MTA Doktora Pályázat

MTA Doktora Pályázat

DÓZIS ÉS VOLUMEN SPECIFIKÁCIÓ JELENTİSÉGE A BRACHYTERÁPIA ELTÉRİ TECHNIKÁIBAN ( SAJÁT EREDMÉNYEINK A MÉHNYAK, VÉGBÉL, EMLİRÁK BRACHYTERÁPIÁBAN )

Dr. Mayer Árpád

Budapest, 2009.

1

Tartalomjegyzék 1.

Rövidítések Bevezetés

4. oldal 5. oldal

1.1.

Volumen specifikáció – brachyterápiás célterület

6. oldal

1.1.1

Gros Tumor Volume (GTV)

6.oldal

1.1.2

Clinical Target Volume (CTV)

6.oldal

1.1.3

Planning Target Volume (PTV)

6.oldal

1.2

Brachyterápia dózisteljesítménye

11.oldal

1.3.

Brachyterápia sugárbiológiai alapon

11.oldal

1.4.

Magasaktivitású brachyterápia jellemzıi

14. oldal

2.

Témaválasztás oka

16..oldal

3.

Preoperatív üregi HDR-AL brachyterápia a korai stádiumú méhnyak rák (FIGO ST.IA2,IB1 B2) kezelésében. Saját terápiás protokoll.

20. oldal

3.1.

Megbeszélés

27. oldal

4.

Primér (definitív) HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia

33. oldal

a lokálisan elırehaladott méhnyak rák (FIGO St.IIA/B-IIIB) kezelésében. Saját terápiás protokoll 4.1. Lokális kontroll és progressziómentesség a stádium függvényében

35. oldal

4..2. Lokális kontroll és progressziómentesség a kezelési forma függvényében

35. oldal

4.3. Sugárkezelés eredményessége a parametrium érintettség függvényében

36. oldal

4.4. Onkológiai eredményesség/mellékhatások vizsgálata sugárbiológiai alapokon

37. oldal

4.5. Végbél és húgyhólyag sugaras mellékhatása

38. oldal

4.6. Megbeszélés

40. oldal

4.6.1. Onkológiai eredményesség vizsgálata sugárbiológiai alapon

42. oldal

4.6.2. Összkezelési idı (overall treatment time: OTT) szerepe

43. oldal

4.6.3. HDR-AL brachyterápiás dózisok és brachyterápia/megavoltterápia közötti idı

44. oldal

2 4.6.4. Lokális kontroll és progressziómentesség a stádium függvényében

45. oldal

4.6.5. Lokális kontroll és progressziómentesség a kezelési forma függvényében

45. oldal

4.6.6 Sugárkezelés eredményessége a parametrium érintettség függvényében 45. oldal 4.6.7. Sugárkezelések mellékhatásainak vizsgálata sugárbiológiai alapon

5.

46. oldal

Perioperatív HDR-AL brachyterápia (combined operative and radiotherapeutic treatment: CORT) a sugarasan és/vagy mőtétileg elıkezelt méhnyak rák medencefali és emlırák mellkasfali recidíva kezelésében

49. oldal

5.1. CORT lehetısége a méhnyak rák medencefali recidíva ellátásában

50. oldal

5.1.1.Megbeszélés

55. oldal

5.2. CORT lehetısége a mellrák mellkasfali recidíva ellátásában

57. oldal

5.2.1. Megbeszélés

59. oldal

6. Korai stádiumú emlırákban szervmegtartó mőtétet követı megavoltterápiát kiegészítı szövetközi HDR-AL boost brachyterápia és egyedüli szövetközi MDR manualis brachyterápia

61. oldal

6.1. Emlımegtartó mőtétet követı megavoltterápiát kiegészítı szövetközi HDR-AL dóziskiemelı (boost) brachyterápia 6.1.1. Kezelési protokoll

61. oldal 62. oldal

6.1.2. Lokális státuszra vonatkozó eredményesség és a lokálrecidívák kialakulását befolyásoló paraméterek

64. oldal

6.1.3.CTV a HDR-AL boost kezelésben

68. oldal

6.1.4.Sugaras mellékhatások vizsgálata sugárbiológiai alapon

69. oldal

6.1.5. Megbeszélés

69. oldal

6.2. Egyedüli intersticiális MDR brachyterápia emlımegtartó mőtét után

76. oldal

6.2.1. Megbeszélés

81. oldal

7.

HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia a végbél középsı és alsóharmadi korai stádiumú (Dukes B1) karcinomában Saját terápiás protokoll.

83. oldal

7.1. Onkológiai eredmények/sugaras károsodás

85. oldal

7.2. Megbeszélés

86.oldal

3 8. Új megállapítások

90.oldal

9. Köszönetnyílvánítás

92.oldal

Az értekezés alapját képezı saját közlemények jegyzéke (sorrend a megjelenés idejében)

93. oldal

Az értekezésben idézett egyéb közlemények jegyzéke (alfabetikus sorrendben) 96.oldal Az értekezés témájában tartott fontosabb nemzetközi kongresszusi elıadások, impaktfaktoros összefoglalók

109.oldal

4

RÖVIDÍTÉSEK

AL ABS APBI BED BT CC CI CORT CTV D DRR DVH EORTC EPID ETT-TUKEB FDG-PET FOK ERT GTV HDR ICRU IMRT LENT LC LDR LQ MBq MRI Mtsai OR OTT PET PFS PTV QC RT RTOG SOMA UH

= after-loading = American Brachytherapy Society = accelerated partial breast irradiation = biológiailag effektív dózis = brachytherapy = karcinoma = konfidencia intervallum = combined operative and radiotherapeutic treatment = clinical target volume = dimenzió = digitally reconstructed radiograph = dózis-volumen hisztogram = European Organisation for Research and Treatment of Cancer = electronic portal imaging devices = Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottság = 18 fluoro-deoxi-D-glucose-positron emission tomography = Fıvárosi Onkoradiológiai Központ = external radiotherapy = gross tumor volume = high-dose-rate = International Commission on Radiation Units and Measurement = intenzitás modulált sugárterápia = late effect on normal tissues = lokális kontrol = low-dose-rate = linear-quadratic = mega Bequerel = magnetic resonance imaging = munkatársai = Odds ratio = overall treatment time = positron emission tomography = progressziómentes túlélés = planning target volume = quality control = radioterápia = Radiation Therapy Oncology Group = subjective-objective-management-analytic = ultrahang

5

1. Bevezetés Az

alacsony

dózisteljesítményő

brachyterápia

eredményeit

a

Fıvárosi

Onkoradiológiai Központban (FOK) az 1930-as évek eleje óta Kisfaludy, Vándor, Kuhn, majd késıbb Németh és Mayer munkáiból ismerhettük meg. Az Intézet 75 éves fennállása alkalmából írt összegzı értékelésben többek között errıl is beszámoltam, mely részben magyarázza klinikusi érdeklıdésemet, egyidejőleg megemlékezve az elıdökrıl, megjelölve a jelenlegi aktivitást is (35,36). A magyarországi brachytherápia története tulajdonképpen az intézményben folyó klinikai munka alapján is követhetı, hiszen több módszer Magyarországon itt került elıször bevezetésre. A brachyterápia új generációját jelentı magas aktivitású formát (HDR-AL brachyterápia) 1989-ben Magyarországon elsıként itt kezdtük alkalmazni döntıen méhnyak, méhtest, késıbbiekben emlırákok kezelésében (7,8,11). Rövid idın belül már lehetıségünk volt ezekben a lokalizációkban összehasonlítást végezni az LDR brachyterápiás formával az onkológiai eredményesség alapján, késıbb a sugaras mellékhatások felmérésére is. Kellı klinikai gyakorlat birtokában az indikációs kört bıvítettük nyelıcsı, külsı hallójárat, orr-garat, hörgı, végbél rákok valamint agytumorok kezelésére is (7,9,10,14,17,18,19,21,23,28). Doktori munkám tárgya részben ezért az általunk alkalmazott brachyterápia eltérı formáinak bemutatása, sugárbiológiai alapokon is magyarázatot adni a terápiás válaszra és a sugaras mellékhatásokra. A klinikai gyakorlatban Magyarországon jelenleg már nem használt manuális alacsony aktivitású (LDR) brachyterápiát a magas aktivitású (HDR) formával

mindenekelıtt

a

méhnyakrákok

preoperativ

sugárkezelésében

tudtam

összehasonlítani, több nemzetközi közlemény segítségével is (50,60,125). A külföldi gyakorlatban – szemben a magyarországival - sugárbiológiai okok és nem kevésbé a klinikai eredményesség és hagyomány miatt az alacsony aktivitású brachyterápia változatlanul a klinikai gyakorlat része maradt. A témaválasztás aktualitását bizonyítja, hogy a korábbi dominánsan empirikus alapú LDR brachyterápia klinikai eredményességét több daganatlokalizációban a racionálisabb alapú HDR brachyterápiával is összehasonlítani tudtam és az eredményeket LQ modell segítségével BED értékek alapján is kiértékeltem. A bevezetés részeként a címben szereplı fogalmakat a jobb megértés céljából röviden ismertetem.

6 1.1 Volumen specifikáció – brachyterápia célterülete

Brachyterápiának is, mint a sugárterápia egyik formájának hatását többek között a besugározni kívánt célterület nagysága és formája határozza meg. Különbözı daganat lokalizációkban a nemzetközi szervezet (International Comission on Radiation Units: ICRU) „szerv specifikus dózisként” ajánlásokat fogalmaz meg (92,93). A brachyterápia célterületére az angol szaknyelv a „volumen specification” kifejezést használja, mely Magyarországon is elfogadott (92,93,158). A sugárterápiában általában használatos térfogatok „volumenek” specifikációját a könnyebb megértés céljából röviden összefoglalom (1. ábra).

1. ábra

Az ICRU által definiált, a besugárzástervezés során használt három leggyakoribb

céltérfogat: gross tumor volume (makroszkópos daganattérfogat), clinical target volume (klinikai céltérfogat), planning target volume (tervezési céltérfogat)

1.1.1 Gross tumor volume (GTV) a képalkotó diagnosztika (ultrahang: UH, computertomorgáfia: CT, mágnesen rezonancia: MRI) segítségével határozható meg, mely a malignus tumor loko-régionális kiterjedését mutatja, ezen belül célszerő a lokális GTV-t és a régionális GTV-t megkülönböztetni. A kurativ brachyterápia a lokális GTV

7 kezelésében, ugyanakkor a magas energiájú perkután sugárkezelés (megavoltterápia) a régionális GTV kezelésében hatásos.

1.1.2 Clinical target volume (CTV) a malignus tumor szubklinikai terjedését is magába foglalja, melyet a megavoltterápia tervezésénél veszünk figyelembe. A brachyterápiás eszköz (applikátor) pontos geometriai lokalizációjával (esetleg szimulációjával) ugyanakkor választ kaphatunk, hogy brachyterápiával a CTV-n belül mekkora volumen besugárzása lehetséges (44). Korai stádiumú méhnyak és méhtest rákokban a GTV megfelel a CTV-nek, így a preoperativ brachyterápia hatásos gyógymód lehet. Ugyanakkor emlımegtartó mőtéteket követı homogén megavoltterápia után a brachyterápia a lokális GTV (mely megfelelhet a CTV-nek is) dóziskiemelésére hasznos (158).

1.1.3 Planning target volume (PTV) ideális esetben megfelel a CTV-nek, legtöbbször azonban bizonyos nagyságú biztonsági zóna veszi körül a CTV-t, mely a szervek, illetve a beteg elmozdulása, és a legkisebb beállítási pontatlanság miatt is szükséges. A besugárzásra kijelölt volumen és a ténylegesen besugárzásra került volumen viszonyát a „dose volume hystogram” (DVH) demonstrálja, mely tulajdonképpen a CTV/PTV viszonyára utal malignus tumorra és környezı ép szervekre vonatkozóan.

A magas dózisrátájú afterloading (HDR-AL) technika esetén lényeges kérdés, a brachyterápia miként képes a referencia dózison belül közel homogén dózis eloszlást biztosítani. Elsıdlegesnek tekinthetı a tumorstádiumnak megfelelı CTV kijelölése, mely alapján a klinikusi döntés tárgya a brachytherápia indikációjának felállítása. A megfelelı CTV esetén az inhomogenitás minimális lesz. Az intrakavitalis nıgyógyászati brachyterápiában az optimális dózisokra és volumenre ICRU ajánlások állnak rendelkezésre. A klasszikusnak tekinthetı A és B pont mind a mai napig elfogadott (92,93,147), nagy klinikai tanulmányok a referencia dózisokat erre adják meg ( 2. és 3. ábra).

8

2.ábra

3.ábra

2. ábra Méhnyak daganatok brachyterápiás kezelésénél az A pont definíciója: a külsı méhszájnyílástól 2 cm-re laterálisan és kraniálisan elhelyezkedı pont. Az A ponttal egy síkban, attól 3 cm-re laterálisan található a B pont . 3. ábra A szaggatott vonal az optimálisnak tekinthetı izodózis vonalat ábrázolja ideális applikátor behelyezés és rögzítés esetén

Az A és B pontokra normált összdózisok mellett általában szükséges a húgyhólyag és a végbélterhelés ismerete is. Az ICRU 38-as ajánlás ennek megfelelıen R (rectum, végbél) és V (vesica urinariae, húgyhólyag) pontokat is definiálja (4. ábra).

4. ábra

Az ICRU 38 ajánlása szerint a hólyagpont (bladder reference point) a

húgyhólyagba elhelyezett Foley katéter hátsó felszínének középpontjában, a rektum pont (rectal reference point) a hüvely hátsó falától 0,5 cm-re hátrafelé helyezkedik el

9

A fenti ajánlás alapján nıgyógyászati brachyterápiában in vivo dozimetriával ellenıriztük a HDR-AL végbélre és hólyagra számított sugárterhelését megállapítva, hogy az frakciónként a toleranciadózist nem haladja meg (1. és 2. kép). Hasonlóan Erickson és munkatársainak ajánlásához az általában hetenként ismétlıdı kezelésekben in vivo dozimetriát nem minden alkalommal végzünk, csak a brachyterápiás kezelések elsı szériájában (62).

1. és 2. kép Egyutas intrakavitális méhőri applikátorral történt HDR-AL kezelés in vivo dozimetriája félvezetı detektorral, nyílirányú és oldalirányú rtg. felvételen A metszet-képalkotó eljárások integrálása a brachyterápiás kezelések menetébe, majd a dóziseloszlás 3D (3 dimenziós) megjelenítése az elmúlt évtized jelentıs vívmánya, amely azonban sajnálatosan a mindennapi rutinban még kevés helyen érhetı el. Az Európai Brachyterápiás Társaság (GEC-ESTRO) 2006-ben ajánlásokat tett a méhnyak rák brachyterápiájának 3D besugárzástervezése során használt fogalmak definiálására és azok egységesítésére, illetve új fogalmakat jelölt meg a besugározni kívánt célterületekre (134). Nagy valószínőség szerint a high risk CTV (magas kockázatú céltérfogat), intermedier risk CTV (közepes kockázatú céltérfogat) és low risk CTV (alacsony kockázatú céltérfogat) függvényében célszerő a dózisokat meghatározni. Függıen a rizikótól változik természetesen a CTV nagysága is, melyet a szerv anatómiai határától mérve a teljes remisszió elérése céljából 10 mm-en túl vagy azon belül határozunk meg, a magas illetve alacsony kockázat figyelembevételével.

Ennek gyakorlatát Pötter R és munkatársai

dolgozták ki 3D-ben tervezett besugárzástervezés esetén (134).

10 A teljesség kedvéért érdemes bemutatni az MR alapú besugárzás tervezéssel készült HDR-AL brachyterápia dóziseloszlását is (3. és 4. kép). Az applikátorok térbeli lokalizációja és az egyéni anatómiai struktúrák térbeli viszonyának pontosításával már individuális dózisterv készítésére is lehetıség van (141).

3. és 4. kép MR alapon tervezett HDR-AL brachyterápia ún. egyutas vagy intracervikális applikátor 2D-ben (dimenzióban) ábrázolt dóziseloszlása szagitális és horizontális síkokban

Legújabban a biológiai képalkotó módszereket (fluoro-deoxi-D-glukóz-pozitron emisszios tomográfia, FDG-PET) is felhasználva próbálják a besugárzás pontosságát javítani. A PET/CT alapú besugárzástervezéskor az anatómiai információkon kívül a daganat biológiai aktivitását is figyelembe veszik. Visszautalva az alacsony, közepes és magas kockázatú CTV-nél említettekre, a PET-CT mőtét nélkül is hasznos információkat szolgáltathat a kockázat megítélésében, valamint a CTV definiálásában. Lin és munkatársai 2007-ben számoltak be dozimetriai tanulmányukban arról, hogy 11 cervix tumoros nıbeteg brachyterápiás kezelése során FDG-PET segítségével történt a céltérfogat-meghatározás (daganattérfogat kijelölése), amely a kontroll csoporthoz képest jobbnak bizonyult anélkül, hogy a rizikószervek (végbél és húgyhólyag) sugárterhelése szignifikánsan megemelkedett volna (5. kép) (106).

11

5. kép

PET alapú dózisoptimalizáció lehetısége cervix karcinoma brachyterápiában

(a: PET nélkül, b: PET-el.) lényeges különbséget mutat a CTV kijelölésében 1.2 Brachyterápia dózisteljesítménye

ICRU 38-as dokumentuma szerint a dózisteljesítmény alapján a brachyterápián belül négy formát lehet megkülönböztetni. Ennek megfelelıen a klinikumban low-dose rate (LDR, alacsony dózisteljesítmény), medium-dose-rate (MDR, közepes dózisteljesítmény), valamint high-dose-rate (HDR-AL, magas dózisteljesítmény) manuális vagy afterloading (AL) formákat lehet használni. Az LDR brachyterápiában a dózisteljesítmény ≤ 2 Gy/óra, HDR brachyterápiában pedig ≥ 12 Gy/óra, a két érték között pedig MDR brachyterápiáról beszélünk. A HDR-AL nagy frakciószámú, ún. pulzáló formáját pulsed-dose-rate (PDRAL) brachyterápiának hívunk (92, 93). Az elmúlt több mint három évtizedben a betegkényelem (rövid ideig tartó, gyakran ambuláns kezelés), sugárvédelemi és a sugárbiológiai okok miatt a HDR-AL forma terjedt el, a manuális vagy afterloading LDR forma indikáció köre szőkült (21).

1.3 Brachyterápia sugárbiológiai alapon

Kezdetben a brachytherápia dozírozása az eltérı malignus daganatlokalizációkban többnyire a klinikai gyakorlat és ebbıl levonható empíria alapján történt, több-kevesebb sikerrel. A sikertelenséget inkább a sugárkezelés okozta korai/késıi sugárkárosodások jelentették, értékelhetı lokális hatás (tumorregresszió) mellett. Ennek oka egyfelıl technikai

12 (a dózisszámítás kizárólag manuális úton, korszerőtlen dozimetriával történt), másfelıl a sugárfizikai dózisszámítás, amely a várható biológiai eseményekre (tumorválasz, az egészséges szövetek korai/késıi sugaras károsodása) kellı információval nem szolgált. A magas aktivitású brachyterápia számítógépes dózistervezéssel, újabb generációs in vivo dozimetriával és klinikailag használható matematikai modellel (linear –quadratic model: LQ formalizmus) együtt már sugárbiológiai dózisok használatára is lehetıséget teremtett (37,59,60). A sugárhatást különbözı sejtvonalakon értékelve exponenciális összefüggést találtak a frakciódózis és a biológiai hatás között. Az ún. túlélési görbéken két szakasz különíthetı el: egy kezdeti líneáris szakasz, mely a direkt-találat következtében kialakuló letális sejtpusztulásra jellemzı, s egy négyzetesen exponenciális görbe, mely a szubletális károsodások összegzıdésébıl alakul ki (104). A különbözı sejttípusok eltérı módon viselkednek sugárhatásra, így más-más túlélési görbékkel jellemezhetık, melyek különbözı, az adott sejttípus adott reakciójára jellemzı alfa/béta állandókkal írhatók le. Bevezetésre került a biológiailag effektív dózis (BED) fogalma, melynek segítségével a kezelések biológiai eredményei numerikusan is értékelhetıvé váltak. A BED érték számításakor a fizikai dózist egy szorzóval növeljük, így az nemcsak a leadott fizikai dózisról ad felvilágosítást (dózis/frakció, dózisráta, stb.), hanem az adott besugárzott szövetre is jellemzı lesz. Teleterápia során a target volumenen belül a dózis viszonylag homogénnek tekinthetı, brachyterápiás kezelés esetén azonban a dózisráta (így a BED is) a forrástól való távolság függvényében változik. A dózisgradiensbıl adódó probléma azonban minimalizálható, ha a referencia pontot, melyre a számolás történik, kellıen óvatosan választjuk meg a kezelés során. Steel és munkatársai hangsúlyozzák, hogy a daganatsejtpusztulás valószínősége 100%-ról 0%-ra nagyon gyorsan, néhány milliméteren belül csökken egy brachyterápia során, ezért rendkívül fontos ennek a pontnak a gondos definiálása (144). Abban az esetben ugyanis, ha a választott referencia ponton (illetve a pontot tartalmazó referencia felszínen és az általa határolt referencia volumenen) túl életképes klonogén sejtek maradnak, akkor a kezelés sikertelensége szinte biztosra vehetı és a daganat nagy valószínőséggel kiújul. A dózisgradiens hatása az egészséges szövetekre nem ennyire egyértelmő. A normális szövetek késıi toxicitása komplexebb interakciótól függ, melyben fontos szerepet játszik a szöveteket ért dózisváltozás mellett a potenciális target sejtek (ún. kritikus sejtek) élettartama és turnover-e, valamint az ıssejtek élettartama és migrációs kapacitása is. Ennek ellenére a BED érték jól használható, hogy egy kezelés során a bekövetkezı késıi mellékhatásokról quantitative is nyilatkozni lehessen.

13 HDR kezelések esetén a BED érték az alábbi képlet szerint számítható (1 képlet):

d BED = nd x ( 1 + ____ )

[1]

α/β β Ahol n a frakciószám, d az egy frakcióban leadott dózis, α/β az a dózis, amikor a sejtpusztulásért 50%-ban az α, 50%-ban a β komponens játszik szerepet (60). LDR kezelések esetén a BED az alábbi képlet alapján számítható (2 képlet):

2R BED = RT [ 1 + ______ ] µ (α α/β β)

[2]

ahol R a dózisteljesítmény (Gy/h), T a kezelés idıtartama (h), µ a szubletális DNSkárosodások kijavításának állandója (h-1), α/β pedig a sugárhatás leírására alkalmas LQmodellben szereplı állandó (60, 72). A különbség abból adódik, hogy a frakcionált HDR brachyterápia során az egyes frakciók néhány percen belül komplettálódnak, így nem kell számolni a dózisráta effektussal. A DNS-repair csak a kezelések közötti idıben számottevı, megfelelı idıt biztosítva a DNS kijavításának (>12 h), a repair ráta irreleváns. Alacsony dózisteljesítményő besugárzás esetén azonban a dózisteljesítmény hatását (így a leadható összdózist) a repair sebessége és a repair kapacitás is befolyásolja. Az egyenletek ezen egyszerő formáin túl az elmúlt idıben a kezdeti LQ egyenletet már több módosító tényezıvel korrigálták (a kezelési idı teljes hosszát, a normális szövetek és a daganatsejtek repopulációját stb.). A mindennapi gyakorlatban azonban ezek az összetett egyenletek kevésbé használatosak (60). Mindezek ismeretének rendkívüli jelentısége van. Ez alapján a korábbi alacsony aktivitású brachyterápia összehasonlítható a jelenleg is használatos magas aktivitású formával mind az onkológiai eredményesség, mind a mellékhatások magyarázatául. Ezen kívül lehetıség nyílik a különbözı vizsgálatok eredményeinek nemzetközi viszonylatban való összehasonlítására is. Munkámban többek között ezért végeztem retrospektív

14 számításokat sugárbiológiai alapon, hogy eredményeink összehasonlíthatóvá váljanak társintézetek adataival. Sugárbiológiai alapon mind a HDR, mind az LDR technikának vannak elınyei és hátrányai. Szervlokalizáció függvényében egységes ajánlás az összdózis és a dozírozás vonatkozásában jelenleg nincs, konszenzusra törekvı álláspont méhnyak karcinómában magas és alacsony aktivitású brachyterápiában a 90-es évek óta ismert (113). Érzésem szerint ennek további változtatására szükség lehet, mindenekelıtt a beteg kényelem (confort) miatt. A magas frakciószámú (>5), HDR-AL brachyterápia a fentiek alapján kedvezıbbnek tőnik, ezzel szemben a beteg számára ez elkerülhetetlen kellemetlenségekkel és magasabb fertızésveszéllyel járhat.

1.4 Magas aktivitású brachyterápia jellemzıi

A brachyterápia szorosan vett reneszánsza 1955-re tehetı, magas aktivitású radionuklidokkal ekkor kezdıdtek meg a sugárkezelések elsısorban nıgyógyászati lokalizációban. Az elsı afterloading készülék bevezetése Rune Walstam nevéhez főzıdik 1962-ben,

mely

korszakalkotó

volt

a

környezet,

mindenekelıtt

a

személyzet

sugárterhelésének megszőntetése miatt. Ebben a készülékben még rádiumtubust használtak a hagymányos LDR technika feltételeivel. A módszer másik úttörıjének Ulrich K Henschkét tekintjük, aki 1963-ban Ir192 nukliddal a jelenleg is használatos HDR-AL módszer alapjait fektette le (86). A HDR és az LDR technika összehasonlításával az eltelt idıben több mértékadó tanulmány is

foglalkozott,

különbözı

lokalizációkban

vizsgálva

az

optimális

összdózis/frakciódózis/frakciószám viszonyát. A klinikai vizsgálatokon túl meghatározó sugárbiológiai tanulmányok is ismertek a témában, amellyel kapcsolatban elsısorban C.G.Orton valamint D.J. Brenner és E.J.Hall nevét kell említeni (50,123,124,125). Mindezek alapján a HDR-AL brachyterápia általánosan elfogadott lényegesebb technikai, sugárbiológiai elınyei a következık:

A.

