MYASTHENIA GRAVIS: ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA, KEZELÉS Rózsa Csilla
Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház Neurológia
Pécs, 2013.
ELLENANYAGOK - PATHOMECHANIZMUS •
AchR EA - 85% (Complement-mediált postsynapticus membrán károsítás, R-közvetlen blokkolása, AchR keresztkötések, endocytosis, degradáció) 1973,1976
•
MuSK EA (IgG4) - 6% -agrin-mediált AchR “clustering” 2001,2005
•
“Double seronegative” - 10%
•
ezek 66%-a low-affinity AchR EA (“clustered” AchR) 2008
•
LRP-4 EA (IgG1, complement aktiv.); Agrin receptor - MuSK aktiválás ➞ AchR csoportosulás; 3-50%-ban pozitív “kettős-szeronegatív” betegekben1,2,3 2011,2012
•
Egyéb ellenanyagok: Ti, RyR, VGKC Kv1.4-alegység; Aquaporin-4 - KIR tünetek + MG; 1.Zhang et l. Arch Neur 2012; 2.Pevzner et al. J. Neurol 2011; 3.Higuchi et al. Ann Neurol 2011;
EPIDEMIOLÓGIA • • • • • • • •
Gyakoribb, prevalencia: 20/100 000
Incidencia 30/1000000/év
A növekedés az >50 é. korcsoportban
Dánia: időskori MG incidencia 4.7 - 20.8/ 1000000/év
Japán: >65 é. 10-15-x növekedés az utóbbi 25 évben
Olaszország, Görögország hasonló
Legmagasabb 70-80 é (mk. nemben)
Fiatalkori MG nem változott Robertson JNNP 1998; Somnier Neurology 2005; Matsuda Intern.Med 2005;
Casetta Neuroepidemiology 2004; Poulas JNNP 2001; McGrogan et al. Neuroepidemiology 2010;
AZ IDŐSKORI MG-T ALULDIAGNOSZTIZÁLJUK... •
>75 é magas a prevalenciája a korábban fel nem ismert AchR EA pozitivitásnak
•
A klinikailag felismert MG incidenciája 80 év felett meredeken csökken
•
Idős korban jelentős mértékben aluldiagnosztizáljuk a myastheniát Vincent A. et al. JNNP 2003;
MIÉRT? •
A tüneteket idős korban nehezebb felismerni
•
Kiterjedtebb diff. dg.
•
Sok orvos továbbra is azt gondolja, hogy idős korban ritka a MG
MIÉRT FONTOS EZ? •
MG: potenciálisan súlyos
•
DE: kezelhető betegség!
•
Időskori myasthenia: magasabb mortalitás
•
Myastheniás krízis (MG krízis 71.6%-a időskori indulású)
•
Komorbiditás
A MYASTHENIA GRAVIS KLINIKAI TÜNETEI
•
A harántcsíkolt izomzat fájdalmatlan, kóros, fluktuáló fáradékonysága
•
Kezdetben hosszabb spontán tüneti remissziók lehetségesek
•
Bármely izomcsoportot érintheti
•
Napszaki ingadozás nincs mindig, de a fáradás jellegzetes
A MYASTHENIA GRAVIS MGFA FOUNDATION OF AMERICA KLINIKAI BEOSZTÁSA (NEUROLOGY 2000) !
•
I Ocularis myasthenia
•
II Generalizált enyhe
!
•
IIa Túlnyomórészt sceletalis tünetek
!
•
IIb Túlnyomórészt bulbaris, vagy légzőizomzat érintettség
III. Generalizált kp.súlyos IIIa Sceletalis tünetek előtérben IIIb Bulbaris, ill. légzőizomzat érintettség előtérben
MYASTHENIA GRAVIS FOUNDATION OF AMERICA KLINIKAI BEOSZTÁSA
(NEUROLOGY 2000) !
