Tinjauan Pustaka
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia dan Kemungkinan Terjadinya Pandemi
I Made Setiawan Rumah Sakit Penyakit Infeksi Prof. Dr. Sulianti Saroso
Abstrak: Virus influenza A adalah virus yang mempunyai genom RNA bersegmen sangat mudah mengalami mutasi drift dan shift, sehingga terbentuk subtipe virus influenza A yang baru. Seluruh virus influenza A berasal dari unggas, kemudian secara pelan-pelan mengalami mutasi sehingga dapat menginfeksi manusia. Ada 3 subtipe virus influenza secara turun-temurun sudah beredar pada manusia yaitu H1N1, H3N2 dan H2N2. Ketiga subtipe virus ini pernah mengakibatkan pandemi di seluruh dunia. Akhir-alhir ini muncul lagi subtipe virus baru seperti H9N2, H7N7, H2N1, dan H5N1 yang menginfeksi manusia secara sporadis, yang semuanya ditakutkan menjadi penyebab pandemi di kemudian hari, karena virus ini belum pernah menginfeksi populasi manusia secara masal. Selain itu, virus tersebut (H5N1, H9N2, dan H7N7) lebih patogenik dibandingkan dengan virus influenza subtipe yang lain. Akan tetapi, sampai saat ini belum ada bukti adanya penularan dari orang ke orang. Walaupun demikian, kita harus tetap waspada dengan mengadakan surveilans yang ketat agar virus tidak dapat mengakibatkan terjadinya pandemi di seluruh dunia. Kata kunci: virus influenza A, subtpe virus influenza baru pada manusia, mutasi.
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
113
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia
The Emergence of The New A Influenza Virus Subtype on Humans and The Possibility of Pandemic Event I Made Setiawan Prof. Dr. Sulianti Saroso Infectious Diseases Hospital.
Abstract: The A influenza virus is a virus with segmented RNA genome which easily undergoes drift and shift mutations, thus forming new A influenza virus subtypes. All A influenza virus comes from fowls, then slowly undergoes mutation, enabling it to infect humans. H1N1, H3N2 and H2N2 are subtypes of influenza virus on humans from generation to generation. Those three subtypes have had the chance of causing pandemics all over the world. Lately new virus subtypes emerged such as: H9N2, H7N7, H2N1, and H5N1 that sporadically infect humans, all of which feared as pandemic causes in the future because they have never mass infected the human population, aside from they (H5N1, H9N2, and H7N7) are more pathogenic than the others. Until present time there is no evidence of human to human infection. Nevertheless, we must stay alert by performing tight surveillance to prevent the virus from causing pandemics all over the world. Keywords: A influenza virus, new influenza virus subtype on humans, mutation
Pendahuluan Virus influenza beredar di seluruh dunia dan dapat menyebabkan epidemi penyakit saluran pernapasan setiap tahun. Sekitar 20% anak-anak dan 5% orang dewasa pernah menderita penyakit yang disebabkan oleh virus influenza A dan B setiap tahun.1,2 Virus ini dapat menyebabkan penyakit dengan gejala klinis yang sangat luas, mulai dari gejala infeksi yang sangat ringan sampai dengan berbagai gejala penyakit saluran napas berat, yang mengakibatkan kerusakan paru, jantung, ginjal, otak, hepar, dan otot .1,3 Perjalanan penyakit virus influenza sangat dipengaruhi oleh umur, tingkat imunitas yang dimiliki oleh seseorang, kebiasaan merokok, adanya penyakit lain, penggunaan obat immunosupresif, kehamilan, dan sifat-sifat virus itu sendiri. Sebagian besar infeksi virus influenza menular dari orang ke orang melalui droplet pernapasan yang mempunyai ukuran diameter yang sangat kecil (beberapa mikron), yang disemburkan melalui batuk dan bersin. Kadang-kadang dapat melalui muntah. Virus dapat juga ditularkan dari babi atau unggas ke manusia, tetapi kasus ini sangat jarang.4,5 Virus influenza A selalu menjadi masalah kesehatan masyarakat di seluruh dunia dan sulit diberantas, walaupun ada cara pencegahan dengan imunisasi6 atau dengan obat antivirus, misalnya amantadin dan oseltamivir.7 Hal ini disebabkan virus influenza mempunyai genom RNA bersegmen yang sangat mudah mengalami mutasi genetik drift maupun genetik shift atau reassortment, sehingga timbul virus genotipe baru yang resisten terhadap antibodi yang
114
dirangsang oleh vaksin dan infeksi alami, atau resisten terhadap obat antivirus.6,8 Timbulnya virus varian baru mengakibatkan terjadi epidemi setiap tahun. Bila terjadi reassortment antara virus galur binatang dan manusia yang kemudian beradaptasi pada manusia dan dapat menyebar dari orang ke orang, maka dapat timbul malapetaka pandemi di seluruh dunia.6 Dalam tulisan ini akan dibahas tentang munculnya virus influenza subtipe baru pada manusia di dunia dan kemungkinan terjadinya pandemi. Virus influenza yang akan dibahas hanya virus influenza A, karena virus ini paling sering mengalami mutasi dan menimbulkan virus genotipe baru, sedangkan virus influenza B dan C sangat jarang. Virologi Virus Influenza A Virus influenza A termasuk Orthomyxoviridae, merupakan virus yang berselubung dengan genom RNA untai tunggal negatif yang bersegmen. Genom terdiri dari 8 segmen. Segmen 1 mengkode protein PB2 yang berfungsi untuk transkripsi; segmen 2 mengkode protein PB1 yang berfungsi untuk transkripsi dan replikasi; segmen 3 mengkode protein PA yang ikut membentuk komplek transkriptase dan replikase, tetapi fungsinya belum diketahui; segmen 4 menyandi protein hemagglutinin (HA) yang merupakan glikoprotein permukaan yang sangat penting untuk mengadakan ikatan dengan reseptor yang ada pada permukaan sel yang diinfeksi, selanjutnya mengadakan fusi dengan permukaan sel yang diinfeksi; segmen 5 menyandi