A célterületen belül rövid kezelési idı alatt magas elnyelt dózis érhetı el, ezáltal a

lokális hatás emelhetı, amely mindenekelıtt a tumorsejtek repopulációjának gátlása útján valósul meg. Közismert, hogy az összdózis emelésével és a dózisteljesítmény (dose rate) fokozásával a legtöbb tumorban a regresszió magasabb, ugyanakkor a normál szövetekben ezzel párhuzamosan a „korai válasz” erısebb. Mindezt többek között a méhnyak rák

15 definitiv HDR-AL brachyterápiában lehet hasznosítani (26). Ugyanakkor az applikátorok környezetében a meredek dózisesés a szomszédos szervek sugárkárosodását csökkenti, ezáltal a frakcionált HDR-AL brachyterápiával a késıi károsodások minimalizálhatók (125).

B. UH-val, CT-vel és MR-vel definiált célterületben a HDR-AL brachyterápia összemérhetı az intenzitás modulált sugárkezeléssel (intensity modulated radiotherapy: IMRT), optimális esetben hasonló dóziseloszlást lehet elérni (133). Újabban klinikai kutatás tárgya a 18-fluoro-deoxi-D-glucose-PET (FDG-PET) hasznossága méhnyakrákok brachyterápiájának besugártervezése során (106).

C. Lényeges az applikátorok pontos lokalizációja, ezáltal a GTV/CTV-n belül a frakcionált HDR-AL brachyterápiával a dózist optimalizálni lehet (jelenleg az ICRU által elfogadott referenciapontokra) és azon belül közel homogén dóziseloszlást lehet biztosítani (41,44). Az intrakavitális HDR-AL brachyterápia applikátorának esetleges elmozdulásából eredı pontatlanság a kezelés következı frakciójában korrigálható, ezáltal közel identikus kezelések válnak lehetıvé (21,22,23). Ezáltal ezzel a technikával kiküszöbölhetı az applikátorok elmozdulása, szemben a 18-22 óráig tartó LDR brachyterápiával.

D.

A frakcionált HDR-AL brachyterápia bizonyos lokalizációkban sugárbiológiai okok

miatt elınyösebb lehet, mint a folyamatos (protrahált) LDR brachyterápia (59,60,123,150). Ennek oka, hogy a késın válaszoló normál szövetek (late responding normal tissue) 4-6 óráig tartó DNS-javító mechanizmusa (DNS- repair half time) a folyamatos LDR brachyterápia alatt nem érvényesül. Radiogén mellékhatások ezáltal nagyobb számban jelentkeznek, szemben a megfelelıen frakcionált HDR-AL brachyterápiával (124,125). A rosszul oxigenizált ún. bulky tumorokban ugyanakkor az experimentális vizsgálatok a HDR-AL brachyterápiát kevésbé tartják hatásosnak (145,149).

E.

A frakciószám emelésével csökkenthetı a látszólagos sugárrezisztencia, mivel a

tumorok helyrehozó mechanizmusának félideje rövid, általában 1,5 órán belül van. Ez a megállapítás alapjaiban változtatta meg az LDR/HDR sugárbiológiai hatásában korábban ismert elveket és magyarázhatja azokat a kedvezı klinikai eredményeket, melyeket többek között méhnyak rák preoperatív HDR-AL brachyterápiában értünk el (12,13,123,145).

16 2. Témaválasztás oka

A rosszindulatú daganatok kuratív (esetenként palliatív) sugárkezelésében a magas energiájú külsı sugárkezelés (megavoltterápia) mellett az eltérı technikájú brachytherápiás formák magas százalékban részesednek. Amerikai statisztika szerint méhnyak rákokban ez a 90%-ot is meghaladja (62). Intézményünk beteganyagában is a brachyterápia különbözı formáit (korábban alacsony dózisteljesítményő, 20 éve magas dózisteljesítményő) üregi, és szövetközi kezelésekben egyaránt alkalmazzuk. Ennek megfelelıen a méhnyak, emlı-, és végbélrák kezelésében eddig használt protokolljainkat az eredmények tükrében közleményeim alapján kezeléseinket utólag sugárbiológiai alapon is értékeltem, magyarázatot keresve a kapott eredményekre. A klinikai gyakorlatban már elfogadott sugárbiológiai dózisokat a fizikai dózisokból utólag számítottam ki, méhnyak rák sugárkezelésében a két dózis közötti „átjárhatóságra” kerestem adatot és az emlı rák sugárkezelésében mindenekelıtt a radiogén mellékhatásokat igyekeztem ez alapján magyarázni. Megállapításaim objektivitását bizonyítandó nemzetközi összehasonlítást is végeztem. Ismert, hogy a brachyterápia hatása döntıen attól függ, hogy a célterületként megjelölt CTV-t miként lehet hatásos dózissal és közel homogén dóziseloszlással ellátni (az angol szaknyelvben: dose homogenity and conformality). Ez meghatározó volt abban, hogy már az 1970-es évek óta a figyelmem a brachyterápia dózisának és volumen specifikációjának kérdésére irányult (annak ellenére, hogy a volumenspecifikáció, mint fogalom, ezekben az években még nem létezett). Az 1990-es évek közepétıl a volumenspecifikáció tárgyi feltételei Intézetünkben is elérhetıvé vált, ez alapján a korábban kezelt emlıdaganatos betegeinket retrospektíve feldolgoztuk. A klinikumban mind a mai napig a CTV-t a hagyományos képalkotó segítségével definiáljuk, nyílván teljesebb képet kapunk a PET/CT alapján, mellyel már az ún. biológiailag is optimalizált CTV

áll

rendelkezésünkre. A 2000-es évek elejétıl pedig az érdeklıdésem fokozatosan a sugárbiológia felé fordult. Ennek a munkának az elsı állomásaként retrospektív klinikai kutatást végeztem a méhtest adenokarcinoma preoperatív LDR manuális intrakavitális Co60 gömbök hatásosságának megállapítására (2). A kezelések dózisai 23,5 Gy-27,0 Gy között változtak a hólyag és végbél tolerancia dózisainak függvényében, amelynek értékét Siemens gammaméterrel határoztam meg. A Co60 LDR manuális brachyterápia dózis eloszlásának

17 ábrázolása a négyzetes sugárgyengülés figyelembevételével, röntgen lokalizációs felvételek segítségével történt tekintettel arra, hogy a brachyterápiás céltérfogat meghatározására UH és CT abban az idıben még nem állt rendelkezésre. Méhtest adenokarcinomában a preoperatív LDR manuális brachyterápia hatásosságát a mőtéti preparatum szövettana alapján értékeltem. A 29 kezelt betegbıl 22 esetben lehetett patológiai daganatmentességet igazolni, ami hatásos sugárkezelésre utal annak ellenére, hogy beteganyagunkat nem tudtuk stádiumok szerint osztályozni. Hasonlóan nehéz volt a kezelés minıségi kontrolljának biztosítása, Co60 gömbök tényleges méhen belüli vizualizálására CT hiányában megbízható módszer nem állt rendelkezésünkre. Sugárhygienes okoknál fogva aktív sugárforrásokkal egyébként sem lett volna célszerő röntgen vagy UH vizsgálatokat végezni. Mindez a besugárzás céltérfogatára vonatkozóan a homogenitás, illetve konformalitás biztonságát csökkentette. A méhtest daganatok intrakavitális Co60 gömb kezelése alkalmas módszernek tőnt a belgyógyászati okok miatt inoperábilis esetekben is. 1974-ben végeztem erre vonatkozó klinikai vizsgálatokat megállapítva, hogy három szériában három hetes szünetek közbeiktatásával 23,5 Gy-27Gy frakciódózisokkal 166 hosszan követett beteg 48,1 %-a öt év után is tünet és panaszmentes volt, kisérı betegségekben elhunyt 15%, vagyis onkológiai értelemben közel 60%-ban tekinthetı hatásosnak a kezelés (2). Ez nyilván távol van a mőtéttel elérhetı eredményességtıl, amely Kottmeier megállapítása szerint operábilis esetben 80 % körül lehet (102). A volumen specifikációt illetıen továbblépést jelentett szők indikációs körben az arcbırtumorok kezelésére kidolgozott szövetközi Ra226 LDR manuális brachyterápiás technikánk. A rendelkezésünkre álló dózistervezı módszerrel, kétirányú lokalizációs rtg. felvétel segítségével Patterson és Parker ajánlását figyelembe véve, a két egymástól 12 mmre elhelyezett egyenként 244 MBq aktivitású (MBq =Mega Bequerel: radioaktivítás egysége) 6,6 mg Ra226 tővel, 24 óra kezelési idıben 24 Gy izodózis felületet tekintettük referencia dózisnak (3,4,5,127). A kezelıszemélyzet nem kívánt sugárterhelése miatt a módszer nyilván szélesebb körben nem terjedt el. Stromagazdag tumoroknál ugyanakkor elırehaladottabb stádiumban, ahol az anatómiai adottságok (egyenetlen testfelszínek) külsı besugárzásnak nem kedveznek, megfelelı alternatívája lehet a radikális sebészi kimetszésnek és az elektronterápiának, mely utóbbi hosszabb ideig tart. A kezelést tehát mindenekelıtt azokban az arcbır tumorokban tartottuk elınyösnek, ahol csak nagyobb csonkítással járó sebészi beavatkozás jöhet szóba, illetve a közeli röntgenbesugárzás

18 dózishomogenitása és konformalitása problematikus. Erre vonatkozóan korábban magunk is végeztünk klinikai-sugárfizikai tanulmányt (3). 1960 és 1975 között Intézetünkben 32 esetben végeztünk szövetközi (intersticiális) brachyterápiát Ra226 tőkkel jól kooperáló betegeken. Az indikációban meghatározó volt, hogy a tők kellı távolságra legyenek csonttól, szemtıl, fogaktól. A Ra226 radionuklid sugárfizikailag és sugárbiológiailag is ideális, mivel 180 keV és 2,4 MeV közötti gammasugárzásával egy kezeléssel, 22-24 óra idıtartamban protrahált sugárkezelést lehet biztosítani. Idıközben az utántöltéses (afterloading) brachyterápia a sugárhygienes problémákat megszüntette, korszerő képalkotó és besugárzó tervezı rendszerekkel megfelelı minıségü kontrollal lehet ezzel a módszerrel is bırtumorokat kezelni. A brachyterápia célterületének (CTV) és hatásos dózisának kapcsolatát a HDR-AL brachyterápia 1989. évi magyarországi bevezetése után kezdtem vizsgálni több daganat lokalizációban (7,8,9,10,12,14,16,17,18,19,21,23,28,30,33). Nem rutin eljárásként a külsı hallójárat besugárzására is Intézetünkben módszert dolgoztunk ki egyfelıl Co60 gömbökkel manuális LDR technikával (aktivitás: 148 MBq vagy 222 MBq), öt egymást követı napon 5x10 Gy dózissal, valamint Ir192 HDR afterloading technikával (aktivitás: 140 GBq-360 GBq), 6x6Gy (vagy 5x6Gy) dózissal, kezelések között egy hét szünet közbeiktatásával. A LDR manuális technikában koponya rtg. felvétel alapján definiáltuk a célterületet. Intézetünkben kifejlesztett BRACHY-3D besugárzástervezı program segítségével történt a dóziseloszlás számítása. HDRafterloading technikában CT alapú besugárzástervezéssel GAMMADOT (Dr. Sauerwein GmbH) besugárzás tervezı programmal végeztük a dóziseloszlás számítását. A fenti két technika alkalmazásával már a célterület kijelölése közel optimális volt, a dózis homogenitás és konformalitás ennek megfelelıen ellenırizhetı volt. Az alábbi két ábra az intrakavitális Co60 LDR manuális brachyterápiával és Ir192 HDR-AL brachyterápiával történt kezelések dóziseloszlását mutatja (5. és 6. ábrák) Mindkét technikának vannak elınyei, így az LDR formában a prothrahált sugárkezelés jobb tumorregressziót biztosít (bizonyos esetekben magasabb késıi sugárkárosodással), a HDR formában a meredek dózisesés a csontos környezet megfelelı védelmét biztosítja (9).

19

5. ábra Co60 LDR manuális brachyterápia dóziseloszlása a külsı hallójáratban

6. ábra Ir192 HDR-AL brachyterápia dóziseloszlása a külsı hallójáratban

Eredményességét tekintve mindkét módszert alkalmasnak tartjuk külsı hallójárat korai stádiumú, bazocelluláris és planocelluláris karcinómák lokális sugárkezelésére, amely megfelelı alternatívát jelent a közel hat hétig tartó perkután megavoltterápiával szemben, és jól megválasztott indikációban az oszteoradionekrózis is elkerülhetı (9).

20

3. Preoperatív üregi HDR-AL brachyterápia a korai stádiumú méhnyak rák (FIGO St.IA2,IB1 – IB2) kezelésében. Saját terápiás protokoll.

A preoperatív sugárkezelés szerepét a cervix karcinomák terápiájában nehéz meghatározni. A FOK-ban több évtizedes hagyománya van a preoperativ üregi brachyterápiának korai stádiumú méhnyak rákok kezelésében, melyet 1989-ig LDR manuális technikával végeztünk (6 és 7. kép).

6. és 7. kép Röntgen lokalizációs felvétel LDR manuális brachyterápia Co60 radionukliddal uterus (baloldali) illetve uterovaginalis (jobboldali) applikátorokról

Az indikációban meghatározónak tekintem, hogy intakt hemodinamika esetén a rosszul oxigenizált tumor környezetében megfelelı vérellátás esetén az oxigenizáció jobb, ezáltal a preoperatív brachyterápia hatásosabb a posztoperativ formánál (lokális oxigenizáció a sugárkezelés prediktív faktora). A kezelés eredményességérıl Vándor és munkatársai 1973-ban számoltak be (1). 144 I-es stádiumú méhnyakrákos nıbeteg preoperativ LDR Co60 radionukliddal történı preoperativ üregi brachyterápia után már csak 27%-ban volt maradék tumor kimutatható és az öt évre számított gyógyulás 87,5 % volt. Nyilván az akkori statisztikai módszerek, diagnosztikus lehetıségek és fizikai dózisszámolási módszerek a mai elvárásoknak már nem mindenben felelnek meg. Ugyanakkor a mőtéti preparatum szövettani minısítése a brachyterápiás kezelés lokális hatásának megitélésére objektív faktor, ezért a HDR-LDR technika összehasonlításában ezt vettem alapul.

21 1989-ben Magyarországon elsıként alkalmaztuk a HDR-AL technikát a korai stádiumú méhnyak rák preoperatív üregi brachyterápiában (12,13) (8.kép).

8. kép. Röntgen lokalizációs felvétel HDR-AL brachyterápia Ir192 radionukliddal ún. háromutas applikátorról és dóziseloszlásról (vastag vonal az A pontra normált 5,5 Gy referenciadózist mutatja)

A kezelés biztonságát szolgálja az egyidejő hólyag-végbél sugárterhelésének mérése. Az 1. és 2. képek szemléltették a méhüregbe felvezetett eszközt a hólyagba, valamint végbélbe helyezett félvezetı detektorok helyzetét, amellyel in vivo történik a sugárterhelés mérése. A hiba lehetıségét mutatja 9. kép, végbélben nem megfelelıen pozicionált félvezetı detektorral az in vivo dozimetria nyilván nem szolgál megfelelı mérési eredményt!

9. kép Röntgen lokalizációs felvétel a HDR-AL applikátorhoz a hólyagba vezetett félvezetı detektor megfelelı helyzetben, a végbélbe vezetett félvezetı detektor nem megfelelı helyzetben van

22

1989. január 1. és 1992. december 20. között 161 FIGO IA2, IB1-IB2 stádiumú cervix karcinomás beteget HDR-AL technikával, ezt megelızıen 1984. január 1. és 1988.március1 között 194 szintén FIGO I.B. stádiumú cervix karcinomás betegnél LDR manuális technikával preoperatív brachyterápiát végeztünk. A lokális hatást a mőtéti preparátum szövettani vizsgálata alapján értékeltem az „A” pontra számított Co60 LDR manuális

brachyterápia

23,5 Gy dózisát az Ir-192 HDR-AL brachyterápia 2x5,5 Gy

dózisával összehasonlítva (7,12,13). Kezelési protokollunkban 370 GBq aktivitású Ir192

radionukliddal történt a

preoperatív üregi HDR-AL brachyterápia „A” pontra számított 2x 5,5 Gy-vel egy hét szünet közbeiktatásával (ABACUS besugárzó tervezı program és Gammamed 12-i afterloading készülék: 10. kép), melyet 2 héten belül követett a mőtét, szemben a korábbi manuális LDR kezeléssel, ahol 4-6 hét múlva történt a mőtét.

10. kép Gammamed 12i (Dr. Sauerwein Gmbh) afterloading brachyterápiás készülék Az LDR manuális technikával 1,85-3,7 GBq aktivitású Co60 radionukliddal történt a preoperatív sugárkezelés, ” A” pontra számított 23,5 Gy-vel, egy frakcióban.

23 Korábban az LDR manuális technikában az eszközt kolposztáttal vagy hüvelytamponáddal rögzítettük (6. és 7. kép), szemben a jelenlegi HDR technikával, ahol külsı rögzítést alkalmazunk.

Saját terápiás protokollunkban a posztoperatív kezelés a mőtét szövettani leletétıl függıen az alábbiak szerint változott:

A. Negatív szövettan esetén: Posztoperativ sugárkezelést HDR-AL technika esetén csak abban az esetben alkalmaztunk, ahol a primer szövettan anaplasztikus karcinomát mutatott, vagy a szövettani feldolgozás a tumormentességet egyértelmően nem tudta igazolni. LDR manuális brachyterápiánál negatív szövettan esetén is történt ún. csonkbiztosító kezelés, szintén LDR manuális technikával, „A” pontra számított 1x10,6 Gy dózisban (a pont kijelölése a posztoperativ szituációban nem volt mindig pontos).

B. Pozitív szövettan (maradék daganat) esetén: A mőtéttıl számított 6 héten belül posztoperativ, üregi HDR-AL brachyterápia történt a hüvelycsonk kraniális végében 2 cm hosszan 2x5,5 Gy (dózis 5 mm szövetmélységre normálva), egy hét szünet közbeiktatásásval. Ezt követte 2 hét múlva a megavoltterápia (1,2 MV telekobalt, vagy 6 MV-16 MV lineáris gyorsító) kismedencei célterületre CT alapon tervezett box technikával 40 Gy-ig, majd opponáló mezıkbıl dóziskiegészítés további 10 Gy-vel, 2 Gy frakciódózisban a középvonal kihagyásával, amely megfelel a preoperativ és posztoperativ brachyterápia dózisreferencia mélységének (A pont, illetve hüvelycsonkban 5 mm-es szövetmélység). LDR manualis brachyterápiában a hüvelycsonk sugárkezelése a negatív szövettan esetén alkalmazott formában és dózissal történt. A kiegészítı perkután sugárkezelés már nehezen rekonstruálható mind dózis, mind céltérfogat vonatkozásában. Általában orthovoltos röntgen mélyterápiával, vagy telekobalt besugárzással 4 opponáló középvonalat kihagyó mezıkbıl középvonalra számított 30 Gy gócdózissal történt, 2 Gy frakciódózisban.

A

megavoltterápia

besugárzástervezéstıl

a

minıség-ellenırzése tényleges

besugárzásig

(Quality

Control:

bezárólag

QC)

a

elengedhetetlen.

Munkatársaimmal vizsgáltuk a CTV helyzetét és alakját CT alapú besugárzástervezéssel kapott számítógépes képek (digitally reconstructed radiograph: DRR) és szimulátorban

24 analóg módon megjelent képek fúziójával. Ezáltal a tervezett CTV ellenırizhetı volt, illetve a szükséges korrekciót a besugárzást megelızıen tudtuk elvégezni (34). Ezeken túl az elektronikus képi leolvasás (electronic portal imaging devices: EPID) minıségi kontrollját is elvégeztük testszövet-azonos fantomban (Alderson Rando fantom). Ennek segítségével választ kaptunk, hogy az EPID mennyiben alkalmas a kezelések közbeni kontrollok elvégzésére (39). Saját vizsgálataink is igazolták, hogy a CT alapján tervezett besugárzás (dóziseloszlás) csak a beteg leggondosabb, kezelésrıl-kezelésre azonos pozicionálásával érhetı el. A nıgyógyászati brachyterápiában a QC-t a röntgen lokalizációs felvétellel kiegészített végbélbe és a húgyhólyagba vezetett félvezetı detektorok biztosítják, melyekrıl korábbiakban már képeket is bemutattam. Vizsgálatunkban 194 korai stádiumú (FIGO St IA2, IB1- IB2) méhnyak rák preoperativ LDR manuális brachyterápia és 161 hasonló stádiumu preoperatív HDR-AL brachyterápia

eredményességét

hasonlítottam

össze

a

mőtéti

szövettan

alapján.

Megállapítottam, hogy a LDR brachyterápiával elért 37 %-os szövettani negativitás a HDR brachyterápia esetén 41%-ra emelkedett (12,13). A szövettanilag negatív esetekben posztoperativ sugárkezelés nélkül is igen alacsony százalékban lépett fel lokális recidíva (3 % szemben 1 %). A HDR-AL brachyterápiával kezelt betegek átlagkövetése 16,3 hónap (minimum 6 hónap, maxiumum 42 hónap), ezzel szemben az LDR manuális brachyterápiás betegkollektívában az átlagkövetés 30,4 hónap (minimum 10 hónap, maxiumum 90 hónap) volt a feldolgozás idején. A vizsgálatunkban használt kezelések biológiai hatásossságának numerikus összehasonlításához retrospektive elvégeztük a kezelések BED értékeinek kiszámítását:

1. HDR-AL betegcsoport (2x5,5 Gy) az [1] egyenlet alapján :

5,5 17, 05 Gy10 = 2 x 5,5 [ 1 + ____ ] 10 ahol n=2, d=5,5 Gy, α/β=10.

25 2. LDR betegcsoport (23,5Gy) a [2] egyenlet alapján :

26,84 Gy10

2x1,06 = 1,06 x 22 [ 1 + ______ ] 1,5 x 10

ahol R=1,06 h T= 22 h ,µ=1,5 h-1 ,α/β=10.

Ezt követıen az 1989-ben bevezetett preoperatív üregi HDR-AL brachyterápia hatásosságát 1993. január 1. és 1997. december 31. között kezelt 153 FIGO IA2, IB1-IB2 stádiumú méhnyakrákos betegen részletesebben is vizsgáltam (a brachyterápia technikája és dózisai megegyeznek a korábban leírtakkal). A beteg kollektíva már 7 éves utánkövetésre is alkalmas volt. A kezelés hatékonyságát változatlanul a mőtéti preparátum értékelése alapján végeztem, de további szempontokat is vizsgáltam, melyek az alábbiak (27):

A. A mőtéti preparátum szövettana

A vizsgált 153 beteg közül 51 betegben (33,4 %) maradék daganat már nem volt kimutatható. Ezen betegek 72 %-ban (37 beteg) posztoperativ sugárkezelés nem történt. Ennek ellenére csak egy esetben lépett fel lokális recidíva, ami a késıbbiekben daganatos disszeminációhoz, a beteg halálához vezetett. (Nem eldöntött kérdés, hogy minimálisan hány metszet alapján és hány patológusnak kell a szövettani negativitást méhnyakrákban véleményezni). Ugyanakkor 12 betegnél (23 %) a negatív szövettan ellenére posztoperativ üregi HDR-AL brachyterápia történt, mivel a primér tumor dedifferenciált, anaplasztikus (grade III) karcinoma volt, melyet követıen lokális recidíva, illetve disszemináció nem lépett fel. További két betegben a szövettani negativitás ellenére az anaplasztikus (grade III) primér tumorra való tekintettel posztoperatív üregi HDR-AL brachyterápia után kismedence megavoltterápia is történt. A kombinált kezelés ellenére sajnos egy betegnél ennek ellenére helyi recidiva és azt követı disszemináció lépett fel, melynek okát nehéz magyarázni. 102 betegnél (66,6%) a mőtéti preparátumban még maradék daganat volt kimutatható, ezek közül 75 betegnél posztoperativ üregi HDR-AL brachyterápia és kismedencei megavoltterápia is történt. A posztoperatív kombinált sugárkezelés ellenére 12 betegnél lokális recidíva alakult ki, közülük 9 beteget disszemináció miatt elvesztettünk.

26 24 betegben (23 %) a maradék tumor miatt egyedül üregi HDR-AL brachyterápia történt, melyek közül csak két esetben volt recidiva és ebbıl eredı disszemináció. A három további beteg a posztoperatív sugárkezelést a szövettani pozitívitás ellenére elutasította, közülük egy betegben jelentkezett lokális recidíva. Azon betegekben, akiknél maradék tumoruk miatt posztoperativ sugárkezelés is történt, átlagban l7,5 hónap (3-54 hónap) között alakult ki a lokális recidíva, melyet a disszemináció átlagban 21,5 hónappal (2-58 hónap) késıbb követett.

B. A mőtét típusa

46 betegnél (30%) Wertheim mőtét, 97 betegnél (63,3%) szimpla hysterectomia és kétoldali

adnexectomia,

10

esetben

pedig

hysterectomia

egy,

vagy

kétoldali

adnexectomiával történt. Saját beteg anyagunkban ez utóbbi mőtét elsısorban fiatal (<35 év), korai stádiumú méhnyak daganatos nıknél történt, esetenként a hormonablació elkerülése céljából. A radikális Wertheim mőtétet követıen 5 betegnél, egyszerő méheltávolítást követıen (egy, vagy kétoldali adnexectomiával) 12 betegnél fordult elı lokális recidíva, rámutatva a mőtéti radikalitás fontosságára (31,32).

C. A sugárkezelés mellékhatásai

Korai húgyhólyag és végbél, reverzibilis sugárkárosodás 5-8 %-ban egyedül a posztoperativ megavoltterápiában is részesült betegeknél jelentkezett, késıi sugárkárosodás nélkül. Ezzel szemben a csonkbiztosító HDR-AL brachyterápiát követıen sem korai sem késıi sugárkárosodás nem lépett fel.

D. Daganatmentesség, ötéven túli tünetmentesség

A kezelt betegcsoport 89%-ban (136/153 beteg) értünk el öt éven túli tünetmentességet.

