Myasthenia gravis a další myastenické syndromy, diagnóza a terapie. Myopatické syndromy

Myasthenia gravis a další myastenické syndromy, diagnóza a terapie. Myopatické syndromy.

Myasthenia gravis • Autoimunitní onemocnění • Protilátky proti nikotinovému acetylcholinovému receptoru (Achr)  porucha nervosvalového přenosu • Svalová slabost a unavitelnost • Prevalence 10-25/100 000

• Vznik ve 20-30 letech (ženy : muži 2 : 1) a nad 50. rokem věku (muži : ženy 2 : 1 )

Etiologie Multifaktoriální, vlivy zevní i vnitřní • vyšší incidence v mírném pásu • vliv virů /EBV, herpetické/, deficit vitamínu D • polygenní dědičnost – zvýšená frekvence některých HLA systémů (exprese některých Ag je snížená, abnormální regulace lymfocytů, porucha apoptózy…) - u mladých séropozitivních A1, DQ2, HLA B8, DR3, - u starších séropozitivních HLA B7, DR7 - okulární forma BW 46

Proč škodí vlastní imunitní systém?

- v brzlíku se učí T lymfocyty odlišit „vlastní“ od „cizího“

-Všichni máme určité množství autoagresivních lymfocytů -Autoimunitní onemocnění postihují asi 5–7 % populace

Etiopatogeneze Přímý podíl thymu na etiopatogenezi Myasthenia gravis! • 10-15% pacientů - thymom, folikulární hyperplázie cca 50%, zbylí prostá involuce thymu  různá imunopatogeneze • Myoidní buňky epitelu prezentují antigenní epitopy Achr (thymom z epitelových buněk) • Thymomy exprimují různé Ag

Protilátky u MG • Anti Achr pozitivní – Ab Achr IgG1-3 o 80% u generalizované formy o 50% u oční formy

• Anti Achr negativní ???

Protilátky u MG • Anti -Achr IgM (2. posel)

• MuSK IgG4

(muscle specific thyrosin kinasa)

• Anti LRP4 (low density lipoprotein receptor related protein4)

• CoIQAb (anchor acytylcholin enterase)

Další protilátky (u thymomu) • Protilátky proti příčně pruhovaným svalům (antistriatální – ASMA) • Proti ryanidovému receptoru sarkoplazmatického retikula

• Proti svalovým proteinenům (troponin, myozin) • Protilátky proti titinu • Proti štítné žláze

Klinické příznaky MG 1. Oční příznaky • diplopie a ptóza

2. Bulbární příznaky • dysartrie, nasolalie nebo dysfonie, dysfagie 3. Oslabení žvýkacích svalů • problémy s kousáním, žvýkáním 4. Slabost v oblasti mimického svalstva 5. Slabost v a oblasti šíje • „head ptosis“ 6. Slabost v oblasti svalstva končetin • problémy s česáním vlasů, holením, problémy s chůzí 7. Slabost v oblasti trupového svalstva • namahová nebo i klidová dušnost (rizikové jsou hodnoty pod 1000

Klinické vyšetření Základní neurologické vyšetření • •

normální čití, normální reflexy zhodnocení očních štěrbin, diplopie při pohybu bulbů, mimiky, typického držení hlavy, stavu dýchání

Zátěžové testy • •

usilovná fixace pohledu vzhůru (Simpson), přidržení zdviženého horšího víčka (Gorrelick) s poklesem dosud „zdravějšího“ sevření víček proti odporu (orbicularis oculi), nafouknutí tváří, zapískání

•

počítání na jeden nádech (Seemanův test), dechová kapacita (FVC)

•

vyšetření šíje v leže na zádech(elevace hlavy proti odporu), nebo výdrž 60s

•

abdukce 60-100 s, v minulosti Mingazzini 60 s, opakovaná elevace paží do rozpažení.