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia nukleoprotein (NP) yang berikatan dengan RNA yang ikut terlibat dalam sintesis RNA; segmen 6 menyandi protein neuraminidase (NA) yang merupakan glikoprotein permukaan yang berfungsi untuk memotong protein HA; segmen 7 menyandi protein M1 (matriks) yang melapisi bagian dalam lipid bilayer yang fungsinya belum diketahui secara pasti, segmen 7 juga menyandi protein M2 yang merupakan protein yang terintegrasi dalam membran, yang berfungsi sebagai saluran ion untuk mengatur keseimbangan pH di dalam virion; segmen 8 menyandi protein nonstruktural (NS1 dan NS2) yang masing-masing banyak ditemukan di dalam nukleus dan sitoplasma sel yang terinfeksi. Yang paling penting dari seluruh protein tersebut dalam proses infeksi dan virulensi virus adalah protein HA dan protein NA.9 Di dunia, saat ini dikenal 16 subtipe hemagglutinin (H1H16) dan 9 subtipe neuraminidase (N1-N9) virus influenza A.10,11 Seluruh subtipe ini ditemukan pada burung air, dan hanya 3 subtipe hemagglutinin (H1, H2, dan H3) dan 2 subtipe neuraminidase (N1 dan N2) telah membentuk garis keturunan yang stabil pada populasi manusia sejak tahun 1918. Jadi, populasi virus yang beredar pada manusia di dunia saat ini adalah H1N1, H2N2, dan H3N2, sedangkan yang lain beredar pada populasi kuda, unggas dan babi.1,3
tingkat kesalahan yang dilakukan oleh polimerase RNA lebih tinggi dibandingkan dengan polimerase DNA.12 Adanya kesalahan yang menumpuk mengakibatkan terjadi pergantian asam amino sehingga sebagian virus yang baru dirakit berubah menjadi infeksius, sementara yang lain menjadi kurang infeksius. Hal ini terjadi pada saat replikasi virus. Dengan demikian terjadi quasi-species populasi virus RNA. Proses ini sering disebut dengan genetik drift.8 Karena genom virus influenza terdiri dari segmensegmen gen yang terpisah, maka sangat mudah terjadi pertukaran molekul segmen RNA gen secara genetik dengan segmen genom virus yang lain. Hal ini terutama terjadi bila satu sel diinfeksi oleh dua virus influenza yang berbeda. Proses ini disebut genetic reassortment, yang sering juga disebut genetic shift. Pada sel yang diinfeksi oleh dua virus yang berbeda, masing-masing delapan segmen genom direplikasi. Pada saat progeni virus baru dirakit, maka yang dikemas adalah 8 segmen RNA yang berbeda berasal dari salah satu induk virus. Karena peristiwa reassortment merupakan pertukaran segmen RNA yang sangat sederhana, maka frekuensinya sangat tinggi. Adanya reassortment antara galur virus influenza manusia dan binatang mengakibatkan adanya perbedaan antigenik antara virus influenza A yang baru terbentuk dengan virus influenza A sebelumnya.1,8,13 Contoh terjadinya reassortment dapat dilihat pada Gambar 3, yaitu virus liar dan virus yang diadaptasi pada telor yang berembrio dicampur, kemudian diinfeksikan ke dalam telor yang berembriyo secara bersama-sama, sehingga menghasilkan reassortant yang akan digunakan untuk memproduksi vaksin dengan sifat antigenik yang spesifik.13
Proses Munculnya Virus Influenza Baru Virus influenza adalah virus mempunyai genom RNA untuk bereplikasi menggunakan enzim polimerase RNA. Semua polimerase asam nukleat pernah melakukan kesalahan pada saat mensintesis RNA ataupun DNA, sehingga terjadi kesalahan insersi nukleotida. Tetapi tidak seperti polimerase DNA, polimerase RNA tidak memiliki kemampuan untuk proofreading dalam bentuk aktivitas eksonuklease untuk memperbaiki kesalahan yang terjadi. Dengan demikian maka
Gambar 1. Struktur virus Influenza A (Lamb and Krug, 2001 dimodifikasi)
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
(9)
Gambar 2. Pejamu alami virus influenza A (Nicholson et al, 2003) 1
115
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia
Gambar 3. Contoh Gambaran Ilustrasi Reassortment Gen HA Virus Liar dan Virus yang Diadaptasi pada Telor Berembriyo Menghasilkan Galur Virus untuk Memproduksi Vaksin (Hilleman, 2002). 13
Selain itu, sering juga terjadi pertukaran sepotong sekuens nukleotida molekul genom RNA yang berbeda. Peristiwa ini disebut rekombinasi. Mekanisme ini sangat penting untuk terjadinya genom baru yang mempunyai pertumbuhan selektif, yang masih mempunyai bentuk virus RNA yang umum melalui mekanisme penyusunan ulang genom, atau dengan membuang bagian molekul RNA genom fungsional dari virus yang berbeda. Peristiwa ini sering menghasilkan virus yang patogen.8,12 Antibodi yang terbentuk terhadap virus sebelum terjadi mutasi genetik tersebut di atas (drift, shift, dan rekombinasi) tidak sesuai lagi dengan virus sesudah terjadi mutasi genetik. Hal itu mengakibatkan kejadian luar biasa (KLB) penyakit setiap tahun, atau malahan dapat mengakibatkan pandemi di seluruh dunia.