E. Optimális sugárterápiás célterület, volumen specifikáció

Preoperativ HDR-AL brachyterápiában a CTV a korábban már leírt „A” pontra normált 2x5,5 Gy dózisprofilnak felel meg, a meredek dózisgradiens miatt a környezı

27 szervek minimális sugárterhelése mellett. A posztoperatív megavoltterápiás CTV a nemzetközileg elfogadott standardnak felel meg (122,131). Beteganyagunkban paraaortális nyirokcsomó metasztázis a Wertheim szerint radikálisan operált betegekben nem jelentkezett. A posztoperatív megavoltterápia volumenének (CTV-nek) csökkentése céljából a 77 IB stádiumú méhnyak rákos beteg ezért kizárólag kismedencei besugárzásban részesült a paraaortalis régió besugárzása nélkül.

3.1 Megbeszélés

Az invazív méhnyakrákok kezelésében még napjainkban is sok a vitatott kérdés. Egy 2003-ban megjelent svéd tanulmányban az irodalom széles körő feldolgozását végezték a témában, 7952 beteg adatait értékelve. Megállapították, hogy a cervix daganatok kezelésében magas evidencia, hogy operált, magas kockázatú és nem operált méhnyakrákban az egyidejő (concomittans) radiokemoterápia a betegségmentes, lokális recidivamentes túlélést javítja (63). A méhnyak rákok kezelésével összefüggı egyéb kérdésekben az evidenica szintek ennél alacsonyabbak, ezekkel kapcsolatos vizsgálatokat jelenleg még nem értékelték. További bizonyítéknak tőnik a jelenleg is folyó, ETT-TUKEB engedélyes prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálat: operábilis (St.I/A2,I/B1, I/B”, II/A,II/B méhnyak daganatok preoperatív brachyterápiája) címmel (122). A korai stadiumú, de invazív méhnyak rákok optimális kezelésében tehát az álláspontok ma sem egységesek a bevezetı, majd a mőtétet követı sugárkezelések hatását illetıen (12,50,64). Mivel a méhnyak rák lokális recidívája több mint 58%-ban halálhoz vezet, lényeges a lokális kontroll javítása, amelyben a sugárkezelésnek, illetve ezen belül a LDR és a HDR brachyterápiának meghatározó szerepe van. Kérdés az idıbeliség, azaz a preoperatív vagy a posztoperativ sugárkezelés hatásosabb-e, esetleg a két forma kombinációjában várható-e jobb eredmény (61,75). Nagyszámú beteg randomizált vizsgálata alapján sem eldönthetı, hogy a korai méhnyakrákban a posztoperatív irradiáció a radikális mőtét után az eredményességet növeli (63). Egy retrospektív vizsgálatban az operábilis FIGO IA2, IB, II A, IIB stadiumú méhnyak rákok recidíva analízisével a preoperativ brachyterápia és/vagy a posztoperativ megavoltterápia hatását vizsgálták. Függetlenül attól, hogy a betegek preoperativ brachyterápiában, vagy posztoperativ megavoltterápiában és brachyterápiában részesültek,

28 a tízéves tünetmentesség I B1 stádiumban 88%-ban, IB2 stádiumban 65%-ban és IIA stádiumban 48 %-ban volt elérhetı (73). Ugyanerre a megállapításra jutottak egy nemrégen megjelent tanulmányban, amelyben 414 korai stádiumú (IB, IIA és IIB, akiknél a paramaterium érintettsége az 1/3 részt nem haladta meg) mőtött cervix tumoros nıbeteg praeoperatív uterovaginális brachyterápiáját a posztoperatív megavolt/brachyterápiával összehasonlítva onkológiailag azonos eredményt találtak. Az adjuváns sugárkezelés módja (preoperatív illetve posztoperatív) nem bizonyult önálló prognosztikai faktornak, ugyanakkor a posztoperatív formában a sugaras károsodások elıfordulásának kockázata emelkedett (43). Az onkológiai eredményességben tehát az idıbeliségnek (preoperativ, vagy posztoperativ) nem volt szerepe, ugyanakkor a posztoperativ forma nagyobb számú sugaras károsodással társult. Gynecology Oncology Group (GOG) a méhnyak rák lokális kiújulásának ún. rizikófaktorai között a tumor nagyságát, a tumoros invázió mélységét, a limfovaszkuláris terjedést és a nyirokcsomó érintettséget tekinti lényegesnek (75). A tumor nagyságát és a tumoros invázió mélységét, a preoperatív brachyterápiával csökkenteni (down staging) lehet, optimális esetben szövettanilag is igazolt tumormentességet lehet elérni (12,13). A fentiek alapján a preoperativ LDR és HDR üregi brachyterápia célja:


Optimális esetben lokális (nem régionális) daganatmentesség elérése, ezáltal a posztoperativ sugárkezelés elhagyható.
Sugaras károsodások csökkentése
Szuboptimális esetben tumor megkisebbítése (down staging), elısegítve a radikális mőtét lehetıségét.
Lokális kontroll javítása és hosszantartó daganatmentesség elérése. Invazív, korai stádiumú méhnyakrákok ellátásában a 60-as, 70-es években Magyarországon rutin eljárásként szerepelt a preoperatív célú üregi brachyterápia, mely kezdetben elsısorban LDR manuális technikát jelentett, csak a késıbbiekben terjedt el a HDR afterloading brachyterápia. Saját vizsgálatunkban FIGO St IA2, IB1- IB2 méhnyak rák preoperativ LDR manuális brachyterápia és megegyezı stádiumú preoperatív HDR-AL brachyterápia eredményességét hasonlítottam össze a mőtéti szövettan alapján. Bár a két betegcsoport esetén a követési idı egymástól különbözött (30,4 hó vs 16,3 hó), az LDR

29 brachyterápiával 37 %-os szövettani negativitás a HDR brachyterápia esetén 41%-ra emelkedett (12). Ismert, hogy a tünetmentes túlélést a mőtét típusa, illetve annak radikalitása is befolyásolja. Az LDR technikával kezelt betegek esetén (tekintettel arra, hogy ezek idıben korábban történtek) túlnyomó részben Doyen-mőtétet végeztek, szemben a HDR-AL kezelésben részesülı betegekkel, akiknél döntıen már radikális mőtét (Wertheim) történt (31,32). Az elızı

csoportban

30,4

hónappal

a kezelést

követıen

a betegek

84

%-ában

daganatmentességet észleltünk, míg a magas aktivitású brachyterpiával kezelt betegek esetén 16, 3 hónappal a kezelés után 90%-ban daganatmentesség volt tapasztalható. LDR brachyterápiában részesült betegeknél annak ellenére, hogy negatív szövettan esetén is végeztünk ún. csonkbiztosító kezelést, 5 %-ban lehetett lokális kiújulást igazolni a 30,4 hó követési idıben

Preoperatív HDR-AL kezelést követıen viszont tumormentes mőtéti

preparátum esetén mindössze 1 %-ban igazoltunk lokális recidívát 16,3 hó követési idıben, holott ezeknél a betegeknél csonkbiztosító posztoperatív sugárkezelésre nem került sor. Igaz, az utóbbi betegcsoportban a követési idı rövidebb volt. HDR-AL brachyterápiában kezelési protokolunk ebben is különbözött a korábbitól, ezáltal is csökkentve az esetleges radiogén károsodások kialakulásának valószínőségét. A biológiai azonosság kérdése LDR és HDR brachyterápia vonatkozásában régóta vizsgálat tárgyát képezi. Általánosságban igazoltnak látszik, hogy a dózisteljesítmény (dose rate) emelése jobb lokális tumor kontrollal jár, megfelelı frakcionálás esetén a késın reagáló normál szövetek (végbél, húgyhólyag) sugárkárosodása csökkenthetı (50). Az eltérı eredményt egyfelıl az indokolhatja, hogy a két módszer közül a HDR-AL technika az eszköz külsı rögzítésével biztonságos, szemben a manuális LDR technikával, ahol a hosszú kezelési idı alatt a hüvelyi kolposztát vagy tamponád nem tudja fixálni az eszközt. Ebbıl adódóan függetlenül attól, hogy mindkét módszer A pontra normálva adja a dózisértéket, a dozirozási hiba lehetısége nem zárható ki. Másfelıl a magas aktivitású forma intenzívebb lokális tumorpusztító hatással jár, mely szintén magyarázhatja a lokális kiújulások csökkenését. Ezen kívül vizsgálatunkban a HDR-AL kezeléseket követıen a mőtét rövidebb idın belül megtörtént (2 hét szemben 6 hét), így az esetlegesen visszamaradt daganatsejtek repopulációjára kevesebb idı maradt. Korai

stádiumú

méhnyak

rákos

betegek

terápiájában

az

onkológiai

eredményességben saját vizsgálatunkkal nem találtunk (ekvivalens dozírozás mellett) szignifikáns eltérést az alacsony és a magas aktivitású brachyterápiás kezelési formák között, ugyanakkor összességében eredményeink az irodalmi adatokkal koherensnek

30 bizonyult (43). Továbbá azt is igazoltnak látom, hogy a HDR/LDR brachyterápiában az azonos biológiai hatást (A pontra számított összdózist) 0,54 +/-0,06-os szorzóval lehet „konvertálni” (113,125).

A HDR dózis értékének megállapításában a dózis redukciós

faktort már a kezelések megkezdése idején figyelembe vettem, az akkor használatos sugárbiológiai meggondolásoknak megfeleıen, amelyet a klinikum a késıbbiekben „szerencsésen” igazolt. Jelen munkám megírása során retrospektíve az LQ model alapján is számításokat végeztem a dózisok meghatártozására és igazolást nyert, hogy a két kezelés BED értéke között a különbség nem nagy (17,05 Gy10 illetve 26,84 Gy10). Ennek megfelelıen megállapítom, hogy a frakcionált HDR-AL brachyterápia 2x5,5 Gy dózisa egyenértékő vagy jobbnak tartható a protrahált (folyamatos) LDR manuális brachyterápia 23,5 Gy dózisánál. Kritikusan ugyanakkor megjegyzendı, hogy mind a HDR, mind az LDR dózis emelése indokolt lehet a mellékhatások fokozódása nélkül, amelyre vonatkozóan HDR AL technikában jelenleg folyik a prospektív randomizált klinikai kutatás (122). A korai méhnyak rák sugárkezelésének megválasztásakor további kérdés a mőtét radikalitása és a részletes szövettan, benne mindenekelıtt a nyirokcsomó érintettség, a sebészi rezekció vonal tumormentessége, és a szöveti grading miként befolyásolja a posztoperatív sugárkezelés szükségességét. További kérdés, hogy a szövettani negativitás ellenére is nem indokolt-e minden esetben a csonkbiztosító HDR-AL kezelés, melynek CTV-je kicsi, ebbıl eredıen radiogén károsodás esélye alacsony. Saját betganyagunk erre a kérdésre nem adott választ. Hasonlóan nem eldöntött kérdés – legalábbis saját beteganyagunk alapján -, hogy maradék daganat esetén nem elégséges-e a kis CTV-ére normált egyedüli csonkbiztosító HDR-AL brachyterápia, vagy célszerő ezt megavoltterápiával is kiegészíteni. Beteganyagunkban maradék tumor esetén 75 méhnyakrákos nıbetegnél a posztoperativ HDR-AL brachyterápia és kismedencei megavoltterápia után 12 esetben alakult ki lokálrecidiva, szemben a 24 méhnyakrákos nıbeteggel, akik egyedül csonkbiztosító HDRAL brachyterápiában részesültek és csak két esetben alakult ki lokálrecidíva. Méhnyak rákban

preoperatív üregi brachyterápia után - mások véleményével

megegyezıen- a szövettani lelet a legfontosabb prognosztikai tényezı, ezen belül is a reziduális tumor nagysága, ami lehet: <1cm vagy ≤ 1cm, illetve > 1cm (43,49,76). A méhnyak anatómiai határát respektáló (IA2, IB1, IB2 stádiumú) mirigy, vagy laphámsejtes

31 karcinomákban a

preoperatív brachyterápia a tumor megkisebbítéséhez, jelentıs

százalékban daganatmentességhez vezet (13,14,27). A stockholmi Radiumhemmet adatai is erre utalnak: 185 méhnyak daganatos beteget értékelve IB, IIA stádiumában a preoperativ LDR intrakavitális brachyterápia után jelentıs hányadban daganatmentesség volt, ezáltal a posztoperativ sugárkezelés elkerülhetı és sugaras károsodások nem léptek fel (49). Posztoperatív sugárkezelést nyirokcsomó érintettség és a sebészi rezekciós vonalának érintettsége esetén végeztek, egyedül reziduális tumor fennállása esetén viszont nem (49). Saját vizsgálatunkban a preoperatív HDR-AL kezelést követıen 33,4 %-ban sikerült daganatmentességet elérni, amely szintén aláhúzza a kezelés létjogosultságát, hiszen a preoperatív brachyterápiás kezelés elsıdleges célja éppen a tumormentesség elérése. A posztoperatív sugárkezelés indokoltsága ugyanakkor jelenleg sem eldöntött kérdés. Saját anyagunkban negatív mőtéti preparátum után, ún. magas rizikójú betegek esetén (a primér tumor dedifferenciált, grade III karcinoma) posztoperativ kismedencei megavoltterápia és/vagy üregi HDR-AL brachyterápia történt, melyet követıen lokális recidíva, illetve disszemináció mindössze egy esetben lépett fel. Kemoterápiás kezelésben egyetlen beteg sem részesült magas kockázat esetén sem, mivel az egyidejő radiokemoterápiás kezelések prospektív vizsgálata 1999-ben fejezıdött be (112). Ugyanakkor, amennyiben a mőtéti preparátumban maradék daganat volt kimutatható, saját eredményeink alapján megállapítható, hogy posztoperatív sugárkezelésre feltétlenül szükség van. Ennek látszólag ellent mond, hogy a posztoperatív kombinált sugárkezelés ellenére 12 betegben lokális recidíva alakult ki és közülük 9 beteget disszemináció miatt elvesztettük. A mőtét típusa (szimpla hysterectomia és kétoldali adnexectomia szemben Wertheim mőtét) és a lokális recidivák száma között saját beteganyagunkban összefüggést nem találtunk. Vizsgálatunkban paraaortális nyirokcsomó metasztázist a radikálisan operált betegek esetén nem észleltünk, ezért a posztoperatív megavoltterápia besugárzási céltérfogatának csökkentése miatt kizárólag a kismedence részesült irradiációban, a paraaortalis régió besugárzása nélkül. Részben ezzel is magyarázható, hogy saját tapasztalatunk alapján az ún. rövid kurzusú, preopertív HDR-AL üregi brachyterápia magas grádusú radiogén mellékhatás nélkül elvégezhetı, mely a gyógyulási eredményességet javítja. Anyagunkban a kezelés hatásosnak bizonyult, hiszen 89%-ban a lokális kontroll jó (recidivamentes), legalább öt éves utánkövetés alapján. 8,4 %-ban alakult ki

32 disszemináció, melynek oka nagy valószínőséggel nem a lokális hatású sugárkezelésben keresendı. A fenti eredmények tükrében a korai stádiumú méhnyak rákok preoperativ üregi HDR brachyterápiájában célszerő még a referencia dózis és a CTV definiciójának kérdését is vizsgálni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a HDR-AL brachyterápia referencia dózisát leggyakrabban „A” pontra normálják (nem szervkonturra), mi is ezt tesszük, melyen belül a dóziseloszlás közel homogén ( 8. kép). Ugyanakkor a porcio rosszul oxigenizált, ún. bulky tumoraiban az „A” pontra normált referencia dózist a tumor jelentıs része meghaladja, így ezáltal ez a terület aluldozírozott lesz. Ilyen esetekben a preoperativ üregi HDR-AL brachyterápiában célszerő CT, vagy MR alapú 2D/3D (dimenzionális) besugárzástervezéssel a CTV-re normálni a referenciadózist. Ez figyelembe veszi a daganat kiterjedését, ugyanakkor kérdéses, hogy a jelenleg rendelkezésünkre álló brachyterápiás besugárzás tervezı programok mennyiben képesek az „A” ponthoz hasonlóan a CTV-re közel homogén dóziseloszlást számítani. A korábbiakban már említettem, magas rizikójú méhnyakrákban (ezek közé tartozik az un. bulky tumorok is) 10 mm biztonsági terület a GTV-hez mindenképpen hozzáadódik. A problémát látszólagosnak tekintem, mivel a brachyterápia CTV-je mindig kis volumenre értendı, melyre a besugárzó tervezı programok ún. optimalizált dóziseloszlást tudnak számolni. Megállapítható tehát, hogy FIGO IB1-IB2 stádiumú ún. bulky

tumorban a HDR-AL

brachyterápia hagyományos frakcionálásával sugárbiológiai okok miatt kevéssé hatásos kezelés, mert az „A” pontra normált hagyományos besugárzás tervezéssel a daganat jelentıs része aluldozírozott lesz! A fentieket összefoglalva megállapítható, hogy csak megfelelı tumorbiológia (lehetıség szerint nem nekrotizált Clark tumor) és anatómia, valamint lokálisan korai stádiumú cervix karcinomákban várható a lokális kontrol javítása preoperativ HDR-AL brachyterápia esetében. Frakció, illetve összdózist tekintve az általunk alkalmazott 2x5,5 Gy módosulhat magasabb dózistartományban, erre a jelenleg folyó prospektív randomizált vizsgálat adhat választ (122).

33 4. Primér (definitiv) HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia a lokálisan elırehaladott méhnyak rák (FIGO St.IIA/B-IIIA/B) kezelésében. Saját terápiás protokoll.

1991-tıl a FOK-ban kétkarú, nyitott prospektív klinikai kutatást kezdtünk FIGO St. IIA-B, IIIA-B méhnyak rák megavoltterápia/brachyterápia kombinációjával. Az új kezelési protokoll célja annak vizsgálata, hogy a radiokemoterápia vagy radiohyperthermia mellett megfelelı konformalitásu és dózisu sugárkezeléssel milyen terápiás válasz (lokális kontroll) érhetı el és ez milyen sugárkárosodással jár. 1991. január és 1996. december között 210 lokálisan elırehaladott méhnyak rákos nıbeteg közül HDR-AL brachyterápia/megavoltterápiában 95 (45%) nıbeteg a folyamatos formában, 115 (55%) nıbeteg a megszakításos formában részesült (25). Az alacsonyabb stádiumú betegek esetén (st. II) gyakrabban a megszakításos forma (63%), míg az elırehaladottabb

méhnyak

rákos

nıbetegeknél

(st.

III)

inkább

a

folyamatos

brachyterápia/megavoltterápia (56%; p=0,008) alkalmazása történt (7. ábra).

80

Treatment regimen

70

Continuous 60 Sequential 50 40

No. of patients

30 20 10 0 Stage II.

Stage III.

7. ábra. Alkalmazott sugárkezelési forma a stádiumok függvényében (No. of patients = betegek száma; continuous = folyamatos; sequentaial = megszakításos; treatment regimen = kezelési forma; stage = stádium)

34

A két sugárkezelési forma jellemzıi:

A. Folyamatos (continuous) HDR-AL brachyterápia és megavoltterápia: „A” pontra normált 5x6 Gy HDR-AL kezelés hetes szünetekben, egyidejőleg a köztes napokon kismedence megavoltterápiával az „A” pontra számított összdózis 68-70 Gy-ig, „B” pontra számított összdózis 52-54 Gy-ig 35 napos összkezelési idıben.

B. Megszakításos (sequentialis) HDR-AL brachyterápia és megavoltterápia: bevezetı HDR-AL „A” pontra normált 4x8 Gy hetes szünetekben, melyet követ a kismedence megavoltterápia „A” pontra számított összdózis 68-70 Gy-ig, „B”pontra számított összdózis 52-54 Gy-ig 56 napos összkezelési idıben.

A megavoltterápiát 56 beteg esetében 1,25 MV energiájú telekobalt besugárzással, 154 beteg esetében 6-18 MV energiájú lineáris gyorsítóval végeztük, 2D-3D (dimenzió) CT alapú besugárzás tervezéssel (boksz technika 40 Gy-ig, majd opponáló mezık használatával brachyterápiának megfelelıen a középvonal kihagyásával dózis komplettálás 68-70 Gy-ig). A

két

sugárkezelési

forma

kombinációjában

a

HDR-AL

brachyterápia/

megavoltterápia „A” és „B” pontra számított összdózisai azonosak voltak, viszont az összkezelési idıben lényeges különbség volt: 35 nap szemben 56 nap. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg Karnofsky státusza ≥ 70 volt. A sugárkezelés eredményességét átlag 3,7 év (median: 3,4 év) utánkövetési idıben (konfidencia intervallum 2,5-4,2 év) értékeltük. A betegeket a kezelést követıen az elsı évben háromhavonta, késıbb félévente ellenıriztük klinikailag és képalkotó módszerekkel. A helyi kiújulást minden esetben szövettanilag és/vagy cytológiailag igazoltuk. A statisztikai vizsgálatokhoz a BMDP programcsomag (Biometrics Department, University of California, Los Angeles, USA) Solo 3.1 verzióját használtuk. A túlélés valószínőségét Kaplan és Meier ajánlásának megfelelıen értékeltük. Fisher exact teszttel vizsgáltuk a prognosztikai faktorok és a túlélés összefüggését. A kezelés eredményességét a lokális kontroll (LC) és a tünetmenetesség (angol terminológia szerint: progression free survival: PFS) alapján minısítettük. Egyváltozós (univariácios) analízisre a log-rank tesztet, többváltozós (multivariácios) analízisre a Cox regressios tesztet használtuk.

35

4.1. Lokális kontroll és progressziómentesség a stádium függvényében

Saját

beteganyagunkban

stádiumok

szerint

bontva

az

eredményességben

szignifikáns különbséget nem találtunk. A folyamatos sugárkezelést követıen az 5 éves progressziómentes túlélés 71 %, a megszakításos formában pedig 56 % volt (8. ábra).

1,0 ,9 ,8 ,7 ,6

Cumulative survival

,5 ,4 ,3

Stage II.

,2

Stage III.

,1 0,0 0

2

4

6

8

10

12

Progression free survival (years)

8. ábra. Sugárkezelés eredményessége a stádiumok függvényében. progression free survival (years) = progressziómentes túlélés (évek); cumulative survival = össztúlélés; stage (stádium)

4.2. Lokális kontroll és progressziómentesség a kezelési forma függvényében

Cox regressziós teszt felhasználásával (amelynek segítségével az eredményességet a stádiumok és a daganatkiterjedés függvényében értékeltük) azt találtuk, hogy a folyamatos kezelési formával jobb eredmény érhetı el, s ez stádiumoktól független volt (9. ábra).

36

Cox modeled survival 1,0 ,9 ,8

Continuous treatment ,7 ,6

Sequential treatment

Cumulative survival

,5 ,4 ,3 ,2 ,1 0,0 0

1

2

3

4

5

6

7

Progression free time (years)

9. ábra. Sugárkezelés eredményessége az alkalmazott sugárkezelési forma függvényében progression free time (years) = progressziómentes idı (évek);cumulative survival =össztúlélés;Cox modeled survival=Cox model szerinti túlélés; continuous treatment= folyamatos kezelés; sequential treatment=megszakításos kezelés

4.3. Sugárkezelés eredményessége a parametrium érintettség függvényében

A két besugárzási protokol eredményességét a parametrium érintettség oldalisága alapján is vizsgáltuk. Az elsı kontroll alkalmával sokkal több olyan betegnél észleltünk egyoldali parametrium infiltráltság esetén CR-t, mint akiknél a kezelés megkezdése elıtt kétoldali parametrium érintettség állt fenn (38 % illetve 28 %) (10.ábra). Egyváltozós és többváltozós analízissel is a különbség szignifikáns volt. Az Odds rátio (OR) 0,38 , a konfidencia intervallum (CI) 0,15-0,95 volt.

37 140

PR or SD 120

100

80

60

No. of patients

CR 40

PR or SD CR

20

0 Unilateral

Bilateral

10. ábra Sugárkezelés eredményessége az egyoldali vagy kétoldali parametrium érintettség függvényében. No.of patients = betegek száma; CR: complete remission = teljes gyógyulás, PR: partial remission = részleges gyógyulás; SD: stable disease = változatlan betegség; unilateralis = egyoldali, bilateralis = kétoldali.

4.4. Onkológiai eredményesség/mellékhatások vizsgálata sugárbiológiai alapokon

A folyamatos és a megszakításos besugárzási séma azonos sugárfizikai dózisértéket és dóziseloszlást reprezentál, amely ugyanakkor nem magyarázza az összdózison belül eltérı HDR-AL frakciódózisokból eredı különbözı terápiás választ/mellékhatásokat, vagyis biológiai hatást. A lokális kontrollt (onkológiai eredményességet) és a késıi sugárkárosodások valószínőségét az ún. lineáris quadratikus model segítségével is értékeltem. Ismert az ún. azonos hatásosság, vagy az „isoeffect” fogalma, amelyet az α/β értékébıl számított BED jelöl (46). A BED értékek alapján a terápiás választ (lokális kontroll/sugaras károsodások) sugárbiológiai alapokon lehet értelmezni. A BED értéke hasznosabb információt ad a fizikai dózisnál, mindenekelıtt a szöveti tolerancia dózisának meghatározására, mivel figyelembe veszi az egész sugárkezelési idıt, az egyes frakciók dózisát, sıt annak kezelés közbeni esetleges változását is.

38 Saját beteganyagunk kezelési sémáit ezek után a fizikai dózis mellett az α/β, illetve a BED értéke alapján is vizsgáltam.

Megszakításos HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia 19x2 Gy megavoltterápia + 4x8 Gy HDR-AL brachyterápia α/β

= 3 (késın reagáló épszövet)

= BED = 180,6 Gy3

α/β

= 10 (korán reagáló tumor)

= BED = 103,2 Gy10

Folyamatos HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia 20x2 Gy megavoltterápia + 5x6 Gy HDR-AL brachyterápia α/β = 3 (késın reagáló épszövet) = BED = 156,6 Gy3 α/β = 10 (korán reagáló tumor)

= BED = 96 Gy10

4.5. Végbél és húgyhólyag sugaras mellékhatása

A méhnyakrákos betegek irradiációs kezelését követıen leggyakrabban a húgyhólyag és a végbél radiogén mellékhatásai alakulnak ki, ritkábban a vékonybél sugárreakcióit észlelhetjük (ez utóbbi elsısorban a besugárzott céltérfogat függvénye). A gyakorlat általában a kismedencei célterületben a mezı felsı határa az LIV-V csigolya között van, amennyiben ettıl alacsonyabb a mezı felsı határa, úgy a vékonybélsérülések száma csökken (66). Vizsgálatunkban a kezelést követıen elıforduló korai (akut) és késıi (krónikus) húgyhólyag és végbél sugárkárosodásokat is tanulmányoztuk. A sugaras mellékhatásokat az RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) és EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) ajánlása alapján értékeltük (58,143). A húgyhólyag korai sugaras mellékhatása 7 betegben fordult elı (3,3%), ugyanakkor korai végbélkárosodást 13 betegben (6,2%) észleltünk (11. ábra).

