskeletální manifestace a brachydaktylie s extraskeletální manifestací. Ektrodaktyliím byla dána jejich vlastní skupina. Oblast osteogenesis imperfekta (OI) pokračuje s expanzí mnohočetných nových genů. Vyřadili jsme Sillenceovu klasifikaci která byla založená fenotypicky a ne molekulárně. [Sillence and Rimoin, 1978; Sillence et al., 1979]. Z tohoto důvodu, je zařazen OI typ 5, protože je radiologicky odlišitelný od typů 1 a 4. OI je typický příklad kostní dysplazie, u které molekulární diagnóza spoléhá na příští generaci sekvenování, ale prognóza je založená na pečlivém pozorování fenotypu, který byl shromážděný za poslední čtyři desetiletí (Van Dijk and Silence, 2014). Příklady jsou také dostupné z jiných oblastí lékařské genetiky (spino-cerebellární ataxie nebo Meckelův-Gruberův syndrom).

DISKUSE Rychlost objevování genů souvisejících s chorobou se mimořádně urychlila v posledních letech díky vývoji technologií příští generace sekvenování a zvýšení dostupnosti sekvenace celého geonomu.

23 |


Toto vedlo jak k expanzi tak zúžení nosologie. Ta se rozšířila zahrnutím nových genů a nových onemocnění ale také zúžila, jak poznáváme limity v rozlišování fenotypu. Přestože každý pacient může být jedinečný, existují jisté výhodylékařské a lidské pro sounáležitost ke skupinám podobným jedinců [Superti-Furga, 2014]. Toto je vzrušující doba, protože usilujeme o správnou interpretaci spousty genetických informací a těšíme se zvídavostí na 10. vydání této nosologie.

TABULKA 1 Group/Name of Disorder 1. FGFR3 chondrodysplasia group Thanatophoric dysplasia type 1 (TD1) Thanatophoric dysplasia type 2 (TD2) Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN) Achondroplasia Hypochondroplasia Camptodactyly, tall stature and hearing loss syndrome (CATSHL) Hypochondroplasia–like dysplasia(s)

Inheritance

MIM No.

Locus or Gene

Protein

AD AD AD

187600 187601 187600

FGFR3 FGFR3 FGFR3

FGFR3 FGFR3 FGFR3

AD AD AD

100800 146000 610474

FGFR3 FGFR3 FGFR3

FGFR3 FGFR3 FGFR3

Notes Includes previous San Diego type

Inactivating mutation

AD, SP

Similar to hypochondroplasia but unlinked to FGFR3, probably heterogeneous; uncertain diagnostic criteria

See also group 33 for craniosynostoses syndromes linked to FGFR3 mutations, as well as LADD syndrome in group 41 for another FGFR3-related phenotype 2. Type 2 collagen group Achondrogenesis type 2 (ACG2; Langer-Saldino) Platyspondylic dysplasia, Torrance type

AD AD

200610 151210

COL2A1 COL2A1

Type 2 collagen Type 2 collagen

Hypochondrogenesis Spondyloepiphyseal dysplasia congenital (SEDC) Spondyloepimetaphyseal dysplasia (SEMD) Strudwick type

AD AD AD

200610 183900 184250

COL2A1 COL2A1 COL2A1

Type 2 collagen Type 2 collagen Type 2 collagen

Kniest dysplasia Spondyloperipheral dysplasia Mild SED with premature onset arthrosis SED with metatarsal shortening (formerly Czech dysplasia) Stickler syndrome type 1 3. Type 11 collagen group Stickler syndrome type 2 Marshall syndrome Stickler syndrome type 3 (non-ocular) Fibrochondrogenesis

AD AD AD AD AD

156550 271700 609162 108300

COL2A1 COL2A1 COL2A1 COL2A1 COL2A1

Type Type Type Type Type

2 2 2 2 2

AD AD AD AR AR, AD AR

604841 154780 184840 228520 614524 215150

COL11A1 COL11A1 COL11A2 COL11A1, COL11A2 COL11A2

Type Type Type Type Type Type

11 11 11 11 11 11

See also Severe Spondylodysplastic dysplasias (group 14)

Includes previous SMD Algerian type, Dysspondyloenchondromatosis and former SMD with severe genu valgum

collagen collagen collagen collagen collagen collagen collagen collagen collagen collagen collagen

See also COL11A1, COL11A2, and COL9A1 alpha-1 alpha-1 alpha-2 alpha-1 alpha-2 alpha-2

chain chain chain chain, chain chain

Oto-spondylo-mega-epiphyseal dysplasia (OSMED), recessive type Oto-spondylo-mega-epiphyseal dysplasia (OSMED), dominant type (Weissenbacher–Zweym€uller syndrome, Stickler syndrome type 3) See also Stickler syndrome type 1 in group 2 4. Sulphationofdisorders Group/Name Disorder group Achondrogenesis type 1B (ACG1B)

AD

277610

COL11A2

Type 11 collagen alpha-2 chain

Inheritance AR

MIM No. 600972

Locus or Gene DTDST

Protein SLC26A2 sulfate transporter

Atelosteogenesis type 2 (AO2)

AR

256050

DTDST

SLC26A2 sulfate transporter

Diastrophic dysplasia (DTD) MED, autosomal recessive type (rMED; EDM4)

AR AR

222600 226900

DTDST DTDST

SLC26A2 sulfate transporter SLC26A2 sulfate transporter

SEMD, PAPSS2 type

AR

612847

PAPSS2

PAPS-Synthetase 2

Brachyolmia, recessive type

AR

612847

PAPSS2

PAPS-Synthetase 2

Chondrodysplasia gPAPP type (includes Catel–Manzke-like syndrome

AR

614078

IMPAD1

Chondrodysplasia with congenital joint dislocations, CHST3 type (recessive Larsen syndrome)

AR

608637

CHST3

Golgi 3-prime phosphoadenosine 5-prime phosphate 3-prime phosphatase Carbohydrate sulfotransferase 3; chondroitin 6-sulfotransferase

Ehlers–Danlos syndrome, CHST14 type (“musculo-skeletal variant”) See also group 7 and group 20 for other conditions with multiple dislocations. 5. Perlecan group Dyssegmental dysplasia, Silverman–Handmaker type Dyssegmental dysplasia, Rolland–Desbuquois type Schwartz–Jampel syndrome (myotonic chondrodystrophy)

AR

601776

CHST14

Carbohydrate sulfotransferase 14; dermatan 4-sulfotransferase

AR AR

224410 224400

PLC (HSPG2) PLC (HSPG2)

Perlecan Perlecan

AD

608361

AGC1

Aggrecan

24 |

Notes Formerly known as Fraccaro type achondrogenesis Includes de la Chapelle dysplasia, McAlister dysplasia, and “neonatal osseous dysplasia” See also multiple epiphyseal dysplasias and pseudoachondroplasia group (group 9) Formerly “Pakistani type”. See also SEMD group (group 13) Probably includes Toledo and Hobaek types of brachyolmia

Includes recessive Larsen syndrome, Humero–Spinal Dysostosis, and SED Omani type (Continued) Includes Adducted Thumb–Clubfoot syndrome

LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, No. 1 /Perlecan POHYBOVÉ ÚSTROJÍMild, ročník 23, 2016, č. 1 AR 255800 PLC (HSPG2) and severe forms; includes previous Burton dysplasia

6. Aggrecan group SED, Kimberley type

MED, autosomal recessive type (rMED; EDM4)

AR

226900

DTDST

SLC26A2 sulfate transporter

See also multiple epiphyseal dysplasias and pseudoachondroplasia group (group 9) Formerly “Pakistani type”. See also SEMD group (group 13) Probably includes Toledo and Hobaek types of brachyolmia

SEMD, PAPSS2 type

AR

612847

PAPSS2

PAPS-Synthetase 2

Brachyolmia, recessive type

AR

612847

PAPSS2

PAPS-Synthetase 2

Chondrodysplasia gPAPP type (includes Catel–Manzke-like syndrome Group/Name of Disorder Chondrodysplasia with congenital joint dislocations, CHST3 type (recessive Larsen syndrome)

AR

614078

Inheritance AR

MIM No. 608637

IMPAD1 Locus or Gene CHST3

Golgi 3-prime phosphoadenosine 5-prime phosphate 3-prime Protein phosphatase Carbohydrate sulfotransferase 3; chondroitin 6-sulfotransferase

AR

601776

CHST14

Carbohydrate sulfotransferase 14; dermatan 4-sulfotransferase

AR AR AR

224410 224400 255800

PLC (HSPG2) PLC (HSPG2) PLC (HSPG2)

Perlecan Perlecan Perlecan

AD AR AD

608361 612813 165800

AGC1 AGC1 AGC1

Aggrecan Aggrecan Aggrecan

Ehlers–Danlos syndrome, CHST14 type (“musculo-skeletal variant”) See also group 7 and group 20 for other conditions with multiple dislocations. 5. Perlecan group Dyssegmental dysplasia, Silverman–Handmaker type Dyssegmental dysplasia, Rolland–Desbuquois type Schwartz–Jampel syndrome (myotonic chondrodystrophy) 6. Aggrecan group SED, Kimberley type SEMD, Aggrecan type Familial osteochondritis dissecans 7. Filamin group and related disorders Frontometaphyseal dysplasia

XLD

305620

FLNA

Filamin A

Osteodysplasty Melnick–Needles Otopalatodigital syndrome type 1 (OPD1) Otopalatodigital syndrome type 2 (OPD2) Terminal osseous dysplasia with pigmentary defects (TODPD) Atelosteogenesis type 1 (AO1)

XLD XLD XLD XLD

309350 311300 304120 300244

FLNA FLNA FLNA FLNA

Filamin Filamin Filamin Filamin

AD

108720

FLNB

Filamin B

Atelosteogenesis type 3 (AO3) Larsen syndrome (dominant) Spondylo-carpal-tarsal dysplasia Frank-ter Haar syndrome (see also group 4 for recessive Larsen syndrome and group 20 for conditions with multiple dislocations) 8. TRPV4 group Metatropic dysplasia

AD AD AR AR

108721 150250 272460 249420

FLNB FLNB FLNB SH3PXD2B

Filamin B Filamin B Filamin B TKS4

AD

156530

TRPV4

Transient receptor potential cation channel, subfamily member 4 Transient receptor potential cation channel, subfamily member 4 Transient receptor potential cation channel, subfamily member 4 Transient receptor potential cation channel, subfamily member 4 Transient receptor potential cation channel, subfamily member 4

TRPV4

Spondyloepimetaphyseal dysplasia, Maroteaux type (Pseudo-Morquio syndrome type 2)

AD

Spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type

AD

184252

TRPV4

Brachyolmia, autosomal dominant type

AD

113500

TRPV4

Familial digital arthropathy with brachydactyly

AD

606835

TRPV4

9. Ciliopathies with major skeletal involvement Chondroectodermal dysplasia (Ellis-van Creveld) Short rib–polydactyly syndrome (SRPS) type 1/3 (Saldino–Noonan/Verma–Naumoff)

Asphyxiating thoracic dysplasia (ATD; Jeune)

184095

AR

225500

AR

208500

EVC1 EVC2 DYNC2H1

613091

IFT80

263510

WDR34 DYNC2H1

AR

IFT80 WDR34 TTC21B

SRPS type 2 (Majewski)

AR

263520

SRPS type 4 (Beemer) SRPS type 5 Oral-facial-digital syndrome type 4 (Mohr–Majewski) Cranioectodermal dysplasia (Levin-Sensenbrenner) type 1, 2

AR AR AR AR

269860 614091 258860 218330

WDR19 IFT172 IFT140 DYNC2H1 NEK1

Notes Includes recessive Larsen syndrome, Humero–Spinal Dysostosis, and SED Omani type Includes Adducted Thumb–Clubfoot syndrome

Mild and severe forms; includes previous Burton dysplasia

Some cases apparently lack FLNA mutations

A A A A Includes Boomerang dysplasia, Piepkorn dysplasia, and spondylohumerofemoral (giant cell) dysplasia

Some cases unlinked to FLNB

V,

Includes “hyperplastic”, lethal and nonlethal forms Includes Parastremmatic (MIM 168400)

V,

V,

V,

V,

EvC gene 1 EvC gene 2 Dynein, cytoplasmic 2, heavy chain1 Intraflagellar transport 80 (homolog of) WD repeat-containing protein 34 Dynein, cytoplasmic 2, heavy chain1 Intraflagellar transport 80 (homolog of) WD repeat-containing protein 34 Tetratricopeptide repeat domaincontaining protein 21B WD repeat-containing protein 19 Intraflagellar transport 172 Intraflagellar transport 140 Dynein, cytoplasmic 2, heavy chain1 Never in mitosis gene a-related kinase 1

See also Weyers acrofacial (acrodental) dysostosis in group 34 There is significant clinical and radiological overlap between SRP1/3 and ATD. Some forms of both remain unlinked to the known genes.

Not yet proven ciliopathy

WDR35 TCTN3 IFT122

WD repeat-containing protein 19 Tectonic family, member 3 Intraflagellar transport 122

(Continued)

25 |


Locus or Gene WDR35 WDR19 IFT43

Protein WD repeat-containing protein 35 WD repeat-containing protein 19 Intraflagellar transport 43

177170 132400 600204 600969 607078 120210

COMP COMP COL9A2 COL9A3 MATN3 COL9A1

COMP COMP Collagen 9 alpha-2 chain Collagen 9 alpha-3 chain Matrilin 3 Collagen 9 alpha-1 chain

AR AD AR

120210 142669 226960

COL9A1 4q35

Collagen 9 alpha-1 chain

Some MED-like cases unlinked to known genes See also groups 2 and 3

AD AR

156500 250250

COL10A1 RMRP

Collagen 10 alpha-1 chain RNA component of RNAse H

Includes anauxetic dysplasia

AR AD

156400

POP1 PTHR1

Processing of precursor RNA PTH/PTHrP receptor 1

Eiken dysplasia

AR

600002

PTHR1

PTH/PTHrP receptor 1

Metaphyseal dysplasia with pancreatic insufficiency and cyclic neutropenia (Shwachman–Bodian–Diamond syndrome, SBDS) Metaphyseal anadysplasia type 1 Metaphyseal anadysplasia type 2 Metaphyseal dysplasia, Spahr type

AR

260400

SBDS

SBDS protein

AD, AR AR AR

602111 613073 250400

MMP13 MMP9 MMP13

Matrix metalloproteinase 13 Matrix metalloproteinase 9 Matrix metalloproteinase 13

Metaphyseal dysplasia with maxillary hypoplasia 12. Spondylometaphyseal dysplasias (SMD) Spondyloenchondrodysplasia (SPENCD)

AD

156510

RUNX2

Runt-related transcription factor 2

AR

271550

ACP5

Tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)

Odontochondrodysplasia (ODCD) SMD, Sutcliffe type or corner fractures type

AR AD

184260 184255

SMD with cone-rod dystrophy SMD with retinal degeneration, axial type See also SMD Kozlowski (group TRPV4) as well as SMD Sedaghatian type in group 14; there are many individual reports of SMD variants. 13. Spondylo-epi-(meta)-physeal dysplasias (SE(M)D) Dyggve–Melchior–Clausen dysplasia (DMC)

AR AR

608940 602271

PCYT1A

Phosphate cytidylyltransferase 1

AR

Immuno-osseous dysplasia (Schimke)