•

elevace a výdrž natažené 1. dolní končetiny ve 45 st („šikmé bérce“) 60-100 s, dřep, Trendelenburg QMGS

Specifické testy • •

Chladový test Syntostigminový test

QMGS, kvantifikované myastenické skóre (hodnocení: každá svalová skupina se hodnotí 0 – 3 body, výsledek je v rozmezí 0 – 39 bodů)

Pomocná vyšetření - autoprotilátky IgG (hl. IgG1, 3) proti acetylcholinovým receptorům metodou radioimunoanalýzy • U generalizované MG Achr pozitivní u 80-90% • U oční formy MG pozitivní protilátky v 50-70% • Protilátky u MG s thymomem jsou téměř na 100%

• Falešně pozitivní Achr se udávají: u thymomu bez MG, imunologického postižení jater, LE (13%), ca plic prim., pac. nad 70 let (1-3%), neuromyotonie Anti MuSK • Nenabírat u oční formy a u Ab Achr + Anti-striatální , Titin

Pomocná vyšetření - EMG Repetitivní nízkofrekventní stimulace (2-3 Hz) • Pozitivní je dekrement o více jak 10-15% • Repetitivní stimulace je pozitivní u 75% pacientů s generalizovanou MG

• Asi jen u 50% pacientů s okulární formou MG Vysokofrekvenční repetitivní stimulace (50 Hz)  přetrvávající sv. kontrakce (inkrement)

EMG + single fiber EMG (SF EMG)  zvýšený jiter bez známek neurogenní nebo myogenní léze

Pomocná vyšetření - další • CT nebo MRI mediastina s KL - k vyloučení thymomu (u 10-15% pacientů s MG)

• -

Dif.dg. vyšetření: MRI mozku, lumbální punkce CT mozku, doppler karotid Hormony štítné žlázy, tumorózní markery EMG vyšetření, svalové enzymy, svalová biopsie Mitochondriální a metabolické vyšetření

Predilekční postižení svalových skupin • fokální

forma onemocnění – 20% - 15 % oční forma - 5% distální končetinová forma a další

• generalizovaná forma – 80 % (šíjové a pletencové x oropharynfeální a mimické svaly) až u 20% pacientů se může projevit myastenické krize až u 90% pacientů dosáhneme klinické remise

T.č. se používá spíše dělení podle americké nadace pro myasthenia gravis (MGFA). (Původně Klasifikace dle Ossermana I.-IV.) I II

III

IV

V

Oslabení očních svalů, možné oslabení uzávěru víčka,nevyskytuje se oslabení jiných svalů Oslabení očních svalů jakékoliv IIa Převaha oslabení svalů končetin a intenzity, lehké oslabení ostatních axiálních svalů IIb Převaha oslabení bulbárních a/nebo respiračních svalů Oslabení očních svalů jakékoliv IIIa Převaha oslabení svalů končetin a intenzity, střední oslabení ostatních axiálních svalů IIIb Převaha oslabení svalů bulbárních a/nebo respiračních svaů Oslabení očních svalů jakékoliv IVa Převaha oslabení svalů končetin a intenzity, těžké oslabení ostatních axiálních svalů IVb Převaha oslabení svalů bulbárních a/nebo respiračních svalů Intubace pro myastenickou krizi

Rozdělení dle pozitivity Ab, věku, nálezu na CT hrudníku  Séropozitivní MG - výše titrů protilátek nemusí korelovat se závažností onemocnění S hyperplazií thymu, s atrofií thymu, s thymomem  Séronegativní MG Anti MuSK negativní  Séronegativní MG Anti MuSK pozitivní

• Kmenový syndrom • Miller-Fischerův syndrom • Léze n. III a VI • Retroorbitální proces • • • •

Senilní ptóza (blefarocheláza) Horneův syndrom Blefarospasmus Konverzní spasmus

• Thyroidní ophtalmopatie • Mitochondriální myopatie (PEO), okulopharyngelální muskulární dystrofie, myositida

Bulbární • Ventrální osteofyty • Afekce kmene • Oculopharyngeální dystrofie

Další generalizované • Dermatomyositis • Motoneuron disease – amyotrofická laterální skleróza • Metabolické a toxické myopatie, dystrofie • Polyneuropatie • Lambert – Eatonův syndrom (LES) • Botulismus • Roztroušená skleróza • Únavový syndrom

Terapie MG • Většinou úspěšná, klinická remise • Přístup dle věku pacientů • Dle klinického obrazu – oční forma x generalizovaná forma • Dle protilátek – AntiAchr +, Anti Achr –Anti MUSk -, Anti Achr-, Anti MUSk + • Thymomy

Oční forma – SM 1 g 1x měsíčně, prednison do 30 mg, není indikovaná thymektomie!!!