•
IV Generalizált, súlyos
•
IVa Sceletalis tünetek előtérben
•
IVb Bulbaris tünetek előtérben
V Myastheniás krízis (intubálást igénylő állapot lélegeztetéssel vagy anélkül)
MG ■
korai indulású MG (45 év előtti kezdet, nő>ffi, 55%)
■
késői indulású MG (ffi>nő, 20%)
■
thymomával járó MG (nő=ffi, 10-15%)
■
ocularis (>2 év, ffi>nő, AchREA csak 50%)
■
generalizált
■
neonatalis MG – átmeneti állapot! (MG mamák újszülötteinek 12%-a)
■
penicillamin-indukálta MG, gyógyszer elhagyása után a tünetek remisszióba kerülnek
Típusos MG tünetek ■ ■
■ ■ ■ ■ ■
ocularis (ptosis, egyetlen szemizomhoz, agyideghez nem köthető szemmozgászavar, fárasztási próba!) bulbaris (jellegzetes nasalis beszéd, nyelészavar, folyadék regurgitatio, félrenyelés,megtartott garatlágyszájpadreflex!) rágási nehezítettség (rágás közben elfárad, állát tartania kell) fej-tartási nehezítettség („dropped head”) mimikai izmok gyengesége („myasthenic snarl”, lagophthalmus, jellegzetes arckifejezés) sceletalis izomzat (elsősorban proximalis gyengeség) légzőizomzat! rekeszizom! krízis!! (bulbaris MG-ban gyakoribb!)
Tesztelt funkció Ptosis (felfele tekintéskor)
>45 sec = 0
11-45 sec = 1
1-10 sec = 2
Azonnal = 3 pont
Kettőslátás oldalra tekintéskor (jobbra v. balra)
>45 sec = 0
11-45 sec = 1
1-10 sec = 3
Azonnal = 4 pont
Normális = 0
Mérsékelt Enyhe gyengeség (eröltetve gyengeség behunyja, akaratlagosan (eröltetve nyitja) =0 behunyja könnyen kinyílik) = 1
Beszéd (anamnesticus adat)
Normális = 0
Intermittálóan elkent vagy Folyamatosan Nehezen érthető elkent vagy nazális, beszéd = 6 pont nasalis = 2 de érthető = 4
Rágás (anamnesticus adat)
Normális = 0
Fárad szilárd étel rágásakor Fárad puha étel 0 =2 fogyasztásakor = 4
Szem behunyás (lagophthalmus)
Súlyos gyengeség (nem tudja csukva tartani a szemét) = 2 pont
Nyelés (anamnesticus adat)
Normális
Ritkán félrenyelés, Gyakori nyelési nehezítettség nyelészavar, =2 étkezésen változtatni kell = 5 Normális = Terhelésre légszomj = Nyugalomban 0 2 légszomj = 4
Légzés (myastheniával összefüggő) Nyak flexio-extensio Normális = Enyhe gyengeség = 1 Mérsékelt (vizsgálat) 0 gyengeség (pl. 50% ±15%) = 3 Karok abdukciója Normális = Enyhe gyengeség = 2 Mérsékelt (vizsgálat) 0 gyengeség (pl. 50% ±15%)= 4 Csípő flexio Normális = Enyhe gyengeség = 2 Mérsékelt (vizsgálat) 0 gyengeség (pl. 50% ±15%)= 4
Nasogastrialis szonda = 6
Lélegeztetésre szorul = 9 pont Súlyos gyengeség = 4
Súlyos gyengeség = 5
Súlyos gyengeség = 5
Összpontszám: 0-50 ≥3 pont változás már klinikai változást jelez (csökkenés javulásra utal)
ANTI-MUSK MG •
Nagy földrajzi különbségek az incidenciában (Észak-Európában nagyon ritka, Norvégiában 3! beteg, Olaszországban az AchR EA neg. betegek 39-49%-a)
•
Túlnyomórészt nők (85%)
•
40-es éveikben kezdődik
•
Oculo-bulbaris tünetekkel indul, soha nem izoláltan ocularis (csak 5%-ban nincs ocularis tünet)
•
Rendszerint akut kezdet, súlyos, gyors progresszió, gyakoribb exacerbatiok, krízis 28%, 85% MGFA ≥Class III; izomatrophia ±; Tensilon, repetitív ingerlés lehet negatív;
Thymectomia nem hatékony (?) thymoma ritka
• Kolineszteráz-gátlókra kevésbé reagál
• IS kezelésre reagál, PE-re is (IVIG-re kevésbé?)