AR

223800 615222 242900

DYM RAB33B SMARCAL1

SED, Wolcott–Rallison type

AR

226980

EIF2AK3

SEMD, Matrilin type SEMD, short limb–abnormal calcification type

AR AR

608728 271665

MATN3 DDR2

SED tarda, X-linked (SED-XL) Spondylodysplastic Ehlers–Danlos syndrome SPONASTRIME dysplasia Platyspondyly (brachyolmia) with amelogenesis imperfecta CODAS syndrome See also: Opsismodysplasia (group 14), mucopolysaccharidosis type 4 (Morquio syndrome) and other conditions in group 27, as well as PPRD (SED with progressive arthropathy) in group 31 14. Severe spondylodysplastic dysplasias Achondrogenesis type 1A (ACG1A)

XLR AR AR AR

313400 612350 271510 601216

SEDL SLC39A13

Dymeclin RAS-associated protein rab33b SWI/SNF-related regulator of chromatin subfamily A-like protein 1 Translation initiation factor 2alpha kinase-3 Matrilin 3 Discoidin domain receptor family, member 2 Sedlin Zinc transporter ZIP13

AR

600373

LONP1

LON peptidase 1

Group/Name of Disorder

Inheritance

MIM No. 613610 614099

Thoracolaryngopelvic dysplasia (Barnes) See also paternal UPD14 and cerebro-costo-mandibular syndrome 10. Multiple epiphyseal dysplasia and pseudoachondroplasia group Pseudoachondroplasia (PSACH) Multiple epiphyseal dysplasia (MED) type 1 (EDM1) Multiple epiphyseal dysplasia (MED) type 2 (EDM2) Multiple epiphyseal dysplasia (MED) type 3 (EDM3) Multiple epiphyseal dysplasia (MED) type 5 (EDM5) Multiple epiphyseal dysplasia (MED) type 6 (EDM6) Multiple epiphyseal dysplasia (MED), other types

AD

187760

AD AD AD AD AD AD

Stickler syndrome, recessive type Familial hip dysplasia (Beukes) Multiple epiphyseal dysplasia with microcephaly and nystagmus (Lowry–Wood) See also Multiple Epiphyseal Dysplasia, recessive type (rMED; EDM4) in sulphation disorders (group 4), Familial osteochondritis dissecans in the Aggrecan group, as well as ASPED in the Acromelic group 11. Metaphyseal dysplasias Metaphyseal dysplasia, Schmid type (MCS) Cartilage-hair hypoplasia (CHH; metaphyseal dysplasia, McKusick type) Metaphyseal dysplasia, CHH-like, POP1 type Metaphyseal dysplasia, Jansen type

Notes

Activating mutations-see also Blomstrand dysplasia (group 23) Activating mutations-see also Blomstrand dysplasia (group 23)

Includes SEMD Missouri type. Includes autosomal recessive anadysplasia

Includes combined immunodeficiency with autoimmunity and spondylometaphyseal dysplasia (MIM 607944) Some cases are linked to COL2A1 but not the original family

AR

200600

TRIP11

Schneckenbecken dysplasia

AR

269250

SLC35D1

Spondylometaphyseal dysplasia, Sedaghatian type Severe spondylometaphyseal dysplasia (SMD Sedaghatianlike) Opsismodysplasia

AR AR

250220

GPX4 SBDS

Golgi-microtubule-associated protein, 210-KD; GMAP210 solute carrier family 35 member D1; UDP-glucuronic acid/UDP-Nacetylgalactosamine dual transporter Glutathione peroxidase 4 SBDS gene, function still unclear

AR

258480

INPPL1

Inositol polyphosphate

Includes Smith–McCort dysplasia (MIM 607326)

See also matrilin-related MED in group 10 See also other dysplasias with stippling in group 21

(Continued)

Includes lethal and milder cases

phosphatase-like 1 26 | LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, No. 1 /Presequence POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1 MAGMAS translocaseMAGMAS related skeletal dysplasia AR associated motor 16 See also: Thanatophoric dysplasia, types 1 and 2 (group 1); ACG2 and Torrance dysplasia (group 2);

SED tarda, X-linked (SED-XL) Spondylodysplastic Ehlers–Danlos syndrome SPONASTRIME dysplasia Platyspondyly (brachyolmia) with amelogenesis imperfecta CODAS syndrome See also: Opsismodysplasia (group 14), mucopolysaccharidosis type 4 (Morquio syndrome) and other conditions in group 27, as well as PPRD (SED with progressiveofarthropathy) in group 31 Group/Name Disorder 14. Severe spondylodysplastic dysplasias Achondrogenesis type 1A (ACG1A)

XLR AR AR AR

313400 612350 271510 601216

SEDL SLC39A13

Sedlin Zinc transporter ZIP13

AR

600373

LONP1

LON peptidase 1

Inheritance

MIM No.

Locus or Gene

AR

200600

TRIP11

Schneckenbecken dysplasia

AR

269250

SLC35D1

Spondylometaphyseal dysplasia, Sedaghatian type Severe spondylometaphyseal dysplasia (SMD Sedaghatianlike) Opsismodysplasia

AR AR

250220

GPX4 SBDS

AR

258480

INPPL1

MAGMAS related skeletal dysplasia

AR

See also: Thanatophoric dysplasia, types 1 and 2 (group 1); ACG2 and Torrance dysplasia (group 2); Group/Name of Disorder Fibrochondrogenesis (group 3); Achondrogenesis type 1B (group 4); and Metatropic Dysplasia (group 8) 15. Acromelic dysplasias Tricho-rhino-phalangeal dysplasia types 1/3 Tricho-rhino-phalangeal dysplasia type 2 (Langer–Giedion)

Acrocapitofemoral dysplasia Geleophysic dysplasia Acromicric dysplasia

Weill–Marchesani

Inheritance

MAGMAS

MIM No.

Inositol polyphosphate phosphatase-like 1 Presequence translocaseassociated motor 16

Locus or Gene

AD AD

190350 150230

TRPS1 TRPS1 and EXT1

AR AR AD AD

607778 231050 614185 102370

IHH ADAMTSL2 FBN1 FBN1

FBN1 ADAMTS10

AD AR AR

Protein

ADAMTS17 LTBP2 Myhre dysplasia

AD

139210

SMAD4

Acrodysostosis

AD

101800

PDE4D PRKAR1A

Protein

Zinc finger transcription factor Zinc finger transcription factor and Exostosin 1 Indian hedgehog ADAMTS-like protein 2 Fibrillin 1 Fibrillin 1

Fibrillin 1 A disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, 10,17 Latent transforming growth factor-beta-binding protein 2 Mothers against decapentaplegic, drosophila, homolog of, 4 Phosphodiesterase 4D, campspecific Protein kinase, camp-dependent, regulatory, type 1, alpha

Angel-shaped phalango-epiphyseal dysplasia (ASPED)

AD

105835

Albright hereditary osteodystrophy

AD

103580

GNAS

Guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity polypeptide 1

See also brachydactyly group (group 37) 16. Acromesomelic dysplasias Acromesomelic dysplasia type Maroteaux (AMDM) Grebe dysplasia

AR AR

602875 200700

NPR2 GDF5

Natriuretic peptide receptor 2 Growth and Differentiation Factor 5

Fibular hypoplasia and complex brachydactyly (Du Pan)

AR

228900

GDF5

Acromesomelic dysplasia with genital anomalies

AR

609441

BMPR1B

Growth and Differentiation Factor 5 Bone morphogenetic protein receptor 1B

Acromesomelic dysplasia, Osebold-Remondini type 17. Mesomelic and rhizo-mesomelic dysplasias Dyschondrosteosis (Leri–Weill) Langer type (homozygous dyschondrosteosis) Omodysplasia Omodysplasia, dominant Robinow syndrome, recessive type

AD

112910

Pseudo-AD Pseudo-AR AR AD AR

127300 249700 258315 164745 268310

SHOX SHOX GPC6 FZD2 ROR2

Short stature–homeobox gene Short stature–homeobox gene Glypican 6 Frizzled 2 Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2

Robinow syndrome, dominant type

AD

180700

WNT5A DVL1

Mesomelic dysplasia, Kantaputra type

AD

601365 156232

Wingless-type mmtv integration site family, member 5a Dishevelled 1 Duplications in HOXD gene cluster

Mesomelic dysplasia, Nievergelt type Mesomelic dysplasia, Kozlowski–Reardon type Mesomelic dysplasia with acral synostoses (Verloes–David –Pfeiffer type)

AD AR AD

163400 249710 600383

Mesomelic dysplasia, Savarirayan type (Triangular Tibia– Fibular Aplasia) 18. Campomelic dysplasia and related disorders Campomelic dysplasia (CD)

SP

605274

6p22.3 deletions

AD

114290

SOX9

SRY-box 9

St€uve–Wiedemann dysplasia

AR

601559

LIFR

Leukemia Inhibitory Factor

27 |

SULF1 and SLCO5A1

Notes

Golgi-microtubule-associated protein, 210-KD; GMAP210 solute carrier family 35 member D1; UDP-glucuronic acid/UDP-Nacetylgalactosamine dual transporter Glutathione peroxidase 4 SBDS gene, function still unclear

Heparan sulfate 6-Oendosulfatase 1 and solute carrier organic anion transporter family member 5A1

Includes lethal and milder cases

Notes

Microdeletion syndrome; see also Multiple Cartilagineous Exostoses in group 28 Some forms unlinked to either gene Includes acrolaryngeal dysplasia, previously known as Fantasy Island dysplasia or Tattoo dysplasia

Includes some cases of acroscyphodysostosis

Possibly related or allelic to Brachydactyly type C Includes some cases of acroscyphodysostosis

Includes acromesomelic dysplasia Hunter–Thompson type; see also Brachydactylies (group 34) See also Brachydactylies (group 34)

Includes Reinhardt–Pfeiffer dysplasia, MIM 191400

Includes previous COVESDEM (costo– vertebral segmentation defect with mesomelia); see also brachydactyly type B

Includes Mesomelic dysplasia, Korean type

Microdeletion syndrome involving two adjacent genes

Possibly related to Nievergelt dysplasia.

(Continued)

Includes acampomelic campomelic dysplasia (ACD), mild campomelic dysplasia (MIM 602196) and isolated Pierre–Robin Includes former neonatal Schwartz– Jampel syndrome or SJS type 2 Probably heterogeneous

Receptor LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, No. 1 / POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1

Kyphomelic dysplasia, several forms See also group 33 for craniosynostoses syndromes linked to FGFR2 19. Slender bone dysplasia group

211350

Mesomelic dysplasia, Kantaputra type

AD

601365 156232

Mesomelic dysplasia, Nievergelt type Mesomelic dysplasia, Kozlowski–Reardon type Mesomelic dysplasia with acral synostoses (Verloes–David –Pfeiffer type)

AD AR AD

163400 249710 600383

Group/Name of Disorder Mesomelic dysplasia, Savarirayan type (Triangular Tibia– Fibular Aplasia) 18. Campomelic dysplasia and related disorders Campomelic dysplasia (CD)

Inheritance SP

MIM No. 605274

AD

St€uve–Wiedemann dysplasia

AR

DVL1

site family, member 5a Dishevelled 1 Duplications in HOXD gene cluster

SULF1 and SLCO5A1 Locus or Gene 6p22.3 deletions

Heparan sulfate 6-Oendosulfatase 1 and solute carrier organic anion transporterProtein family member 5A1

Microdeletion syndrome involving two adjacent genes

114290

SOX9

SRY-box 9

601559

LIFR

Leukemia Inhibitory Factor Receptor

Includes acampomelic campomelic dysplasia (ACD), mild campomelic dysplasia (MIM 602196) and isolated Pierre–Robin Includes former neonatal Schwartz– Jampel syndrome or SJS type 2 Probably heterogeneous

Cullin 7 Obscurin-like 1 Coiled-coil domain-containing protein 8 Tubulin-specific chaperone E

Kyphomelic dysplasia, several forms See also group 33 for craniosynostoses syndromes linked to FGFR2 19. Slender bone dysplasia group 3-M syndrome

AR

273750 612921 614205

CUL7 OBSL1 CCDC8

Kenny–Caffey dysplasia

AR

244460

TBCE

211350

Kenny–Caffey dysplasia

AD

127000

FAM111A

Osteocraniostenosis

AD

602361

FAM111A

Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type 1/3 (MOPD1) Microcephalicofosteodysplastic primordial dwarfism type 2 Group/Name Disorder (MOPD2; Majewski type) IMAGE syndrome (intrauterine growth retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia, and genital anomalies) Hallermann-Streiff syndrome

AR

210710

AR Inheritance

210720 MIM No.

RNU4ATAC Locus or PCNT2 Gene

AD

614732

CDKN1C

AR

234100

AR

251450

CANT1

Calcium-activated nucleotidase 1

AR

251450

CANT1

Calcium-activated nucleotidase 1

AR AR AD AR

615777 264180 603546 271640

XYLT1

Xylosyltransferase 1

KIF22 B3GALT6

Kinesin family member 22 Beta-1,3-galactosyltransferase polypeptide 6

See also: SED with congenital dislocations, CHST3 type (group 4); Atelosteogenesis type 3 and Larsen syndrome (group 7) 21. Chondrodysplasia punctata (CDP) group CDP, X-linked dominant, Conradi-H€unermann type (CDPX2) CDP, X-linked recessive, brachytelephalangic type (CDPX1) CHILD (congenital hemidysplasia, ichthyosis, limb defects)

XLD XLR XLD

302960 302950 308050

EBP ARSE NSDHL

Keutel syndrome

AR

245150

MGP

Greenberg dysplasia

AR

215140

LBR

Emopamil-binding protein Arylsulfatase E NAD(P)H steroid dehydrogenaselike protein Matrix gamma-carboxyglutamic acid Lamin B receptor, 3-betahydroxysterol delta (14)reductase

Rhizomelic CDP type 1 Rhizomelic CDP type 2

AR AR

215100 222765

PEX7 DHPAT AGPS

See also Cerebro-arthro-digital dysplasia 20. Dysplasias with multiple joint dislocations Desbuquois dysplasia (with accessory ossification centre in digit 2) Desbuquois dysplasia with short metacarpals and elongated phalanges (Kim type) Desbuquois dysplasia type 2 Pseudodiastrophic dysplasia SEMD with joint laxity (SEMD-JL) leptodactylic or Hall type SEMD with joint laxity (SEMD-JL) Beighton type

Includes Mesomelic dysplasia, Korean type

Rhizomelic CDP type 3

AR

600121

CDP tibial-metacarpal type Astley–Kendall dysplasia

AD/AR AR?

118651

Family with sequence similarity 111, member A Family with sequence similarity 111, member A RNA, U4ATAC small nuclear Pericentrin 2 Protein Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C

Notes Possibly related to Nievergelt dysplasia.

Includes dolichospondylic dysplasia and Yakut short stature syndrome

Referred to in OMIM as type 1 but does not correspond to disorder described by Kenny and Caffey which is the dominant form

Includes Taybi–Linder cephaloskeletal dysplasia Notes Possibly heterogeneous

Mutations in GJA1 reported in one case only

Other variants with or without accessory ossification centres unlinked to CANT1

Includes hydrops-ectopic calcificationmoth-eaten appearance dysplasia (HEM) and dappled diaphyseal dysplasia

Peroxisomal PTS2 receptor Dihydroxyacetonephosphate acyltransferase (DHAPAT) Alkylglycerone-phosphate synthase (AGPS) Nosologic status uncertain Relationship to OI and to Greenberg dysplasia unclear

Note that stippling can occur in maternal auto-immune disease and several syndromes such as Zellweger, Smith–Lemli–Opitz and others. See also desmosterolosis as well as SEMD short limb-abnormal calcification type in group 13.