39

120

120 No pain

No pain

No pain

80

80

60

60

40

40

20 Pain 0 Continuous therapy

11.ábra

Pain

No. of patients

No. of patients

100

100

No pain

20

Pain Pain

0

Sequential therapy

Continuous therapy

Alkalmazott sugárkezelési forma/végbél korai sugárkárosodása

Sequential therapy

Alkalmazott sugárkezelési forma/ húgyhólyag korai sugárkárosodása

Késıi mellékhatás a húgyhólyag vonatkozásában 27 betegben (12, 9%), késıi végbél irradiációs toxicitás 53 betegben (25,2%) volt tapasztalható, melyek konzervatív kezelésre gyógyultak. Két betegben (0,95%) késıi súlyos vékonybélkárosodás fordult elı, ezekben az esetekben sebészeti beavatkozásra is szükség volt (12. ábra).

100

120

No pain

80

No pain

No pain

100

No pain 80

60 60

Pain

40

20

Pain

0 Continuous therapy

12. ábra

No. of patients

No. of patients

40

Sequential therapy

Alkalmazott sugárkezelési forma/végbél késıi sugárkárosodása

20

Pain

Pain

0

Continuous therapy

Sequential therapy

Alkalmazott sugárkezelési forma/ húgyhólyag késıi sugárkárosodása

40

A kezelési forma függvényében is értékeltük a sugaras mellékhatásokat. A végbél késıi radiogén károsodásának elıfordulása a két kezelési protokol közül a megszakításos formában kétszer olyan magas volt, mint a folyamatos besugárzási formánál, és ez szignifikánsnak bizonyult (p=0,037). Az OR 2,091, a CI 1,085-4,030 volt. A végbél korai reakciója szintén a megszakításos formában fordult elı nagyobb számban (0,007). Húgyhólyag vonatkozásában sem a korai, sem a késıi mellékhatások elıfordulása nem különbözött a két kezelési formában (p=0,46 és p=0, 837). Vizsgáltuk azt is, hogy egy adott betegben milyen kapcsolat van az egyes szervek sugaras károsodása között. Megállapítottuk, hogy a korai végbél és a korai húgyhólyag radiogén mellékhatásainak együttes elıfordulása gyakori (p=0,062) Hasonló kapcsolatot találtunk a késıi mellékhatások (végbél és hólyag) együttes elıfordulásában is (p=0,058). Tanulmányunkban vizsgáltuk azt is, hogy a korai sugaras mellékhatással bíró betegeknél milyen gyakorisággal lehetett késıi mellékhatás kialakulására számítani. Hét beteg esetén észleltünk

korai

húgyhólyag

károsodást,

és

közülük

egynél

alakult

ki

késıi

hólyagkárosodás. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akiknél késıi húgyhólyag mellékhatás volt észlelhetı, megelızıen nem fordult elı akut reakció. A 13 korai végbél sugárkárosodást mutató beteg közel felénél késıi rektum mellékhatás is tapasztalható volt, a kapcsolat a két esemény között szignifikáns is volt ( p=0,022). Az eredményeket összefoglalva megállapítható, hogy mindkét kezelési sémában tumorra vonatkozóan közel azonos BED értékekkel (105,6 Gy illetve 96 Gy) azonos lokális kontrollt tudtunk elérni. Ugyanakkor a 4x8 Gy HDR-AL frakcionálással (magasabb frakciódózis) számított 180,3 Gy3-s BED a magasabb számú végbél késıi sugaras károsodással társult, szemben az 5x6 Gy HDR-AL frakcionálás (alacsonyabb frakciódózis) alapján számított 156,6 Gy3-s BED értékkel.

4.6. Megbeszélés

Az elırehaladott méhnyakrák kezelésében a megavoltterápia és azt kiegészítı brachyterápia az elfogadott kezelési forma, ezen belül gyakoribb a megavoltterápiát követı szőkebb célterületben hatásos brachyterápia, de létezik fordított sorrend is (113). A brachyterápiát manapság nagyobb részt a HDR-AL technika jelenti, melynek frakció dózisai 4,2Gy - 8Gy közötti értékek között változik a végbél és húgyhólyag sugárterhelésének csökkentése céljából.

41 Közel 15 éve kezdıdtek azok a klinikai kutatások, melyek a lokálisan elırehaladott méhnyak rákban a sugárkezelést kiegészítı, ún komplementer terápiás formák elınyeit bizonyítják. Ezek között a sugárkezelést követı mély hyperthermia vagy az egyidejő (concomittans) kemoterápia igazolta, hogy a terápiás választ, vagyis lokális kontrollt javítja a radiogén mellékhatások emelkedése nélkül (38,40,99,151). A radiohyperthermia hatásos mindenekelıtt a felszínesen elhelyezkedı szolid tumorban és metasztázisban. A lokálisan elırehaladott méhnyak rákban a mély hyperthemia hatása csak bizonyos volumenen belül várható, ahol a 41C° körüli izotermia és a homogén dóziseloszlás biztosítható. Van der Zee vizsgálatai alapján ismert, hogy a radioterápiával kombinált mély hyperthermia onkológiai eredményessége elırehaladott stádiumban összevethetı az egyidejő radiokemoterápiával, mindenekelıtt cytosztatikus kezelés kontraindikációja esetén, és kevesebb számú mellékhatással jár (38,73,151). Az egyidejő radiokemoterápia az egyedüli radioterápiával szemben ugyanakkor a lokális kontrollban és progressziómentességben, valamint a 3-5 éves tünetmentes túlélésben a korai stádiumokban (FIGO St.IA2, IB-IIA) szignifikáns javulást nem hozott. szemben a lokálisan

elırehaladott stádiumokban >FIGO St.

IIB

Ezzel

az egyidejő

radiokemoterápia az egyedüli radioterápiával szemben a lokális kontroll alapján jobb eredményeket biztosít (73% illetve 53%, illetve 64 % illetve 39%). Az eredményesség objektív értékelését ugyanakkor nehezíti, hogy viszonylag kevés randomizált vizsgálat történt stádiumok, valamint kemoterápiás kombinációk alapján külön választva, egyedül a sugárkezelés összdózisa volt a tanulmányokban konstans. A korai és késıi radiogén mellékhatások az egyidejő radiokemoterápiában mérsékelten emelkedtek, ugyanakkor a hematológiai mellékhatások értelem szerint jelentıs számban jelentkeztek. A concomittans citosztatikus terápia a jelenleg általánosan elfogadott dózisban (40mg/m2 cisplatin) sok esetben nem fejezhetı be az ajánlott összdózisig. Ezáltal a terápia a 3-4. ciklusú gyógyszeres kezelést követıen csak az irradiációval folytatódik (99). Saját vizsgálatainkkal 118 beteg adatai alapján megállapítottuk, hogy 30 mg/m2 cisplatin adásával a hematológiai mellékhatások minimum 4 ciklus után a kezelést nem kellett megszakítani, és az onkológiai eredményesség jó (40). Ellenkezı esetben a magasabb grádusú hematológiai mellékhatások kialakulásának a valószínősége megnı, ekkor a kombinált kezelés megszakítására kényszerülne a klinikus, amely azonban az összkezelési idı növekedésével jelentısen rontaná a LC-t. Ennek elkerülése végett a lokálisan elırehaladott stádiumokban a radiokemoterápiás sémák vizsgálata és értékelése még napjainkban is folyamatos, tehát az egyedüli brachyterápia/megavoltterápia változatlanul indokolt.

42 Saját vizsgálatunkban a lokálisan elırehaladott méhnyak rákban az egyedüli brachyterápia

és

megavoltterápia

kombinációját

tanulmányoztam,

célul

tőzve

a

radiohyperthermia és/vagy egyidejő radiokemoterápia eredményességét elérni vagy azt meghaladni, mind a lokális kontroll, mind a progressziómentesség és tünetmentes túlélés alapján. Elırehaladott stádiumú, de nem metasztatikus méhnyak rákokban a sugárkezelés hatásosságát a közlemények szinte kizárólag a fizikai dózisok függvényében értékelik, IIA-B stádiumban A pontra számított alacsonyabb fizikai dózist ajánlanak, mint IIIB stádiumban (52,129). 210 nıbetegünk statisztikai analízise alapján ezzel szemben egyértelmően megállapítható, hogy a biológiai dózis informatívabb a fizikai dózisnál, mivel α/β érték alapján számított BED a sugárkezelés hatásosságát jobban fejezi ki. Emiatt a prospektív nyitott kutatást az alábbiak szerint értékelem:

4.6.1. Onkológiai eredményesség vizsgálata sugárbiológiai alapokon

Méhnyakrák kezelésében az LDR brachyterápiát több mint száz éve használják jó eredménnyel (97) A HDR-AL technika megjelenését követıen megkezdıdött a két módszer eredményességének összehasonlítása. A korai tanulmányokban a HDR technika onkológiai eredményessége összevethetı volt az LDR-vel, a késıi normális szöveti toxicitás azonban magasabbnak tőnt (94). Késıbb több randomizált, multicentrikus vizsgálat igazolta (amelyekben alacsonyabb frakciódózisú és nagyobb frakciószámú

brachyterápiás

kezeléseket végeztek), hogy a túlélésben, a lokális kontrollban és a kezelés mellékhatásaiban a HDR kezelések az LDR kezelésekkel ekvivalensnek tekinthetık (42,54,64,105,107,113). Méhnyak tumorok kezelésében a klinikai gyakorlatban az alkalmazott terápiás sémák széles skálája ismert. Az ABS (American Brachytherapy Society) 315 intézet adatait feldolgozva egy bizottságot hozott létre, amely ajánlásokat fogalmazott meg a külsı sugárkezeléssel kombinált HDR-AL brachyterápia frakcionálására, hozzátéve, hogy a terápiás protokolok jelentıs részének biztonságos alkalmazásához még további, multicentrikus randomizált vizsgálatok szükségesek (115). Saját vizsgálatunkban az eredményességet és a kezelés radiogén mellékhatásait több szempont alapján is vizsgáltam:

43 4.6.2. Összkezelési idı (overall treatment time: OTT) szerepe

A frakcionált sugárterápia során a klonogén sejtek repopulációja az egyik legfontosabb prediktív faktor, amely befolyásolja a helyi tumorkontrollt (60,108). Méhnyak rákban Perez, és munkatársai vizsgálták elıször az összkezelési idı és a kismedencei kiújulás összefüggését megállapítva, hogy bizonyos kezelési idın túl ennek valószínősége emelkedik (129). Petereit és munkatársainak részletesebb analízisébıl tudjuk, hogy 55 napon túli összkezelési idı a stádiumtól függıen a kismedencei kiújulás veszélyét emeli (130). Girinsky és munkatársai ezen túl még azt is igazolták, hogy a megavoltterápia és brachyterápia közti szünet, valamint az összkezelési idı együttesen képesek a sugárkezelés eredményességét befolyásolni, normális haemoglobin érték esetén (74,108). Véleményük szerint az optimális összkezelési idın belül célszerő, ha a két sugárkezelési forma egymást szünet nélkül követi. Az irodalomban méhnyak rákok sugárkezelésekor a legrövidebb kezelési idıtartam a 35 nap, ezen belül már az OTT-t nem célszerő csökkenteni, mivel a sugaras károsodások, dominánsan gasztrointesztinálisok már emelkedést mutattak (142). Az ABS ajánlásában a külsı sugárkezelés és a HDR brachyterápia összkezelési ideje lehetıség szerint nyolc hetet ne haladja meg, mivel ezáltal úgy a mellékhatások, mind a lokális kontroll és a gyógyulás valószínősége csökkenhetı (74,129,130). Ugyanakkor empirikus okoknál fogva –sugárbiológiai meggondolások miatt- a folyamatos kezelésben általában a HDR-AL kezelést 5 frakcióban végeztük, megegyezıen az ABS javaslatával (113). Természetesen dózisemelésre stádium függvényében beteganyagunkban sem tettünk kísérletet, mert véleményünk szerint a 85-90 Gy brachyterápia és külsı sugárkezelés összdózisa jelentıs számú késıi mellékhatás jelentkezésével járt volna. Saját vizgálatunkban a kezelés eredményessége (az 5 éves PFS) megegyezik az irodalomban található adatokkal, de a folyamatos és a megszakításos forma között már találtunk statisztikai különbséget (71% szemben 56%). Orton és munkatársai metaanalizist végeztek HDR-AL kezelésben részesített méhnyakrákos betegeken, 4283 nıbeteg adatait feldolgozva az 5 éves túlélés 61,2 % volt (124). Annak ellenére azonban, hogy az összkezelési idı/sugárterápiás válasz összefüggése a mi beteganyagunk alapján nem volt statisztikailag igazolható, (holott ez várható lett volna tekintettel arra, hogy a HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia folyamatos formája 35 napig, a megszakításos formája 56 napig tartott), de az a tendencia kiemelendı, hogy a rövidebb OTT-vel jellemezhetı irradiációs protokol esetén magassabb volt az 5 éves PFS.

44

4.6.3.. HDR-AL brachyterápiás dózisok és brachyterápia/ megavoltterápia közötti idı

Elırehaladott méhnyak rákok kezelése során az összdózis/BED bizonyos tartományon belüli emelését a lokális kontroll közel lineáris javulása követi. Ennek igazolását látom a 210 HDR-AL brachyterápia/megavoltterápiában részesített FIGO St. IIA-B,

IIIB

méhnyak

tumoros

nıbeteg

statisztikai

analízisével,

sugárbiológiai

számításokkal is alátámasztva (26). Ugyanakkor a sugárkárosodások (vékony és vastagbelek, húgyhólyag stb) száma és súlyossága is közel lineárisan emelkedik, melyet stádiumok szerint bontva többek között Busch és munkatársai vizsgáltak (52). Az összdózison belül azt is célszerő vizsgálni, hogy a klinikai eredményességet döntıen a brachyterápia vagy a megavoltterápia dózisai miként befolyásolják (74, 97, 98). Klinikai gyakorlatunkban tumormorfológia és kiterjedés alapján nem változtattunk a HDRAL brachyterápia és külsı sugárkezelés dózisaiban annak ellenére, hogy fibrotikus vagina, bulky tumorok, illetve cervixnyílás feltárásának nehézsége esetén értelemszerően javasolható azonos összdózison belül a külsı sugárkezelés dózisának emelése (113). Az eltérı frakcionálás, valamint a brachyterápia és megavoltterápia sorrendisége, illetve a közöttük levı eltérı idıintervallum különbözı sugárbiológiával társul. A vizsgált két irradiációs protokol fizikai összdózisa azonos volt, a linerárisquadratikus model szerint (az [1] egyenlet alapján) a folyamatos séma tumorra vonatkoztatott értéke BED=96 Gy10, a megszakításos formánál pedig 103,2 Gy10. Látható, hogy a kétféle irradiáció biológiai dózisai is gyakorlatilag hasonlók, azaz a kezelések eredményességében látott különbséget önmagában a BED értékekkel nem magyarázhatjuk. A frakcionálásban levı különbségekkel sem indokolhatóak a kapott adatok, hiszen a magasabb frakciódózisú megszakításos séma 5 éves PFS értéke alacsonyabb volt a folyamatos formához képest. Ismert, hogy a dózisráta emelésével a lokális kontrol növelhetı a daganatsejtek repopulációjának gátlása révén. Vizsgálatunkban mindkét kezelés magas aktivitású sugárforrással Ir192 történt, így a különbségek ezzel sem magyarázhatóak. A lehetséges okok között, az összkezelési idı különbözısége mellett ismételten meg kell említeni, hogy a folyamatos besugárzási protokolt elsısorban elırehaladottabb stádiumú betegek esetén alkalmaztuk. Elképzelhetı, hogy amennyiben azonos stádiumú betegnél

45 vizsgáltuk volna a két sémát, az onkológiai eredményességben a szignifikancia szint is magasabb lett volna. Lokálisan elırehaladott stádiumú betegek esetén több intézetben dóziseszkalációt végeznek, mely értelemszerően magasabb számú irradiációs toxicitással jár (46,72). Vizsgálatunkban ennek elkerülése céljából st. III esetén nem történt dózisemelés.

4.6.4.. Lokális kontroll és progressziómentesség a stádium függvényében

Saját beteganyagunkban az onkológiai eredményességet stádiumok szerint bontva is értékeltük. Megerısítheti a fentieket az a tény is, hogy a különbözı satádiumokra bontva (IIA, IIB1, IIB2, IIIA, IIIB) a folyamatos kezelési formával minden esetben magasabb volt a LC és a PFS (bár statisztikai különbséget ez ekben az esetekben sem tudtunk kimutatni).

4.6.5. Lokális kontroll és progressziómentesség a kezelési forma függvényében

A LC-t és a PFS-t Cox regressziós analízis felhasználásával (amelyben az eredményességet a stádiumok és a daganatkiterjedés függvényében) is értékeltük, így is bizonyítható volt, hogy a folyamatos kezelési formával jobb eredmény érhetı el, és ez stádiumoktól független volt.

4.6.6. Sugárkezelés eredményessége a parametrium érintettség függvényében

A parametriumok tumoros érintettsége alapján ábrázolt eredményesség látszólag ellentmondásos, mivel a kétoldali tumoros parametrium érintettség esetén rosszabb eredmény volna várható, de saját beteganyagunk alapján éppen ennek ellenkezıje igazolódott, az általunk használt mindkét primér sugárterápiás formában. Ismételten szükségesnek tartom hangsúlyozni, hogy a lokálisan elırehaladott stádiumokban (így kétoldali parametrium érintettség esetén is) nagyobb számban történt folyamatos brachy/megavoltterápia rövidebb összkezelési idıben. Vagyis a parametran infiltráció mértéke a primer sugárkezelés esetén nem számít önálló prognosztikai tényezınek.

46 4.6.7. Sugárkezelések mellékhatásainak vizsgálata sugárbiológiai alapokon Az irradiáció hatására kialakuló korai és késıi mellékhatásokat az egészséges szövetek sugárérzékenysége határozza meg. A sugárkárosodások megjelenési ideje, súlyossága és lefolyása több tényezı kölcsönhatásától függ. A speciálisan „szervezett” parenchymasejtek, a kapilláris endothelsejtek, illetve a kötıszövet fibroblaszt sejtjeinek károsodását követıen jelennek meg a szövetre jellemzı sugárreakciók. Egyetlen szöveten belül egyidejőleg eltérı latenciaidıvel több különbözı típusú sejt is károsodhat, ezért többféle mellékhatás is elıfordulhat. A tünetek megjelenési idıpontja az ıssejtek és a terminalisan differenciálódott sejtek élettartamától, migrációs kapacitásától és azok megújulásától függ. Besugárzást követıen a 90 napon belül megjelenı sugármellékhatásokat korai, azon túl késıi toxicitásnak hívjuk. A korai mellékhatások súlyosságát elsısorban a terápia során leadott összdózis és a kezelés ideje, a késıi mellékhatásokét viszont a frakciódózis nagysága határozza meg. Wang és munkatársai elırehaladott méhnyak karcinomában a különbözı frakciódózisú HDR-AL brachyterápia α/β, illetve BED értékeivel sugárbiológiai alapon magyarázták a lokális kontrollt és a sugaras mellékhatásokat (156). Közleményükben évek multával a késıi mellékhatások jelentıs csökkenésére lettek figyelmesek, amelynek oka a kevéssé súlyos, reverzibilis sugárkárosodások spontán gyógyulása volt, változatlan lokális kontroll mellett. Saját vizsgálatunkban a lokálisan elırehaladott méhnyakrákos betegek irradiációs kezelését követıen kialakult húgyhólyag és a végbél radiogén mellékhatásait tanulmányoztuk. A sugaras mellékhatásokat az RTOG és az EORTC ajánlása alapján értékeltük (58,143). Megállapítottuk, hogy beteganyagunkban a végbél korai és késıi mellékhatásainak kialakulási gyakorisága magasabb a húgyhólyaghoz képest. Az irodalmat áttekintve mások is hasonló eredményre jutottak méhnyakrákos betegek definitiv sugárkezelését követıen. Ferrigno

és

munkatársai

szerint

a

hólyagsérülések

alacsony

incidenciája

a

méhnyakdaganatok HDR-AL brachyterápiás kezelését követıen azt sugallhatja, hogy sugárkezelés során a húgyhólyag toleranciája relatíve magasabb, mint a gasztrointesztinális traktusé (97). Ez lehet az oka annak, hogy a méhnyakrákos betegek irradiációs kezelését követıen a különbözı súlyosságú radiogén hólyagsérülések és a BED kapcsolatáról gyakorlatilag nem található irodalmi adat. Retrospektív vizsgálatokban a korábban alacsony dózisintenzitású brachyterápiás kezelésben részesített betegek esetén többen 75 Gy-nek

47 állapították meg a küszöbdózist, ami felett a késıi húgyhólyagkomplikációk emelkedését figyelték meg (az LQ model szerint ez 125 Gy3-nek felel meg). A végbél sugárreakciói a leggyakrabban elıforduló radiogén mellékhatások méhnyakrákos betegek sugárkezelését követıen. A komplikációk és a BED kapcsolatát többen vizsgálták. LDR szériákat követıen az általános gyakorlat szerint a végbélre vonatkoztatott összdózis általában a 70 Gy-t nem haladta meg. Ez HDR-AL kezelésekre számítva az LQ model szerint 120 Gy3-nek felel meg (66). Clark és munkatársai az ICRU 38 által definiált rectum referencia pontra vonatkoztatva 125 Gy3-nek találták a küszöbdózist, amely felett a magasabb grádusú késıi mellékhatások szignifikánsan megemelkedtek (55). Ogino és munkatársai vizsgálatukban ugyanezt a BED értéket jelölték meg küszöbdózisként (121) (11. kép).

11. kép Az ICRU 38 által definiált húgyhólyag (bladder point) és végbél (rectal point) referencia pont elhelyezkedése HDR-AL kezelés lokalizációs felvételén

Saját vizsgálatunkban késıi végbél mellékhatás 25%-ban fordult elı, késıi húgyhólyagsérülés pedig 12,9%-ban. Irodalmi adatok hiányában ezeket az eredményeket tételesen nem tudtam összehasonlítani másokéval. Mindkét szervre vonatkoztatva a BED értékek alacsonyabbak voltak az ajánlott küszöbdózisnál. Ez magyarázhatja, hogy kezeléseinket követıen nem észleltünk magas fokú radiogén toxicitást sem a húgyhólyag, sem a végbél vonatkozásában.

48 Vizsgáltuk azt is, hogy korai végbélreakció megjelenése mellett milyen gyakorisággal fordult elı korai húgyhólyag mellékhatás, illetve ugyanezt elemeztük a késıi sérüléseknél is. Mindkét esetben (korai, illetve kérıi toxicitás) szignifikánsnak találtuk a kapcsolatot a két esemény bekövetkezése között. A különbözı szervek sugárreakcióinak egyidejő elıfordulásakor felmerülhet a fokozott egyéni sugárérzékenység, mint lehetséges magyarázat, jóllehet ez mindössze az átlag populáció 5%-ában valószínősíthetı (25). Mivel vizsgálatunkban erre vonatkozóan külön radiobiológiai assayt nem végeztünk, így csak felételezni tudjuk ennek meglétét az egyes betegekben, hiszen a sugárkárosodások több rizikószerven való együttes elıfordulását betegeink esetén kevesebb, mint 5 %-ban tapasztaltuk. Tanulmányunkban elemeztük azt is, hogy a korai mellékhatásokat követıen milyen gyakorisággal alakultak ki késıi mellékhatások egy adott betegen. Hét korai húgyhólyag károsodással bíró beteg közül csak egyben fordult elı késıi hólyagkárosodás, illetve 13 korai végbél sugárkárosodást mutató beteg közel felénél késıi mellékhatás is kialakult. A sugárbiológiában a korai és késıi mellékhatások mellett létezik egy harmadik csoport is: a következményes

késıi

mellékhatások.

Korábban

úgy gondolták,

hogy a korai

mellékhatások súlyosságából nem lehet következteteni a késıi mellékhatások megjelenésére és annak esetleges súlyosságára sem. Mára ez az elmélet megdılni látszik, elsısorban a dóziseszkalációs tanulmányoknak köszönhetıen, ahol a korai mellékhatások olyan súlyosak voltak, hogy közvetlenül késıi károsodásokban mentek át. Ezekben az esetekben a korai sugárkárosodás mértékétıl függıen léptek fel a késıi károsodások. Saját vizsgálatunkban azonban súlyos (grade 3-4) akut mellékhatás nem fordult elı, ezért a késıi mellékhatások nem tekinthetık következményes késıi mellékhatásoknak, kialakulásuk függetlennek tartható a korai reakciók megjelenésétıl. Az összkezelési idı nemcsak az onkológiai eredményesség (lokális kontroll) vonatkozásában meghatározó, hanem a mellékhatások elıidézésében is fontos szerepet játszik. Ha a kezelés ideje csökken, az akut mellékhatások gyakorisága emelkedik. Erre utal Serkies és munkatársainak közleménye is, akik 32-36 nap összkezelési idıben „A” pontra

számított

80

Gy

összdózisú

megavoltterápia

és

LDR

brachyterápiával

beteganyagukban igen magas számban értek el súlyos, korai sugaras károsodásokat (142). Saját vizsgálatunkban is tanulmányoztuk az irradiációs mellékhatásokat az eltérı összkezelési idejő formák függvényében. A végbél korai reakciója a megszakításos formában fordult elı nagyobb számban, a húgyhólyag korai sugárkárosodásának elıfordulása viszont nem különbözött a két kezelési formában. Mivel a két besugárzási

49 forma esetén a BED értékek közel egyformák voltak a korai sugárkárosodásokra számítva (103,2 Gy10 illetve 96 Gy10) ezért a fenti jelenség nehezen magyarázható. A késıi mellékhatások gyakoriságának növekedése az egy frakcióban leadott dózis emelésével nı. Vizsgálatunkban a késıi végbélkárosodásások elıfordulása a megszakításos formában kétszer olyan magas volt, mint a folyamatos besugárzási formánál. Ennek elsısorban az lehet a magyarázata, hogy a megszakításos formában a HDR-AL kezelés frakciódózisa magasabb volt (8Gy/frakció), a folyamatos formához képest (6Gy/frakció). Ennek megfelelıen a számított BED értékek is magasabbak a megszakításos besugárzásban (180,6 Gy3 illetve 156,6 Gy3). A húgyhólyag késıi mellékhatásainak (csakúgy, mint a korai mellékhatások) elıfordulása a két kezelési formában nem különbözött. Összefoglalva megállapítható, hogy a két sugárkezelési formával húgyhólyagban közel azonos, végbélben különbözı késıi sugárkárosodások léptek fel annak ellenére, hogy az összkezelési idıben közöttük lényeges különbség volt. A BED értékei az ún. késın reagáló ép szövetek sugárkárosodását sugárbiológiai alapon magyarázza. A magas frakciódózisú

HDR-AL

brachyterápia

fokozott

kockázatot

jelent

a

késıi

sugárkárosodásokban. Saját beteganyagunk részletes feldolgozásával statisztikailag és sugárbiológiailag is igazoltnak látom, hogy a kombinált megavoltterápia/brachyterápia esetén HDR-AL frakciódózisa 6 Gy felett magasabb számban idéz elı késıi, irreverzibilis sugárkárosodásokat mindenekelıtt a végbélben.