• Hosszú távú kimenetel az AchR EA pozitívhoz hasonló •
Jeffrey T, Evoli A et al; Muscle Nerve 2011; 110 beteg!
Pasnoor et al; Muscle Nerve 2009; 53 beteg USA
A MG diagnózisa
■ ■
■ ■
■
Klinikum (típusos esetben egyszerű) Tensilon teszt jól látható index tünetek (ptosis, szemmozgászavar, nasalis beszéd) esetén informatív; 10mg frakcionáltan EMG (3 Hz-es repetitív ingerlésre >10% decrement, kérdéses esetben egyes-rost EMG) AchR ellenes EA kimutatás – specifikus, generalizált MG-ban 85% pozitív, AchR EA MGban MusK EA Mellkas CT kötelező, thymoma kizárására!
Myastheniás krízis ■ ■ ■ ■
■
Légzőizomzat (rekesz!) gyengeség → intubálás/lélegeztetés 15-20% Bulbaris-nyak-légzőizomzat érintettség, korábbi krízis esetén gyakoribb Triggerek: infekció (légúti), aspiratio, gyógyszer változtatás (szteroid elhagyás, bevezetés; egyéb gyógyszerek) Mortalitás 4-6%
MG gyógyszeres kezelése – tüneti th.
■
AchE-gátlók
■
pyridostigmin (Mestinon) ambenonium (Mytelase)
■ ■
■
■ ■ ■
(neostigmin-Stigmosan 15mg)
Mestinon (60mg) 4-5 x ½-1! Azonnal! MH spektrum azonos Kombináció nem hatékonyabb Muszkarinerg MH tüneti enyhítése (atropin 0,4mg, loperamid, stb.)
Immunmoduláló - immunoszuppresszív kezelés
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Gyors, rövid hatású: - PE, IVIG Lassú, tartós hatású: - thymectomia - kortikoszteroidok - kombinált IM kezelés szteroid + azathioprin - azathioprin monoterápia - egyéb: cyclosporin, mycophenolatmofetil, tacrolimus, rituximab, methotrexat, cyclophosphamid
MG IM kezelése:PE, IVIG ■ ■ ■ ■
■
Gyors, de átmeneti hatású th. Myastheniás krízis Fenyegető krízis (MGFA IVa, IVb) Műtéti előkészítésként, ha a beteg állapota instabil Súlyos esetekben, hosszútávú IM kezelés hatástalansága esetén
THYMUS PATHOLOGIA •
Fiatalkori, szeropozitív myastheniában thymus hyperplasia
•
Ezek a thymocyták sejtkultúrákban AchR EAokat termelnek
•
A hyperplasiás thymusban számos AchR reaktív T-sejt van
•
A myoid/epithelialis sejtek AchR-okat expresszálnak
THYMOMA - MG ■
Epithelialis sejtekből kiinduló daganatok
■
MG 10-15%-ában fordul elő
■
A thymoma műtéti eltávolítása onkológiai szempontból fontos, a MG lefolyását érdemben nem befolyásolja
■
Mindig szeropozitív
■
Anti-titin, RyR EA-ok 80%!
THYMECTOMIA - THYMOMA •
1939-ben Blalock végezte az első sikeres thymectomiát - 21é lány -állapota javult
•
Nem thymomás esetben pubertástól 40-45-50 évig jön szóba
•
Thymoma - onkológiai szempontból elengedhetetlen a műtét!
•
Randomizált-kontrollált tanulmány 2006. óta folyamatban
•
Műtéti metódusok: transsternalis (előnye a jó hozzáférés); DE
•
Transcervicalis és infraaxillaris VAT hasonlóan jó eredménnyel!
•
“Robot-asszisztált” műtét;
•
LEGYEN minél KITERJESZTETTEBB a műtét és minél alaposabb
•
(transcervicalis + transthoracalis behatolás - 81%-os remisszió 7év után)
THYMECTOMIA – EFNS GUIDELINES 2010 • Generalizált AChR EA poz. betegek (B-szintű ajánlás)
•
Növeli a gyógyszermentes remisszió, javulás esélyét, lehetőleg a kórlefolyás elején, egy éven belül műteni
•
Elektív műtét!