(Continued)

28 |


Group/Name of Disorder 22. Neonatal osteosclerotic dysplasias Blomstrand dysplasia

Inheritance AR

MIM No.

Locus or Gene

Protein

215045

PTHR1

PTH/PTHrP receptor 1

Desmosterolosis

AR

602398

DHCR24

Caffey disease (including prenatal, infantile and attenuated forms) Caffey dysplasia (severe variants with prenatal onset) Raine dysplasia (lethal and non-lethal forms) See also Astley–Kendall dysplasia and CDPs in group 21 23. Osteopetrosis and related disorders Osteopetrosis, severe neonatal or infantile forms (OPTB1) Osteopetrosis, severe neonatal or infantile forms (OPTB4) Osteopetrosis, severe neonatal or infantile forms (OPTB8) Osteopetrosis, infantile form, with nervous system involvement (OPTB5)

AD

114000

COL1A1

3-beta-hydroxysterol delta-24reductase Collagen 1, alpha-1 chain

AR AR

114000 259775

FAM20C

Dentin matrix protein 4

AR AR AR AR

259700 611490 615085 259720

TCIRG1 CLCN7 SNX10 OSTM1

Osteopetrosis, intermediate form, osteoclast-poor (OPTB2)

AR

259710

RANKL (TNFSF11)

Osteopetrosis, infantile form, osteoclast- poor with immunoglobulin deficiency (OPTB7) Osteopetrosis, intermediate form (OPTB6)

AR

612302

AR

611497

RANK (TNFRSF11A) PLEKHM1

Subunit of ATPase proton pump Chloride channel 7 Sorting Nexin 10 Grey lethal/Osteopetrosis associated transmembrane protein Receptor activator of NF-kappa-B ligand (Tumor necrosis factor ligand superfamily, member 11) Receptor activator of NF-kappa-B

Osteopetrosis, intermediate form (OPTA2) Osteopetrosis with renal tubular acidosis (OPTB3) Osteopetrosis, late-onset form type 1 (OPTA1)

AR AR AD

259710 259730 607634

CLCN7 CA2 LRP5

Osteopetrosis, late-onset form type 2 (OPTA2) Osteopetrosis with ectodermal dysplasia and immune defect (OLEDAID)

AD XL

166600 300301

CLCN7 IKBKG (NEMO)

Osteopetrosis, moderate form with defective leucocyte adhesion (LAD3) Osteopetrosis, moderate form with defective leucocyte adhesion

AR

612840

AR

612840

Pyknodysostosis Osteopoikilosis

AR AD

265800 155950

FERMT3 (KIND3) RASGRP2 (CalDAGGEF1) CTSK LEMD3

Melorheostosis with osteopoikilosis Osteopathia striata with cranial sclerosis (OSCS) Melorheostosis Group/Name of Disorder Dysosteosclerosis

AD XLD SP Inheritance AR

155950 300373

Note: osteomesopyknosis may represent a form of osteopetrosis 24. Other sclerosing bone disorders Craniometaphyseal dysplasia, autosomal dominant type Diaphyseal dysplasia Camurati–Engelmann Hematodiaphyseal dysplasia Ghosal Hypertrophic osteoarthropathy

Pleckstrin homology domaincontaining protein, family M, member 1 Chloride channel pump Carbonic anhydrase 2 Low density lipoprotein receptorrelated protein 5 Chloride channel 7 Inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer, kinase of Fermitin 3 (Kindlin 3)

Includes lethal and non-lethal cases

Includes former osteopetrosis with infantile neuraxonal dysplasia

See also Familial expansile osteolysis in Osteolysis group (group 28)

Includes Worth type osteosclerosis (MIM 144750)

Ras guanyl nucleotide-releasing protein 2 Cathepsin K LEM domain-containing 3 LEM domain-containing 3 FAM123B

MIM No. 224300

LEMD3 WTX Locus or Gene SLC29A3

AD

123000

ANKH

AD AR AR

131300 231095 259100

TGFB1 TBXAS1 HPGD

Homolog of mouse ANK (ankylosis) gene Transforming growth factor beta 1 Thromboxane A synthase 1 15-alpha-hydroxyprostaglandin dehydrogenase

Pachydermoperiostosis (hypertrophic osteoarthropathy, primary, autosomal dominant) Oculo-dento-osseous dysplasia (ODOD) mild type Oculo-dento-osseous dysplasia (ODOD) severe type Osteoectasia with hyperphosphatasia (juvenile Paget disease) Sclerosteosis

AD

167100

AD AR AR

164200 257850 239000

GJA1 GJA1 OPG

Gap junction protein alpha-1 Gap junction protein alpha-1 Osteoprotegerin

AR,AD

269500, 614305

SOST, LRP4

Endosteal hyperostosis, van Buchem type

AR

239100

SOST

Sclerostin, Low density lipoprotein receptorrelated protein 4 Sclerostin

Trichodentoosseous dysplasia Craniometaphyseal dysplasia, autosomal recessive type Diaphyseal medullary stenosis with malignant fibrous histiocytoma Craniodiaphyseal dysplasia Craniometadiaphyseal dysplasia, Wormian bone type Endosteal sclerosis with cerebellar hypoplasia Lenz-Majewski hyperostotic dysplasia Metaphyseal dysplasia, Braun–Tinschert type Pyle disease 25. Osteogenesis imperfecta and decreased bone density group For comments the classification of Osteogenesis imperfecta, please refer to the text Osteogenesis imperfecta, non-deforming form (OI type 1)

AD AR AD

190320 218400 112250

DLX3 GJA1

Distal-less homeobox 3 Gap junction protein alph-1

AD AR AR SP AD AR

122860 615118 213002 151050 605946 265900

SOST

Sclerostin

PTDSS1

Phosphatidylserine synthase 1

AD

Notes Caused by recessive inactivating mutations; see also Eiken dysplasia and Jansen dysplasia See also other sterol-metabolism related conditions See also osteogenesis imperfecta related to collagen 1 genes (group 24)

Protein Solute carrier family 29 (nucleoside transporter)

Includes Buschke–Ollendorff syndrome (MIM 166700) Includes mixed sclerosing bone dysplasia No germ line LEMD3 mutations identified so far Notes

Gain of function mutations

Includes cranio-osteoarthropathy and cases of recessive pachydermoperiostosis Relationship to recessive form (MIM 259100, HPGD deficiency) unclear Possibly homozygous form of mild ODOD

Specific 52 kb deletion downstream of SOST

Also known as Hardcastle Dominant negative Also known as Schwartz–Lelek dysplasia

(Continued)

COL1A1 COL1A2

Collagen 1 alpha-1 chain, Collagen 1 alpha-2 chain,

Form with persistently blue sclerae

Cartilage-associated Protein Leucine proline-enriched proteoglycan (leprecan) 1

See also Bruck syndrome (below)

Osteogenesis lethal form (OI type 2) SYSTEM AD, AR COL1A1 29 | imperfecta, perinatalLOCOMOTOR vol. 23, 2016, No. 1 / POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1

COL1A2 CRTAP LEPRE1

Trichodentoosseous dysplasia Craniometaphyseal dysplasia, autosomal recessive type Diaphyseal medullary stenosis with malignant fibrous histiocytoma Craniodiaphyseal dysplasia Craniometadiaphyseal dysplasia, Wormian bone type Endosteal sclerosis with cerebellar hypoplasia Lenz-Majewski hyperostotic dysplasia Metaphyseal dysplasia, Braun–Tinschert type Pyle disease of Disorder Group/Name 25. Osteogenesis imperfecta and decreased bone density group For comments the classification of Osteogenesis imperfecta, please refer to the text Osteogenesis imperfecta, non-deforming form (OI type 1) Osteogenesis imperfecta, perinatal lethal form (OI type 2)

AD AR AD

190320 218400 112250

DLX3 GJA1

Distal-less homeobox 3 Gap junction protein alph-1

AD AR AR SP AD AR Inheritance

122860 615118 213002 151050 605946 265900 MIM No.

SOST

Sclerostin

PTDSS1 Locus or Gene

Phosphatidylserine synthase 1

COL1A1 COL1A2 COL1A1 COL1A2 CRTAP LEPRE1

Collagen 1 alpha-1 chain, Collagen 1 alpha-2 chain,

Form with persistently blue sclerae

Cartilage-associated Protein Leucine proline-enriched proteoglycan (leprecan) 1 Peptidylprolyl isomerase B (cyclophilin B)

See also Bruck syndrome (below)

AD AD, AR

Also known as Hardcastle

PPIB Osteogenesis imperfecta, progressively deforming type (OI type 3)

COL1A1 COL1A2, CRTAP LEPRE1 PPIB SERPINH1

AD, AR

BMP1 FKBP10 PLOD2 SERPINF1 SP7 WNT1 TMEM38B CREB3L1 SEC24D Osteogenesis imperfecta, moderate form (OI type 4)

Dominant negative Also known as Schwartz–Lelek dysplasia

Protein

Serpin peptidase inhibitor, clade H, member 1 Bone morphogenetic protein 1 FK506 binding protein 10 Procollagen lysyl hydroxylase 2 Serpin peptidase inhibitor, clade F, member 1 SP7 transcription factor (Osterix) Wingless-type MMTV integration site family, member Transmemebrane protein 38B OASIS SEC24-related gene family, member D

COL1A1 COL1A2, CRTAP PPIB FKBP10 SERPINF1 WNT1 SP7

AD, AR

Sclerae generally normal

610967

IFITM5

Interferon-Induced Transmembrane Protein 5

XL

300910

PLS3

Plastin 3

AR

259450

FKBP10

FK506 binding protein 10

AR AR AD AD SP

609220 259770

PLOD2 LRP5 LRP5

Procollagen lysyl hydroxylase 2 LDL-receptor related protein 5

AD Inheritance

112240 MIM No.

AR AD AR

Geroderma osteodysplasticum Cutis laxa, autosomal recessive form, type 2B (ARCL2B)

Cutis laxa, autosomal recessive form, type 2A (ARCL2A) (Wrinkly skin syndrome)

Osteogenesis imperfecta with calcification of the interosseous membranes and/or hypertrophic callus (OI type 5) X-linked osteoporosis

AD

Bruck syndrome type 1 (BS1)

Bruck syndrome type 2 (BS2) Osteoporosis-pseudoglioma syndrome LRP5 primary osteoporosis Calvarial doughnut lesions with bone fragility Idiopathic juvenile osteoporosis

Cole-Carpenterof dysplasia Group/Name Disorder (bone fragility with craniosynostosis) Spondylo-ocular dysplasia Osteopenia with radiolucent lesions of the mandible Ehlers-Danlos syndrome, progeroid form

126550 259750

Locus or P4HB Gene

Prolyl 4-hydroxylase, Protein beta-subunit

605822 166260 130070

XYLT2

Xylosyltransferase 2

B4GALT7

AR AR

231070 612940

GORAB PYCR1

Xylosylprotein 4-betagalactosyltransferase deficiency SCYL1-binding protein 1 Pyrroline-5-carboxylate reductase 1

AR

278250, 219200

ATP6VOA2

ATPase, Hþ transporting, lysosomal, V0 subunit A2

Alkaline phosphatase, tissue nonspecific (TNSALP) Alkaline phosphatase, tissue nonspecific (TNSALP) X-linked hypophosphatemia membrane protease Fibroblast growth factor 23 Dentin matrix acidic phosphoprotein 1 Ectonucleotide pyrophosphatase/ phosphodiesterase 1 Chloride channel 5

Singleton–Merten dysplasia 26. Abnormal mineralization group Hypophosphatasia, perinatal lethal, infantile and juvenile forms Hypophosphatasia, juvenile and adult forms

AD

182250

AR

241500

ALPL

AD

146300

ALPL

Hypophosphatemic rickets, X-linked dominant

XLD

307800

PHEX

Hypophosphatemic rickets, autosomal dominant Hypophosphatemic rickets, autosomal recessive, type 1 (ARHR1) Hypophosphatemic rickets, autosomal recessive, type 2 (ARHR2) Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, X-linked recessive Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, autosomal recessive (HHRH) Neonatal hyperparathyroidism, severe form Familial hypocalciuric hypercalcemia with transient neonatal hyperparathyroidism

AD AR

193100 241520

FGF23 DMP1

AR

613312

ENPP1

XLR

300554

ClCN5

30 |

Notes

May be the same as Juvenile idiopathic osteoporosis (MIM259750) See autosomal recessive OI, above; intrafamilial variability between OI3 and BS1 documented May mimic OI types 3 and 4

Some patients reported with heterozygous mutations in the LRP5 gene and perhaps X-linked osteoporosis See also craniosynostosis Notes syndromes in group 30 Probably heterogeneous

Skeletal features overlapping with progeroid EDS and geroderma osteodysplasticum Skeletal features overlapping with progeroid EDS and geroderma osteodysplasticum

Intrafamilial variability Includes odontohypophosphatasia

(Continued)

Part of Dent’s disease complex

SLC34A3 cotransporter AR 241530 LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, No. 1 /Sodium-phosphate POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1 AR AD

239200 145980

CASR CASR

Calcium-sensing receptor Calcium-sensing receptor

(Wrinkly skin syndrome)

219200

Singleton–Merten dysplasia 26. Abnormal mineralization group Hypophosphatasia, perinatal lethal, infantile and juvenile forms Hypophosphatasia, juvenile and adult forms

AD

lysosomal, V0 subunit A2

AR

241500

ALPL

AD

146300

ALPL

XLD Inheritance AD AR

307800 MIM No. 193100 241520

Locus or PHEX Gene FGF23 DMP1

AR

613312

ENPP1

XLR

300554

ClCN5

Alkaline phosphatase, tissue nonspecific (TNSALP) Alkaline phosphatase, tissue nonspecific (TNSALP) X-linked hypophosphatemia membrane Protein protease Fibroblast growth factor 23 Dentin matrix acidic phosphoprotein 1 Ectonucleotide pyrophosphatase/ phosphodiesterase 1 Chloride channel 5

AR

241530

SLC34A3

Sodium-phosphate cotransporter

AR AD

239200 145980

CASR CASR

Calcium-sensing receptor Calcium-sensing receptor

AD

118600

ANKH

Homolog of mouse ANK (ankylosis) gene

AR

607014

IDA

Alpha-1-Iduronidase

XLR AR AR AR

309900 252900 252920 252930

IDS HSS NAGLU HSGNAT

Mucopolysaccharidosis type 3D (Sanfilippo D) Mucopolysaccharidosis type 4A (Morquio A) Mucopolysaccharidosis type 4B (Morquio B) Mucopolysaccharidosis type 6 (Maroteaux-Lamy) Mucopolysaccharidosis type 7 (Sly) Fucosidosis Alpha-Mannosidosis Beta-Mannosidosis Aspartylglucosaminuria GMI Gangliosidosis, several forms Sialidosis, several forms Sialic acid storage disease (SIASD) Galactosialidosis, several forms

AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR

252940 253000 253010 253200 253220 230000 248500 248510 208400 230500 256550 269920 256540