5. Perioperatív HDR-AL brachyterápia (combined operative and radiotherapeutic treatment:CORT) a sugarasan és/vagy mőtétileg elıkezelt méhnyak rák medencefali és emlırák mellkasfali recidíva kezelésében

A méhnyak daganatok mőtéti és sugárkezelését követıen a kismedencei kiújulások centrális és lateralis (medencefalat infiltráló) elhelyezkedésőek lehetnek. A centralis recidívák ellátása többnyire operatív (exenteráció), a medencefalat is infiltráló daganatoknál azonban a mőtét csak inkomplett lehet, hiszen a rezekciós vonal a mőtétet követıen biztosan érintett marad. Nori javasolta elsıként a tumor rezekció vonalának lokális sugárkezelésére az intersticiális (szövetközi) HDR-AL brachyterápiát, ha a tumoros infiltráció elérte, vagy megközelítette a rezekció vonalát (119). A HDR-AL brachyterápia újabb indikációjának számít a mőtéttel kombinált ún. perioperatív forma, mely a nemzetközi gyakorlatban

50 Combined Operative and Radiotherapeutic Treatment (CORT) néven terjedt el (89,91). A CORT a mőtét rezekció vonalának tumoros érintettsége, vagy tumorközelsége esetén Nori és munkatársainak elképzelését adaptálta (119). A CORT technikát Magyarországon elsıként a FOK-ban a Fıvárosi Önkormányzat Szent István Kórház Szülészet Nıgyógyászati Osztályának kooperációjával mőtétileg és/vagy sugarasan elıkezelt méhnyak rákok kismedencei és emlırákok mellkasfali recidívájának kezelésében használtuk (20, 24).

A CORT technika leírása:


A recidíva mőtétjét követıen a tumorosan érintett rezekció vonalában a posztoperativ (perioperativ) brachyterapiához szükséges katéterek elhelyezése egy síkban, egymástól azonos távolságban. Ehhez ún. távtartók vagy templétek állnak rendelkezésre.
A sugárterápiás hatás fokozására, a lokális oxigenizáció biztosítására a rezekció területére kismedencei recidíva esetén nagycseplesz, mellkasfali recidíva esetén a széles hátizom lebeny transzpoziciója ajánlott.
A mőtétet 2 héten belül követi a katétereken keresztüli HDR-AL brachyterapia a rezekció vonalának hegesedését megelızıen.
Lehetıség szerint kis CTV kijelölése célszerő, ezzel a homogén dóziseloszlás és a tumorosan érintett rezekció vonalában és közvetlen környezetében magasabb dózis biztosítható úgy, hogy a meredek dózisesés miatt a környezet sugárterhelése csekély. Ezáltal a sugaras károsodások mértékét a reirradiácio HDR-AL brachyterápiás formája minimalizálja.
Dózis nagysága a CTV függvényében változik 30 Gy-48 Gy között a védendı szervek (medencecsont, borda, érképletek stb.) a korábbi sugárterhelésének függvényében.

5.1. CORT lehetısége a méhnyak rák medencefali recidíva ellátásában

A CORT technikát a FOK-ban mindenekelıtt a medencefalat érintı lateralis elhelyezkedéső recidívák ellátásában alkalmaztuk, korábban sugárkezelésben részesített méhnyakrákos betegeken. A mőtéti megoldás és a katéterek behelyezése minden esetben a Fıvárosi Önkormányzat Szent István Kórház Szülészet és Nıgyógyászati Osztályán történt.

51 Korábban két rectum tumoros nıbeteg perinealis recidívájának palliatív kezelésében már alkalmaztunk

interstitialis

HDR-AL

brachyterápiát,

jó

eredménnyel.

A

merev

applikátorokat ultrahang ellenırzésével perineális behatolásból szövetközi ún. tőzdeléses technikával közel egymással párhuzamosan helyeztük a recidíva területébe localis érzéstelenítéssel. A brachyterápia 2x10 Gy dózissal (applikátorok szélétıl számított 5 mmre normálva) egy hét szünet közbeiktatásával történt. Az egyik betegünk kezelését mutatom be röntgen lokalizácios röntgenfelvétellel és dózisprofilokkal (12. kép és 13. ábra), illetve a kezelést megelızı és azt követı CT képekkel, ami a kezelés hatásosságát értékeli (13. és 14. kép).

12. kép 4 db HDR-AL interstitialis applikátor helyzete rtg. lokalizációs felvételen

13. ábra Dózisprofilok szagitális és horizontális metszetekben, 10 Gy referencia dózis jelenti a vastag vonalat

52

13.kép Perinealis recidíva kezelést megelızı állapotáról készült CT képek

14. kép Perinealis recidíva a kezelést követıen 6 héttel készült CT képeken (baloldalon a CT metszési sík)

A kezeléssel egyik betegünknek 6 hónapig, a másik betegünknek 7 hónapig stabil állapotot, progressziómentességet tudtunk biztosítani. A magas frakciódózis késıi sugárkárosodást okozhat, de a palliatív HDR-AL interstitialis brachyterápia elsıdleges célja a megfelelı terápiás válasz (nemzetközi terminológia: acute reaction) elıidézése (53). Két betegünk korai elhalálozásával a sugárkárosodás késıi formájáról és súlyosságáról nincs adatunk. 1994. március és 1996. február között nyolc méhnyakrákos nıbetegben a medencefalat infiltráló daganatkiújulás miatt végeztünk CORT-ot, akiknél korábban mőtét és sugárkezelés történt, az eredeti módszer kisfokú változtatásával (20,89,91,119). Hat betegnél FIGO I. stádiumú, két betegnél FIGO II.B stádiumú méhnyak rák volt a diagnozis az adjuváns terápiát megelızıen. A szövettan hét beteg esetén karcinoma planocellulare, egy esetben adenokarcinoma volt. A betegek átlagéletkora 48 év (szélsı

53 értékek: 31-65 év) volt. Az adjuváns kezelést követıen a kiújulásig eltelt átlagos idı 19 hónap (szélsı értékek: 3-54 hónap) volt. A daganatrecidíva minden esetben egyoldali volt, húgyhólyag és végbél érintettséggel. A betegbeválasztás feltételeink az alábbiak voltak:

A. Távoli metasztázis kizárható

B. 50 évesnél fiatalabb kor

C. Korábbi hagyományos sebészi és/vagy sugárterápia után egyoldali kismedencei recidíva (az eredeti indikációban a kétoldali recidíva sem volt kizáró ok).

D. Perioperatív HDR-AL brachyterápia CTV (= tumorrecidíva) szélességben és hosszúságban a 6 cm-t, mélységben a 2 cm-t ne haladja meg.

A tumorrecidíva ellátása során a kezelés két részbıl állt: tumorrezekció és HDR-AL brachyterápia. Ezt megelızıen a nıgyógyógyász-sebész ellenırzi laparoszkopiával, hogy a tumoros infiltráció nem haladta meg a fent megjelölt méreteket, valamint a betegnél a peritoneális disszemináció kizárható (ez annak ellenére is fontos, hogy a disszemináció kizárása céljából képalkotó vizsgálatok is történtek). Ezt követte csak a szorosan vett CORT: a maximálisan kivitelezhetı tumorrezekció, majd a biokompatibilis katétereket elhelyezése a tumorrezekció területébe és nagycseplesz transzpozició a mőtéti területre. Ennek célja kettıs: egyfelıl elısegítette a környezı sugárérzékeny szervek védelmét a radiogén károsodástól, másfelıl a revascularizáció révén növelte a lokális oxigenizációt, tehát ezen keresztül a tumorágy radioszenzitivitását. A sugárkezelésre a mőtéti beavatkozást követıen a második héten került sor. Metszetképalkotóval (CT) és röntgen vizsgálattal ellenıriztük a brachyterápiás katéterek pozícióját. A tumorosan érintett rezekció vonalában, egy síkban, egymástól 1 cm-es távolságban elhelyezett katéterekkel a brachyterápiát kisebb CTV-ben magas dózissal közel homogén dózis eloszlással tudtuk elvégezni (14,15,16,17 képek).

54

14. és 15. képek. Kismedencében, a rezekció vonalába helyezett HDR-AL brachyterápiás katéterek vizualizációja haránt irányú CT metszeten és szummált CT képen

16. kép HDR-AL brachyterápiás katéterek

17. kép HDR-AL brachyterápia 4

helyzetének ellenırzése oldalirányú

katéterrel 2D-ben ábrázolt dózis-

röntgenfelvétellel

eloszlása

Megismételt sugárkezelésrıl (reirradiációról) lévén szó, lényeges szempont a CTV nagysága, melynek függvényében változnak a sugaras mellékhatások. Optimális esetben azok enyhe fokú (grade I.) korai károsodásként, reverzibilis formában lépnek fel.

55 A perioperatív brachyterápiában átlagban 4 (3-5) katétert használtunk. HDR-AL brachyterápia frakciódózisa a katéterek szélétıl számított 5 mm-re, 6 Gy-re volt normálva. A sugárkezeléseket hetente kétszer ismételve az összdózis 30 Gy-48 Gy között változott (20). Medencefal csont közelsége, illetve nem megfelelı oxigenizáció (nagycseplesz transzpozició technikailag csak részleges volt) esetén alacsonyabb összdózissal (30 Gy-38 Gy) történt a perioperativ HDR-AL brachyterápia. A kezelt nyolc betegünk közül két esetben a mőtéti komplikációkból adódó szövıdmények, további két esetben rövid idın belül a tumoros progresszió vezetett halálhoz. A további négy beteg közül 11, illetve 17 hónapos recidívamentesség után tumoros progresszió vezetett halálukhoz, de két beteg a CORT kezelés után átlag 8 hónappal recidívamentes, gyógyultnak tekinthetı.

5.1.1. Megbeszélés

Méhnyakrákok komplex kezelését követı kismedencei recidíva kb. 25-50%-ban centralis elhelyezkedéső, amelynek salvage terápiája döntıen az exenteráció (88). Ezzel ellentétben a korábban besugárzott, medencefalat is infiltráló kismedencei recidív daganatok kezelése egyelıre nem megoldott, hiszen daganatmentes rezekciós szél nem biztosítható az exenterációval sem és a betegeket rendkívül rossz életminıség mellett néhány hónap alatt elveszítjük. Egy német tanulmányban vizsgálták a különbözı elhelyezkedéső recidív méhnyakrákok biológiai paramétereit, mivel korábban többen feltételezték, hogy két külön entitásról (centrális és medencefalat infiltráló forma) van szó. Ezt azonban nem sikerült igazolni, Höckel és munkatársai biológiai viselkedésben nem találtak különbséget a méhnyakrák centrális vagy laterális recidívája között. Ugyanakkor megállapították, hogy egyedül a kiújult tumor nagyságának volt szignifikáns hatása a túlélésre. Abban az esetben, ha a recidív tumor nagysága 5 cm, vagy nagyobb volt - adequat radikális kezelés ellenére -, a prognózis rosszabb és ez a kiújulás helyétıl független (88). A CORT technikával a medencefalat infiltráló recidív méhnyakrákos betegek gyógyulási kilátásai jelentısen javultak. A CORT technika elıtt ezek a betegek csak palliatív kemoterápiában, illetve a tumor területére kiegészítı (boost) sugárkezelésben részesülhettek, amelynek maximális dózisa 10-20 Gy volt. A kiegészítı kezelések ellenére a betegek néhány hónap alatt (median túlélés: 7-9 hónap), sok szenvedést követıen meghaltak. A 90-es évektıl azonban más lokalizációkban a reirradiáció hagyományos módon (brachyterápia és/vagy megavoltterápia) már teljes dózissal sikeres kezelésnek

56 bizonyult elsısorban azoknál a betegcsoportoknál, ahol más terápiás alternatíva nem létezett. Fenti betegcsoport esetén is magasabb dózissal kezdték végezni a sugárkezelést az ismételt besugárzás során.

Ennek megfelelıen a reirradiació reális alternatívája az

ultraradikális mőtéti megoldásnak (pl. hemipelvectomia + exenterácio), lényegesen jobb életminıség mellett. Az irodalmi adatok ennek ellenére hiányosak mind a hagyományos reirradiaciót, mind a CORT technikát illetıen. Mindössze néhány, kisszámú betegcsoporton történtek vizsgálatok a CORT módszerrel annak ellenére, hogy Höckel és munkatársai 1988 óta használják ezt a technikát növekvı erdményességgel. 1995-ben megjelent tanulmányukban 48 beteg kezelését követıen az 5 éves túlélés 44 % volt (90). Magyarországon elsıként és egyedül a FOK-ban a CORT technikát nyolc, mőtétileg és/vagy sugarasan elıkezelt méhnyak rákos beteg kismedencei recidívájának kezelésében használtuk (20, 24). Fiatalabb betegek esetén (< 40 év) általában a kórjóslat rosszabb, ennek ellenére a módszer kidolgozói is leírták, hogy csupán e miatt egyetlen beteget sem zártak ki a kezelésbıl. Saját vizsgálatunkban is így történt annak ellenére, hogy a betegbeválasztást eredetileg 50 éven felüleiknek terveztük, végül azonban etikai okok miatt csak az életkor miatt nem zártunk ki egyetlen beteget sem. A kezelést követıen két betegnél 11, illetve 17 hónapos recidívamentesség után alakult ki a tumoros progresszió, további két beteg esetén pedig a követési idı alatt (átlag 4 hó, szélsı értékek: 1-8 hó) nem volt daganatkiújulás igazolható. A brachyterápiát követıen súlyos mellékhatást nem észleltünk. Két beteget mőtéti szövıdmény következtében veszítettünk el. Höckel és munkatársai hosszabb utánkövetés alapján is leírták, hogy az általuk kezelt 48 beteg esetén, dacára a radiális mőtétnek és a nagyon magas sugárdózisnak, nem volt a sugárkezeléssel kapcsolatba hozható súlyos szövıdmény. A

HDR-AL

perioperatív

brachyterápiát

a

méhnyak

rák

kismedencei

lokálrecidívájában hatásos palliatív módszernek tekintem, a sebészi rezekciós szél tumoros infiltrációja esetén is, de hatásosabb, ha a rezekció vonalát a recidíva csak megközeliti (119). A CORT mindenképpen individuális kezelésnek számít. A kezelés eredményesebb, ha kisebb CTV-ben magasabb dózisú, lehetıség szerint homogén dóziseloszlású HDR-AL brachyterápia történik és a mőtéti terület oxigenizációját nagycseplesz transzpozícióval biztositani lehet, mivel az eredményességet a lokális oxigenizáció döntıen befolyásolja (91, 111).

57 Az ígéretes eredmények ellenére Magyarországon, de Németországban is a módszert gyakorlatilag már nem alkalmazzák, amelynek feltételezhetı oka, hogy egyre kevesebb nıgyógyász-sebész vállakozik erre a heroikus mőtétekre. Mindezek ellenére saját kevesebbszámú betegünk is igazolja a módszer létjogosultságát, melyet az intraoperativ sugárkezelés alternativájának is lehet tekinteni.

5.2. CORT lehetısége a mellrák mellkasfali recidíva ellátásában.

Az emlırák szervmegtartó és radikális mőtétjei után a lokális sugárkezelés ellenére az axilláris nyirokrégió daganatos érintettségétıl függıen a mellkasfali recidíva valószínősége 4%-17% között változik.

A késıi és izolált mellkasfali recidíva prognózisa általában

kedvezıbb, viszont kuratív ellátásában egyedül a széles környezető radikális (ablasztikus) reexcízióval várható tartós tünetmentesség. A technikailag irrezekábilis stádiumban a reexcízió után a tumorosan érintett mőtéti hegben a kisvolumenő perioperatív HDR-AL brachyterápia (CORT) az eredményességet javítja. Megfelelı CTV kijelölésével és magas dózis használatával az ultraradikális mőtét alternatívája lehet (114,161). Intézetünkben az emlırák mellkasfali recidivájának ellátására adaptáltuk a CORT technikát, amelyet korábban sikeresen alkalmaztunk méhnyak rák kismedencei lokálrecidíva ellátásában (20). Mellkasfalon a mőtéti terület oxigenizációját a széles hátizom transzpoziciójával lehet (kell) biztosítani (24).

Betegbeválasztás feltételei, kezelési séma
Távoli metasztázis kizárható
Hagyományos sebészi és/vagy sugárkezelés után kialakult szoliter mellkasfali recidíva, bordaérintettség nélkül
Jó életkilátások Intézetünkben eddig három emlıdaganatos nıbetegen történt CORT, akik megelızıen mastectomián és adjuváns sugárkezelésben (megavoltterápia a mellkasfal területére 50/2 Gy összdózisban), hormon illetve kemoterápiában részesültek. Elsı lépésként tumorrezekció történt (amely mindhárom esetben inkomplett volt, R1 illetve R2 rezekció széllel), majd a biokompatibilis katéterek behelyezése a tumorágyba, végül a

58 lokalis oxigenizáció javítása céljából a musculus latissimus dorsi transzpozíciójával zárult a mőtéti eljárás. A sugárkezelés egy héten belül követte a mőtétet. A brachyterápiás kezelés megkezdése elıtt a katéterek pozícióját szemiortogonális röntgenfelvétellel ellenıriztük. A besugárzott céltérfogat kijelölése során a CTV megegyezett a PTV-vel és magában foglalta a mőtéti heget. A daganatosan érintett rezekció vonalában egy síkban, egymástól 1 cm-es távolságban helyeztük el a katétereket. A perioperatív brachytherápiában átlagban 4 (3-5) polietilén katétert használtunk, hasonlóan a kismedencei lokálrecidiva ellátásában. A brachyterápia ABACUS besugárzó tervezı program segítségével és Gammamed 12-i HDR-AL készülékkel történt. Saját sémánkban a borda és pleura közelség miatt a maximális dózist 30 Gy-ben határoztuk meg, hetenként 2 x 6 Gy-s frakcióval (18. és 19. kép).

18. kép Mellkasfali recidíva CORT

19. kép Mellkasfali recidíva CORT

katétereinek vizualizációja

HDR-AL 6Gy dózisprofilja

röntgen felvétellel

3D-ben

A betegek az irradiációt jól tolerálták, a negyedik sugárfrakciót követıen grade1-2 radiodermatitis jelentkezett a besugarazott területen. Az eddig kezelt három beteg közül egy betegünk három éven túl is lokálisan tumormentes volt, halálát disszemináció okozta (20. és 21. kép).

59

20. kép MR kép a mellkasfali recidíva CORT elıtt

21. kép MR kép a mellkasfali recidívaCORT után 36 hónappal

Másik két betegnél 11, illetve 13 hónappal a CORT után újabb mellkasfali recidívák jelentkeztek, melyet követı disszemináció vezetett halálhoz.

5.2.1. Megbeszélés

Emlırákos betegek komplex kezelését követıen a lokoregionális relapszus az esetek 2/3-ában az elsı két évben jelentkezik. A daganatkiújulás ismételt sugárkezelése elsısorban akkor jön szóba, ha a recidíva irrezekábilis. A mellkasfal homogén, teljes dózisú reirradiációjával elérhetı onkológiai eredmények elfogadhatóak, viszont ezekben az esetekben súlyos késıi radiogén mellékhatások kialakulására lehet számítani az egészséges szövetek igen magas dózisterhelése miatt (77). Az ezzel kapcsolatos vizsgálatok száma az irodalomban minimális. Újabban, sugárbiológiai megfontolások alapján a teljes dózisú reirradiáció, limitált volumen mellett effektív kezelésnek tartható. Elfogadható számú és súlyosságú radiogén toxicitással a mellkasfali recidíva technikailag inoperabilis eseteiben a tumorrecidíva területére teljes dózisú sugárkezelés végezhetı. Kivitelezésének egyik formája a kis CTV-re a brachyterápia, illetve intraoperatív eletronterápia. Harms és munkatársai 2004-ben irodalmi áttekintést követıen leírták, hogy 250 publikált beteg eredményei alapján megállapítható, hogy mindkét besugárzási technika hatásos kezelési formának tekinthetı. Elektron terápiát követıen komplett remisszió a betegek 41-74%ában, brachyterápiás kezelés után 79-82 %-ban várható. Súlyos, grade IV-es radiogén mellékhatás (RTOG/EORTC beosztás) a betegek kevesebb, mint 10%-ában alakult ki (83).

60 A szerzık szerint a fenti adatok segítségül szolgálhatnak annak a sugárterápiás dogmának a megváltoztatásában, amely szerint adjuváns besugárzást követıen a mellkasfal ismételt sugárkezelésére nincs lehetıség. A bíztatató eredmények ellenére csak néhány intézetben végeznek vizsgálatokat manapság. Véleményem szerint ennek oka elsısorban a CORT kezelés technikai nehézségeiben keresendı, másodsorban az esetenként elkerülhetetlen súlyos radiogén mellékhatásokban, melyek megfelelı technika (applikátorok, illetve referencia dózis bordáktól kellı távolságra és kis CTV) alkalmazásával minimalizálható. Újabb adatok szólnak a mellkasfali, de regionális kiújulás hatékony reirradiációját alátámasztó, más sugárbiológiai alapokon nyugvó brachyterápiás technikáról, az un. pulsed reduced dose-rate radiotherapy (PDR)-val elérhetı eredményrıl magasabb összdózissal (54 Gy), 1,8-2,0 Gy frakciódózissal. Ebben a technikában is a CTV nagysága dönti el a radiogén mellékhatások formáját és idejét. A 17 kezelt beteg két évvel a kezelést követıen 97%-ban lokálisan daganatmentes volt, magasabb akut sugártoxicitás mellett (137). Saját vizsgálatunkban mastectomiát követıen besugarazott betegek mellkasfali lokális recidiva kezelésében, a CORT technikának megfelelı HDR-AL brachyterápiát végeztük. A sugárkezelés dózisa megfelelt az irodalomban található hasonló vizsgálat dózisának

(118).

Vizsgálatunkban

egy

betegnél

három

évet

követıen

lokális

daganatkiújulást nem tapasztaltunk, további két betegnél azonban a CORT után újabb mellkasfali recidívák jelentkeztek 11 és 13 hónap elteltével. Niehoff és munkatársai emlırákos betegeken mellkasfali recidíva reirradiációját végezték 28 Gy összdózisú HDRAL technikával, és 19 hónap (átlag) követési idı után 20/32 betegnél lokális recidívát nem észleltek, amely alapján megállapították, hogy a kezelés onkológiai eredményessége kielégítı (118). Fontosnak tartom ezzel kapcsolatban megjegyezni, hogy a HDR-AL technika dóziseloszlása közel azonos a megavoltterápiával, kisebb céltérfogatra vonatkoztatva. Vizsgálatunkban az irradiált céltérfogat volumene (átlag 87 cm3) mellett a radiogén mellékhatások elıfordulása minimális volt. A besugárzott volumen nagyságát és a kezelést követı mellékhatásokat irodalmi adatok hiányában mások adataival nem tudtam összehasonlítani. Összefoglalva megállapítható, hogy emlırák mellkasfali recidivájának ellátásában a sebészi rezekció vonalának reirradiációjára (kiegészítı intraoperativ elektron besugárzás hiányában) a perioperatív HDR-AL brachyterapia hatásos gyógymód (53).

61 6.

Korai stádiumú emlırákban szervmegtartó mőtétet követı megavoltterápiát

kiegészítı szövetközi HDR-AL boost brachyterápia és egyedüli szövetközi MDR manuális brachyterápia 6.1. Emlımegtartó mőtétet követı megavoltterápiát kiegészítı szövetközi Ir192 HDRAL dóziskiemelı (boost) brachyterápia

A 90-es évek prospektív vizsgálatai igazolták, hogy korai emlırákos betegeken végzett adjuváns sugárkezelés a loko-regionális daganatkontrollt szignifikánsan javítja (56,68.70). Emlımegtartó mőtétet követıen a tumorágy megemelt dózisú besugárzása jelenleg is vizsgálat tárgyát képezi csakúgy, mint az indikációs kör, a technika és a dózis meghatározása. A szövetközi, boost HDR-AL brachyterápiát Ir 192 radionukliddal a FOK-ban 1989ben Magyarországon elsıként alkalmaztuk az emlırák parciális mőtét után a homogén megavoltterápia kiegészítésére (8,11,15,29,30,159,161). Randomizált vizsgálat keretében 1986. január és 1990. december között 111 beteg anyagát dolgoztuk fel vizsgálva az egyes rizikófaktorok szerepét a lokális recidívában, valamint meghatározva az optimális CTV-t és a tumorágy boost tőzdelésének indikációját és dózisát. A homogén megavoltterápia (telekobalt vagy lineáris gyorsító) 2D illetve késıbb 3D besugárzás tervezéssel a CTV-ben 50 Gy összgócdózissal, 2Gy frakciódózissal történt a mőtétet követıen 8 héten belül.