•
Csak ocularisban nem javultak
•
Enyhe esetben nem javultak
•
MusK poz. nem (ellentmondásos adatok)
•
Egyéb “szeronegatív” - lehet (ellentmondásos adatok)
•
MYASTHENIA GRAVIS IMMUNMODULÁLÓ KEZELÉS
•
AchEI-ra nem kielégitően reagáló, generalizált beteg
•
Magas AchEI igény
•
Gyors tüneti progresszió
•
Idős beteg
•
Myastheniás krízist követően
• „IS medication should be considered in all patients with progressive MG symptoms” (EFNS)
AZA – EFNS GUIDELINES 2010 „In patients where long-term immunosuppression is necessary, we recommend starting azathioprine together with steroids to allow tapering the steroids to the lowest dose possible, whilst maintaining azathioprine”
A szintű ajánlás
AZA – „EVIDENCE BASED” • Kettős-vak, randomizált
vizsgálat igazolta, hogy az AZA hatékony „szteroid-spóroló” MG-ban
• Jobb
volt az eredmény a szteroid – AZA kombinációs csoportban (Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B., Neurology 1998)
• Class I evidencia
• IM
hatása van önmagában alkalmazva is (Class III)
Kombinált IM kezelés - AZA- SZTEROID
I m u r a n 2.5 mg/tkg –
5(?) évig … ……
Medrol
1 mg/kg 1-3 hónapig Mestinon (max 5x1 tbl)
Csökkentés üteme:
kéthetente 4 mg
40 mg 32 mg 24 mg 16 mg
másodnaponta
Hónapok, néha évek
IM KEZELÉS IDŐTARTAMA • Newsom-Davis: 5
év után PR esetén csökkenteni, fokozatosan elhagyni
• Francia
munkacsoport (T.Sharshar):
hónapig 3mg/tskg → 5 évig 2mg/tskg → 1mg/tskg további 5 évig
• 12-18
AZATHIOPRIN- IMURAN • Nincs
ismert teratogén hatása, sz.e. terhesség alatt is folytatható
• Nincs
kumulatív dózis, hosszú távú kezelés mellett a mellékhatások aránya ↓
•1
doboz 100x50mg ára 6182 Ft (havi adag max. két doboz)
OCULARIS MG KEZELÉSE a Mestinon nem elég hatásos
• Ha
szteroid, 4-16 mg-mal kezdve, hetente emelve 4 mgmal, a szükséges hatás eléréséig
• Másnaponta
• Remisszió
után a pyridostigmint csökkentsük, majd hagyjuk el
•3
hónap tünetmentesség után a szteroidot lassan csökkentsük a legalacsonyabb hatékony dózisra
• Megpróbálhatjuk
elhagyni, de ritkán sikerül
• Azathioprin
társítható
Gyógyszer
Kiszerelés
Hatásmechanizmus
Evidencia
Adagolás
Hatás kialakulása
Mellékhatás
PKR
2-3mg/kg
Kezdet 10-12 hó
Max. hatás: 18hó
70-90% reagál
Vérkép, Májfunkció, Lymphoma?
Thiopurine-5methyltransferase hiány!
PKR sikertelen
DE hatékony Kezdet 6 hó után 2x1 gr/nap
Enyhe MH!
GI, anaemia,leukopenia, infekciók, lymphoma?
Azathioprine
50mg
purin szintézis gátlás TB-sejt proliferáció gátlás
Mycophenolatemofetil
500mg
aktivált T- B-sejt prolif. gátlás purin-szint. gátlással
Ciclosporin✸
100mg
Calcineurin-inhibitor T-sejtek IL-2 szintézis gátlás
5mg/kg kezdő d.
Tacrolimus -FK506
1mg
Calcineurin-inhibitor
T-sejt IL-2 szintézis, Tsejt apoptosis, T-reg↑
RyR-SER-Ca-felszab.
Retrospektív
PKR (2011)
0.05-0.1mg/kg/ nap
Cyclophosphamide
50mg (és iv)
Alkiláló-szer, DNSszintézis gátlás T- Bsejtciklus
kis PKR
retrospektív
500mg/m2; 200mg iv 5 napig
3-5mg/kg
Methotrexate
folsav-antagonista, sejtosztódás gátlás, T-sejt apoptosis fokozás
PKR folyamatban
1 kisebb vizsgálat poz. (31 beteg)
5-15mg hetente
PKR
Vesefunkció-romlás
6 hónap
6 hónap?