GNS GALNS GLBI ARSB GUSB FUCA MANA MANB AGA GLB1 NEU1 SLC17A5 PPGB

Multiple sulfatase deficiency Mucolipidosis II (I-cell disease), alpha/beta type

AR AR

272200 252500

SUMF1 GNPTAB

Mucolipidosis III (Pseudo–Hurler polydystrophy), alpha/ beta type

AR

252600

GNPTAB

Mucolipidosis III (Pseudo–Hurler polydystrophy), gamma type

AR

252605

GNPTG

Iduronate-2-sulfatase Heparan sulfate sulfatase N-Ac-beta-D-glucosaminidase Ac-CoA: alpha-glucosaminide Nacetyltransferase N-Acetylglucosamine 6-sulfatase Galactosamine-6-sulfate sulfatase Beta-Galactosidase Arylsulfatase B Beta-Glucuronidase Alpha-Fucosidase Alpha-Mannosidase Beta-Mannosidase Aspartyl-glucosaminidase beta-Galactosidase Neuraminidase (sialidase) Sialin (sialic acid transporter) Beta-Galactosidase protective protein Sulfatase-modifying factor-1 N-Acetylglucosamine 1phosphotransferase, alpha/ beta subunits N-Acetylglucosamine 1phosphotransferase, alpha/ beta subunits N-Acetylglucosamine 1phosphotransferase, gamma subunit

Other conditions resembling storage diseases: congenital disorders of glycosylation and geleophysic 28. Osteolysis group Familial expansile osteolysis

AD

174810

Mandibuloacral dysplasia type A Mandibuloacral dysplasia type B Progeria, Hutchinson–Gilford type Torg–Winchester syndrome

AD AR AD AR

248370 608612 176670 259600

RANK (TNFRSF11A) LMNA ZMPSTE24 LMNA MMP2

Lamin A/C Zinc metalloproteinase Lamin A/C Matrix metalloproteinase 2

Hajdu–Cheney syndrome

AD

102500

NOTCH2

NOTCH2

Multicentric carpal-tarsal osteolysis with and without nephropathy

AD

166300

MAFB

V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene family, protein b

See also Pycnodysostosis, cleidocranial dysplasia, Keutel and Singleton–Merten syndrome. Note: several neurologic conditions may cause acroosteolysis 29. Disorganized development of skeletal components group Multiple cartilaginous exostoses 1 Group/Name of Disorder Multiple cartilaginous exostoses 2 Multiple cartilaginous exostoses 3 Cherubism Fibrous dysplasia, polyostotic form (McCune–Albright)

AD Inheritance AD AD AD SP

133700 MIM No. 133701 600209 118400 174800

Progressive osseous heteroplasia

AD

166350

GNAS

Gnathodiaphyseal dysplasia Metachondromatosis

AD AD

166260 156250

TMEM16E PTPN11

Hypophosphatemic rickets, X-linked dominant Group/Name of Disorder Hypophosphatemic rickets, autosomal dominant Hypophosphatemic rickets, autosomal recessive, type 1 (ARHR1) Hypophosphatemic rickets, autosomal recessive, type 2 (ARHR2) Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, X-linked recessive Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, autosomal recessive (HHRH) Neonatal hyperparathyroidism, severe form Familial hypocalciuric hypercalcemia with transient neonatal hyperparathyroidism Calcium pyrophosphate deposition disease (familial chondrocalcisnosis) type 2 See also Jansen dysplasia and Eiken dysplasia 27. Lysosomal Storage Diseases with Skeletal Involvement (Dysostosis Multiplex group) Mucopolysaccharidosis type 1H/1S (Hurler, Hurler–Scheie, Scheie) Mucopolysaccharidosis type 2 (Hunter) Mucopolysaccharidosis type 3A (Sanfilippo A) Mucopolysaccharidosis type 3B (Sanfilippo B) Mucopolysaccharidosis type 3C (Sanfilippo C)

Locus or EXT1Gene EXT2

Intrafamilial variability Includes odontohypophosphatasia

Notes

Part of Dent’s disease complex

Loss of function mutations (see craniometaphyseal dysplasia in group 24)

Includes expansile skeletal hyperphosphatasia (MIM 602080)

Exostosin-1 Protein Exostosin-2

Includes Nodulosis–Arthropathy– Osteolysis syndrome (MIM 605156) Includes serpentine fibula-polycystic kidney syndrome

Notes Unclear if other genes/loci

SH3BP2 GNAS

Osteoglophonic dysplasia

AD

166250

FGFR1

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) Neurofibromatosis type 1 (NF1) Carpotarsal osteochondromatosis Cherubism with gingival fibromatosis (Ramon syndrome) Dysplasia epiphysealis hemimelica (Trevor) Lipomembraneous osteodystrophy with leukoencephalopathy (presenile dementia with bone

AD, SP AD AD AR SP AR

135100 162200 127820 266270 127800 221770

ACVR1 NF1

SH3 domain-binding protein 2 Guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity subunit 1 Guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity subunit 1 Transmembrane protein 16E Protein-tyrosine phosphatase nonreceptor-type 11 Fibroblast growth factor receptor 1 Activin A (BMP type 1) receptor Neurofibromin

TREM2, TYROBP

Triggering receptor expressed on myeloid cells 2, Tyro protein

31 |

progeroid EDS and geroderma osteodysplasticum

182250

Somatic mosaicism and imprinting phenomena Gene subject to imprinting

(Continued)

See also Craniosynostosis syndromes in group 30


Group/Name of Disorder Multiple cartilaginous exostoses 2 Multiple cartilaginous exostoses 3 Cherubism Fibrous dysplasia, polyostotic form (McCune–Albright)

Inheritance AD AD AD SP

MIM No. 133701 600209 118400 174800

Gene EXT2

Progressive osseous heteroplasia

AD

166350

Group/Name of Disorder Gnathodiaphyseal dysplasia Metachondromatosis

Inheritance AD AD

MIM No. 166260 156250

GNAS Locus or Gene TMEM16E PTPN11

Exostosin-2

Protein

SH3BP2 GNAS

SH3 domain-binding protein 2 Guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity subunit 1 Guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity subunit 1 Protein Transmembrane protein 16E Protein-tyrosine phosphatase nonreceptor-type 11 Fibroblast growth factor receptor 1 Activin A (BMP type 1) receptor Neurofibromin

Osteoglophonic dysplasia

AD

166250

FGFR1

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) Neurofibromatosis type 1 (NF1) Carpotarsal osteochondromatosis Cherubism with gingival fibromatosis (Ramon syndrome) Dysplasia epiphysealis hemimelica (Trevor) Lipomembraneous osteodystrophy with leukoencephalopathy (presenile dementia with bone cysts; Nasu–Hakola) Enchondromatosis (Ollier) and Enchondromatosis with hemangiomata (Maffucci) Metaphyseal chondromatosis with D-2-hydroxyglutaric aciduria Genochondromatosis Gorham-Stout See also: Proteus syndrome in group 30; Spondyloenchondrodysplasia in group 12; 30. Overgrowth (tall stature) syndromes with skeletal involvement Weaver syndrome

AD, SP AD AD AR SP AR

135100 162200 127820 266270 127800 221770

ACVR1 NF1

SP

166000

IDH1, IDH2

Triggering receptor expressed on myeloid cells 2, Tyro protein tyrosine kinase-binding protein Isocitrate dehydrogenase 1, 2

SP

614875

IDH1, IDH2

Isocitrate dehydrogenase 1, 2

SP/AD

137360

SP/AD

277590

EZH2

Sotos syndrome

AD

117550

NSD1

Sotos-like syndrome Marshall–Smith syndrome

AD SP

602535

SETD2 NFIX

Enhancer of zeste, drosophila, homolog 2 Nuclear receptor-binding su-var, enhancer of zeste, and trithorax domain protein 1 Set domain containing protein2 nuclear factor I/X

Proteus syndrome

SP

176920

AKT1

CLOVES Marfan syndrome Congenital contractural arachnodactyly Loeys–Dietz syndrome types 1A,1B, 2A, 2B, 3, 4

SP AD AD AD

PIK3CA FBN1 FBN2 TGFBR1 TGFBR2, SMAD3 TGFB2

Overgrowth syndrome with 2q37 translocations

SP

612918 154700 121050 609192, 610168, 608967, 610380, 613795, 614816 --

v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 Phosphatidylinositol 3-kinase, catalytic, Fibrillin 1 alpha Fibrillin 2 TGFbeta receptor subunit 1 TGFbeta receptor subunit 2 SMA related protein3 TGFbeta 2

NPPC

Natriuretic peptide precursor C

Overgrowth with macrodactyly and NPR2 gain of function Overgrowth syndrome with skeletal dysplasia (Nishimura– Schmidt, endochondral gigantism) See also: Shprintzen–Goldberg syndrome in Craniosynostosis group 31. Genetic inflammatory/rheumatoid-like osteoarthropathies Progressive pseudorheumatoid dysplasia (PPRD; SED with progressive arthropathy) Chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome (CINCA)/neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) Sterile multifocal osteomyelitis, periostitis, and pustulosis (CINCA/NOMID-like) Chronic recurrent multifocal osteomyelitis with congenital dyserythropoietic anemia (CRMO with CDA; Majeed syndrome) Hyperostosis/hyperphosphatemia syndrome

AD SP?

---

NPR2

Natriuretic peptide receptor 2

Hyaline fibromatosis syndrome

32. Cleidocranial dysplasia and related disorders Cleidocranial dysplasia CDAGS syndrome (craniosynostosis, delayed fontanel closure, parietal foramina, imperforate anus, genital anomalies, skin eruption) Yunis–Varon dysplasia Parietal foramina (isolated) See also: pycnodysostosis, wrinkly skin syndrome, and several others. See also metaphyseal dysplasia with maxillary hypoplasia in Group 11

32 |

Notes Unclear if other genes/loci

TREM2, TYROBP

Somatic mosaicism and imprinting phenomena Gene subject to imprinting Notes

See also Craniosynostosis syndromes in group 30

Role of PTHR1 mutations found in a few cases only, role still unclear

Some cases reported with NSD1 mutations (see Sotos syndrome) Some cases may have NFIX mutations (see Marshall–Smith syndrome)

Some clinical overlap with Sotos syndrome (see above) Some Proteus-like cases have mutations in the PTEN gene

Overgrowth probably caused by overexpression of NPPC Nosologic status unclear but conspicuous skeletal phenotype(s)

AR

208230

WISP3

AD

607115

CIAS1

WNT1-inducible signaling pathway protein 3 Cryopyrin

AR

147679

IL1RN

Interleukin 1 receptor antagonist

AR

609628

LPIN2

Lipin 2

AR

610233

GALNT3

AR

236490

ANTXR2

UDP-N-acetyl-alpha-Dgalactosamine:polypeptide Nacetylgalactosaminyltransferase 3 Anthrax toxin receptor 2

AD AR

119600 603116

RUNX2

Runt related transcription factor 2

AR AD

216340 168500

FIG4 ALX4 MSX2

Aristaless-like 4 Muscle segment homeobox 2

Previously known as Infantile systemic hyalinosis, Juvenile Hyaline Fibromatosis (JHF, 228600) and Puretic syndrome

See also Frontonasal dysplasia type 1 (group 34)

(Continued)


Group/Name of Disorder 33. Craniosynostosis syndromes Pfeiffer syndrome (FGFR1-related)

Inheritance AD

MIM No.

Locus or Gene

Protein

101600

FGFR1, FGFR2

Fibroblast growth factor receptor 1 and 2

Apert syndrome

AD

101200

FGFR2

Craniosynostosis with cutis gyrata (Beare–Stevenson)

AD

123790

FGFR2

Crouzon syndrome

AD

123500

FGFR2

Bent bone dysplasia

AD

614592

FGFR2

Crouzon-like craniosynostosis with acanthosis nigricans (Crouzonodermoskeletal syndrome) Craniosynostosis, Muenke type

AD

612247

FGFR3

AD

602849

FGFR3

Antley–Bixler syndrome

AR

201750

POR

Fibroblast growth factor receptor 2 Fibroblast growth factor receptor 2 Fibroblast growth factor receptor 2 Fibroblast growth factor receptor 2 Fibroblast growth factor receptor 3 Fibroblast growth factor receptor 3 Cytochrome P450 oxidoreductase

Craniosynostosis Boston type

AD

604757

MSX2

MSX2

Saethre–Chotzen syndrome Shprintzen–Goldberg syndrome Baller–Gerold syndrome

AD AD AR

101400 182212 218600

TWIST1 SKI RECQL4

TWIST SKI RECQ Protein-like 4

Carpenter syndrome

AR

Coronal craniosynostosis Complex craniosynostosis See also Cole-Carpenter syndrome in group 24, CDAGS syndrome in group 29, and Craniofrontonasal syndrome in group 34, Philadelphia type craniosynostosis (IHH duplication) in group 39 34. Dysostoses with predominant craniofacial involvement Mandibulo-facial dysostosis (Treacher Collins, Franceschetti–Klein)

AD AD

201000 614976 615314 600775

RAB23 MEGF8 TCF12 ERF

Transcription factor 12 ETS2 repressor factor

AD, AD, AR

154500

TCOF1, POLR1D, POLR1C

Oral-facial-digital syndrome type I (OFD1) Weyers acrofacial (acrodental) dysostosis Endocrine-cerebro-osteodysplasia (ECO) Craniofrontonasal syndrome Frontonasal dysplasia, type 1 Frontonasal dysplasia, type 2 Frontonasal dysplasia, type 3 Hemifacial microsomia

XLR AD AR XLD AR AR AR SP/AD

311200 193530 612651 304110 136760 613451 613456 164210

CXORF5 EVC1 EVC2 ICK EFNB1 ALX3 ALX4 ALX1

Miller syndrome (postaxial acrofacial dysostosis) Acrofacial dysostosis, Nager type Acrofacial dysostosis, Rodriguez type Mandibulofacial dysostosis with microcephaly

AR AD/AR AR AD

263750 154400 201170 610536

DHODH SF3B4

Dihydroorotate dehydrogenase Splicing factor 3, subunit 4

EFTUD2

Elongation factor tu gtp-binding domain-containing 2

AD AR

176450 277300 608681 609813 613686 122600

Homeobox gene HB9 Delta-like 3 Mesoderm posterior 2 Lunatic fringe Hairy-and-enhancer-of-split-7 T box 6 Mesoderm posterior 2 Mesoderm posterior 2 Hairy-and-enhancer-of-split-7 Growth and differentiation factor 6 and 3 Mesenchyme homeobox 1 Small Nuclear Ribonucleoprotein polypeptide B and B-prime Component of oligomeric Golgi complex 1 Bone morphogenetic proteinbinding endothelial cell precursor-derived regulator NK3 Homeobox 2

See also Oral-facial-digital syndrome type IV in the Ciliopathies with major skeletal involvement group 35. Dysostoses with predominant vertebral with and without costal involvement Currarino triad Spondylocostal dysostosis type 1 (SCDO1), type 2 (SCDO2), type 3(SCDO3), type 4 (SCDO4),

AR AD

148900 613702 214300 117650

Cerebro-costo-mandibular-like syndrome with vertebral defects Diaphanospondylodysostosis

AR

611209

COG1

AR

608022

BMPER

Spondylo-megaepiphyseal-metaphyseal dysplasia (SMMD) See also Spondylocarpotarsal dysplasia in group 7 36. Patellar dysostoses Ischiopatellar dysplasia (small patella syndrome) Nail-patella syndrome

AR

613330

NKX3-2

AD AD

147891 161200

TBX4 LMX1B

Genitopatellar syndrome

AR?