A boost HDR-AL technikában a betegbeválasztás feltételei (saját protokoll):
Lehetıség szerint külsı-felsı mamma quadrans < pT2N1a duktális, esetenként lobularis karcinoma, maximum 20% DCIS a tumor környezetében
Grade III dedifferenciáltság
Sebészi rezekciós szél tumormentessége < 5 mm
Daganat multiplicitás az emlıben kizárható
Minimum 45 éves kor A betegek átlagéletkora a csak külsı sugárkezelésben részesített betegek között átlag 55,6 év, a boost brachyterápiában is részesülıké 48,8 év volt.

62 6.1.1. Kezelési protokoll

A 111 beteg közül 56-an csak a teljes emlı homogén, 50 Gy dózisú (2 Gy frakciódózisú) megavoltterápia történt (2D-ben, szükség szerint 3D-ben tervezve) 55 betegnél a megavoltterápia után közvetlenül, (illetve 2 héten belül a sugárreakció függvényében) szövetközi boost HDR-AL brachyterápiát végeztünk. A 22. kép a lokális és régionális CTV-t mutatja emlımegtartó mőtét utáni sugárkezelésben és a HDR-AL brachyterápiával elérhetı közel homogén boost besugárzás lehetıségét is.

22. kép HDR-AL intersticiális brachyterápiával a lokális CTV-nek megfelelı dóziseloszlás (barna mezı) és megavoltterápiával a loko-regionalis CTV-t reprezentáló terület (piros vonal) sematikus képe

A szövetközi brachyterápia helyi érzéstelenítésben történt (jelenleg már altatásban), mőanyag távtartó segítségével, melynek furatai biztosították a tők pontos távtartását és párhuzamos elhelyezését (23. kép).

63

23. kép HDR-AL intersticiális kezelés 3 síkban elhelyezett merev eszközökkel távtartó alkalmazásával

Ezt követıen kétirányú röntgenfelvételen ellenıriztük a tők pontos helyzetét az emlıállományon belül. A magas aktivitású brachyterápiás kezelés egy frakcióban történt, 10 Gy dózissal, merev applikátorok használatával. A HDR-AL dózisa a külsı applikátorok szélétıl számított 5 mm-re volt normálva, hasonlóan a korábbi Co60 MDR manuális brachyterápiában alkalmazott ún. dózisreferencia mélységhez. Már 6 db két síkban elhelyezett HDR-AL applikátor esetén a dózis homogenitása és konformalitása megfelelı volt (8,159). Kezelési protokollunkban Hammer és munkatársainak módszerét adaptálva, 50 Gy homogén megavoltterápia után közvetlenül (illetve 2 héten belül) 10 Gy boost HDR-AL brachyterápiát 5 mm-re normáltuk (80). Technikai felételeink a CT alapú besugárzás tervezést korábban nem tették lehetıvé, így az intersticiális HDR-AL boost brachyterápiát röntgenklokalizációs felvételekkel végeztük a mőtéti elıtti mammográfiás kép szumállásával, példaként szolgál az alábbi két kép (24. kép).

64

24. kép Külsı-felsı quadránsban, centrálisan elhelyezkedı emlıtumor sebészi kimetszést megelızıen készült mammográfiás képe és többsíkban elhelyezett HDR-AL intersticiális brachyterápia 10 Gy dózisprofilja

Tekintettel arra, hogy akkor a nemzetközileg elfogadott mőtéti indikáció Magyarországon még nem minden esetben érvényesült, a vizsgált betegek axilláris nyirokcsomó státusza is sok esetben hiányos volt (a vizsgált nyirokcsomók száma átlagosan 5 volt), ezért nyirokcsomó érintettség esetén (19 betegben csak egy nyirokcsomó került szövettani feldolgozásra) a régiók is 50 Gy összdózisú megavoltterápiában részesültek.

6.1.2. Lokális státuszra vonatkozó eredményesség és a lokálrecidívák kialakulását befolyásoló paraméterek

111 parciális mőtétben és posztoperativ sugárkezelésben részesült emlıtumoros nıbetegünk lokálrecidiva analízisét 46,1 hónap (34-89 hónap) átlagos követési idı alapján értékeltük (15). A teljes betegcsoportra vonatkoztatva 9 esetben (8,1 %) észleltünk lokális kiújulást, amelyek a mőtéttıl számítva átlagban 15,9 hónap múlva jelentkeztek. Ezek közül a teljes emlı homogén megavoltterápia és tumorágy HDR-AL boost brachyterápia után csak 3 esetben (5,4 %) lépett fel lokálrecidíva az excizió helyéhez közel. A lokálrecidíva kialakulásának átlagos ideje 23 hónap volt. A recidívák mindegyike az eredeti tumoros

65 quadránsban jelent meg (valódi recidíva = true in-bed recurrence). A tumormentes és a lokálrecidívás csoport átlagéletkorában nem volt lényeges különbség (52,5 év illetve 50,1 év). Az emlımegtartó mőtétet követı sugárkezelés után a lokális kiújulások gyakoriságát az alábbi paraméterek alapján vizsgáltuk: (Betegcsoportunk kis létszáma miatt statisztikai kiértékelést nem végeztünk, a százalékos arányokat azonban feltüntettük.)

A. Tumor nagysága:

Az összes betegre vonatkoztatva a primer tumor nagysága maximum 3 cm volt. Az 1. táblázat adatai alapján látható, hogy a lokális kiújulások gyakorisága a T1 illetve T2 nagyságú daganatok esetén is gyakorlatilag azonos volt (8,2 % és 7,7%). A T1 nagyságú daganatcsoportot további alcsoportokra bontva (T1a,b,c) sem találtunk különbséget a recidíva elıfordulási gyakorisága között. A T1a (N0) alcsoport esetén vizsgálatunkban nem fordult elı lokális kiújulás, a szakirodalom ebben az esetben sokáig az adjuváns sugárkezeléstıl eltekintett. Tekintettel arra, hogy a lokális kiújulás valószínősége ebben a stádiumban sem nulla, újabban az adjuváns sugárkezelés a T1a,N0 tumor nagyságban is javasolt (157) (1. táblázat).

Tumornagyság

1. táblázat.

Tumormentes

Recidívált

N=102

N=9

T1*

78

7/85 (8,2%)

T2

24

2/26 (7,7%)

*

N=78

N=7

T1a

7

0

T1b

21

2/23 (8,71%)

T1c

50

5/55 (8,9%)

Recidíva analízis a tumornagyság alapján (N=111); A T1 alcsoportot tovább bontottuk: T1a (tumornagyság ≤ 5mm), T1b (tumornagyság >5 mm, ≤ 1 cm), T1c ( tumornagyság > 1 cm, ≤ 2 cm)

66 B. Betegek menopauzális státusza Betegcsoportunk menopauzális státuszát vizsgálva nem találtunk különbséget a 79%-os lokálrecidíva aránytól (9,8 % és 6,7 %)( 2. táblázat). (A tumorsejtek hormonreceptor tartalmát is szerettük volna vizsgálni a lokális kiújulásokkal kapcsolatban, azonban adatok hiányában ettıl eltekintettünk).

Menopauzális státusz

Tumormentes

Recidívált

N=102

N=9

Premenopauza

46

5/51 (9,8%)

Posztmenopauza

56

4/60 (6,7%)

2. táblázat Recidíva analízis a menopauzális státusz alapján (N=111)

C. Mőtéti specimen szövettana A szövettani lelet részletes vizsgálatát követın látható, hogy lokálrecidíva lényegesen gyakrabban jelentkezett a lobularis, valamint az invazív duktális és lobuláris karcinóma altípusokban (3. táblázat).

Szövettan

Tumormentes

Recidívált

N=102

N=9

Intraduktális

20

1/21 (4,8%)

Invazív duktális

70

3/73 (4,1%)

Invazív lobuláris

4

2/6 (33,3%)

Invazív lobuláris és

5

3/8 (37,5%)

Invazív tubuláris

1

0

Medulláris

1

0

Anaplasztikus

1

0

duktális

3. táblázat Recidíva analízis a mőtéti specimen szövettana alapján (N=111)

67 D. Endolymfatikus terjedés és nyirocsomó státusz

Beteganyagunkban a tumorsejtek az endolymfatikus terjedése esetén lokális kiújulás elıfordulása szintén megemelkedett. (20 % illetve 5,5 %). A 20 beteg közül, akiknél a szövettan endolymfatikus terjedést igazolt egy beteg esetében volt a nyirokcsomó státusz negatív, a többieknél 1-3 nyirokcsomó metasztázist igazoltunk (4. táblázat).

Endolymfatikus

Tumormentes

Recidívált

terjedés

N=102

N=9

van

16

4/20 (20%)

nincs

86

5/91 (5,5%)

4. táblázat Recidíva analízis az endolymfatikus terjedés alapján (N=111)

E. Extenzív intraduktális komponens (EIC) megléte és hiánya

Irodalmi adatok szerint emlırákos betegnél a mőtétet megelızı mammográfián látható mikrokalcifikáció jól korrelál az EIC (extenzív intraduktális komponens) pozitivitással (47). Anyagunkban tíz esetben írtak le mikrokalcifikációt a preoperatív mammográfiás leletben és mind a tíz szövettanilag is EIC pozitívnak bizonyult. Ugyanakkor a szövettanilag igazolt összes EIC pozitív beteg közül két esetben a mammografiás leletben nem szerepelt mikrokalcifikáció. A vizsgálatba bevont 111 betegbıl 23 esetben nem készült preoperatív mammográfia, nyílván ez manapság nem képzelhetı el. Beteganyagunkban 12 betegnél igazolódott EIC, közülük három betegnél lokális recidíva alakult ki, mely arányait tekintve lényegesen magasabb az EIC negatív betegekhez képest (25 % illetve 6 %) (5. táblázat).

68

EIC

Tumormentes

Recidívált

N=102

N=9

pozitív

9

3/12 (25)

negatív

93

6/99 (6%)

5. táblázat

Recidíva analízis az extenzív intraduktális komponens (EIC) megléte és hiánya alapján (N=111)

F. Excindátum széli részének szövettana

Beteganyagunkban a mőtéti specimen széli tumoros infiltrációját 6 esetben lehetett igazolni. Közülük egy betegnél intraoperatív fagyasztásos szövettan alapján új kimetszés történt, amely már az épben haladt (a beteg jelenleg is tumormentes). Négy esetben a második mőtéttel történt a reexcisió, a végleges szövettani lelet birtokában, megközelítıleg egy hónappal az eredeti mőtétet követıen (3 betegnél lokális recidíva alakult ki). Egy esetben második mőtét nem történt (ennél a betegnél is lokális recidíva igazolódott). Ezzel ellentétben az 5 mm-t meghaladó szabad rezekciós szél esetén 85 beteg közül mindössze egy esetben (1,2 %) fordult elı daganatkiújulás. Patológiailag tumormentes, de 5 mm-nél kisebb excisiós szél esetén a betegek ötödénél recidíva jelentkezett (6.táblázat).

Excízio széli

Tumormentes

Recidívált

része

N=102

N=9

szabad

84

1/85 (1,2%)

<= 5 mm

16

4/20 (20%)

infiltrált

2

4/6 (66,7%)

6. táblázat

Recidíva analízis az excindátum széli részének szövettana alapján (N=111)

6.1.3. CTV a HDR-AL boost kezelésben A FOK-ban átlagban 6-9 db merev szövetközi eszközt, vagy applikátort használtunk az Ir192 HDR-AL brachyterápiában, ezáltal a boost CTV 30cm3 – 45 cm3 között változott. A nemzetközi gyakorlatban 48.3 +/- 20 cm3 boost CTV-t ajánlanak

69 HDR-AL brachyterápiára (159). A nagyobb számú szövetközi applikátorral a CTV dózis homogenitása/konformalitása jobb, vagyis kisebb az alul-, illetve felüldozírozott területek aránya. A késıi radiogén károsodások (fibrozis, teleangiektázia) minimalizálhatók, ha a CTV az általunk is használt értéken belül van és a referenciadózis (saját gyakorlatunkban 10 Gy) a bır alatt legalább 8 mm-re van.

6.1.4. Sugaras mellékhatások vizsgálata sugárbiológiai alapokon

A boost kezeléseket gyakrabban elektronterápia, illetve brachyterápiás kezelés formájában végzik, ritkábban foton terápiával.

A. Homogén foton megavoltterápia/boost HDR-AL brachyterápia 25x2Gy foton megavoltterápia + 1x10 Gy HDR-AL α/β ( késın reagáló ép szövetre) = 2; BED = 160 Gy2

B. Homogén foton megavoltterápia/boost elektron megavoltterápia 25x2Gy foton megavoltterápia + 5x2Gy elektron α/β (késın reagáló ép szövetre) = 2; BED = 120 Gy2

HDR-AL boost brachyterápia és elektron boost BED értékei között lévı jelentıs különbség ellenére saját beteganyagunkban 7% -ban alakult ki maximum grade II fokozatú fibrozis és teleangiektázia, mely közel azonos a foton és elektron megavoltterápia okozta sugárkárosodással (29,30,148).

6.1.5 . Megbeszélés

A korai emlırák (st. I-II) konzervatív mőtétjét követıen a maradék emlı homogén, 50 Gy összdózisú megavoltterápiája az ipszilateralis emlıben a negyedére csökkenti a recidívák kialakulási arányát (56,67). Sokáig úgy tőnt, hogy a lokális recidíva megjelenését követıen elvégzett salvage masztektomia után a betegségspecifikus túlélés nem romlik (152). Napjainkra azonban igazolódott, hogy a lokális kiújulások majdnem fele inoperábilis, és nagyon gyakran disszeminációval jár együtt (153). A lokális recidívák kialakulásának megakadályozására így továbbra is vizsgálatok folynak, amelyek keretén belül azonosítani próbálják azokat a faktorokat, amelyek a kiújulások elkerülésében szerepet játszhatnak.

70 Ismert, hogy parciális mőtétet követıen a lokálrecidívák elsısorban az eredeti daganattal azonos quadránsban alakulnak ki (68). Számos vizsgálat indult annak tanulmányozására, hogy a tumorágy és környezetére adott kiegészítı („boost”) dózis milyen hatással van a lokális daganatmentességre és a túlélésre, azonban sem az indikációban, sem a dózisban, sem a besugárzási technika kérdésében nem egységesek az álláspontok a szakirodalomban. A jelenlegi vizsgálati eredmények alapján a tumorágy megemelt dózisú sugárkezelése kb. 5%-al csökkenti a lokális kiújulások számát az azonos oldali emlıben (70,79,81,82,94,138).

Nincs azonban egyetértés abban a kérdésben sem, hogy milyen

rezekciós szél mellett mekkora besugárzott céltérfogattal történjék a tumorágy emelt dózisú sugárkezelése. A dóziseszkaláció kivitelezése 10-16 Gy összdózisú elektron (esetleg foton) besugárzás, vagy brachyterápiás kezelés (döntıen HDR-AL) formájában valósulhat meg. A kétféle sugárkvalitás között elsısorban az emlı anatómiája (nagymérető emlıben, mélyebben fekvı tumorágy esetén inkább a szövetközi irradiáció, bırhöz közeli lokalizációban, kis volumenő emlıben elektronbesugárzás javasolható), illetve a technikai és személyi feltételek jelenléte vagy hiánya dönt. Abban az esetben, ha a brachyterápia nem kivitelezhetı, mélyen fekvı tumorágy esetén fotonbesugárzás is szóbajöhet (116). Egyes szerzık minden betegnél indokoltnak tartják a boost irradiáció elvégzését konzervatív emlımőtéten átesett betegeknél. A legnagyobb boost besugárzást vizsgáló tanulmányt az EORTC indította 1989-ben, több mint ötezer beteget randomizálva. A hosszútávú követési eredményeiket 2007-ben publikálták: 10,8 év medián követési idı után a tumorágy 16 Gy összdózisú boost irradiációja 10,2 %-ról 6,2 %-ra csökkentette a lokális recidívák arányát (p<.0001) (45). A betegeket mikroszkóposan negatív rezekciós szél esetén randomizálták. A szerzık életkortól függetlenül minden korcsoport esetén javasolják a megemelt dózisú sugárkezelést, ugyanakkor a 10 éves adatok sem tudták bizonyítani, hogy a boost besugárzás szignifikáns javítaná a túlélést. Knauerhase és munkatársai szintén hosszú (median 94 hónap) követési idejő retrospektív vizsgálatában konzervatív emlımőtéten átesett és adjuváns sugárkezelésben (teljes emlı és a tumorágy boost besugárzása) részesített nıbetegek 10 éves kummulativ „inbreast”recidíva aránya 9,9% volt (100). Saját vizsgálatunkban a teljes emlı homogén megavoltterápia és a tumorágy 10 Gy összdózisú HDR-AL boost brachyterápia után átlag 46,1 hónap követési idıvel 5,4 %-ban lépett fel lokálrecidíva az excizió helyéhez közel, amely jól korrelál mások adataival

71 (15,80,137). Érdemes kihangsúlyozni, hogy a lokális recidívák száma 5 évvel a kezelésen túl is nı, amely aláhúzza a hosszantartó követés szükségességét (117). Az eddig közölt eredmények alapján konzervatív emlımőtét és adjuváns besugárzást követıen a lokális kiújulás legfontosabb rizikófaktorai a daganatosan beszőrt rezekciós szél és az EIC pozitivitás (69, 160). Beteganyagunkban a lokálrecidivák kialakulásában a tumornagyság és a menopauzális státusz nem jelentett kockázati tényezıt. A negativ hormonreceptor státusz a túlélés szempontjából

rossz

prognosztikai

jel,

de

lokálrecidívát

befolyásoló

hatása

beteganyagunkban nem igazolódott. Magas kockázatként az EIC-t, a lobularis karcinomát, valamint a karcinoma excindátum széli részének daganat közelségét (<5 mm) találtuk, hasonlóan mások megállapításával (15,69) (7.táblázat).

Vizsgált paraméterek

Recidíva elıfordulási gyakorisága

1. tumornagyság

1x

2. menopauzális státusz

1x

Invazív lobuláris karcinoma 3. szövettan

Invazív

duktális

és

4x lobuláris

4,5x

karcinoma 4. endolymfatikus terjedés

2,5x

5. EIC pozitivitás

3x

6. Excisio széli részének Szabad szél<= 5 mm szövettana

7. táblázat

Infiltrált szél

2,5x 8x

Teljes emlı homogén megavoltterápia és tumorágy HDR-AL boost brachyterápia után kialakult lokális recidívák elıfordulási gyakorisága és az általunk vizsgált kockázati paraméterek közötti kapcsolat

Vizsgálatunkban a preoperatív mammográfián látható mikrokalcifikáció és az EIC kapcsolatáról a kevés betegszám miatt biztos következtetést nem tudtunk levonni, de adataink egybeesnek más szerzık nagy esetszámú tanulmányainak eredményeivel (47, 85). A sebészi rezekciós szél nagysága a legfontosabb prognosztikai faktor a lokális recidívák kialakulásában, és ugyanilyen meghatározó szerepet tölt be a CTV kijelölésekor is

72 a brachyterápiás kezelés során. Saját vizsgálatunkban is igazoltuk ezt, hiszen az összes vizsgált paraméter közül az infiltrált rezekciós szél jelentette a legnagyobb kockázatot (8x) a lokális daganatkiújulásban (7. táblázat). Abban az esetben, ha a sebészi rezekciós szél daganatosan infiltrált reexcizió javasolható, amennyiben az technikailag kivitelezhetı. Neuschatz és munkatársai pozitiv, illetve 2 mmnél kisebb rezekciós szél esetén javasolják a reexciziót (117). A lokális kiújulások megjelenésében az endolymfatikus terjedés szintén magas rizikót jelent, bár ezt többen vitatják. Beteganyagunkban a tumorsejtek endolymphatikus terjedése esetén a lokálrecidíva elıfordulása 2,5 -szeresére emelkedett. A 20 beteg közül, akiknél endolymfatikus terjedés igazolódott, egy esetben volt a nyirokcsomó státusz negatív, a többi betegben 1-3 nyirokcsomó metasztázis igazolódott. Besana-Ciani és munkatársai 2008. májusában közölt tanulmányukban a nyirokcsomó státusz függvényében vizsgálták a rezekciós szél érintettségének hatását a lokálrecidívák kialakulásában (48). Igazolták, hogy a konzervatív mőtét után a tumorosan infiltrált rezekciós szél elsısorban a nyirokcsomó negatív betegekben jelent statisztikailag nagyobb valószínőséget a lokális kiújulások kialakulására, és ezzel párhuzamosan alacsonyabb túlélést. Nyirokcsomó metasztázis fennállása esetén a pozitiv exciziós szél prognózisban betöltött szerepe kisebb. A szerzık ebben az esetben is reexciziót javasoltak, ezáltal a betegek kórjóslatát elsısorban a nyirokcsomó áttétek és kevésbé a pozitiv rezekciós szél befolyásolja. A boost kezelés indikációjának felállításakor a legtöbben 5 mm-nél kisebb ép rezekciós szél esetén tartják indokoltnak a tumorágy emelt dózisú besugárzását. Saját vizsgálatunk is megerısíti mindezt, hiszen 5 mm-t meghaladó szabad rezekciós szél esetén 85 beteg közül egyetlen esetben (1,2 %) fordult elı daganatkiújulás. Egy 2005-ben megjelent japán vizsgálatban legalább 5 mm ép széllel, parciálisan operált korai emlırákos betegeken tanulmányozták a 10 Gy összdózisú boost (elektronbesugárzás) besugárzás szerepét. 62 hónap median követési idı után a boost irradiáció a lokális recidívák számát ugyan abszolút mértékben csökkentette, de ez statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak (120). Ez alapján úgy tőnik, hogy 5 mm, vagy annál nagyobb ép rezekciós szél esetén a 10 Gy összdózisú kiegészítı besugárzás elegendı a tumorágy lokális kontrolljának fenntartásához. Beteganyagunkban az 5 mm-nél kisebb széli ép excindátum esetén a lokális recidíva kialakulásának kockázata 2,5-szeresére emelkedett. Ugyanakkor ilyen feltételek mellett a dóziseszkaláció opcionális, a kérdésben nincs egységes állásfoglalás, a tanulmányok döntı részében 10 és 20 Gy dózistartomány közé esik a tumorágy besugárzásának

73 összdózisa. Neuschatz és munkatársai 2003-ban publikált vizsgálatában a rezekciós szél nagyságától függıen emelték a boost besugárzás dózisát. Pozitiv, illetve 2 mm-nél kisebb ép rezekciós szél esetén ık is reexciziót javasoltak, amennyiben technikailag kivitelezhetı. Ha a rezekciós szél 2mm-nél kisebb volt 20 Gy, 2 és 5 mm között 14 Gy, 5 mm-nél nagyobb szabad sebészi szél esetén pedig 10 Gy volt a boost sugárkezelés dózis tanulmányukban. 12 éves median követési idı után eredményeikbıl azt a következtetést vonták le, hogy az elsı 5 év követési idı után az összes csoportra vonatkozóan meglehetısen alacsony volt a lokálrecidívák aránya, ezt követıen viszont a pozitív/ közeli (<2mm) rezekciós szél esetén szignifikánsan magasabbá vált (17%), még megemelt boost dózis (20 Gy) mellett is (117). Saját vizsgálatunkban 10 Gy frakciódózisú boost besugárzással 46,1 hónap követési idı után 5,4 %-ban eredményezett lokálrecidívát, ami jó eredménynek tartható. Ugyanilyen besugárzási paraméterek mellett Hammer és munkatársai 76 hónap követési idı után 5%-os lokálrecidíva arányt ért el (80), így saját vizsgálatunkban is csupán mérsékelt növekedésre számítunk a lokális recidívák megjelenésében a továbbiakban. A

CTV

meghatározásához

fontos

a

tumorágy

pontos

lokalizálása

a

céltérfogattévesztés elkerülése érdekében. Ehhez a klinikus számára is szükséges az emlırák biológiai paramétereinek és a tumorterjedés természetének bizonyos szintő ismerete. Vicini és munkatársainak 2004-es közleményében a daganatterjedés mértékét vizsgálták 333 parciálisan mőtıtt emlırákos nıbeteg reexcisiós specimenjének patológiai feldolgozásával. Megállapították, hogy 10 mm-en belül 81%-ban, míg 15 mm-en belül a betegek 91 %-ában igazolható tumorterjedés (154). Mindez igazolta azt az eddig is általánosan alkalmazott gyakorlatot, amely szerint boost besugárzáskor a tumorágy körül 12 cm-es biztonsági zónával jelölik ki legtöbben a besugarazni kívánt céltérfogatot. A boost sugárkezelés lokális kontrollra gyakorolt hatását és a besugárzott volumen közötti kapcsolatot többen vizsgálták. Saját vizsgálatunkban a tumorágy tőzdelése átlagban 6-9 db tővel történt, ezáltal a boost CTV 30cm3 – 45 cm3 között változott. A nagyobb számú szövetközi applikátor használata során a CTV dózis homogenitása/konformalitása jobb, vagyis csökkenthetı az alul-, illetve felüldozírozott területek aránya. A késıi radiogén károsodások (fibrozis, teleangiektázia) minimalizálhatók, ha a CTV az általunk használt értéken belül van és a referenciadózis a bır alatt legalább 8 mm-re van. A 10 Gy HDR-AL brachyterápia meredek dózisesésével a bır, és bır alatti kötıszövet szintjén a sugárterhelés a toleranciadózis alatt van.