Terapie MG • Inhibitory cholinesterázy (iCHE) • Kortikoidy • Imunosupresivní léčba

• IVIG, PF • Imunoadsorpce, Rituximab, Imunoablace • Thymektomie • Symptomatická léčba a režimová opatření

Terapie - iCHE • Dlouhodobé Ubretid (distigmin) ½-1 tbl. ve 22 nebo v 7 hodin

• Krátkodobé Syntostigmin (neostigmin)- účinek do 15-30 minut, i.v., s.c., p.o., i.m. aplikace

• Střednědobé Mestinon (pyridostigmin) 3-4x denně, účinek 4-5 hodin Mytelase (ambenonium) 3x denně, účinek 5-6 hodin

• Nežádoucí účinky: křeče, průjmy, slinění, záškuby svalů, nykturie

Terapie - kortikoidy • Kortikoidní kúra – postupné navyšování do dávky 40-80 mg prednisonu na 4-8 týdnů, pak postupný pokles (o 5 mg za týden)

• Depersolon už není, nyní velice opatrně SM 62,5-80 mg i.v., pak sestupná kúra Nežádoucí účinky! (poruchy srdečního rytmu, flebotrombóza, steroidní diabetes, myopatie, osteoporóza)

Terapie imunosupresivy • Azathioprine ( 2x50 mg na začátku) • Cell-cept (mycofenolát mofetil), Prograf (tacrolimus), Cyclosporin, CPA, Methotrexate • nutné pravidelné odběry • s výhodou u pacientů rizikových pro kortikoterapii

Terapie akutních nebo farmakorezistentních stavů • Plazmaferézy (2-7x) • IVIG 0,2-0,4g/kg/2-5 dní

• Imunoadsorpce • Imunoablační léčba • Rituximab (Ab CD 20) Myastenická x Cholinergní krize!

Thymektomie • Thymektomie mezi 8.-55. rokem věku • Není indikována: - u Achr negativní anti MuSK pozitivní MG - u oční formy MG • Thymomy v každém věku - obvykle dlouhodobé přežití, spíše lokálně recidivují - dle histologie (B2,3, C) a charakteru nádoru event. RT, CHT

Obecná pravidla • Nedoporučuje se očkování mimo tetanus • Teplo může zhoršovat příznaky • Omezení v lécích – ATB, statiny, beta blokátory, blokátory kalciových kanálů, magnesium, benzodiazepiny

• Pravidla v těhotenství a při operaci - Tranzitorní neonatální myastenie

Myastenické syndromy 

Autoimunní – presynaptická: Lambert – Eaton syndrom (LEMS) získaná myotonie (Isaakův syndrom)

- postsynaptická: MG 

Toxické

– presynaptická: botulismus, poléková, jedy - postsynaptická: poléková, jedy

 Kongenitální – presynaptická: (syntéza acetylcholinu (Ach), deficit a nebo tvorba vezikul, uvolňování Ach) - bazální membrána: deficit Ach - postsynaptická: kinetika Ach, slowchannel sy, fast-channel sy, interakce Acetylcholinu s Achr, deficit Achr Keller O. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, Patogeneze a klasifikace poruch nervosvalového přenosu, 60/93, 1997, No. 1., p. 3-11

Myastenické syndromy – Lamber-Eaton syndrom (LEMS) • Presynaptické postižení v oblasti napěťově řízených kalciových kanálů (IgG VGCC) • Více jak z 80% u paraneoplázie (ca plic, lymfom)

• Dominuje slabost DKK • Klinicky nikdy nezačíná slabostí očních svalů, ta bývá nevýrazná • Může být bolest svalů, senzorická neuropatie, autonomní neuropatie (impotence, suchá ústa, obstipace), encefalopatie, flue-like sy