606170

KAT6B

613803 613804 613805

ORC6 CDT1 CDC6

Cerebro-costo-mandibular syndrome (rib gap syndrome)

AD AR AD AD

Defined by specific FGFR3 A391E mutation Defined by specific FGFR3 P250R mutation Similar cases with FGFR2 mutations classified by MIM as Antley–Bixler without genital anomalies may be variants of Pfeiffer syndrome Heterozygous P148H mutation in a two families

RECQL4 might not account for all cases of Baller–Gerold

See also ciliopathy group

Includes Goldenhar syndrome and Oculo–Auriculo–Vertebral spectrum; probably genetically heterogeneous

HLXB9 DLL3 MESP2 LFNG HES7 TBX6 MESP2 MESP2 HES7 GDF6 GDF3 MEOX1 SNRPB

type 5 (SCDO5) Spondylothoracic Dyostosis (STD) Vertebral segmentation defect (congenital scoliosis) with variable penetrance Klippel–Feil anomaly with laryngeal malformation

Treacher Collins-Franceschetti syndrome 1, Polymerase (RNA) I polypeptide D, Polymerase (RNA) I polypeptide C chr. X open reading frame 5 Ellis-van Creveld 1 protein Intestinal cell kinase Ephrin B1 Aristaless-like-3 Aristaless-like-4 Aristaless-like 1

Notes Most have FGFR1 P252R mutation Includes Jackson–Weiss syndrome (MIM 123150) and Antley–Bixler variants caused by FGFR2 mutations (see below)

Role of GDF6 mutations in dominant spondylothoracic dysostosis unclear

Also classified as CDG type IIg Possibly overlaps with ischiospinal dysostosis

(Continued)

T-box gene 4 LIM homeobox transcription factor 1

Ear-patella-short stature syndrome (Meier–Gorlin) AR 224690 ORC1 Origin recognition complex 33 | LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, 613800 ORC4 No. 1 / POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1

Klippel–Feil anomaly with laryngeal malformation

AD

Cerebro-costo-mandibular syndrome (rib gap syndrome)

AR AD

148900 613702 214300 117650

GDF6 GDF3 MEOX1 SNRPB

Cerebro-costo-mandibular-like syndrome with vertebral defects Diaphanospondylodysostosis

AR

611209

COG1

AR

608022

Group/Name of Disorder Spondylo-megaepiphyseal-metaphyseal dysplasia (SMMD) See also Spondylocarpotarsal dysplasia in group 7 36. Patellar dysostoses Ischiopatellar dysplasia (small patella syndrome) Nail-patella syndrome

Inheritance AR

MIM No. 613330

BMPER Locus or Gene NKX3-2

AD AD

147891 161200

TBX4 LMX1B

Genitopatellar syndrome Ear-patella-short stature syndrome (Meier–Gorlin)

AR? AR

Group/Name of Disorder See also MED group for conditions with patellar changes as well as ischio-pubic-patellar dysplasia as mild expression of campomelic dysplasia 37. Brachydactylies (without extraskeletal manifestations) Brachydactyly type A1 Brachydactyly type A1 Brachydactyly type A2

Inheritance

606170 224690 613800 613803 613804 613805 MIM No.

KAT6B ORC1 ORC4 ORC6 CDT1 Locus or CDC6 Gene

AD AD AD

112500

IHH

Indian Hedgehog

112600

BMPR1B

Brachydactyly type A2

AD

112600

BMP2

Brachydactyly type A2

AD

112600

GDF5

Brachydactyly type B

AD

113000

ROR2

Brachydactyly type B2 Brachydactyly type C

AD AD, AR

611377 113100

NOG GDF5

Brachydactyly type D Brachydactyly type E

AD AD

113200 113300

HOXD13 PTHLH

Brachydactyly type E Brachydactyly with anonychia (Cooks syndrome) 38. Brachydactylies (with extraskeletal manifestations) Brachydactyly-mental retardation syndrome

AD AD

113300 106995

HOXD13 SOX9

Bone Morphogenetic Protein Receptor, 1B Bone Morphogenetic Protein Type 2 Growth and Differentiation Factor 5 Receptor Tyrosine Kinase-like Orphan Receptor 2 Noggin Growth and Differentiation Factor 5 Homeobox D13 Parathyroid hormone-like hormone (Parathyroid hormone related peptide, PTHRP) Homeobox D13

AD

600430

HDAC4

Histone deacetylase 4

Hyperphosphatasia with mental retardation, brachytelephalangy, and distinct face

AR

PIGV

Brachydactyly-hypertension syndrome (Bilginturan) Microcephaly-oculo-digito-esophageal-duodenal syndrome (Feingold syndrome) Hand-foot-genital syndrome Rubinstein–Taybi syndrome Rubinstein–Taybi syndrome Brachydactyly, Temtamy type Christian type brachydactyly Coffin–Siris syndrome1

AD AD

112410 164280

PDE3A MYCN

Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class V protein (GPI mannosyltransferase 2) Phosphodiesterase 3A nMYC oncogene

AD AD AD AR AD AR

140000 180849 180849 605282 112450 135900

HOXA13 CREBBP EP300 CHSY1

Homeobox A13 CREB-Binding Protein E1A-Binding Protein, 300-KD Chondroitin sulfate synthase 1

Adams–Oliver

AD AR AD AR AR

100300 614219 614814 615297 616145

ARHGAP31 DOCK6 RBPJ EOGT TGDS

Fanconi anemia (see note below)

AD AD XL AD AD XL AR

181450 122470 300590 619759 614701 300882 227650

TBX3 NIPBL SMC1A SMC3 RAD21 HDAC8 (several)

Thrombocytopenia-absent radius (TAR) Thrombocythemia with distal limb defects

AR AD

274000

RBM8A THPO

Holt-Oram syndrome Okihiro syndrome (Duane–radial ray anomaly) Cousin syndrome Roberts syndrome

AD AD AR AR

142900 607323 260660 268300

TBX5 SALL4 TBX15 ESCO2

Split-hand-foot malformation with long bone deficiency (SHFLD3) Tibial hemimelia Tibial hemimelia-polysyndactyly-triphalangeal thumb Acheiropodia

AD

612576

BHLHA9

? AD AR

275220 188740 200500

SHH-ZRS LMBR1

Catel–Manzke syndrome See also group 20 for other conditions with brachydactyly as well as brachytelephalangic CDP. 39. Limb hypoplasia–reduction defects group Ulnar-mammary syndrome de Lange syndrome

34 | Tetra-amelia

Growth and differentiation factor 6 and 3 Mesenchyme homeobox 1 Small Nuclear Ribonucleoprotein polypeptide B and B-prime Component of oligomeric Golgi complex 1 Bone morphogenetic proteinbinding endothelial cell precursor-derived Protein regulator NK3 Homeobox 2

Role of GDF6 mutations in dominant spondylothoracic dysostosis unclear

Also classified as CDG type IIg Possibly overlaps with ischiospinal dysostosis Notes

T-box gene 4 LIM homeobox transcription factor 1 Origin recognition complex

Protein

Notes

Regulatory mutations

See also Robinow syndrome/COVESDEM

See also ASPED (group 14) and other GDF5 disorders

Regulatory mutations Some patients have microdeletions involving contiguous genes (chr. 2q37 deletion syndrome)

Mutations in various components of the SWI/SNF complex have been reported in patients with a diagnosis of CoffinSiris syndrome

TDP-Glucose 4,6 Dehydratase

See also Chondrodysplasia gPAPP type in Group 4

T-box gene 3 Nipped-B-like

Several complementation groups and genes Thrombopoietin

Distal limb defects postulated as consequence of vascular occlusions

T-box gene 5 SAL-like 4 T-box gene 15 Homolog of Establishment of Cohesion - 2

(Continued) Duplications

Putative receptor protein

Also mesomelic dysplasia Werner type Partial LMBR1 deletion affecting expression of Sonic Hedgehog (SHH) gene

LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1 AR 273395 WNT3 No. 1 /Wingless-type MMTV integration site family, member 3

Terminal transverse defect Al-Awadi Raas-Rothschild limb-pelvis hypoplasia-aplasia

? AR

102650 276820

WNT7A

Wingless-type MMTV integration

Fanconi anemia (see note below)

AR

227650

(several)

Thrombocytopenia-absent radius (TAR) Thrombocythemia with distal limb defects

AR AD

274000

RBM8A THPO

Holt-Oram syndrome Okihiro syndrome (Duane–radial ray anomaly) Cousin syndrome Roberts syndrome Group/Name of Disorder Split-hand-foot malformation with long bone deficiency (SHFLD3) Tibial hemimelia Tibial hemimelia-polysyndactyly-triphalangeal thumb Acheiropodia

AD AD AR AR Inheritance AD

142900 607323 260660 268300 MIM No. 612576

TBX5 SALL4 TBX15 Locus or ESCO2 Gene BHLHA9

? AD AR

275220 188740 200500

SHH-ZRS LMBR1

Tetra-amelia

AR

273395

WNT3

Wingless-type MMTV integration site family, member 3

Terminal transverse defect Al-Awadi Raas-Rothschild limb-pelvis hypoplasia-aplasia

? AR

102650 276820

WNT7A

Fuhrmann syndrome

AR

228930

WNT7A

RAPADILINO syndrome Poland Femoral hypoplasia-unusual face syndrome (FHUFS)

AR

266280

RECQL4

Wingless-type MMTV integration site family, member 7A Wingless-type MMTV integration site family, member 7A RECQ Protein-like 4

SP/AD?

134780

SP? AD AD AD Inheritance

228200 103300 228250 169550 MIM No.

BHLHA9 Locus or Gene

Femur-fibula-ulna syndrome (FFU) Hanhart syndrome (Hypoglossia-hypodactylia) Gollop-Wolfgang Scapulo-iliac dysplasia (Kosenow) Note: the particularly complex genetic basis of Fanconi Group/Name of Disorder anemia and its complementation groups is acknowledged but not further listed in this Nosology. The Reader is referred to MIM or to specialized reviews. - See also CHILD in group 20 and the mesomelic and acromesomelic dysplasias. 40. Ectrodactyly with and without other manifestations Ankyloblepharon-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate (AEC) Ectrodactyly-ectodermal dysplasia cleft-palate syndrome Type 3 (EEC3) Ectrodactyly-ectodermal dysplasia cleft-palate syndrome type 1 (EEC1) Ectrodactyly-ectodermal dysplasia-macular dystrophy syndrome (EEM) Limb-mammary syndrome (including ADULT syndrome) Split hand-foot malformation, isolated form, type 4 (SHFM4) Split hand-foot malformation, isolated form, type 1 (SHFM1) Split hand-foot malformation, isolated form, type 3 (SHFM3) Split hand-foot malformation, isolated form, type 5 (SHFM5) Hartsfield syndrome 41. Polydactyly-Syndactyly-Triphalangism group Preaxial polydactyly type 1 (PPD1) Postaxial polydactyly type A Postaxial polydactyly type B Triphalangeal thumb (TPT)-polydactyly syndrome Preaxial polydactyly type 3 (PPD3) Preaxial polydactyly type 4 (PPD4) Greig cephalopolysyndactyly syndrome Pallister–Hall syndrome Synpolydactyly (complex, fibulin1-associated) Synpolydactyly Townes–Brocks syndrome (renal-ear-anal-radial syndrome) Lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome (LADD)

Thrombopoietin

Distal limb defects postulated as consequence of vascular occlusions

T-box gene 5 SAL-like 4 T-box gene 15 Homolog of Establishment of Cohesion - Protein 2

Notes Duplications

Putative receptor protein

Also mesomelic dysplasia Werner type Partial LMBR1 deletion affecting expression of Sonic Hedgehog (SHH) gene

Some phenotypic overlap with FFU syndrome (below)

Triplications Protein

Notes

AD

106260

P63 (TP63)

Tumor Protein p63

AD

604292

P63 (TP63)

Tumor Protein p63

AD

129900

AR

225280

CDH3

Cadherin 3

AD AD

603273 605289

P63 (TP63) P63 (TP63)

Tumor Protein p63 Tumor Protein p63

AD

183600

DLX5 DLX6

Distal-less Homeobox 5 Distal-less Homeobox 6

AD

246560

10q

AD AR AD

606708

WNT10B

615465

FGFR1

AD AD Complex AD AD AD AD AD AD AD AD

174400 174200

SHH-ZRS GLI3

Sonic Hedgehog Gli-Kruppel Family Member 3

Regulatory mutation Most cases are not GLI3 related

174500 174600 174700 175700 146510 608180 186000 107480

SHH-ZRS

Sonic Hedgehog

Regulatory mutation

GLI3 GLI3 GLI3 FBLN1 HOXD13 SALL1

Gli-Kruppel Family Member 3 Gli-Kruppel Family Member 3 Gli-Kruppel Family Member 3 Fibulin 1 Homeobox D13 SAL-like 1 Fibroblast growth factor receptor 2 Fibroblast growth factor receptor 3 Fibroblast growth factor 10 Kinesin family member 7

AD

149730

FGFR2

Lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome (LADD)

AD

149730

FGFR3

Lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome (LADD) Acrocallosal syndrome Acro-pectoral syndrome Acro-pectoro-vertebral dysplasia (F-syndrome)

AD AR AD AD

149730 200990 605967 102510

FGF10 KIF7

Mirror-image polydactyly of hands and feet (Laurin– Sandrow syndrome) Cenani–Lenz syndactyly

AD

135750

SHH-ZRS

AR

212780

LRP4

Cenani–Lenz like syndactyly

SP (AD?)

Syndactyly, Malik–Percin type STAR syndrome (syndactyly of toes, telecanthus, ano- and renal malformations) Syndactyly type Lueken Oculodentodigital dysplasia, Syndactyly type 3 (IV-V) Syndactyly Haas type Syndactyly with metacarpal and metatarsal fusion Metacarpal 4-5 fusion syndrome Syndactyly with craniosynostosis (Philadelphia type) Syndactyly with microcephaly and mental retardation (Filippi syndrome) Meckel syndrome type 1,2,3,4,5,6

AD XL

609432 300707

GREM1, FMN1 BHLHA9 FAM58A

AD AD AD AD XL AD AR

185900 185900 186200 186300 309630 185900 272440

IHH GJA1 SHH-ZRS HOXD13 FGF16 IHH CKAP2L

603194 607361 611134

TMEM216 TMEM67 CEP290

35 |

Several complementation groups and genes

WNT6

Duplications Wingless-type MMTV integration site family, member 7A Fibroblast growth factor receptor 1

Wingless-type mmtv integration site family, member 6 Sonic Hedgehog Low density lipoprotein receptorrelated protein 4 Gremlin 1, Formin 1

Indian Hedgehog Gap junction protein alpha-1 Sonic Hedgehog Fibroblast growth factor 16 Indian Hedgehog Cytoskeleton associated protein 2-like

Regulatory mutations Regulatory mutations; some cases unlinked

Monoallelic duplication of both loci (observed in one case only so far)


(Continued)



LOCOMOTOR SYSTEM vol. 23, 2016, No. 1 / POHYBOVÉ ÚSTROJÍ , ročník 23, 2016, č. 1 MKS1 AR 249000

Acro-pectoral syndrome Acro-pectoro-vertebral dysplasia (F-syndrome)

AD AD

605967 102510

WNT6

Mirror-image polydactyly of hands and feet (Laurin– Sandrow syndrome) Cenani–Lenz syndactyly

AD

135750

SHH-ZRS

AR

212780

LRP4

Cenani–Lenz like syndactyly

SP (AD?)