74 Jobsen és munkatársai nagy betegszámú (967 beteg) és hosszú követési idejő (median 141 hónap) vizsgálatában a tumorágy kiegészítı elektronbesugárzását követıen a besugárzott boost-volumen alapján (1. csoport: < 66 cm3; 2 csoport: 66-98 cm3; 3. csoport: >98 cm3) értékelte a lokális kiújulások gyakoriságát (96). Megállapították, hogy a 3 csoport között nem volt különbség a lokálrecidívák kialakulásában és azok helyében sem. A 15 éves recidívamentes túlélés sorrendben 87,9%, 88,7 % és 89% volt a három vizsgált csoportban (érdemes megjegyezni, hogy a 40 évnél fiatalabb betegek esetén 5 éves követési idı után még szignifikáns különbség volt a csoportok között, ez azonban az idı elırehaladtával eltőnt). Ugyanígy pozitiv rezekciós szél esetén sem igazolódott, hogy a boost irradiáció során a besugárzott volumen nagyságának változása hatással lenne a lokálrecidívák elıfordulási gyakoriságára. A tanulmány ugyanakkor a késıi radiogén mellékhatásokat nem értékelte a besugárzási volumen függvényében. Egy másik vizsgálatban ugyanakkor a HDR-AL boost céltérfogata összefüggést mutatott 10 évre vonatkozóan T1-T2 emlırákok lokálrecidívájának kialakulásában, elınyben részesítve a nagyobb céltérfogatot (83 cm3), melyet a mi anyagunk hasonlóan Hammer anyagával nem tudott igazolni (135). A CTV nagyságának és a boost irradiációt kísérı radiogén mellékhatások összefüggésérıl elenyészı adat található a szakirodalomban. Az egyes vizsgálatok eltérı paraméterek mellett (betegszelekciós feltételek, frakció-, és összdózis, besugárzási modalitás, követési idı) alig-alig közölnek toxicitási mutatókat, ehelyett inkább a kozmetikai eredményességre fókuszálnak, ami nem áll mindig szoros összefüggésben a radiogén mellékhatások gyakoriságával. Hammerék vizsgálati eredményeivel való összehasonlítás –tekintettel a két kezelési protokoll nagyfokú hasonlóságára-célszerőnek látszik. Tanulmányukban 76 hónap követési idı után 6,5 %-ban alakult ki valamilyen grádusú fibrotikus csomó a tumorágy területén, illetve 11 %-ban észleltek teleangiektáziát (79,80,81). Ez nagyságrendileg azonos a saját vizsgálatunkban tapasztalt késıi mellékhatások elıfordulási gyakoriságával: beteganyagunkban 7 % -ban alakult ki maximum grade II fokozatú fibrozis és teleangiektázia. A HDR-AL boost kezelés ugyanazon frakciódózisát (1x10 Gy) használva összehasonlítva a 15-20 Gy LDR brachyterápiával és 15 Gy elektronterápiával az 5 évre vonatkoztató lokális kontrollt egyaránt 90-93%-osnak találta Hammer és munkatársainak tanulmánya, ugyanakkor a grade >2 késıi sugárkárosodás a magsaktivitású kezelésben lényegesen magasabb százalékban lépett fel. Ugyanakkor multivariációs analízissel a három kezelési forma kozmetikai eredményessége azonos, illetve az adjuváns kemoterápia ezt

75 lényegesen rontotta (79). Hammer és munkatársai és mi adjuváns kemoterápiában a vizsgálatban részt vett betegeinket nem részesítettük, indikált esetben egyedül hormonkezelést kaptak (80). Sugaras mellékhatásokat sugárbiológiai alapokon is vizsgálva retrospektíve kiszámítottuk a 10 Gy HDR-AL kezelés BED értékét a késıi mellékhatásokra, valamint az összehasonlíthatóság kedvéért ugyanolyan dózisú elektronbesugárzásra is (160 Gy2 vs 120 Gy2). Annak ellenére, hogy a két kezelés között a BED értékben jelentıs különbség volt,

a

kezelések

késıi

radiogén

toxicitásának

elıfordulási

gyakorisága

nagyságrendileg nem különbözött egymástól hasonló követési idı mellett. Ennek oka elsısorban abban keresendı, hogy a magas frakciódózis ellenére saját vizsgálatunkban a besugárzott volumen nagysága ezt vélhetıen sikerrel kompenzálta, miközben az onkológiai eredményesség nem romlott. (Kritikusan meg kell jegyezni, hogy saját vizsgáltunk esetén a hoszútávú követési eredmények nem ismertek, viszont Hammer és munkatársai 6 évet is meghaladó követési idıvel rendelkezı toxicitási eredményei alátámasztani látszanak feltételezésünket). A homogén perkután irradiációt követı „boost” technikát és sugárkvalitást illetıen érdekes Kovács és munkatársainak a megállapítása a foton és elektronbesugárzással járó tüdıterhelés volumetriás vizsgálatát illetıen (103). Megállapítást nyert, hogy a tüdıterhelés elektron boost esetén 168,35 cm3 volt, szemben foton boost használata esetén a 42,3 cm3rel. Ez feltételezi, hogy a HDR-AL brachyerápia meredek dózisgradiensét is figyelembe véve a tüdıterhelés hasonló nagyságrendő lehet. A HDR-AL lokálrecidívára vonatkozó elınye külsı sugárkezeléssel szemben boost besugárzás alkalmazásában további megerısítést nyert Knauerhause és munkatársai munkája alapján hosszú utánkövetéssel (94 hónap) 4,1 % illetve 9,9% volt (100). Összefoglalásként megállapítható, hogy korai emlırákos betegek emlımegtartó mőtétét követıen közeli kimetszés (<5 mm) és EIC pozitivitás esetén a tumorágy emelt dózisú besugárzása javasolt. 50 Gy teljes emlı megavoltterápia és 10 Gy HDR-AL boost fenti paraméterek esetén a lokális kiújulások arányát csökkentette (tekintettel a kis betegszámra, statisztikai kiértékelést tanulmányunk során nem végeztünk). 10 Gy boost HDR-AL brachyterápia esetén a radiogén károsodások elıfordulása elsısorban a boost céltérfogat nagyságától függıen változott. 30 cm3-45 cm3 közötti CTV esetén ennek gyakorisága vizsgáltunkban a 7 %-ot nem haladta meg. Az 5x2 Gy elektron és 1x10 Gy HDR-AL boost kezelés között lévı jelentıs BED különbséggel (120 Gy2 versus 160

76 Gy2) a késıi sugárkárosodások súlyossága, illetve gyakorisága önmagában nem magyarázható, kialakulását elsısorban a CTV nagysága dönti el! 6.2. Egyedüli intersticiális CO60 MDR brachyterápia emlımegtartó mőtét után A korai emlırák kezelésében az elmúlt két évtizedben intenzív klinikai kutatás folyik annak eldöntésére, hogy szükséges-e minden betegnél a maradék emlı homogén besugárzása 5-7 hét alatt, vagy bizonyos esetekben elégséges a tumorágy biztonsági zónával történı egyedüli besugárzása. Ez utóbbi sugárterápiás eljárás rövid idig tart (4-5 nap), ezért accelerált parcialis emlıbesugárzásnak (Accerelated Breast Partial Irradiation: ABPI) hívja a szakirodalom. A kérdés még napjainkban sem eldöntött, nyílván a megfelelı utánkövetési idı után mondható vélemény elsısorban a késıi radiogén mellékhatások súlyosságáról és formáiról. Az emlırák konzervatív mőtétjét követı szövetközi lokális brachyterápiát Magyarországon elsıként a FOK-ban 1987-ben vezettük be MDR manuális technikával Co60 radionuklid (lineáris aktivitás: 133-137 MBq/cm) alkalmazásával. 1987. novembere és 1992. júniusa között besugarazott 70 nıbeteg I és II. stádiumú mellrákjának kezelési eredményeit elsısorban a radiogén mellékhatások szempontjából értékeltük (25,30). A betegek konzervatív emlımegtartó mőtéten estek át, a medián életkoruk a mőtét idején 52 év volt (szélsı értékek: 20-87 év, átlag: 52,5 év). A primer tumor elıfordulása azonos gyakoriságú volt a két emlıben, a daganat elhelyezkedését tekintve pedig a külsı-felsı negyed volt a leggyakoribb lokalizáció. A szövettan leggyakrabban ductalis eredető karcinomát igazolt (62/70, 89%), ezen belül döntıen infiltráló duktális karcinoma (45/70 = 64%). Nyirokcsomó-disszekciót 49 esetben végeztek, 46 alkalommal nyirokcsomó metasztázis nem volt kimutatható, 3 betegnél pedig mikroszkóposan pozitív tumoros áttét igazolódott, ugyanakkor 21 esetben axilla feltárás nem történt. Betegenként átlagosan öt nyirokcsomót távolítottak el. Huszonkét esetben volt ismert az eltávolított nyirokcsomók száma, amelyek medián értéke 4,5 volt (átlag: 4,6, szélsı értékek: 1-15). A rezekciós szél tumoros érintettségérıl, a nukleáris grade-rıl, a receptor-státuszról, az EIC jelenlétérıl, az érinvázióról, a szövettani grade-rıl és más paraméterekrıl hiányosak voltak az adatok. A sugárkezelésre a mőtét után medián 32 nappal (átlag: 39 nap, szélsı értékek: 9-119 nap) került sor. Távoli áttétek jelenlétét mellkasi röntgenfelvétellel, hasi ultrahang vizsgálattal és bizonyos esetekben egésztest csontszcintigráfiával zártuk ki. A sugárkezelés megkezdése elıtt az elvégzett staging vizsgálatok senkinél nem igazoltak távoli metasztázist.

77 A Co60-tőkkel végzett sugárkezelésre helyi érzéstelenítésben került sor. A tők medián száma 5 (szélsı értékek: 2-8) volt, melyeket egy síkban, egymástól 10 mm távolságra, párhuzamosan helyeztünk el (25. kép). Az aktív források geometriáját inaktív állapotban szimulátor-felvételekkel ellenıriztük, s a szükséges korrekciókat a besugárzás elıtt elvégeztük. Modelleztük 4 db Co60 tő ideális (egymással párhuzamos) intersticiális elhelyezése esetén a számított dózisprofilt (26. 27. kép). A tőket a környezı egészséges szöveteket érı sugárdózis csökkentése érdekében úgy helyeztük el, hogy azok a bırtıl, illetve a mellkasfaltól legalább 15, illetve 10 mm távolságra legyenek. Az elıírt sugárdózis leadásához szükséges idıt a párizsi dozimetriai rendszer szerint számítottuk ki, a források lineáris aktivitása a kezelések elején (1987. november) 133-137 MBq/cm volt. A besugárzási dózis a Co60-források felszínétıl 5 mm-re számítva 50 Gy volt, melynek eléréséhez szükséges idı a tanulmány elején 10 óra, a végén 22 óra volt. Az intersticiális implantáció legfontosabb jellemzıit a 8. táblázat foglalja össze. Co60

Izotóp A forrás kezdeti lineáris aktivitása

133-137 MBq/cm

A forrás hossza

4 cm

Források elhelyezése

10 mm (egymás középpontjától mérve)

Síkok száma

1

Katéterek median száma

55

(átlag, szélsı értékek)

(5,2-8)

A dózisráta a tanulmány kezdetén

2,8 Gy/óra 10 mm–re

A dózisráta a tanulmány végén

1,3 Gy/óra 10 mm–re

Dózisszámítási módszer

Párizs dozimetriai rendszer

Besugárzás idıtartama a tanulmány

10 óra

elején Besugárzás idıtartama a tanulmány

22 óra

végén Mőtét és BT közt eltelt median idı (átlag) szélsı értékek

32 nap (39, 9-119 nap)

8. táblázat Az MDR brachyterápiás kezelés jellemzıi

78

25. kép 4 darab, egysíkban, egymástól 1 cm-re elhelyezett Co60 tő helyzetének röntgen lokalizációs felvétellel történı ellenırzése ( párhuzamos elhelyezés)

26. kép Egymástól 1 cm távolságra párhuzamosan elhelyezett 4db 530 MBq aktivitású Co60 tő esetén a dóziseloszlása a tő síkjában horizontálisan 10 órás kezelés alatt

27. kép Egymástól 1 cm távolságra párhuzamosan elhelyezett 4db 530 MBq aktivitású Co60 tő esetén dóziseloszlása a tő síkjára szagitálisan 10 órás kezelés alatt

79

Az emlıtőzdelést követıen a forrásokat és a branült eltávolítottuk, majd a beteget a következı nap reggelén hazaengedtük. Citosztatikus terápiát 13 beteg kapott, ebbıl 7 adjuváns (4 beteg esetén antraciklin-tartalmú) kezelés volt. Antiösztrogén terápiában 7 személy részesült. 2002. júniusa és októbere között a túlélıket fizikálisan megvizsgáltuk, fotót készítettünk az emlıjükrıl, valamint mammográfia és emlı-UH vizsgálat történt. Azon betegeknél, akiknél a kezelt területen tapintható elváltozást észleltünk, további képalkotó vizsgálatok

(emlı-MR,

MIBI-szcintigráfia,

illetve

PET-vizsgálat)

elvégzése

vált

szükségessé annak eldöntésére, hogy sugárfibrózisról vagy lokális recidíváról van szó. A Co60 brachyterápiás kezelést követıen medián 12 év követési idı alatt a 70 emlıtőzdelésben részesített betegbıl 30 (43 %) halt meg, ebbıl 18 az alapbetegség disszeminációjában. A 40 túlélı betegbıl összesen kettınél igazolódott a tumorrecidíva 38 tumormentes. Ugyanakkor az összes betegre vonatkoztatva a lokális recidíva 17/70 (24 %) betegnél alakult ki medián 2 évvel (átlag: 4 év, szélsı értékek: 0,5-14,5 év). A 17 lokálisan recidívált betegbıl 10 személy 2002-ig disszeminált emlırákban halt meg, ami az összes eddigi haláleset egyharmadát tette ki. A sugárzás hatására a bırön, illetve szubkután szövetekben kialakult késıi mellékhatások értékelésére a Late Effect of Normal Tissues (LENT) Subjective-ObjectiveManagement-Analytic (SOMA)-skálát használtuk, melyet az EORTC és az RTOG dolgozott ki (140). A kozmetikai eredményt Harris és munkatársai szerint értékeltük (84). A vizsgált betegcsoport 97%-ának (33/34) volt grade 2, vagy annál súlyosabb késıi mellékhatása, 59 %-ának (20/34) grade 3 vagy 4 sugárzás-okozta sérülése (28. és 29. képek). A 12 év követési idı végére 85%-ban grade 2 vagy magasabb és 41%-ban grade 3 teleangiektázia alakult ki. A teleangiektáziát nem vizsgáltuk azoknál a betegeknél, akiknél sugársérülés miatt (tumormentesen) abláció/excizió történt. Lokalizált fibrózis a betegek 88%-ában jelentkezett, amely 35%-uknál 3-as fokozatú volt. A zsírnekrózis valamilyen formáját az esetek 41%-ában lehetett kimutatni. Egyéb mellékhatást nem észleltünk. A kozmetikai eredmény 50%-ban (17/34) volt rossz vagy közepes.

80

a) grade 2

b) grade2

c) grade 3

d) grade 3

28. kép Grade 2 (a és b) és grade 3 (c és d) teleangiektázia fényképe

a) grade 2

b) grade 3

29. kép Grade 2 (a) és grade 3 (b) fibrózis mammográfiás képe

81 A kezelés sugárbiológiai értékeléséhez a daganatra, illetve a késıi mellékhatásokra (fibrózis, teleangiektázia, zsírnekrózis) retrospektive a BED-értékeket is kiszámítottunk a [2] egyenlet alapján (9. táblázat)

2,8 Gy/h dózis ráta*

1,3 Gy/h dózis ráta*

DNS-javító repair állandója (0,5 h-1 ) Helyi tünetmentesség (Gy10)**

59

43

Teleangiektázia

133

77

185

101

(Gy3)** Fibrózis (Gy2)**

9. táblázat A tumor-,és az endothel-sejtekre, valamint a szubkután szövetekre számított BED értékek. * A számításokhoz két dózisrátát használtunk a forrás felszínétıl számított 1 cm távolságra, a tanulmány kezdetén és végén. A számítás median 5db Co60 forrásra történt. A kapcsolódó kezelési idık (T) 10, illetve 22 óra voltak. **10, 3 és 2 Gy α/β értéket használtunk a helyi tünetmentességre, az endothelsejtekre és a szubkután szövetekre vonatkozóan.

6.2.1. Megbeszélés

Amíg a korai emlırák konzervatív mőtétjét követıen a külsı besugárzás és a boost kezelés kombinációját régóta alkalmazzuk annak érdekében, hogy a tumorágy megfelelı dózist kapjon, addig a kizárólagos tumorágy-besugárzás szerepének vizsgálata az 1990-es években kezdıdött. Javaslói abból indultak ki -csakúgy, mint a boost besugárzás indikációjánál-, hogy az ipsilateralis emlıtumor-recidívák döntı többsége a tumorágyból indul ki. Az elmúlt két évtizedben, Európában és Amerikában néhány centrumban fázis I-II tanulmányt

indítottak

emlımegtartó

mőtétet

követıen

az

akcelerált

parciális

emlıbesugárzások (APBI) vizsgálatára mind intersticiális brachyterápia, mind teleterápia

82 formájában (65,128,132,136,155). A módszer jelenleg még nem tekinthetı standard kezelésnek, csak kontrollált klinikai vizsgálatok keretein belül folytatható, mert még nem bizonyított, hogy APBI-t követıen hasonló vagy kevesebb mellékhatás árán, ugyanolyan lokális daganatmentesség biztosítható a beteg számára, mint az 5-7 hétig tartó, teljes emlı külsı sugárkezelésével. A korai, ún. pilot study-k eredményei nem voltak kedvezık: a Guy's Hospital anyagában a helyi kiújulások aránya magas (37%) volt, csakúgy mint Christie Hospital vizsgálatában, ahol 8 éves követési idô után az egyedüli tumorágy-besugárzásban részesült betegeknél majdnem kétszeres volt a lokális recidívák aránya, mely 25% -ot is eléri, szemben a kombinált sugárkezelésben részesült egyének 13%-val (65,132). A kezdeti sikertelenségek elsısorban a betegszelekció pontosítására hívta fel a figyelmet. Az indikáció pontosítása és az irradiációs technikák fejlıdése következtében az APBIkezelések eredményei javulni kezdtek. Jelenleg 6 randomizált, multicentirukus, fázis III vizsgálat van folyamatban nemzetközi szinten, amelyek eredményei remélhetıen segítenek az egyedüli tumorágy-besugárzás szerepének tisztázásában (78). Saját vizsgálatunk a 80-as évek végén kezdıdött, amikor az APBI-kezelések a fenti okok és a hiányos sugárbiológiai ismeretek miatt még nem megfelelı szinten történtek. Az emlı egyedüli brachyterápiája jelenleg nem ajánlott a helyi kiújulás szempontjából magas kockázatú tumorok esetében. Betegcsoportunkban a magas, 24%-os recidiva arány a nem megfelelı betegbeválasztásra utal, melyek közül kiemelendı a nagyszámú medulláris és lobuláris karcinomák aránya, környezetükben nagy %-ban DCIS komponenssel és a rezekció vonalának bizonyított tumoros infiltrációja. Ezeken túl technikai okok is szerepet játszottak a lokális kiújulások magas számában, mint a

60

Co radionuklidok egy síkban

történı szövetközi elhelyezése és a besugárzás tervezés akkori formája, amellyel a CTVben dózis konformalitás és homogenitás nem volt biztosított. A rossz beteg beválasztás után a tumorágy egyedüli szövetközi MDR manuális brachyterápiával a dózis inhomogenitás és nem kellı konformalitás a CTV-n belül a recidívák számát emelte. Ugyanakkor a radiogén károsodások súlyossága és száma is emelkedett, ezek között 85%-ban grade II súlyosságú teleangiektázia és közel 90%-ban grade I-II súlyosságú fibrozist lehetett diagnosztizálni 12 éves medián utánkövetési idıben (25,30). A késıi radiogén toxicitások magas arányát (59% grade ≥3 mellékhatás) elsısorban a hosszú (144 hónap) követési idı magyarázza, amely ismételten aláhúzza az egyes klinikai vizsgálatok 5 éven túli követésének szükségességét.

83 Összehasonlítva a standard 50-66 Gy összdózisú, teljes emlı külsı sugárkezelésével a saját MDR kezelésünket, a számított BED-értékek alacsonyabbak mind fibrózisra és teleangiektáziára, mind pedig a tumorkontrollra vonatkoztatva (30). Ebbıl az következik, hogy az irodalomból ismert különbözı APBI tanulmányokat kísérı eltérı toxicitási gyakoriság, illetve a saját anyagunkban talált kifejezetten magas grade ≥3 késıi sugárkárosodás oka, nagy valószínőséggel egyedül a BED-értékekkel nem magyarázható. Ha a módszert a jelenleg elfogadott indikációs körben alkalmaztuk volna, (szervmegtartó emlımőtét szabad rezekciós vonallal, maximum T2 tumor nagyságig, DCIS komponens nélkül), a lokálrecidivák száma az 5%-ot vélhetıen nem haladta volna meg annak ellenére, hogy egy síkban történt a Co60 applikátorok szövetközi elhelyezése átlag 72cm3 (36-108 cm3) CTV-ben. Erre utal a beteganyagunk részletesebb feldolgozása.

7.

HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia végbél középsı és alsóharmadi korai stádiumú (Dukes B1) karcinomában. Saját terápiás protokoll

A rektum alsóharmadi rákokban, -többszörös elıfordulás, régionális és távoli áttétek kizárása esetén- lehetıség van a megfelelı radikalitású (R0, kérdéses R1) lokális excizió elvégzésére, szerv és funkció megtartással. A lokális exciziót követı posztoperatív sugárkezeléssel a lokális eredményesség tovább javítható, mely a funkcionális eredményességet nem rontja. Ennek nem mond ellent, hogy a rektum adenokarcinomák relatíve sugárérzéketlenek (mindenekelıtt a fej-nyak és méhnyak, valamint analis csatorna tumoraival összehasonlítva). A sugárterápia létjogosultságát Brierley és munkatársai véletlen beválasztású klinikai vizsgálatukkal igazolták (51). A korai stádiumban egyedüli sugárkezeléssel 52 Gy összdózissal 50%-os lokális tumormentességet lehet biztosítani, de környezetet is infiltráló tumorstádiumban ugyanez még 30%-ban elérhetı. mindenekelıtt

idısebb

betegeknél

ajánlott,

akiknél

a

radikális

A kezelés

mőtét

magas

szövıdményekkel járna. A végbél alsóharmadi rákokban a brachyterápiás kezelések több formája ismert. Idıben legkorábbi erre vonatkozó vizsgálatok Papillontól származik, aki kontakt röntgenbesugárzást alkalmazott (126). A betegkomfort növelés céljából a korábbi intracavitális röntgenterápiát az intracavitális brachyterápia váltotta fel, kezdetben alacsony dózisteljesítményő sugárkezeléssel (LDR), melyet a magas dózisteljesítményő (HDR) besugárzás követett. A HDR-AL brachyterápia az ép környezet szöveti sugárkárosodását csökkenti egy vagy több katéter, illetve árnyékolt applikátorok alkalmazásával, mely

84 utóbbit használunk magunk is (139). Ezeken túl a brachyterápiás technikák között lehetıség van a szövetközi un. intersticiális formára is, mely az un. intervenciós sugárkezelési formák közé tartozik. A minıségbiztonság és ellenırzés mindenképpen feltételezi a CT, illetve MR alapú besugárzástervezést. A rektum tumorok sugárkezelésének a dózis-hatás görbéjét Fortier és munkatársai is vizsgálták megállapítva, hogy 40 Gy-el szemben az 50 Gy 91%-os lokális tünetmentességet tud biztosítani a 67%-ossal szemben (71). Ezek alapján egyértelmő, hogy rektum tumorokban a mőtétet kiegészítı sugárkezelés dózisa 50-60 Gy között optimális, ugyanakkor ennél magassabb dózisú sugárkezeléssel, valószínőleg akár 80 Gy dózissal a lokális kontroll tovább javítható (109).

Nyilván a terápiás döntésben ebben a

lokalizációban is lényeges szempont, hogy a korai/késıi sugárkárosodások az összdózis emelésével fokozódnak. A 80-as évek közepén még nem rendelkeztünk olyan sugárbiológiai ismeretekkel (talán még ma sem) ami a kis szöveti elnyelıdéső sugarat, mint az üregi felületi röntgenterápiát, sugárbiológiai alapon tudja hasonlítani a magasabb szöveti elnyelıdéső brachyterápiával. A hiányos elméleti ismeretek ellenére igéretesnek tőnt a brachyterápia teleterápia sorrendben a kezelés, szem elıtt tartva kuratív kezelés esetén a lokális dózis értékét, ami minimálisan 50Gy. Terápiás protokollunkat a fentiek figyelembevételével korai stádiumú végbél alsó harmadi karcinomák kuratív kezelésére alkalmaztuk. 1989-ben kezdtük kezeléseinket, HDR-AL brachyterápia és megavoltterápia kombinációjával és sorrendjében (16, 17, 18, 21,22). 1989. április és 1992. március között a FOK-ban 20 betegnél történt teljes dózsiú sugárkezelés HDR-AL intrakavitális brachyterápia (Ir192 radionuklid, 365 GBq aktivitással), megavoltterápiával kiegészítve, posztoperatív céllal (9). A betegek átlagéletkora 59,5 év (szélsı értékek: 41-78 év) volt, 12 nıbeteg és 8 férfibeteg részesült a fenti kezelésben.

A betegbeválasztás feltételei az alábbiak:
Mobilis, polypoid adenokarcinoma (grade I.) a végbél alsó (esetleg középsı) harmadában, a záróizomtól 10 cm-en belül, anális csatorna tumoros érintettsége nélkül (HDR-AL brachyterápiás applikátorok maximális aktív hossza 12 cm) (30. kép)

85

30. kép 50 %-ban árnyékolt rektális applikátor,felszínétıl 6 mm-re normált dózisprofil


Dukes B1 stádium
A tumoros infiltráció körkörösen a végbél nyálkahártya 25%-át nem haladja meg (nagyobb tumort lokális excizióval nem lehet ablasztikusan eltávolítani)
Lokális excizio széle minden irányban tumormentes (R0,R1)
Mőtét után a végbél belsı átmérıje minimum 2 cm, ezáltal a HDR-AL brachyterápia applikátora perforáció veszélye nélkül felvezethetı

A kezelési protokoll:
Lokális excíziót követıen 6 héten belül kezdıdik HDR-AL brachyterápia 5 Gy dózissal (applikátor felszínétıl számított 6 mm-re normálva) hetenként ismételve, hat frakcióban, azaz 30 Gy összdózissal.
HDR-AL brachyterápia egy vagy két szektorban árnyékolt (sugárfogó betét) speciális rektális applikátorral történik, számítógépes dózistervezéssel.
HDR-AL brachyterápiák után rövid idıben (két héten belül) kismedence megavoltterápia CT alapú 3D besugárzástervezéssel a végbél középsíkjára számított 24 Gy összdózissal/2 Gy frakciódózissal.