Myastenické syndromy – Lamber-Eaton syndrom (LEMS) • Protilátky proti napěťově řízeným kalciovým kanálům (IgG VGCC)

• EMG diagnóza: inkrement po vysokofrekvenční repetitivní stimulaci (50 Hz), ale i dekrement při nízkofrekvenční stimulaci • Léčba: diaminopyridin, pyridostigmin, prednison, imunosupresiva, PF, IVIG

Další myastenické syndromy • Penicilaminem indukovaná MG 

 

Anti Achr + Při léčbě Revmatoidní artritidy, Wilsonovy choroby a primární biliární cirhózy Reverzibilní do půl roku

• Botulismus   



Blokáda uvolnění Ach z vezikul ze síťky , presynaptické postižení Toxin clostridium botulini Po několika hodinách od požití GIT příznaky + okohybné poruchy, sv. hypotonie, poruchy polykání a respirace

• Další polékové syndromy  blokátory kalciových kanálů, statiny, kokain

Myopatické syndromy – klinický obraz

 Charakteristika: - Svalová slabost (častěji proximální svaly a symetricky) - Hypotonie - Hypotrofie, pseudohypertrofie - Kolébavá kachní chůze, myopatický šplh, problematická elevace končetin nad horizontálu  Neurologicky: - Snížené až vyhaslé reflexy (ale můžou být i normální) - Není porucha čití, může být bolest - Hladiny svalových enzymů (LD, CK, myoglobin)

Myopatické syndromy- vyšetření  Klinický obraz  Vyšetření hladiny svalových enzymů: CK, LD, myoglobin  EMG  Svalová biopsie  MRI, MRI spektroskopie svalu  Genetické vyšetření  Pomocná vyšetření - EKG, ECHOKG, spiro

Vrozené myopatie  -

Svalové dystrofie: Progresivní svalová dystrofie Duchen, Becker Dystrofická myotonie Facioscapulohumerální, distální, okulofaryngeální

 Kongenitální myopatie – dle struktur v mikroskopickém obraze (nemalinová, central core, multicore, myotubulární a další)  Myotonie - poruchy iontových kanálů, porucha dekontrakce  Mitochondriální a metabolické myopatie - glykogenózy, poruchy karnitinu, lipidové mtb

Získané myopatie  Zánětlivé myopatie

 Polymyositis, dermatomyositis - autoimunitní, i jako paraneoplasie - myopatický syndrom, bolestivost svalů, případně exantém  Infekční zánětlivé - HIV, hepatitis C, coxsackie, bakteriální pyomyositis, spirochetové (lymská borrelióza, leptospirosa), parazitární

Získané myopatie  – -

Polékové a toxické alkoholová myopatie kritického stavu statiny, kortikoidy, některá ATB, penicilamin, zidovudin, cyclosporin, amiodaron a další

 Metabolické - hypo- a hyperthyreóza, hyper- a hypokortizolismus - hypokalémie

Myopatické syndromy Maligní hypertermie: - Život ohrožující stav po podání některých léků (anestetika, myorelaxancia u predisponovaných jedinců - Geneticky podmíněná porucha související s kalciovým kanálem - Horečky, křeče, rhabdomyolýza

Neuroleptický maligní syndrom: - Závažný polékový syndrom - Náhlý nedostatek dopaminu na dopaminergních synapsích - Často po několikadenním nebo i.v. podání zejména klasických neuroleptik nebo po vysazení agonistů dopaminu - Hypertermie, porucha vědomí, autonomní poruchy a celková svalová ztuhlost se vzestupem svalových enzymů a CK v séru

Etiopatogeneze • V brzlíku se učí lymfocyty odlišit „cizí“ od „vlastního“ → delece jasně autoagresivních lymfocytů, ale zůstávají potencionálně autoagresivní • Myoidní buňky epitelu prezentují antigenní epitopy Achr (thymom z epitelových buněk) • Thymomy exprimují různé Ag Přímý podíl thymu na etiopatogenezi Myasthenia gravis! • 10-15% pacientů - thymom, folikulární hyperplázie cca 50%, zbylí prostá involuce thymu  různá imunopatogeneze