Syndactyly, Group/Name Malik–Percin of Disorder type STAR syndrome (syndactyly of toes, telecanthus, ano- and renal malformations) Syndactyly type Lueken Oculodentodigital dysplasia, Syndactyly type 3 (IV-V) Syndactyly Haas type Syndactyly with metacarpal and metatarsal fusion Metacarpal 4-5 fusion syndrome Syndactyly with craniosynostosis (Philadelphia type) Syndactyly with microcephaly and mental retardation (Filippi syndrome) Meckel syndrome type 1,2,3,4,5,6

AD Inheritance XL

609432 MIM No. 300707

GREM1, FMN1 or Locus BHLHA9 Gene FAM58A

AD AD AD AD XL AD AR

185900 185900 186200 186300 309630 185900 272440

IHH GJA1 SHH-ZRS HOXD13 FGF16 IHH CKAP2L

AR

249000 603194 607361 611134 611561 612284

MKS1 TMEM216 TMEM67 CEP290 RPGRIP1L CC2D2A

AD AD AD

612961 185800 185800

FGF9 NOG GDF5

Radio-ulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia Liebenberg syndrome

AD

605432

HOXA11

AD

186550

PITX1

Congenital club foot

AD

119800

PITX1

Note: the Smith–Lemli–Opitz syndrome can present with polydactyly and/or syndactyly. See also the SRPS group. 42. Defects in joint formation and synostoses Multiple synostoses syndrome type 3 Proximal symphalangism type 1 Proximal symphalangism type 2

Wingless-type mmtv integration site family, member 6 Sonic Hedgehog Low density lipoprotein receptorrelated protein 4 Gremlin 1, Formin 1 Protein

Indian Hedgehog Gap junction protein alpha-1 Sonic Hedgehog Fibroblast growth factor 16 Indian Hedgehog Cytoskeleton associated protein 2-like

Regulatory mutations Regulatory mutations; some cases unlinked

Monoallelic duplication of both loci (observed in one case only so far) Notes

Regulatory mutations Regulatory mutations


FGF9 Noggin Growth and Differentiation Factor 5 Homeobox A11 Paired-like homeodomain transcription factor 1 Paired-like homeodomain transcription factor 1

Regulatory mutations Includes forms with polydactyly/limb malformations

See also Spondylo-carpal-tarsal dysplasia; mesomelic dysplasia with Acral Synostoses; and others.

REFERENCES 1. 2. 3.

1970. International nomenclature of constitutional diseases of bones. Ann Radiol (Paris) 13:455–464. 1971a. A nomenclature for constitutional (intrinsic) diseases of bones. J Pediatr 78:177–179. 1971b. International nomenclature of constitutional bone diseases. Constitutional bone diseases without known pathogenesis. Arch Fr Pediatr 28:553–557. 4. 1979. International nomenclature of constitutional diseases of bone: Revision—May 1977. Am J Med Genet 3:21–26. 5. 1983. International nomenclature of constitutional diseases of bone. Revision, May, 1983. Ann Radiol (Paris) 26:457–462. 6. 1998. International nomenclature and classification of the osteochondrodysplasias (1997). International working group on constitutional diseases of bone. Am J Med Genet 79:376–382. 7. HALL CM. 2002. International nosology and classification of constitutional disorders of bone (2001). Am J Med Genet 113:65–77. 8. LACHMAN RS. 1998. International nomenclature and classification of the osteochondrodysplasias (1997). Pediatr Radiol 28:737–744. 9. MCKUSICK VA, SCOTT CI. 1971. A nomenclature for constitutional disorders of bone. J Bone Joint Surg Am 53:978–986. 10. MEHAWEJ C, DELAHODDE A, LEGEAI-MALLET L, DELAGUE V, KACI N, DESVIGNES JP, KIBAR Z, CAPO-CHICHI JM, CHOUERY E, MUNNICH A, CORMIER-DAIRE V, MEGARBANE A. 2014. The impairment of MAGMAS function in human is responsible for a severe skeletal dysplasia. PLoS Genet 10:e1004311. 11. RIMOIN DL. 1979. International nomenclature of constitutional diseases of bone with bibliography. Birth Defects Orig Artic Ser 15:30.

36 |


12. SAAL HM, PROWS CA, GUERREIRO I, DONLIN M, KNUDSON L, SUND KL, CHANG CF, BRUGMANN SA, STOTTMANN RW. 2015. A mutation in FRIZZLED2 impairs Wnt signaling and causes autosomal dominant omodysplasia. Hum Mol Genet 24:3399–3409. 13. SILLENCE DO, RIMOIN DL. 1978. Classification of osteogenesis imperfecta. Lancet 1:1041–1042. 14. SILLENCE DO, RIMOIN DL, DANKS DM. 1979. Clinical variability in osteogenesi imperfecta-variable expressivity or genetic heterogeneity. Birth Defects Orig Artic Ser 15:113–129. 15. SPRANGER J. 1985. Pattern recognition in bone dysplasias. Prog Clin Biol Res. 200:315–342. 16. SPRANGER J. 1992. International classification of osteochondrodysplasias. The international working group on constitutional diseases of bone. Eur J Pediatr 151:407–415. 17. SUPERTI-FURGA A. 2014. Significant clinical benefits of molecular studies in the skeletal dysplasias. Am J Med Genet Part A 167:476–477. 18. SUPERTI-FURGA A, UNGER S. 2007. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision. Am J Med Genet PartA 143A: 1–18. 19. VAN DIJK FS, SILLENCE DO. 2014. Osteogenesis imperfecta: Clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet Part A 164A:1470–1481. 20. WARMAN ML, CORMIER-DAIRE V, HALL C, KRAKOW D, LACHMAN R, LEMERRER M, MORTIER G, MUNDLOS S, NISHIMURA G, RIMOIN DL, ROBERTSON S, SAVARIRAYAN R, SILLENCE D, SPRANGER J, UNGER S, ZABEL B, SUPERTI-FURGA A. 2011. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet Part A 155:943–968.

Correspondence to: Sheila Unger, Service of Medical Genetics, University of Lausanne, Av. Pierre Decker 2, Lausanne, 1011 Switzerland E-mail: [email protected] Article first published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com): 00 Month 2015 DOI 10.1002/ajmg.a.37365

Překlad: prof. MUDr. Ivo Mařík, CSc. Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu s.r.o. Olšanská 7, 130 00 Praha 3, CZ E-mail: [email protected]

37 |


KAZUISTIKY | CASE REPORTS

OSTEOGENESIS IMPERFEKTA, TYP IA HRUŠKOVÁ LUCIE1), MAZURA IVAN1), ZEMKOVÁ DANIELA2), 4), MAŘÍK IVO3), 4) 1) 2) 3)

4)

1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Pediatrická klinika, Fakultní nemocnice Motol Univerzity Karlovy, Praha Katedra fyzioterapie a ergoterapie, Fakulta zdravotnických studií Západočeské Universita, Plzeň Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu s.r.o., Praha

SOUHRN Autoři v kazuistickém sdělení prezentují onemocnění osteogenesis imperfecta, typ I. Demonstrují charakteristické klinicko-radiologické příznaky a molekulárně-genetickou podstatu onemocnění. Kazuistika je doplněna obrazovou dokumentací a výsledky doplňujících vyšetření (antropometrie, RTG, denzitometrie DEXA). Klíčová slova: Osteogenesis imperfecta typ IA, kolagen, antropometrie, komplexní léčení, dědičnost

SUMMARY The authors present a case report of osteogenesis imperfecta, type I. There are described characteristic clinical features and molecular-genetic origin of the disease. Case report is accompanied by visual documentation and results of additional examination (anthropometric, X-rays, densitometry DXA) Key words: Osteogenesis imperfecta type IA, collagen, anthropometry, comprehensive therapy, inheritance.

ÚVOD Osteogenesis imperfecta (OI) je dědičné onemocnění člověka charakterizované zvýšenou lomivostí kostí vlivem snížené kostní density. Jedná se o klinicky vysoce heterogenní poruchu projevující se mírným až prenatálně letálním fenotypem. Základními klinickými znaky jsou vysoká frekvence zlomenin a deformace kostí. Dalšími fenotypovými rysy popisovanými u pacientů s diagnózou OI jsou modrý/šedý kolorit sklér, dentinogenesis imperfecta (DI), nedoslýchavost, trojúhelníkový tvar obličeje, soudkovitý hrudník, wormianské kosti, basilární imprese a další (1). Původní klasifi-

38 |


kace onemocnění byla vytvořena na základě klinických znaků a zahrnoval čtyři formy (OI I-IV) (7). S rozvojem molekulárně-genetických technik došlo k rozšíření klasifikace OI na stávajících 12 typů s autozomálně dominantní či recesivní formou dědičnosti (5). 90 % případů OI má svou genetickou podstatu v mutacích jednoho ze dvou genů kódujících kolagen typ I, COL1A1 nebo COL1A2. Kolagen typ I je hlavní složkou pojivové tkáně. Jeho molekula je tvořena dvěma alpha 1(I) řetězci kódovanými genem COL1A1 a jedním alpha 2(I) řetězcem, který je kódován genem COL1A2. Mutace těchto genů mají za následek funkční poruchu osteoblastů, osteoklastů, chondroblastů, fibroblastů, odontoblastů a ameloblastů, která se projevuje buď tvorbou sníženého množství neporušeného proteinu (znak typický pro první typ onemocnění), nebo syntézou strukturně defektního kolagenu, což ve svých důsledcích představuje mnohem závažnější biomechanickou poruchu vývoje skeletu (OI typ II-IV). Abnormální produkty těchto buněk lze prokázat histologickým vyšetřením a elektronovou mikroskopií (10). Porucha tvorby kolagenu typ I je genetickým znakem prvních čtyř typů OI (1). Zbývající formy onemocnění mají svou genetickou podstatu v mutacích genů podílejících se na syntéze kolagenu typ I (IFITM5, SERPINF1, CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, BMP1) (9). S diagnózou OI jsou mimo výše uvedených mutací genů spojovány geny SP7, TMEM38B, WNT1. OI vyplývající z mutací těchto tří genů nebyla doposud začleněna do současné klasifikace onemocnění (9). Výskyt onemocnění ve světové populaci je odhadován na 1:16-20000 živě narozených (1). V současnosti není známa prevalence tohoto onemocnění pro českou populaci. Autoři prezentují pacienta s vrozenou kostní lomivostí, u kterého stanovili diagnózu OI typ IA na základě klinického, antropologické a rentgenologického vyšetření. OI typ I je nejčastěji se vyskytujícím typem OI (výskyt v evropské populaci je uváděn 1:25000 živě narozených (9). Pacienti postižení prvním typem onemocnění mají modře zbarvené skléry, zvýšenou frekvenci zlomenin (četnost zlomenin výrazně klesá po pubertě), mohou mít deformované kosti, trpět nedoslýchavostí či poruchou dentice (1). Pro tuto formu OI je dále typické zkrácení trupu nebo dolních končetin (4, 9). Z genetického hlediska se jedná o autozomálně dominantní typ s pravděpodobností výskytu modrých sklér blížící se 100 % (9). Na základě přítomnosti dentinogenesis imperfecta (DI) lze první typ OI rozdělit na dva podtypy: OI IA (DI nepřítomna) a OI IB (DI přítomna). Obecně lze říci, že pacienti postiženi typem IA mají nižší četnost zlomenin a dosahují normálního vzrůstu oproti jedincům s diagnózou OI typ IB. Nižší vzrůst pacientů s typem IB je důsledkem přítomnosti vážnějších deformit dlouhých kostí a páteře (6, 9, 4). Za účelem molekulárně-genetického potvrzení diagnózy byla provedena analýza genů kolagenu typ I (COL1A1, COL1A2). V kazuistickém sdělení uvádíme možné klinicko-radiologické projevy identifikované změny DNA.

39 |


KAZUISTIKA Pacient byl v Ambulantním centru pro vady pohybového aparátu v Praze poprvé vyšetřen v jedenácti letech na doporučení doc. MUDr. Z. Šumníka, PhD (Dětská klinika LF FN v Motole a UK v Praze) s diagnózou osteogenesis imperfecta. Jedná se o první výskyt onemocnění v rodině. Diagnóza byla stanovena ve věku tří let, kdy byl pacient hospitalizován s nedislokovanou zlomeninou obou kostí pravého bérce. Pacient následkem úrazu utrpěl k dnešnímu dni celkem osm zlomenin (Tab. 1). Věk 3r 4r 8r 10r 11r

11r5m 12r

Typ zlomeniny nedislokovaná zlomenina kostí pravého bérce subperiostální fraktura distální ulny vpravo zlomenina distální metafýzy levé fibuly, Salter-Harris II fraktura obou kostí levého předloktí kompresivní fraktura prvního bederního obratle (prolomení horní krycí destičky), komprese druhého bederního obratle (snížení těla obratle přibližně o 1/3) dislokovaná zlomenina olecranon ulnae vpravo fraktura 3. prstu pravé nohy

17r10m fraktura distálního článku palce levé nohy

Mechanismus úrazu neznámý neznámý neznámý neznámý úder o školní lavici následkem pádu pád na pravý loket náraz pravou nohou do pevné překážky neznámý

Tab.1. Historie zlomenin pacienta.

V jedenácti letech byla u pacienta zahájena léčba bisfosfonáty (Fosamax), vitaminem D a kalciem z důvodu kompresivní zlomeniny obratle L2 (obr. 2A, B) a snížené kostní denzity prokázané denzitometrickým vyšetřením (denzitometrie DXA delphi W prokázala v L páteři Z-skore –1,8, v průměru chybělo 24 % kostního minerálu oproti zdravým vrstevníkům. Celotělová denzitometrie ukázala normální pásmo kostní denzity, Z skore 0,5). Léčení bylo ukončeno po dvou letech, kdy kostní denzita v oblasti bederní páteře i celotělová denzita byly již v pásmu normy. Další příznivý vývoj kostní denzity v období 14,5 až 17 let je ukázán na obr. 3. Na celotělovém DXA skenu v 17 letech bylo zhodnoceno i složení těla pacienta: celkový tělesný tuk byl 26,7 % (tj. 77. percentil americké populace), poměr svalové tkáně k výšce byl 19,0 kg/m2, což odpovídalo 62. percentilu americké populace. Antropometricky byl pacient poprvé vyšetřen ve věku 11 let. Tělesnou výškou 145 cm byl střední (–0,3 SD), ale puberta byla urychlena a již v 11 letech začal růstový spurt. Tělesná hmotnost 47 kg byla vzhledem k výšce na horní hranici normy, tloušťka kožních řas rovněž. Obvod hlavy 54,7 cm odpovídal 75 P. Chlapec byl významně disproporcionální, měl zkrácený trup (výška vsedě 71,7 cm, tj. –1,5 SD) a relativně dlouhé končetiny (subischiální délka 73,3 cm , tj. +1,1 SD, rozpětí horních končetin 152,5 cm, tj. 105,2 % tělesné výšky). Díky urychlení puberty bylo zpomalení růstu zaznamenáno již po 14.roce života, kdy pacient dosahoval tělesné výšky 167,2 cm (–0,1 SD). Disproporce mezi trupem a končetinami se poněkud zmírnila, ale po korekci na vyšší biologický věk bylo zkrácení

40 |


Obr. 1A–B. A, B – fenotyp pacienta

41 |


Obr. 1D – namodralé skléry, E – digitus supraductus.