Kezdet 6 hónap
?
Gingiva hyperpl, hypertonia, PRES, tremor, influenza-sz, myalgia, npl
paraesthesia, GI, vesefunkc., ff, tremor, hyperglikaemia, hypomagnesaemia npl?
SOK! Csak refrakter MG!
haemorrh.cystitis, CSV szuppr. hányás, alopecia, infertil.,carcinogen, teratogen
Többnyire nem ajánlják MG-ban
Gyógyszer Rituximab
10mg/ml
Hatásmechanizmus Monoklonális ellenanyag CD20
Hatékonyság- study
53 beteg (10 UK)
Láz, hidegrázás, Esetismertetések
bronchospasmus, Kis tanulmányok
thrombocytopenia, MuSK-poz MG is!
neutropenia, PML Súlyos, refrakter MG
anti-TNFα
50mg hetente sc. Hatás???
Eculizumab
Complement-gátlás
Phase II sikeres (7 beteg)
Antisense th (EN-101, Monarsen)
AChE szintézis gátlás
Phase Ib sikeres, II ongoing
Etanarcept
granulocyta-makrofág colonia-stimuláló faktor Autoantigén moduláció (tolerancia indukció) Complement-gátlás AT- homeostasis FcR monoclonalis-AT AchR specifikus B-T sejt-depléció
Mellékhatás
?
neuromuscularis szövődmények
MG KEZELÉSE – EFNS GUIDELINES 2010 • 1. AchE-gátló kezelés a „first-line” (GPP)
• 2. Thymoma esetén thymectomia (A-szintű ajánlás)
• 3. Fiatal, AchREApoz. betegek, AchE-gátl. elégtelen - thymectomia
• 4. IS kezelés progresszív MG tünetek esetén
• 5. Elsőként választani: AZA + ST (biszfoszfonát és gyomorvédelem!)
• 6. Non-reszponder v. intolerancia esetén a második vonalbeli szerek valamelyike
KONTRAINDIKÁLT GYÓGYSZEREK
VÉDŐOLTÁSOK ! ! ! ! •
Védőoltások: csak IS betegeknél kérdés és csak az élő, attenuált kórokozóval történő oltás nem ajánlott
•
Nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a védőoltások beadása befolyásolná a myasthenia tüneteit
•
eddigi tudásunk szerint a myasthenia gravis nem befolyásolja a védőoltásokra adott reakciót;
Dr. Fornádi László, Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórház
évente frissítve!
MYASTHENIA GRAVIS ÉS TERHESSÉG
SZÜLÉS, SZOPTATÁS •
„Myasthenic women should not be discouraged from giving birth” (EFNS 2010)
•
A terhesség nem befolyásolja/rontja a myasthenia hosszú távú lefolyását (ClassII-evidencia)
•
MG kevéssé befolyásolja a terhességet (spontán vetélés, koraszülés, alacsony születési súly, preeclampsia nem gyakoribb); Korai burokrepedést gyakoribbnak találták (szteroid?)
•
Preeclampsiában MgSO4 kontraindikált!
•
MG-ban minimálisan gyakoribb a szülés körüli szövődmények száma, gyakrabban kerül sor császármetszésre (ClassII-evidencia)
•
Transiens neonatalis myasthenia 10-20%-ban, nagyon ritkán arthrogyphosis congenita és ismétlődő vetélések
•
Terhesség alatt AchE-gátlók folytathatók, ST-IM is, cyclosporin esetleg, többi IS nem
SZOPTATÁS MYASTHENIÁBAN •
SZOPTATHATNAK
•
AChR-EA átjuthat a tejbe, neonatalis myastheniában nem javasolják
•
Pyridostigmin nem jut át jelentősebb mennyiségben
•
Kortikoszteroidok sem (4 h-val a bevétel után)
•
KONTRAINDIKÁLT: Azathioprin CyclosporinA
Köszönöm a figyelmet!
U. Boccioni:
Az izmok dinamizmusa