peristiwa pandemi Hongkong akibat virus influenza yang sebelumnya beredar pada manusia yang memperoleh dua gen baru (PB1 dan H3) yang berasal dari sumbernya yaitu bebek liar dan tetap mempertahankan 6 gen virus yang beredar pada manusia. Virus pandemi mempunyai karakter serotipe H3N2. Setelah munculnya virus ini, galur virus Asia H2N2 tidak pernah lagi dapat dideteksi pada manusia. Pada tahun 1977, galur H1N1 Rusia yang beredar pada manusia pada tahun 1950-an, muncul kembali dan menginfeksi orang dewasa muda dan anak-anak. Satu teori mengatakan bahwa munculnya virus ini berasal dari virus yang lepas dari laboratorium. Virus ini sekarang terus beredar bersama-sama dengan virus H3N2.8,13 Setelah peristiwa tersebut, muncul genotipe virus influenza A lain seperti yang akan dijelaskan berikut ini.
Evolusi Virus Influenza A Manusia dari Tahun 1889 Sampai 1977 Data serologis tahun 1889 memberi kesan bahwa serotipe virus influenza A yang paling dominan menginfeksi manusia adalah virus influenza A H2N2. Pada tahun 1900 yang paling dominan adalah virus influenza A serotipe H3N8. Tidak ada data gen virus influenza lain yang ada pada saat itu. Munculnya virus influenza baru tahun 1918 berdasarkan analisis filogenetik adalah virus influenza A serotipe H1N1. Virus ini juga ditemukan pada babi dan dibawa oleh tentara Amerika Serikat dari Amerika Utara ke Eropa. Virus inilah yang menyebabkan terjadinya peristiwa malapetaka pandemi influenza di Spanyol yang menelan korban berjuta-juta jiwa di seluruh dunia pada tahun 1918. Pada tahun 1957 terjadi pandemi influenza di Asia yang disebabkan oleh virus influenza A yang memperoleh gen (PB1, H2, dan N2) dari virus unggas yang menginfeksi bebek, dan mempertahankan 5 gen yang lain yang berasal dari virus yang beredar pada manusia (H2N2). Dengan munculnya galur Asia ini, galur H1N1 menghilang dari populasi manusia. Pada tahun 1968, terjadi
Virus Influenza A H7N7 Pada tahun 1980, empat orang terserang penyakit konjungtivitis purulenta dalam rangkaian pemeriksaan postmortem dua anjing laut yang mati pada saat terjadinya KLB influenza A/Seal/Mass/I/80 (H7N7), A/FowlPlague/Dutch/ 27 virus yang menyerupai (H7N7) di Cape Cod, MA USA.14 Berikutnya, A/Seal/Mass//I/80 (H7N7) ditemukan dari konjungtiva seorang peneliti yang menderita penyakit konjungtivitis ketika binatang yang terinfeksi bersin mengarah ke wajahnya.14 Pada tahun 1996, virus unggas H7N7 diisolasi di Inggris dari seorang wanita yang menderita konjungtivitis yang memelihara bebek.15 Walau tidak satupun dari enam penderita menunjukkan gejala kelainan pernapasan, tetapi ditemukan kejadian luar biasa (KLB) influenza unggas H7N7 yang sangat patogen pada peternakan ayam di Belanda. KLB terjadi mulai akhir bulan Februari 2003 disertai dengan penyakit pernapasan yang fatal pada satu orang dari 82 kasus manusia sampai tanggal 21 April 2003. Penderita yang meninggal adalah orang yang sebelumnya sehat berumur 57 tahun bekerja sebagai
116
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia dokter bedah hewan. Dia terserang penyakit influenza dengan gejala sakit kepala yang berat, kerusakan ginjal, pneumonia interstesial, dan gangguan saluran napas akut setelah mengunjungi peternakan ayam yang terserang wabah.16 Sebagian besar penderita memperlihatkan gejala konjungtivitis (n=79), dan hanya 7 (<10%) yang memperlihatkan gejala kelainan saluran napas. Penularan virus influenza H7N7 dari petugas peternakan ke anggota keluarganya ditemukan pada tiga kasus.16 Koopmans et al,17 juga menemukan gejala kelainan mata yang dominan dibandingkan dengan gejala kelainan saluran napas. Dalam peristiwa KLB di Belanda juga ditemukan kemungkinan adanya penularan dari orang ke orang.18 Setelah dilakukan pemeriksaan titer antibodi terhadap virus H7, dari 508 orang yang terpajan di peternakan yang terinfeksi ternyata sebanyak 49% menunjukkan titer antibodi yang positif terhadap antigen H7. Pada penderita yang positif menderita infeksi virus H7 berdasarkan hasil laboratorium, ternyata hanya 64% yang mempunyai antibodi positif terhadap antigen H7.19 Sebagian besar isolat virus yang diperoleh dari manusia tidak mengalami mutasi genetik yang bermakna, termasuk virus dari kasus yang menular dari orang ke orang. Virus yang diisolasi dari seseorang yang meninggal mempunyai 14 substitusi asam amino yang sangat berperan dalam patogenisitas virus.10 Virus Influenza A H5N1 Pada bulan Mei dan November-Desember 1997 ditemukan 18 kasus infeksi influenza A/Hong Kong/97 (H5N1) di Hongkong. Kejadian luar biasa (KLB) yang disertai dengan KLB influenza unggas H5N1 pada peternakan ayam, merupakan pertanda kemungkinan mulai terjadinya pandemi. Isolat influenza manusia ternyata berasal dari unggas dan tidak merupakan hasil reassortment. 