Obr. 1E – digitus supraductus.

Obr. 1C – fenotyp pacienta

42 |


Obr. 2A. RTG vyšetření v 11 letech. RTG páteře v AP projekci zobrazuje platyspondylii bederních obratlů.

43 |


Obr. 2B. RTG vyšetření v 11 letech. RTG páteře v bočné projekci zobrazuje platyspondylii bederních obratlů, mírně bikonkávní tvar obratlových těl Th11, Th12, L1, L2-L5 a výrazné oploštění bionkávního obratle L2 – v.s. stav po nízko energetické kompresivní fraktuře.

44 |


Obr. 2C. Obě nohy v šikmé projekci: nápadné rozšíření kortikalis a zúžení nitrodřeňového kanálu metatarsů II.–V. Pro diagnózu nespecifickým nálezem jsou kladívkové kontraktury 5. prstů v supradukci, mírné zkrácení 5. metatarsů a fúze středních a distálních článků 5. prstů bilaterálně.

trupu hraniční. Poslední antropometrické vyšetření bylo provedeno ve věku 18 let. V tomto věku dosahoval výšky 170 cm (–1,5 SD, 7.percentil), hmotnost 79 kg byla vzhledem k výšce nad horní hranicí normy. Výška vsedě 86 cm (–2,1 SD) významně snížena, subischiální délka 84 cm (0 SD) střední. Tento habitus je charakteristický pro OI typ I (3). Při klinickém vyšetření ve věku 15 let byl zjištěn mírný sklon pánve doleva, který byl vyrovnán podložením levé dolní končetiny o 0,5 cm.

45 |


Obr. 3. Denzitometrické vyšetření (denzitometrie DXA, Discovery A, Hologic, dětský software). Vlevo – DXA sken celotělové kostní denzity (BMD), sken ukazuje i proporcionalitu postavy – kratší trup a končetin, vpravo – grafické znázornění příznivého vývoje celotělové kostní denzity: od 14,5 do 17 let došlo k navýšení kostního minerálu o 4,8 %. Nárůst kostní denzity v oblasti bederní páteře byl rovněž příznivý – došlo k zvýšení kostní denzity o 6,5 %.

U pacienta byl diagnostikován vrozený digitus V supraductus bilaterálně. Ve věku 15 a 16 let byla provedena plastika 5. prstů nohou (technika dle Ruize Moora) s dobrým výsledkem. Podoskopické vyšetření ve věku 11 a 18 let ukázalo oboustranné plochonoží (pedes transversi et plani 1.–2. stupně bilat.), mírnou addukci přednoží bilaterálně a vybočení pat okolo 5 stupňů bilaterálně. Proporcionalita postavy (obr. 3) a klinická symptomatologie (namodralé skléry, dorzoventrálně zploštělý hrudník, kratší trup, relativné dlouhé horní končetiny, hypotrofie svalstva horních a dolních končetin, digitus V supraductus – nesouvisící s diagnózou) jsou demonstrovány na obr. 1A. Obr. 2 A, B ukazují RTG snímky bederní páteře ve dvou základních projekcích (11 let), 2 C je RTG snímek obou nohou v šikmé projekci (15 let).

46 |


Od 11 let je pacient sledován kardiologem pro hemodynamicky málo významnou pulmonální a trikuspidální regurgitaci a pro hraničně zvýšený tlak v plicnici. V 11 letech po potvrzení diagnózy OI typ I byl chlapec vyšetřen specialistou otorinolaryngolem. Otoskopický nález byl v normě, v nosohltanu drobná zbytková AV, audiometrické vyšetření bylo zcela v normě. Molekulárně-genetickým vyšetřením byla zjištěna mutace genu COL1A1 (c.4021C>T) v heterozygotním stavu. Uvedená substituce vede ke vzniku terminačního kodonu na pozici p.1341 pro glutamin, který je signálem pro ukončení transkripce genu s následnou aktivací tzv. nonsensemediated decay (NMD) mechanism (3). Cílem tohoto procesu je eliminace zkrácených transkriptů, což má za následek tvorbu sníženého množství strukturálně nepostižených molekul kolagenu typ I (2). Protože kolagen typ I představuje více než 90% kostní hmoty, snížená produkce (tzv. haploinsuficience) tohoto proteinu má za následek sníženou denzitu kostí vedoucí k zvýšenému riziku vzniku zlomenin či deformit kostí (8).

ZÁVĚR Osteogenesis imperfecta je dědičné onemocnění způsobené kvalitativně či kvantitativně defektní produkcí kolagenu, typ I. Z klinického hlediska se jedná o vysoce heterogenní onemocnění, projevující se mírným až letálním fenotypem. Kazuistické sdělení demonstruje případ 18letého muže postiženého dominantní formou OI typ IA, který je sledován a komplexně léčen v Ambulantním centru pro vady pohybového aparátu s.r.o. v Praze. Diagnóza byla stanovena podle klinického, antropologického, radiologického a denzitometrického vyšetření. Demonstrovaný fenotyp pacienta velmi pravděpodobně souvisí s prokázanou mutací v COL1A1 genu. Z klinického hlediska vykazuje pacient znaky typické pro jedince postižené touto chorobou. Pacient vykazuje zvýšenou frekvenci zlomenin (zejména v období dětství), má namodralé skléry, soudkovitý hrudník a zkrácený trup. Tělesná výška byla v době diagnózy střední, ale díky konstitučnímu urychlení a časné pubertě pacient dosáhl podprůměrné výšky 170 cm obvyklé u chlapců s osteogenesis imperfekta 1. typu. Snížená kostní denzita byla úspěšně léčena bisfosfonáty ve věku 11–12 let. Další vývoj kostní denzity je příznivý.

LITERATURA 1. 2.

Endotext [homepage on the Internet]. MDText.com, Inc. Available from: http://www.endotext.org/chapter/ osteogenesis-imperfecta/7/. Accessed April 15, 2015. Accessed June 16, 2014. FORLINO A, CABRAL WA, BARNES AV, MARINI JC. 2011. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol 7:540-557.

47 |


3.

HRUŠKOVÁ L, FIJALKOWSKI I, VAN HUL W, MAŘÍK I, MORTIER G, MARTÁSEK P, MAZURA I. 2016. Eight mutations including 5 novel ones in the COL1A1 gene in Czech patients with osteogenesis imperfecta [online]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. [cit. 20.5.2016]. Dostupné z: 4. http://biomed.papers.upol.cz/getrevsrc.php?identification=public&mag=bio&raid=1119&type=fin&ver=4 5. HUDAKOVÁ-MAŘÍKOVÁ O, MAŘÍK I, ZEMKOVÁ D, ŠEDOVÁ M, MAZURA I, KUKLÍK M. Osteogenesis imperfecta from the point of view clinical and anthropological characteristics of the disease and differential diagnostics of its types. Pohybové ustrojí. 2007;14(3–4):325–329. 6. MARINI JC, BLISSETT AR. 2013. New genes in bone developement: What´s new in osteogenesis imperfecta? J Clin Endocrinol Metab. 98(8): 3095–3103. 7. PATERSON CR, MCALLION S, MILLER R. 1983. Heterogeneity of osteogenesis imperfecta type I. J Med Genet. 20: 203-205. 8. SILLENCE DO, SENN A, DANKS MD. 1979. Genetic heterogenity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 16: 101-116. 9. Tzaphlidou M. 2008. Bone architecture: Collagen structure and calcium(phpsphorus maps. J Biol Phys 34:39-49 10. VAN DIJK FS, SILLENCE DO. 2014. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclatere and severity assessment. Am J Med Genet Part A. 164A: 1470-1481. 11. YOUNG ID. Genetics for Orthopedic Surgeons. The molecular genetic basis of orthopedic disorders. Series Ed. E. Hatchwell. London, Remedica Publishing, 2002, 211 s.

48 |


INFORMACE O SPOLEČNOSTI PRO POJIVOVÉ TKÁNĚ ČLS J. E. PURKYNĚ (SPT) Vážená paní kolegyně, vážený pane kolego, dovolujeme si Vás informovat o možnosti stát se členem Společnosti pro pojivové tkáně (SPT), která v roce 2004 navázala na plodnou desetiletou činnost Společnosti pro výzkum a využití pojivových tkání vedenou panem prof. MUDr. M. Adamem, DrSc. Posláním SPT je podpora rozvoje výzkumu pojivových tkání, šíření nových poznatků týkajících se všestranných analýz tkání z obecného pohledu, moderních klinických přístupů k diagnostice a léčbě. Dalším posláním SPT je usnadnění styků mezi jednotlivými odborníky navázáním spolupráce s různými vědeckými, odbornými, výrobními a farmaceutickými společnostmi. Vědecké poznání a aplikace nejnovějších poznatků v klinické praxi nabyly v posledních letech nebývalého zrychlení, a to nejenom v zahraničí, ale i u nás. Tato skutečnost bezprostředně souvisí s kvalitativním rozvojem poznání i v nebiologických vědách a v moderních inženýrských přístupech. Stále více se prokazuje, že vše se vším souvisí – není náhodou, že nové poznatky a objevy vznikají na rozhraní oborů a různých vědních disciplin. Lidská společnost v posledních desetiletích dosáhla nové civilizační kvality – ve vědě a v jejich aplikacích zcela jistě, avšak v morálce a etice ne tak příliš. Biomedicína je v současné době rozsáhlou interdisciplinární vědou, která bez kooperace s jinými vědními obory by byla odsouzena ke stagnaci. Proto cílem SPT je nejenom integrovat odborníky v biomedicíně, ale i v technických sférách. Prioritní snahou SPT je presentovat odborné veřejnosti a specialistům v klinické praxi nejnovější poznatky v oblasti pojivových tkání. SPT je i společenskou organizací klinických pracovníků, vědců, pedagogů, která si klade za cíl společensky sblížit nejenom pracovníky v aktivní službě, ale i kolegyně a kolegy v důchodovém věku a v neposlední řadě i studenty a mladé doktorandy z vysokých škol, universit a akademických ústavů. SPT organizuje během každého roku alespoň dvě odborná a společenská setkání, kde vedle odborných přínosů je kladen důraz také na společenské – přátelské diskuse všech vás, kteří nechtějí stagnovat a kteří nechtějí přemýšlet o nových poznatcích izolovaně a osamoceně. Pro uhrazení nejzákladnějších nákladů na korespondenci se členy společnosti, jejich informovanost a pořádání odborných kolokvií, symposií a společenských odborných setkání byl stanoven roční členský příspěvek pro aktivní kolegyně a kolegy 200 Kč a pro studenty a důchodce 100 Kč. SPT vydává časopis Pohybové ústrojí – pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii, do kterého se i vy můžete aktivně zapojit odbornými články, vašimi zkušenostmi a slunečnou pohodou. Pro současné odběratele časopisu PU a další zajemce doporučujeme přihlásit se na http://www.pojivo.cz/en/newsletter/, zadat jméno a e-mailovou adresu, na kterou bude časopis posílán. Na webové doméně SPT ČLS JEP http://www.pojivo.cz/cz/pohybove-ustroji/ naleznete ve formátu PDF všechna jednotlivá čísla a dvojčísla časopisu (včetně Suplement) vydaná od roku 1997 (bezplatný přístup). Milí kolegové, nestůjte opodál a připojte se k české inteligenci – v oblasti pojivových tkání, ke které i Vy zcela jistě patříte. V naší krásné české zemi je třeba, aby prameny poznání byly stále živé a permanentně udržované. Poslání každého z nás není náhodné. Jsme velice zavázáni našim předkům, kteří rozvíjeli kvalitu odbornosti v naší zemi. Nepřipusťme útlum vědy u nás. Nenechme se zmanipulovat programovanou lhostejností, vyrůstající z neodbornosti, závisti a z patologického prosazování ekonomicko-mocenských zájmů. Těšíme se na Vás a na Vaše zkušenosti – přijďte mezi nás! Za výbor společnosti: Prof. MUDr. Ivo Mařík, CSc. – předseda Prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc. – čestný předseda Prof. Ing. Miroslav Petrtýl, DrSc. – místopředseda RNDr. Martin Braun, PhD – vědecký sekretář Ing. Jana Zelenková – pokladník

49 |


PŘIHLÁŠKA řádného člena

Společnosti pro pojivové tkáně ČLS JEP Příjmení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jméno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Titul(y) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Datum narození . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rodné číslo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adresa pracoviště . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PSČ Telefon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adresa bydliště . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PSČ Telefon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mobil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E-mail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Přihlašuji se za řádného člena Společnosti pro pojivové tkáně ČLS JEP (odborná společnost 1200) a souhlasím s posláním a cíli České lékařské společnosti J. E. Purkyně. Datum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Podpis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Stanovisko organizační složky: Přijat dne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Podpis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Přihlášku do společnosti doručte na adresu: Společnost pro pojivové tkáně ČLS JEP, Olšanská 7, 130 00 Praha 3, ČR, tel./fax: 222 582 214, e-mail: [email protected] Informace uvedené na tomto formuláři jsou přísně důvěrné a nebudou poskytnuty žádné další osobě ani organizaci.

✃

50 |


INFORMATION ABOUT SOCIETY FOR CONNECTIVE TISSUES CMA J. E. PURKYNĚ (SCT) Dear Sir/Madam, dear Colleagues, We have great pleasure to inform you about the possibility of joining the Society for Connective Tissues (SCT) that was established in 2004 in order to continue the ten-year fruitful activities of the Society for Research and Use of Connective Tissue headed by Professor M. Adam, MD, DSc. The activities of the SCT are aimed at supporting the research development in the field of connective tissues, the dissemination of knowledge related to the all-purpose analyses of the tissues in general, and the application of the up-to-date approaches to the diagnostics and clinical practice. Further, the SCT is determined to facilitate contacts between the respective specialists by means of collaboration with various research, professional, production and pharmaceutical companies. In the last few years, the scientific knowledge and the application of the latest findings in the clinical practice have accelerated on an unprecedented scale, not only abroad, but also in this country. This fact is closely connected with the qualitative development of the knowledge in the non-biological sciences and in the up-to-date engineering approaches. The fact that all things are mutually connected is becoming more and more evident. It is fairly obvious that the new knowledge and discoveries arise on the dividing line between the different fields and disciplines of science. In the last few decades, the human society has reached the new qualities of civilization. This applies, in particular, for the disciplines of science and their applications; however, this statement can hardly be used with reference to the moral and ethical aspects of the human lives. At present, the biomedical science is a wide-ranging interdisciplinary science which, in case of lack of cooperation with other scientific disciplines, would be condemned to stagnation. That is the reason why the SCT is aimed at integrating the specialists both within the biomedical science and within the engineering fields. The priority objective of the SCT is to present the professional public and specialists involved in the clinical practice with the latest knowledge in the field of connective tissues. The SCT is also a civic society whose aim is to bring people close together by joining members of the clinical staff, researchers and teachers including the retired ex-colleagues and, last but not least, the undergraduates and PhD students from universities and academic establishments. The SCT is planning to organize at least two professional and social meetings each year. Beside the professional contribution of these meetings, emphasis will be laid on social activities – informal discussions of all those who do not want to stagnate and who do not want to acquire the new knowledge in solitary confinement. The annual membership fee is 200 Czech crowns for full workers, and 100 Czech crowns for students and pensioners. This membership fee shall be used to cover the basic costs on correspondence with the members of the Society in order to inform them about organizing colloquiums, symposiums and social meetings. The SCT is also engaged in publishing of the interdisciplinary journal entitled Locomotor System – Advances in Research, Diagnostics and Therapy. You are invited to contribute to the journal writing professional articles, exchanging experience or, simply sharing your opinions. You can find the volumes of Locomotor System journal at http://www.pojivo.cz/cz/pohybove-ustroji/ since 1997 (free of charge). Since 2013 only electronic edition of the journal is available. That is why we recommend to all subscribers and those interested apply at http://www.pojivo.cz/en/newsletter, enter personal data, titles and e-mail address where the journal will be mailed Dear Colleagues, do not stand aside (suffering from terrible lack of time) and join the professional people in the field of connective tissues to whom you undoubtedly belong. In this beautiful country, the sources of knowledge should be kept alive and maintained permanently. Our role in this process is not accidental.