20,21 Peristiwa itu mengakibatkan angka kematian yang sangat tinggi (enam dari 18 penderita meninggal karena mengalami sindrom gagal napas atau kerusakan organ multipel, padahal sebelumnya penderita dalam keadaan sehat) dan memberi kesan perjalanan klinis yang sangat agresif, yang sangat jarang terjadi. Kerusakan terjadi sangat cepat hanya beberapa hari, sehingga penderita dengan komplikasi pneumoni harus dibantu dengan alat napas mekanik. Bentuk gambaran pasti pada kasus yang berat adalah pada stadium dini ditemukan limfopeni dan konsentrasi serum transaminase yang tinggi.22,23 Untungnya, dari seluruh kasus hanya sedikit terjadi infeksi sekunder dan KLB H5N1 menghilang setelah seluruh ternak ayam yang ada di Hongkong dimusnahkan (kira-kira sebanyak 1,5 juta ekor). Seluruh ayam ternak kembali dimusnahkan ketika virus A/Hongkong/97 (H5N1) yang sangat patogenik muncul kembali pada bulan Mei 2001, serta Februari dan April 2003. Dari KLB ini ditemukan 3 kasus yang semuanya berasal dari daratan Cina dan galur virus yang diperoleh berasal dari unggas, tetapi berbeda dengan Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
galur H5N1 yang menginfeksi manusia yang ditemukan tahun 1997. Sejak itu tidak ditemukan lagi kasus virus H5N1 pada manusia di Hongkong.1,24 Pada bulan Januari 2004 di Vietnam, virus influenza A H5N1 menginfeksi 10 penderita dengan gejala panas, gejala kelainan saluran napas, dan limfopenia, dengan jumlah kematian yang sangat tinggi. Dari 10 penderita hanya 2 orang yang hidup. Walaupun sumber infeksi virus dari semua penderita adalah langsung dari peternakan yang terinfeksi, diperkirakan terdapat potensi genetik reassortment dengan virus influenza manusia dan terjadi evolusi penularan dari manusia ke manusia.3 Pada bulan Januari 2004, di Thailand juga ditemukan KLB infeksi virus influenza A H5N1 yang menyerang peternakan dan manusia hingga mengakibatkan kerugian sekitar 250 juta dolar Amerika. Sebanyak 12 orang terserang virus influenza A H5N1 dan 8 orang di antaranya meninggal. Semua kasus pada manusia dilaporkan berasal infeksi langsung dari peternakan. Berdasarkan analisis sekuens gen, H5N1 yang diisolasi ternyata berasal dari garis keturunan virus Hongkong dan Cina yang muncul tahun 2000-2001 dan profil epideminya adalah sama dengan yang terjadi di Vietnam, tetapi tidak sama dengan virus H5N1 yang menyebabkan KLB di Hongkong tahun 1997.5 Di Indonesia kasus infeksi virus influenza A H5N1 pada manusia pertama kali ditemukan pada bulan Juli 2005 di daerah Banten.25 Kemudian muncul secara sporadis di beberapa wilayah lain seperti Jakarta, Jawa Barat, Jawa Timur, Lampung, Sumatra Barat, Sumatra Utara, dan Sulawesi Selatan. Sekitar 58% sumber penularannya adalah ternak yang terinfeksi virus influenza, sedangkan yang lain sumber penularannya tidak jelas. Saat ini di seluruh wilayah Indonesia terdapat peternakan yang terinfeksi oleh virus influenza A H5N1. Sampai saat ini jumlah kasus infeksi virus influenza H5N1 berdasarkan pemeriksaan serologis dan PCR adalah 74 orang. Jumlah kasus yang meninggal 57 orang.26 Sebagian kasus yang meninggal menunjukkan gejala klinis yang sangat berat dengan perjalanan penyakit yang sangat progresif, dan sebagian lagi sangat ringan. Penyebab perbedaan perjalanan penyakit ini masih belum diketahui dengan jelas.25 Selain negara-negara yang disebutkan di atas, infeksi virus influenza A H5N1 pada manusia juga ditemukan di Kamboja, Cina dan Turki. Virus Influenza A H9N2 Setelah adanya KLB virus influenza A H5N1 di Hong Kong, maka sistem surveilans di propinsi Guandong (Cina) diperketat sehingga ditemukan 9 isolat virus influenza A/ Hongkong/99 (H9N2) pada manusia antara bulan Juli sampai September 1998.27 Virus influenza A subtipe H9N2 sekarang sudah menyebar dengan sangat luas di peternakan di Asia, sehingga kemungkinan akan dapat menyebar ke manusia.28 Berdasarkan analisis genetik dan antigenik akhir-akhir ini, virus influenza H9N2 mengalami perubahan secara terus117
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia menerus dan mengalami reassortment dengan virus influenza unggas yang lain sehingga membentuk banyak genotipe.29-31 Pada bulan Maret 1999, virus influenza H9N2 dapat diisolasi dari dua anak di Hongkong. Keadaan penyakit dari kedua anak tersebut ringan dan sembuh dengan sendirinya.28 Tidak ada bukti serologis infeksi H9N2 yang ditemukan di dalam anggota keluarga ataupun petugas kesehatan yang mengadakan kontak erat dengan kedua penderita. Pada bulan November 2003 virus influenza H9N2 juga dapat diisolasi dari anak yang berumur 5 tahun yang dirawat dengan gejala penyakit yang menyerupai influenza. Penderita tidak mempunyai riwayat kontak dengan peternakan atau ternak sakit sebelum timbul gejala penyakit. Setelah dua hari dirawat, penderita dipulangkan karena semua gejala penyakit sudah sembuh.29 Tampaknya sama dengan virus influenza H5N1, virus influenza H9N2 juga tidak mudah ditularkan dari orang ke-orang.32 Telah diketahui tiga garis keturunan virus H9N2 dengan prototipe virus G1, G9 dan Y439.33 Virus G1 H9N2 unggas yang diisolasi dari manusia mempunyai beberapa sifat reseptor yang sama dengan virus manusia yang lain, misalnya, mengadakan ikatan dengan pengikat α2,6 asam sialat, padahal umumnya virus influenza unggas lebih suka mengadakan ikatan dengan pengikat α2,3. Di Hong Kong, antibodi terhadap virus H9 ditemukan pada sekitar 4% darah donor.28 Hal ini berarti, infeksi virus H9N2 dapat terjadi pada manusia di wilayah ini. Surveilans terhadap babi di Cina Selatan memperlihatkan virus H9N2 beredar dengan virus manusia A/Sydney/97 yang menyerupai H3N2 dan virus porcine lain seperti H1N1 dan H3N2. Berdasarkan hasil pengamatan ini, maka secara bersama-sama semua virus ini dapat menjadi sumber pandemi H9 bila terjadi reassortment antara virus influenza manusia dan unggas.1,30,31 Virus Influenza A H1N2 Selama bulan Februari 2002, di Inggris dan Timur Tengah ditemukan virus influenza A baru, yaitu H1N2 yang diisolasi dari pasien yang menderita penyakit dengan gejala yang sama dengan penyakit influenza.34 Di Inggris virus influenza A H1N2 terutama menyerang anak-anak yang masih kecil.36 Virus ini sebenarnya beredar secara sporadis di negara-negara Eropa, seperti Perancis, Jerman, Irlandia, Portugal, Swedia, dan hanya sedikit ditemukan di Itali dan Spanyol. Virus H1N2 ini juga diisolasi di Amerika Utara dan di negara Asia seperti, India, Malaysia, Oman, dan Singapura. Oleh karena itu, virus ini menyebar secara geografis dan mengakibatkan terjadinya KLB penyakit influenza di berbagai negara.34 Virus influenza A H1N2 muncul setelah terjadi reassortment antara segmen-segmen virus influenza A subtipe H1N1 dan H3N2 yang beredar saat ini.35,37-40 Sifat antigenisitas virus ini dibandingkan dengan virus H1N1 sudah mengalami banyak perbedaan dan tidak dapat saling melindungi, sehingga untuk membuat vaksin diperlukan vi118
rus subtipe baru.41,42 Walaupun virus influenza A (H1N2) telah ditemukan sebelumnya yaitu pada tahun 1988-1989 (saat itu didapatkan 19 isolat virus H1N2 dari enam kota di Cina), tetapi virus selanjutnya tidak menyebar.43,44 Virus H1N2 tahun 1988, tahun 2001-2002, dan 2002-2003 tidak menyebabkan penyakit yang berat, tetapi dapat menimbulkan imunitas pada penduduk.1 Sumber Virus Influenza A yang Menyerang Manusia Di wilayah Cina selatan, virus influenza beredar sepanjang tahun. Terdapat bukti bahwa, penyebab pandemi influenza H2N2 tahun 1957, pandemi influenza H3N2 tahun 1968, dan munculnya kembali influenza H1N1 pada tahun 1977 adalah virus yang berasal dari Cina.1 Adanya wabah influenza A unggas H5N1 dan H9N2 di masyarakat di Hong Kong menunjukkan bahwa surveilans virus di daerah ini sangat penting agar dapat mendeteksi