51 |


We are much obliged to our ancestors who had developed the qualities of proficiency in this country. Do not allow the decline of science. Do not let the programmed indifference arising from lack of professionalism, enviousness, and pathological promotion of economic and power interests manipulate us. We are looking forward to meeting you. We will be pleased if you join us and share your experience with us.

On behalf of the committee of the Society for connective tissues: Professor Ivo Marik, MD, PhD – chirman Professor Josef Hyánek, MD, DSc – honorary chairman Professor Miroslav Petrtýl, MSc, DSc – vice-chairman Braun Martin, Dr, PhD – research secretary Zelenková Jana, Eng – treasurer

centrum technické ortopedie

52 |


SMĚRNICE AUTORŮM | INSTRUCTIONS FOR AUTHORS TÉMATIKA PŘÍSPĚVKŮ K uveřejnění v časopise Pohybové ústrojí se přijímají rukopisy prací z oblasti pohybového ústrojí člověka, které se týkají především funkce, fyziologického i patologického stavu kosterního a svalového systému na všech úrovních poznání, diagnostických metod, ortopedických a traumatologických problémů, příslušné rehabilitace a léčebné i preventivní péče. Předmětem zájmu jsou týmové práce z oboru dětské ortopedie a osteologie, dále problémy z oboru biomechaniky, patobiomechaniky a bioreologie, biochemie a genetiky. Časopis má zájem publikovat články kvalitní, vysoké odborné úrovně, které přinášejí něco nového, jsou zajímavé z hlediska aplikací a nebyly doposud nikde uveřejněny s výjimkou publikace ve zkrácené formě. Redakce přijímá původní práce a kazuistiky, souborné články, které informují o současném stavu v příslušných oblastech souvisejících s pohybovým ústrojím a abstrakty příspěvků z národních a mezinárodních konferencí, věnovaných hlavně pohybovému ústrojí. Původní práce a kazuistiky doporučuje publikovat v anglickém jazyce. Rukopisy jsou posuzovány 2–3 oponenty redakční rady. Redakční rada si vyhrazuje právo provádět recenze a drobné úpravy, případně zkrácení rukopisu. Je velmi žádoucí, aby autor reagoval na případné připomínky. Nevyžádané rukopisy ani přílohy se nevracejí. Redakce si před uveřejněním prací vyhrazuje rovněž právo na určení pořadí umístění v časopise i jazykovou korekturu. Příspěvky, uveřejňované v časopise, jsou excerpovány v periodických přehledech EMBASE/ Excerpta Medica, vydávaných nakladatelstvím Elsevier a Bibliographia medica Čechoslovaca. Při výběru příspěvků k uveřejnění dáváme přednost rukopisům, zpracovaným podle jednotných požadavků pro rukopisy, zasílané do biomechanických časopisů – Uniform Requirements Submitted to Biomedical Journals (Vancouver Declaration, Br. Med. J., 1988, 296, pp. 401–405)..

ÚPRAVA RUKOPISŮ Rukopis se píše v textovém editoru Word ve formátech doc, docx nebo rtf. Na titulní straně uveďte název článku, pod ním jméno autora, případně autorů, úřední název jejich pracoviště a konečně adresu prvního autora. U českých rukopisů uvádějte název článku a pracoviště také v angličtině. Na další straně uveďte stručný souhrn (do 150 slov), který má informovat o cílech, metodách, výsledcích a závěrech práce, doplněný překladem do angličtiny. Za ním připojte nejvýše šest klíčových slov v češtině resp. angličtině. Vlastní text je u původních prací obvykle rozdělen na úvod, materiál a metodiku, výsledky, diskusi, závěr a případné poděkování. Souborné referáty, diskuse, zprávy z konferencí apod. jsou bez

53 |


souhrnu a jejich členění je dáno charakterem sdělení. Před začátky jednotlivých odstavců nevkládejte žádné mezery ani tabelátory, odstavce by měly mít alespoň čtyři řádky.

TABULKY A OBRÁZKY Tabulky a obrázky doplněné legendou vkládejte do dokumentu na zvláštním listě s příslušným označením nahoře, příp. jako samostatný soubor. Vyobrazení se číslují v pořadí, v jakém jdou za sebou v textu. V dokumentu označte jejich předpokládané umístění v textu. U českých rukopisů uvádějte texty k obrázkům i v angličtině. Obrázky by měly mít rozlišení 150 dpi u perokreseb (schémata a grafy 600 dpi) a uložené jako typ TIFF File (*.tif ) nebo JPEG Bitmap File (*.jpg) tabulky a grafy uložené ve formátech Microsoft Excel (*.xls) nebo jako vektorové obrázky ve formátech (*.eps, *.cdr).

Pojmenování souborů Název souboru by neměl obsahovat znaky s diakritikou a znaky: „.“ „,“, „:“, „;“, „!“, „?“. Pro lepší následnou orientaci v záplavě souborů je vhodné v názvu souboru uvádět verzi, jméno autora (bez diakritiky) a název článku (bez diakritiky).

LITERATURA Seznam odkazů na literaturu se připojí v abecedním pořadí na konci textu. Odvolání na literaturu uvádějte ve vlastním textu příslušnými čísly v kulatých závorkách. V seznamu citované literatury uvádějte údaje o knihách v pořadí: příjmení a iniciály prvních tří autorů s případným dodatkem „et al.“, název knihy, pořadí vydání, místo vydání, nakladatel, rok vydání, počet stran: Frost HM. The Laws of Bone Structure. 4 ed. Springfield: C.C.Thomas, 1964, 167 s. Citace z časopisů uvádějte tímto způsobem: příjmení a iniciály prvních tří autorů (u více autorů vložte za jménem třetího autora et al.), název článku, název časopisu nebo jeho uznávaná zkratka, ročník, rok vydání, číslo, strany: Sobotka Z, Mařík I. Remodelation and Regeneration of Bone Tissue at some Bone Dysplasias. Pohybové ústrojí, 2, 1995, č. 1:15–24. Příspěvky ve sbornících (v knize) se uvádí v pořadí: příjmení a iniciály prvních tří autorů, název článku, editor, název sborníku, díl, místo, nakladatelství a rok vydání, strany ve sborníku (knize): Mařík I, Kuklík M, Brůžek J. Evaluation of growth and development in bone dysplasias. In: Hajniš K. ed. Growth and Ontogenetic Development in Man. Prague: Charles University, l986, s. 391–403.

54 |


KOREKTURY Redakce považuje dodaný rukopis za konečné znění práce. Větší změny při korekturách nejsou přípustné. Prosíme, aby autoři pečlivě zkontrolovali text, tabulky a legendy k obrázkům. Pro zkrácení publikační lhůty je možno připojit prohlášení, že autor netrvá na autorské korektuře. V rámci časových možností je snahou redakce všechny příspěvky zaslat autorům zpět k odsouhlasení konečné úpravy prací. Prosíme o co nejrychlejší zpětnou vazbu redakci časopisu.

ADRESA PRO ZASÍLÁNÍ PŘÍSPĚVKŮ Rukopisy zasílejte na adresu: Prof. MUDr. Ivo Mařík, CSc. Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu s.r.o., Olšanská 7, 130 00 Praha 3 Tel.: (+420) 222 582 214, e-mail: [email protected]

55 |


SUBJECT MATTER OF CONTRIBUTIONS The journal Locomotor System will publish the papers from the field of locomotor apparatus of man which are above all concerned with the function, physiological and pathological state of the skeletal and muscular system on all levels of knowledge, diagnostic methods, orthopaedic and traumatologic problems, rehabilitation as well as the medical treatment and preventive care of skeletal diseases. The objects of interest are interdisciplinary papers on paediatric orthopaedics and osteology, further object of interest are problems of biomechanics, pathobiomechanics and biorheology, biochemistry and genetics. The journal will accept the original papers of high professional level which were not published elsewhere with exception of those which appeared in an abbreviated form. The editorial board will also accept the review articles, case reports and abstracts of contributions presented at national and international meetings devoted largely to locomotor system. The papers published in the journal are excerpted in EMBASE / Excerpta Medica and Bibliographia medica Čechoslovaca.

MANUSCRIPT REQUIREMENTS Manuscripts should be submitted in text editor Microsoft Word in format *.doc, docx or *.rtf. While no maximum length of contributions is prescribed, the authors are encouraged to write concisely. The first page of paper should be headed by the title followed by the name(s) of author(s) and his/ her (their) affiliations. Furthermore, the address of the corresponding author should be indicated to receive correspondence and proofs for correction. Papers are reviewed by two (and/or three) reviewers. The second page should contain a short Abstract(up to 150 words) followed by the key words (no more than 6). The proper text of original paper is laid out into introduction, material and methods, results, discussion and if need be acknowledgement. The reviews, discussions and news from conferences are without summaries and their lay-out depends on the character of communication. The paragraphs should not begin with any spaces from the left margin nor tabs and should contain at least four rows.

ILLUSTRATIONS AND TABLES Authors should supply illustrations and tables on separate sheets in the document. They should be numbered in the same order as is their desired location in the text. The figures should include the relevant details. Pictures should have resolution min. 150 dpi, drawings and graphs in bitmap resolution 600 dpi. They should be saved as tif or jpg format, tables and graphs in Microsoft Excel or as vector graphics in formats *.eps or *.cdr. Figure legends should be provided for all illustra-

56 |


tions on a separate page and grouped in numerical order of appearance. On the back of figures, their number and name of the author should be indicated.

REFERENCES References must be presented in a numerical style. They should be quoted in the text in parentheses, i.e. (1), (2), (3, 4), etc. and grouped at the end of the paper in alphabetical order. The references of books should contain the names and initials of the first three authors, with eventual supplement „et al.“, title of book, number of edition, place of publishing, name of publisher, year of appearance and number of pages, for instance: Frost HM. The Laws of Bone Structure. 4. ed. Springfield: C.C.Thomas, 1964, 167 p. The references of papers published in journals should be arranged as follows: the names and initials of the first three authors (eventually after the name of the third author introduce et al.), title of the paper, journal name or its abbreviation, year, volume, number and page numbers, for instance: Sobotka Z, Mařík I. Remodelation and Regeneration of Bone Tissue at Some Bone Dysplasias. Locomotor System 1995: 2, No.1:15–24. The references of papers published in special volumes (in a book) should be arranged in the following order: names and initials of the first three authors, title of paper, editor(s), title of special volume (a book), place of publication, publisher, year of publication, first and last page numbers, for instance: Mařík I, Kuklík M, Brůžek J. Evaluation of growth and development in bone dysplasias. In: Hajniš K. ed. Growth and Ontogenetic Development in Man. Prague: Charles University, 1986:391–403.

Manuscripts and contributions should be sent to the Editor-in-chief: Professor Ivo Mařík, M.D., Ph.D. Ambulant Centre for Defects of Locomotor Apparatus Olšanská 7 130 00 Prague 3 Czech Republic Phone: (+420) 222 582 214 e-mail: [email protected]

57 |


Právní služby poskytovatelům zdravotních služeb: obchodní právo - založení společnosti, transformace soukromé ordinace na společnost, registrace poskytovatele zdravotních služeb, konzultace v oblasti medicínského práva – školení personálu ve věcech vedení a nakládání se zdravotnickou dokumentací, informovaný souhlas pacienta, smluvní agenda – nájemní smlouvy, kupní a úvěrové smlouvy, smlouvy o službách, smlouvy se zdravotními pojišťovnami – úprava smluvních dokumentů, korekce plateb, otázky náhrady škody na zdraví a z titulu zásahu do osobnostních práv – konzultace vznesených nároků, jednání s pacienty, zastupování v soudním řízení, a všechny další otázky, s nimiž se poskytovatelé zdravotních služeb v praxi setkávají V případě zájmu o nezávaznou konzultaci a poskytnutí bližších informací nás neváhejte kontaktovat.

Jan Kučera, advokátní kancelář s.r.o. Římská 104/14, 120 00 Praha 2 - Vinohrady T: 277 779 031 | M: 731 510 675 E: [email protected] W: www.jkap.cz

Lékařská péče v oborech ortopedie a ortopedická protetika Zdravotní péče v ortotice a protetice Konsilia pro zdravotnická zařízení Výjezdová pracoviště v kraji Zakázková činnost pro zdravotnická zařízení Smluvní partner všech zdravotních pojišťoven Skoliotická poradna pro léčbu skolióz páteře mladistvých Aplikace a výroba individuálních ortopedických vložek pro sport Výroba individuálních zdravotnických prostředků – protéz končetin, ortéz, ortopedických vložek Podologická poradna pro pacienty s problémy nohou (syndrom diabetické nohy, bolesti nohou) Specializované centrum pro aplikaci a výrobu myoelektrických protéz horních končetin PROTEOR CZ s. r. o. – nestátní zdravotnické zařízení Ostrava | U Parku 2/2720 | 702 00 Ostrava | tel.: 596 139 259, 596 139 297 Provozovna Olomouc | Mošnerová 7/1184 | 779 00 Olomouc | tel.: 585 414 776, 585 414 823 Provozní doba: Po, St, Čt: 7.30–15.00 | Út: 7.30–17.00 | Pá: 7.30–12.30 Loc: 49°51’0.177”N, 18°17’4.035”E | [email protected] | [email protected] | www.proteorcz.cz

Ortopedická protetika Praha s.r.o. Výrobce individuálních ortopedicko-protetických pomůcek zajišťuje: – Lékařské vyšetření pacienta a předpis pomůcky – Zhotovení všech individuálních ortopedických pomůcek (protézy HK a DK, končetinové a trupové ortézy, měkké bandáže, ortopedickou obuv, ortopedické vložky apod.

provozní doba: po 7.30–17.00; út–čt 7.30–16.00; pá 7.30–15.00 Ortopedická Protetika Praha s.r.o., Kloknerova 1/1245, 148 00 Praha 4 tel.: 733 116 622, tel.: 272 932 241 e-mail: [email protected], www.protetikapraha.cz Metro C stanice Chodov, dále autobus č. 135 stanice Dědinova – budova MEDICENTRUM

Partner všech zdravotních pojišťoven v ČR

Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii

Recommend Documents