kemungkinan terjadinya pandemi di seluruh dunia. Juga ditemukan bukti bahwa terdapat beberapa variant drift yang beredar di Cina selama 2 tahun sebelum menyebabkan pandemi di Eropa dan Amerika Utara.45,46 Daerah ini diperkirakan dapat memberikan tempat lingkungan yang sangat sesuai untuk munculnya virus influenza baru yang dapat mengakibatkan terjadinya pandemi, karena memiliki kepadatan penduduk/manusia, babi, burung peliharaan dan burung liar yang cukup, sehingga mudah terjadi genetik reassortment virus dari berbagai spesies yang berbeda (Gambar 3), sehingga muncul beberapa virus influenza A varian baru. Kemungkinan Terjadi Pandemi Beberapa kasus munculnya virus baru di atas menunjukkan bahwa munculnya variasi virus influenza baru tidak dapat diprediksi dan merupakan kecendrungan yang kuat untuk terjadinya evolusi virus. Selain itu, adanya virus baru belum cukup dapat menimbulkan peristiwa pandemi influenza di seluruh dunia. Untuk terjadinya pandemi influenza perlu persyaratan sebagai berikut: adanya adaptasi replikasi pada tubuh manusia, adanya kemampuan untuk menular dari orang ke orang, dan adanya penduduk yang rentan terhadap virus yang baru tersebut. Oleh karena itu, masyarakat tidak perlu panik akan terjadinya pandemi influenza dengan munculnya varian virus influenza baru pada populasi manusia.1 Tetapi, kita harus tetap waspada dengan mengadakan surveilans yang ketat terhadap kemungkinan adanya virus baru yang memenuhi persyaratan tersebut di atas, yang dapat menimbulkan peristiwa pandemi. Dari seluruh varian virus baru yang muncul pada manusia yang terutama menjadi pusat perhatian para peneliti di seluruh dunia adalah virus influenza A H5N1. Hal ini disebabkan penyebaran virus cukup luas di wilayah Asia dan gejala klinis yang ditimbulkan sangat berat. Sebagian besar penderita yang dirawat akhirnya meninggal. Walaupun demikian, sampai saat ini belum ada bukti bahwa virus dapat menular dari orang ke orang. Rupanya virus ini masih perlu Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia adaptasi pada manusia untuk mengadakan mutasi agar dapat menular dari orang ke orang. Peristiwa pandemi tidak dapat dihindari bila kita gagal mengadakan surveilans terhadap virus influenza A H5N1 yang terdapat pada hewan maupun pada manusia agar virus tidak dapat mengadakan mutasi yang dapat memberi dampak sangat buruk. Untuk itu, semua pihak yang terlibat dalam penanggulangan masalah flu burung (avian influenza) sebaiknya memahami epidemiologi (termasuk epidemiologi molekuler), gejala klinik, pengobatan, pencegahan dengan imunisasi (termasuk imunologi) ataupun dengan obat antivirus, serta karakteristik virus influenza itu sendiri. Secara umum, penanganan masalah virus jangan disamakan dengan bakteri, karena virus dan bakteri masing-masing memiliki karakteristik yang berbeda. Contoh yang paling ekstrem adalah bakteri dapat hidup dan membiak di luar sel hidup, sedangkan virus harus menginfeksi dan berada dalam sel yang masih hidup agar dapat hidup dan bereplikasi. Bila sel mati, maka virus tidak dapat bereplikasi dan selanjutnya mati, sedangkan bakteri, walaupun sel sudah mati ia masih dapat hidup dan malahan berkembang biak dengan subur. Penutup Virus influenza A sangat mudah mengalami perubahan sebagai akibat memiliki genom RNA bersegmen yang mudah mengalami mutasi drift maupun shift, sehingga berbagai virus influenza genotipe baru terbentuk dengan sangat mudah. Antibodi yang sebelumnya sudah terbentuk di dalam tubuh sebagai akibat imunisasi maupun infeksi alami virus influenza genotipe yang lama tidak dapat menetralisasi infeksi virus genotipe yang baru, sehingga timbul gejala penyakit yang berat pada penderita dan malahan mengakibatkan kematian. Yang perlu diwaspadai adalah bila genotipe virus yang baru menginfeksi masyarakat secara masal, mungkin dapat mengakibatkan terjadinya pandemi di seluruh dunia. Walaupun demikian, peristiwa pandemi tidak terjadi dengan mudah. Selain itu, penting untuk waspada dengan melakukan surveilans yang ketat agar virus-virus ini tidak menyebar ke manusia serta tidak dapat menular dari manusia ke manusia.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15. 16.
17.
18.
19.
Daftar Pustaka 1. 2.
3. 4.
5.
Nicholson KG, Wood JM, and Zambon M. Influenza. Lancet. 2003;362:1733-45. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF, and Gfiffin MR. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Eng J Med. 2000;342:22531. Hien TT, Nguyen T, Nguyen TD. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. N Eng J Med. 2004;350:1179-88. Rimmelzwan GF, van Riel D, Baars M, Bestebroer TM, Amerongen GV, Fouchier RAM, Osterhaus ADME, et al. Influenza A virus (H5N1) infection in cats causes systemic disease with potensial novel routes of virus spead within and between hosts. Am J Pathol. 2006;168:176-83. Viseshacul N, Thanawongnuwech R, Amonsin A. The genome sequence analysis of H5N1 avian influenza A virus isolated from
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
20.
21. 22.
23.
24.
the outbreak among poultry populations in Thailand. Virology. 2004;328:169-76. Kilbourne ED, Arden NH. Inactivayed influenza vaccine. Dalam: Plotkin SA, Orenstein WA, Penyunting. Vaccines. Edisi ke-3. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders Company; 1999.h.531-51. Hurt AC, Barr IG, Hartel G, Hampsom AW. Susceptibility of human influenza viruses from Australasia and South Easth East Asia to the neuraminidase inhibnitor zanavir and oseltamivir. Antiviral Res. 2004;62:37-45. Flint SJ, Enquist LW, Krug RM, Racaniello VR, Skalka AM. Virology. Moleculer biology, pathogenesis, and control. Washington DC: ASM PRESS; 2000.h.163-93. Lamb RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. Dalam: Knip DM, Howley PM, penyunting. Field virology. Edisi ke-4. Philadelphia: Lippincott, Williams, and Wilkins; 2001.h.1487-531,. Fouchier RAM, Schneeberger PM, Rozendaal FW, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. PNAS. 2004;101:1356-61. CDC. Information about avian influenza (bird flu) and avian influenza A (H5N1) virus. Departemen Of Health and Human Services Centers for disease Control and Prevention; May 24, 2005. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Moleculer biology of the cell. 3rd ed. New York: Garland Publishing Inc; 1994.h.223-290. Hilleman M. Realities and enigmas of human viral influenza: Pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002;20:306887. Webster RG, Geraci J, Peturson G, Skirmission K. Conjungtivitis in human being caused by influenza A virus of seal. N Engl J Med. 1981;304:911-9 Kurtz J, Manvell RJ, Banks J. Avian influenza virus isolated from a woman with conjungtivitis. Lancet. 1996;348:901-2. Foucher RAM, Munster V, Wallensten A, Bestebroer TM, Herfst S, Smith D, et al. Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16)) obtain from black-headed gulls. J Virol. 2005;79:2814-22. Koopmans M, Wilbrink BConyn M, Natrop G, Nat Hvd, Venema H, et al. Transmission of H7N7 avian influenza virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet. 2004;363:587-93. Meijer A, Wilbrink B, van Beest Holle MDR, Fouchier RAM, Natrop G, Bosman A, et al. Highly pathogenic avian influenza virus (H7N7) infection of human-to-human transmission during avian influenza outbreak in the Netherlands. Int Cong Series. 2004;1263: 65-68. Meijer A, Bosman A, van de Kamp EEHM, Wilbrink B, Holle MDRVB, Koopmans M, et al. Measurement of antibody to avian influenza virus a (H7N7) in humans by hemagglutination inhibition test. J Virol Methode. 2006;132:113-20. Class EJC, Osterhaus ADME, van Beek R, Jong JCD, Rimmelzwan GF, Renne DA, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet. 1998;351:4727. Webster RG. Influenza: An emerging disease. Emerg Infect Dis. 1998;4:436-41. Shortridge KF. Poultry and the H5N1 outbreak in Hong Kong, 1997. A bridged chronology and virus isolation. Vaccine. 1999;17 (Suppl):S26-9. Subbarao K, Klimov A, Katz J, Regnery H, Lim W, Hall H, et al. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory ilnes. Science. 1998;279:3936. Peiris JSM, Yu WC, Leung CW, Cheung CY, Ng WF, Nicolls JM,
119
Munculnya Virus Influenza A Subtipe Baru pada Manusia
25.
26. 27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
120
et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet. 2004;363:617-9. Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, Yusharmen, Hadisoedarsuno W, Purba W, et al. Three Indonesian clusters of H5N1 virus infection in 2005. N Eng J Med. 2006;355:2186-94. PP&PL. Laporan harian posko avian influenza. Departemen Kesehatan, 2 Januari 2007. Chen W, Ni H, Huang P, Zhpu H, Liu S. Sueveillance of influenza viruses in Guandong province, Cina in 1998: A preliminary report. Dalam: Osterhaus ADME, Cox N, Hampson AW, penyunting. Option for the control of influenza IV. Excerpta Medica. Intr. Congr Series. 2001;1123:123-9. Peiris M, Yuen KY, Leung CW, Chan KH, Ip PLS, Lai RWM, et al. Human infection with influenza H9N2. Lancet. 1999;354: 916-7. Butt KM, Smith GJD, Chen H, Zhang LJ, Leung YHC, Xu km, et al. Human infection with an avian H9N2 influenza A virus in Hong Kong in 2003. J Clin Microbiol. 2005;43:5760-7. Li C, Tian G, Li Y, Yu D, Yu K Chen H, Antigenic and genetic analysis of the H9N2 avian influenza viruses isolated in Cina. Int Congr Series. 2004;1263:762-5. Saito T, Lim W, Suzuki T, Suzuki Y, Kida H, Nishimura S-I, et al. Characterization of a human H9N2 influenza virus isolated in Hong Kong. Vaccine. 2002;20:125-33. Uyeki TM, Chong YH, Katz JM, Lim W, Ho, YY, Wang SS, et al. Lack of evidence for human to human transmission of avian influenza A H9N2 viruses in Hong Kong, Cina. Emerging Infect. Dis. 2002;8:154-60. Guan Y, Shortridge KF, Krauss S, Webster RG. Moleculer characterization of H9N2 influenza viruses: Were they the donor of the “internal” gen of H5N1 viruses in Hong Kong? Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:9363-7. Gregory V, Bennett M, Orkhan MH, Hajjar AI, Varsano N, Mendelson E, et al. Emergence of influenza A H1N2 reassortant viruses in the human population during 2001.Virology. 2002;300:1-9. Xu X, Smith CB, Mungall BA, Linstrom SE, Hall HE, Subbarao K, et al. Intercontinental circulation of human influenza A (H1N2) reassortment viruses during the 2001-2002 influenza season. J Infect Dis. 2002;186:1490-3. Ellis J, Jambon MC. Moleculer diagnosis of influenza. Rev Med Virol. 2002;12:375-89.
37. Karasin AI, Landgraf J, Swenson S, Erickson G, Goyal S, Woodruff M, et al. Genetic characterization of H1N2 influenza A viruses isolated from pigs throughout the United States. J Clin Microbiol. 2002;40:1073-9. 38. Karasin AI, Carman s, and Olsen CW. Identification of human H1N2 and human-swine reassortant H1N2 and H1N1 influenza A viruses among pigs in Ontario, Canada (2003-2005). J Clin Microbiol. 2006;44:1123-6. 39. Mizuta K, Katsushima N, Ito S, Sanjoh K, Murata T, Abiko C, et al. A rare appearance of influenza A (H1N2) as a reassortant in a community such as Yamagata where A(H1N1) and A (H3N2) cocirculate. Microbiol Immunol. 2003;47:359-61. 40. Webby RJ, Swenson SL, Krauss SL, Krauss SL, Goyal SM, Rossow KD, et al. Evolving H3N2 and emerging H1N2 swine influenza viruses in the United States. Int Congr Series 2001;1219:141249. 41. Faress SA, Cartet G, Ferraris O, Norder H, Valette M, Lina B. Divergen genetic evolution of hemagglutinin in influenza A H1N1 and A H1N2 subtypes isolated in the south-France since the winter of 2001-2002. J Clin Virol. 2005;33:230-6. 42. Reeth KV, Clrcq SD, Pensaert M. Lack of cross-protection between Eropean H1N1 and H1N2 swine influenza viruses. Intr Congr Series. 2001;1219:341-5. 43. Guo Y, Xu X, Cox NJ. Human influenza A (H1N2) viruses isolated from Cina. J Gen Virol. 1992;73:383-8. 44. Li XS, Zhao CY, Gao HM, Zhang YQ, Ishida M, Kanegae Y, et al. Origin and evolutionary characteristic of antigenic reassortant virus isolated from man in Cina. J Gen Virol. 1992;73:13291337. 45. Cox NJ, Brammer TL, Regmery HL. Influenza global surveillance for epidemic and pandemic variants. Eur J Epidemiol. 1994;10:467-70. 46. Cox NJ, Rognery HL. Gobal influenza surveillance:tracking a moving target in a rapidly changing world. Dalam: Brown LE, Hampson AW, Webster RG, penyunting. Option for the control of influenza III. Amsterdam: Elsevier, Int Congr Series. 1996;1123:591-8.
EV
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