7.1. Onkológiai eredmények/sugaras károsodás

A végbél alsóharmadi tumoroknál az onkológiai eredményesség a lokális excíziót követı posztoperatív sugárkezeléssel javítható. Saját vizsgálatunkban húsz rektum alsó harmadában elhelyezkedı adenokarcinomás betegen lokális excízió és HDR-AL brachyterápia/megavoltterápia után átlag 36 hónapos (18 hónap – 60 hónap) utánkövetéssel

86 értékeltem. Dukes B1 stádiumban kezelt betegek közül 9/12 betegnél tünet-, és panaszmentességet találtunk. A további három betegnél a lokális recidíva 30, 10 illetve 1 hónappal a kombinált kezelés után alakult ki, akiknél radikális abdominoperineális rektumexstirpáció vált szükségessé. Sem a lokálisan recidívált majd radikálisan operált, sem a kezdettıl fogva recidívamnetes betegek utánkövetése során újabb kiújulás vagy távoli áttétet CT-vel, Uh-val, mellkas rtg.-el, kolonoszkopiával, illetve tumormarkerral nem lehetett igazolni. Ugyanakkor mind a négy Dukes B2 stádiumú betegben lokális recidíva lépett fel igazolva azt a tényt, hogy mélyebb daganatos infiltráció esetén a lokális excízióval ablasztikus mőtét nem végezhetı el, így a posztoperatív brachy/megavoltterápia nem lehet eredményes gyógymód (10). Négy további kuratív célból hasonló módon kezelt beteg utánkövetése nem volt folyamatos, ezért az eredményességre vonatkozóan nyilatkozni nem lehet. Az eleve palliatívnak tervezett négy további betegünk kezelésével elért eredmény (rövid utánkövetés az elırehaladott stádium miatt) a kombinált kezelés minısítésére nem alkalmas. A sugárkezeléssel összefüggésben hozható korai károsodás három betegnél fordult elı alacsony grádusú (grade1-2 fokozatú), elsısorban végbélre lokalizálva, mely miatt a sugárkezelést megszakítani nem kellett, konzervatív kezeléssel gyógyultak. Súlyosabb késıi mellékhatást a követési idın belül nem észleltünk.

7.2. Megbeszélés

Az abdominoperineális rektumexstirpáció a rektum középsı és alsóharmadi tumorok kuratív kezelésében a jelenleg elfogadott terápia. Ugyanakkor a korai stádiumban évtizedes hagyományai vannak a széles környezető lokális exciziónak, mellyel szervmegtartás válik lehetıvé, ezáltal az életminıség jelentısen javítható. A szervmegtartó sebészi kimetszés onkológiai eredményességét tovább javítja a megfelelı dózisú és technikájú posztoperatív sugárkezelés a záróizomfunkció megtartásával, amennyiben az a CTV-n kívül esik (sugárkezelés okozta hegesedés inkontinenciát idéz elı). Mendenhall és munkatársai korai stádiumú rektum alsó harmadi tumorokban az egyedüli endokavitális sugárkezelés lokorégionális eredményességét a széles környzető excizióval és azt követı külsı sugárkezeléssel elérhetı eredményességgel hasonlították össze megállapítva, hogy gyakorlatilag a két terápiás forma között a különbség minimális: 80%, illetve 86% (110).

87 Más lokalizációkhoz hasonlóan a mőtétet követıen hat héten belül célszerő megkezdeni az adjuváns sugárkezelést, ezáltal lényegesen jobb a lokális kontroll. Ennek biztosítéka a megfelelı technikával végzett sebészi kimetszés, hiszen csak így biztosítható a teljes sebgyógyulás, ami feltétele a sugárkezelés megkezdésének. Korábban elsısorban inoperábilis (irrezekábilis) vagy kiújult betegségek kezelésére használtak az üregi brachyterápiát megavoltterápiával kiegészítve. Újabban a brachyterápiát elsısorban a HDR-AL módszer jelenti, kevésbé a korábban használt röntgenbesugárzás, mely a palliatív indikáció mellett kuratív terápiát is jelent (109). A jól megválasztott brachyterápiás célterületben a dózishomogenitás elérhetı, megfelelı applikátorok használata esetén. Véleményem szerint az egyedüli üregi HDR-AL brachyterápiával biztonságosan, relative alacsony mellékhatásokkal, 6 mm-es szövetmélységre normált referencia dózissal és a védendı területek sugárvédelmét szolgáló árnyékolt applikátorokkal homogén dóziseloszlást lehet biztosítani, hasonlóan mások megállapításával (109). Kérdéses, hogy az intervenciós brachyterápiaként a szövetközi (intersticiális) formával a dózishomogenitás a sugárterápiás célterületben mennyire biztosítható jobban. Erre vonanatkozóan elsısorban a klinikailag irrezekábilis stádiumú, vagy életkoruk miatt inoperábilis rektum alsó harmadi tumorok brachyterápiájában Roth és munkatársai valamint Kolotas és munkatársai, továbbá Coatmeur és munkatársai munkáját ismerjük, akik egymagában az intersticiális formát ajánlják, vagy azt perkután sugárkezeléssel kiegészítve (101, 57). Az endokavitalis brachyterápia és perkután sugárkezelés sorrendisége nagy valószínőséggel a terápiás eredményeket nem befolyásolja. Mendenhal és munkatársai az általunk már korábban is alkalmazott sorrendet javasolják, ugyanakkor Jakobsen és munkatársai,

valamint

Hoskin

és

munkatársai

mindenekelıtt

elırehaladottabb

tumorstádiumban a radiokemoterápiát követıen ajánlják ezt a kombinált sugákezelési formát (56,86, 94,108). A radiokemoterápia hatására megkissebbedett tumor kiegészítı kezelésében a brachyterápia indokolt lehet, a fordított sorrend nem racionális. Evidenciaszintő kezelési formáról mindaddig nem beszélhetünk, amíg megfelelı

prospektív

randomizált

vizsgálat

a

brachyterápia/megavoltterápia

sorrendiségét, illetve a lokális excizió utáni idıintervallum maximálisan megengedett idejét és dózisát illetıen nem foglal állást, beleértve a szövıdményeket is (146). Ennek hiányát Marijnen a témában áttekintı referátuma ismételten hangsúlyozza (109). Saját vizsgálatunkban korai stádiumú végbél alsó harmadi karcinomák kuratív kezelésére HDR-AL brachyterápia és megavoltterápia kombinációját alkalmaztuk, mivel a

88 korábbi prospektív vizsgálatunkkal már igazoltnak láttuk, hogy az egyedüli posztoperatív telekobalt besugárzással az eredmény nem kielégítı (6). A sikertelenség oka elsısorban az, hogy a CTV-ben megfelelı homogenitású magas dózist egyedül perkután besugárzással nem tudunk elérni, ezért szükséges az intrakavitális technikával való társítása (kombinálása), akár a sugaras mellékhatások csökkentése céljából is. Irodalmi adatok szerint 50 Gy-nél magasabb dózisú kismedencei külsı sugárkezelés esetén a késıi sugaras károsodás (hólyag-végbél és genitális területen, valamint a lágyrészekben) emelkedik, tekintettel a besugárzott volumen nagyságára (109). A késıi sugaras mellékhatások között a végbél fibrózis, sztenózis, esetleg elhúzódó vérzéssel járó ulceratív elváltozások a meghatározók, mely utóbbi krónikus anémiához vezethet. Mindezek következtében az életminıség is rosszabb. Ezek között elsısorban a székletinkontinencia és szexuális dysfunkció meghatározó, elkerülésében un. dózislimitáló faktort célszerő megjelölni. Ez figyelembe veszi a besugárzott volument, ahhoz rendelhetı összdózist és frakciódózist. Mindezen szempontok igazolják az általunk ajánlott intrakavitális HDR-AL brachyterápia 6x5Gy (6 mm-re) dózisának 24 Gy perkután sugárkezeléssel kombinált formáját, melyet követıen a késıi radiogén károsodás nem fordult elı. A brachyterápia dózisa Hoskinnál 6x6 Gy kiegészítve a külsı sugárkezeléssel, melynek eredményességérıl saját vizsgálatunkhoz képest lényegesen késıbbi idıpontban számolt be (87). Ugyanakkor nem tudunk magyarázatot szolgálni arra vonatkozóan, hogy a perirektális területre adott 54 Gy összdózissal saját betegeinken miért nem fordult elı egyetlenegy magas grádusú késıi sugárkárosás sem a követési idıben. Nagy valószínőség szerint ennek magyarázata a kisebb besugárzott volumenben (CTV-ben) keresendı, mely a HDR-AL brachyterápiával lényegesen kisebb, mintha ugyanezt a dózist egyedül perkután sugárkezeléssel végeztük volna. Mindez (bár nem sugárbiológiai alapon) magyarázza a dózis és volumen (mindenekelıtt a CTV) fontosságát a korai stádiumu rektum tumorok brachyterápiájában is. Tanulmányunkban 4/20 betegnél a lokális recidíva oka egyértelmően az elırehaladott tumorstádiumra vezethetı vissza, ugyanakkor 3/20 betegnél korai stádium ellenére kiújult a betegség, melynek oka egyértelmően nem magyarázható. Feltételezve az esetleges dózisinhomogenitást és a besugárzástervezés pontatlanságát is, javasolható a perirektális terület intersticiális sugárkezelésének kombinálása intrakavitális sugárkezeléssel és perkután besugárzással. Ez utóbbi három sugárterápiás modalitás CT vagy MR alapú tervezése megodható, de az egyes dózisprofilok összegzése szoftverfejlesztést igényel.

89 A lokális recidívák okai az alábbiak lehetnek:
HDR-AL brachyterápia dózis inhomogenitása a CTV-n belül (recidívák a kezelt területen belül jelentkeztek) és a nem megfelelı konformalitás.
Applikátor elmozdulása (ezáltal a CTV-n belül aluldozírozott területek vannak)
A megavolterápia relative alacsony dózisa (újabban kezelt betegeinkben a dózist 24 Gy-rıl 30 Gy-re emeltük)
A lokális excizió nem volt radikális (a szövettani minısítés nem történt megfelelı számú metszetbıl)

Az azonos tumorstádiumban azonos terápiás beavatkozást követı, de különbözı idıben kialalult recidívák fokozottan rávilágítanak a szervmegtartó tumorterápiában a gyakoribb utánkövetés szükségességére, legalább a kezelést követı elsı három évben. Szervezett szőréssel, korszerő diagnosztikai eszközökkel ( intraluminális UH, CT, PET) a végbél alsó (középsı) harmadi tumorokat korai stádiumban lehet diagnosztizálni, és a brachyterápia/megavoltterápia a lokális exciziót kiegészítve teljes gyógyuláshoz vezet. Saját és nemzetközi eredmények közel azonosak, így megállapíthatjuk, hogy az intrakavitális HDR-AL brachyterápia megavoltterápiával kiegészítve rektum alsó harmadi, 3 cm-nél nem nagyobb tumorokban megfelelı, illetve a radikális sebészettel azonos eredményő terápiás forma, mindenekelıtt idısebb betegenél, illetve akik a kolosztomát elutasítják (109).

90 8. Új megállapítások

A. FIGO IA2, I/B1-2 stádiumú méhnyakrákban megfelelı indikáció esetén (nem exofit tumorban) a preoperativ HDR-AL brachyterápia hatásos kezelés, hasonlóan az LDR formához. Ezt sugárbiológiai alapon retrospektív vizsgálattal is igazoltam, LQ model alapján a HDR és LDR forma BED értékei jelentıs különbséget nem mutattak. A mőtéti preparátum negativ szövettana esetén a posztoperativ sugárkezelés elhagyható, ezáltal a korai és késıi radiogén károsodás minimális. Az „A” pontra normált

CTV-n belül a 2x5,5Gy-vel megfelelı

dózishomogenitás és konformalitás érhetı el. Ugyanakkor exofit ún. bulky tumorok esetén ez már nem biztosítható. Ezért tumormorfológiai okok miatt általában a HDR-AL brachyterápia hatása megkérdıjelezhetı, tumorbiológiai okok miatt hasonlóan, mivel a rosszul oxigenizált nekrotikus tumorokban a sugárkezelés indukálta apoptozis alacsonyabb. B. Elırehaladott, FIGO II/A-B, III/A-B stádiumú méhnyakrákban a HDR-AL brachyterápia és megavoltterápiás módszerünk a radio-hyperthermiával, illetve a radio-kemoterápiával azonos hatású, radiogén károsodások száma és foka alacsony. Az általunk használt folyamatos és megszakításos formában azonos fizikai összdózissal és közel azonos BED-ben számított biológiai dózist alkalmazva az eredményességben már statisztikailag bizonyított különbséget találtam, melyet az összkezelési idıvel nem tudtam összefüggésbe hozni, holott ez várható lett volna az irodalmi adatok alapján. A parametriumok tumoros beszőrtsége nem számít önálló prognosztikai tényezınek. Az akut sugaras mellékhatások a kezelési idı csökkentésével a késıi sugaras mellékhatások az egy frakcióban leadott dózis emelésével emelkednek, mely utóbbit BED értékek alapján is tudtam magyarázni. C. Radiogén károsodások okát sugárbiológia (BED értéke) és a besugárzott volumen (volumen specifikáció) alapján vizsgálva megállapítottam, hogy az elırehaladott

méhnyak

rák

primér

HDR-AL

brachyterápia

és

megavoltterápiában a radiogén károsodások a HDR-AL frakció nagyságával (> 6 Gy) emelkednek, azonos CTV esetén is. D. Elırehaladott

méhnyak

rák

primér

HDR-AL

brachyterápia

és

megavoltterápiában az összkezelési idı 35-56 nap között az eredményességet nem befolyásolja.

91

E. Az emlırák standard 10 Gy boost HDR-AL brachyterápiában a radiogén károsodások gyakorisága elsısorban a boost célterület nagyságától függıen változik, 30 cm3-45 cm3 közötti CTV esetén ez a 7%-ot nem haladja meg, hasonlóan elektron besugárzást alkalmazva. Az 5x2 Gy elektron és 1x10 Gy HDRAL boost kezelés között lévı jelentıs BED különbség (120 Gy2 illetve 160 Gy2) a késıi sugárkárosodások súlyosságát, illetve gyakoriságát nem befolyásolja, kialakulását elsısorban a CTV nagysága dönti el! F. Korai emlıdaganatokban az egyedüli Co60 MDR brachytherápiát követıen a lokálrecidivák száma megfelelı betegbeválasztás esetén az 5%-ot valószínőleg nem haladta volna meg annak ellenére, hogy egy síkban történt a Co60 applikátorok szövetközi elhelyezése, mellyel a konformalitása és a homogenitás eleve kérdéses. Ugyanakkor a CTV 36-108 cm3 közötti nagysága a sugárkárosodás súlyosságát nem befolyásolta. G. Medencefali és mellkasfali lokális recidivákban a CORT részeként a perioperativ HDR-AL brachyterápia hatásos reirradiáció. H. Korai stádiumú végbél alsó(középsı) harmadi tumorokban a lokális exciziot követı HDR-AL brachyterápia és megavoltterápia hatásos kezelés, megfelelı beteg beválasztás és sugárkezelési technika, valamint jól megválasztott CTV esetén. I. HDR-AL brachyterápiában a lokalizációtól függetlenül a terápiás hatás és a késıi radiogén károsodások elsısorban a BED értékétıl és a CTV-tıl függnek.

92

9. Köszönetnyilvánítás

Néhai Prof. Dr.Vándor Ferenc egyetemi tanárnak hálás vagyok, amiért megkedveltette velem a sugárterápiát és felhívta figyelmem a sugárbiológia fontosságára.

Dr.Fritz Heintzel egyetemi docens (Stadtspital Triemli, Egyetemi Oktató Kórház Zürich) megtanított az MDR-AL brachyterápiát és megismerhettem a CT alapú besugárzás tervezést az 1970-es évek második felében.

Prof. Dr.Németh György egyetemi tanár támogatta tudományos ambicioimat, kritikus észrevételeit hasznosítani tudtam klinikai és publikációs tevékenységemben.

Prof.

Dr.

Eckhardt

Sándor

akadémikus

folyamatosan

bátorított

tudományos

elımenetelemben, tudományos munkámat bölcs tanácsai segítették.

Dr.Póti Zsuzsanna Ph.D. munkatársam segítségével bıvíthettem sugárbiológiai ismereteimet.

Pocsai Istvánné áldozatkész szerkesztıi és adminisztratív munkája nélkül nehezen boldogultam volna a beteganyagunk objektív kiértékelésében.

Munkatársaim, akik elfogadták vezetıi elképzeléseimet, tudományos munkámban segítettek és sok munkát átvállaltak.

Betegeinknek, akik bizalommal fordultak hozzám, nehéz és hosszantartó kezelésük közben türelmet tanusítottak és biztattak a további feladatok sikeres elvégzésében.

Feleségem, akinek támogatása nélkül képtelen lettem volna folyamatosan a rám háruló feladatokat elvégezni.

93 AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZİ SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE (sorrend a megjelenés idejében)

1. Vándor, F., Ozsváth, I., Gombosi, J., Nagykálnai,T., Énekes,P., Mayer,Á. Uteruscarcinoma gyógyítási eredménystatisztikánk. Magyar Nıorvosok Lapja 1973; 36: 281-191 2. Mayer,

Á.

Strahlenbehandlung

der

klinisch

inoperablen

Korpuskarzinome.

Strahlenther 1974; 18: 53-55 3. Mayer, Á., Zaránd, P. Strahlentherapieprobleme bei Hauttumoren in den Gesichtsfalten. Der Hautarzt 1981; 32: 529-531 (IF: 0,315) 4. Mayer, Á., Zaránd, P., Polgár, I., Hermann, A. On the statistics of 32P enrichment in skin tumours. Strahlenther 1983; 159: 348-350 (IF: 0,470) 5. Mayer, Á., Polgár, I. Bırtumorok rádium-tőzdelése. Bırgyógy Ven Szle 1984; 60: 135-138 6. Mayer, A., Poller, I., Katona, E. Postoperative Telekobalt Bestrahlung konzervativ perierter Rektumtumoren. Radiobiol-Radiother. 1988; 29:518-523 7. Mayer, Á. Rosszindulatú daganatok sugárkezelése magas aktivitású afterloading technikával. Magy Radiol 1991; 65: 105-109 8. Mayer, Á., Polgár, I., Németh, Gy., Poller, I., Lıvey, Gy. Rosszindulatú emlıdaganatok konzervatív sebészi kezelést követı nagy aktivitású szövetközi afterloading sugárkezelése. Magy Onkol 1991; 35: 82-85 9. Mayer, Á., Polgár, I., Poller, I., Thalacker, U. Die Brachytherapie des ausseren Gehörgangskarzinoms. Strahlenther Onkol 1992; 168: 161-165 10. Mayer, Á., Ritter, L. Rectum alsóharmadi tumorok high dose rate afterloading kezelése. Magy Onkol 1993; 37: 64-67 11. Mayer, Á., Nemeskéri, Cs. A korai emlırák csökkentett radikalitású mőtétjét kiegészítı sugárkezelés formái (prospektív klinikai kutatás). Magy Sebészet 1993; 46: 65-68 12. Mayer, Á., Németh, G., Nemeskéri, Cs., Thalacker, U. Präoperative low-dose-rate versus high-dose-rate Brachytherapie bei Stadium-IB-Zervixkarzinomen. Strahlenther Onkol 1993; 169: 716-719

94 13. Mayer, Á. Eltérı brachyterápiás technikák összehasonlító vizsgálata I.B. stádiumú méhnyakrák preoperatív sugárkezelésében. Magy Nıorv Lapja 1993; 56: 437-440 14. Nemeskéri, Cs., Mayer, Á., Takácsi Nagy, L., Tuzson, Z., Varga, Sz. A „high dose rate afterloading” technika alkalmazási lehetısége epipharynx tumoron - korai eredmények. Fül-Orr-Gégegyógy 1994; 40: 29-33 15. Lövey, K., Nemeskéri, Cs., Mayer, Á. Szervmegtartó mőtétben részesült emlıtumoros beteganyagunk lokálrecidiva analízise. Magy Onkol 1994; 38: 179-183 16. Mayer, Á. The role of brachytherapy in the radiation treatment of malignant tumours. Acta Medica Hungarica, 1994; 50: 157-162 17. Mayer, Á. Brachyterapia, mint a szervmegtartó tumorterápia része. Magy Onkol 1995; 39: 3-5 18. Mayer, Á. Brachycurie terapia jelentösége a rosszindulatú tumorok sugárterápiájában. Magy Radiol 1995; 69: 135-139 19. Nemeskéri, Cs., Sipos, L., Fedorcsák, I., Tuzson, Z., Mayer, Á. High dose rate afterloading interstitialis agyi brachyterápia. Magy Radiol 1996; 70: 83-85 20. Patyánik, M., Mayer, Á., Ungár, L., Polgár, I. Early experiences with combined treatment (surgery and brachytherapy) of gynecological recurrences infiltrating the pelvic wall. Pathol Oncol Res 1996; 2: 171-173 21. Mayer, Á. Brachyterápia tegnap és ma. Magy Onkol 1998; 42: 5-8 22. Mayer, Á. Radioterápia az ezredfordulón. Orvosi Hetilap 1999; 140: 1875-1880 23. Mayer, Á. Magyar brachyterápia története és jelenlegi helyzete, jövı kihívásai. Magy Radiol 1999; 73: 178-181 24. Mayer, Á., Naszály, A., Patyánik, M., Zaránd, P., Polgár, I., Klinkó, T. Perioperative brachytherapy for pretreated chest wall recurrence of breast cancer. Strahlenther Onkol 2002; 178: 633-636 (IF: 2,840) 25. Póti, Zs., Nemeskéri, Cs., Fekésházy, A., Sáfrány, G., Bajzik, G., Nagy, ZP., Bidlek, M., Sinkovics, I., Udvarhelyi, N., Liszkay, G., Repa, I., Galuska, L., Trón, L., Mayer, Á., Ésik, O. Partial breast irradiation with interstitial

60

CO brachytherapy results in

frequent grade 3 or 4 toxicity. Evidence based on a 12-year follow-up of 70 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 58: 1023-1033 (IF: 4,297)

95 26. Mayer, Á., Nemeskéri, Cs., Petneházi, Cs., Borgulya, G., Varga, Sz., Naszály, A. Primary radiotherapy of stage IIA/B-IIIB cervical carcinoma (A comparison of continouos versus sequential regimens). Strahlenther Onkol 2004; 180: 209-215 (IF: 3,121) 27. Mayer, Á., Nemeskéri, Cs., Póti, Zs. IB (FIGO) stádiumú méhnyakrák kezelésében a preoperatív magas aktivitású brachyterápia hatásosságának vizsgálata (saját eredményeink alapján) Magy Onkol 2004; 48: 141-144 28. Patonay, P., Naszály, A., Mayer, Á. Nyelıcsırák szimultán radio-kemoterápiája (saját eredményeink alapján). Magy Onkol 2004; 48: 151-156 29. Ésik, O., Póti, Zs., Nemeskéri, Cs., Mayer, Á., Szalay, G., Sáfrány, G., Trón, L., Antal, G., Glavák, Cs., Repa, I. Can interstitial brachytherapy complete with external beam radiotherapy in breast cancer? In response to DRS. Polgár, Major, Strnad, Inoue, and Geudea. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 343-345. (IF: 4,297) 30. Ésik, O., Póti, Zs., Nemeskéri, Cs., Mayer, Á., Szalay, G., Sáfrány, G., Trón, L., Antal, G., Glavák, Cs., Repa, I. Suboptimal planning of earlier clinical studies does not exclude the acquisition of useful information for present or future practice: in response to DRS. Vicini, Edmundson and Arthur. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 345-346 (IF: 4,297) 31. Papp, Z., Csapó, Zs., Mayer, Á.

Hupuczi, P.: Wertheim-mőtét: 501 operált

méhnyakrákos beteg ötéves túlélési adatai. Orvosi Hetilap 2006; 147: 537-545 32. Papp, Z., Csapó, Zs., Hupuczi, P., Mayer, Á. Nerve-sparing radical hysterectomy for Stage IA2-IIB cervical cancer: 5-year survival of 501 consecutive cases. Eur J Gynec Oncol 2006; 27: 553-560 (IF: 0,652) 33. Patonay, P., Naszály, A., Mayer, Á. Simultane Radiochemotherapie mit intraluminaler HDR-Brachytherapie des Ösophaguskarzinoms. Strahlenther Onkol 2007; 183: 94-98 (IF: 3,357) 34. Pesznyák, Cs., Zaránd, P., Mayer Á. Digitalization and networking of analog simulators and portal images. Strahlenther Onkol 2007; 183: 117-120 (IF: 3,357) 35. Mayer, Á., Zaránd, P. 75 éves az önálló sugárterápia az Uzsoki utcai Kórházban. Orvosi Hetilap. 2007; 148: 1731-1734

96 36. Mayer, Á., Zaránd, P. The First Hungarian 226Ra Department (The Radiation Therapy Department of the Uzsoki Hospital Celebrates its 75th Anniversary) Strahlenther Onkol 2007; 183: 651-652 (IF:3,357) 37. Póti, Zs., Pesznyák, Cs., Mayer, Á. A sugárterápia optimalizálása sugárbiológiai és/vagy sugárfizikai alapon. Uzsoki utcai levelek 11. Szerkesztette: Dr.Mayer Árpád 2007; 22-30 38. Naszály, A., Bégányi, N., Mayer, Á. Elırehaladott méhnyakrák radio-hyperthermiája. Uzsoki utcai levelek 11. Szerkesztette: Dr.Mayer Árpád 2007; 56-60 39. Pesznyák, Cs., Fekete, G., Mózes, Á., Kiss, B., Király, R., Polgár, I., Zaránd, P., Mayer Á. Quality control of portal imaging with PTW QC phantom. Strahlenther Onkol 2009; 185: 55-60 (IF: 3,005) 40. Patyánik, M., Nemeskéri, Cs., Póti, Zs., Sinkó, D., Pesznyák, Cs., Király, R., Kois, R., Mayer, Á. Concomitant radiochemotherapy of cervical cancer. Is justified to reduce the dosage of cisplatin. Strahlenther Onkol 2009; 185:582-587 (IF: 3.005)

AZ ÉRTEKEZÉSBEN IDÉZETT EGYÉB KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE (alfabetikus sorrendben) 41. Anacak, Y., Esassolak, M., Aydin, A., Aras, A., Olacak, I., Haydaroglu, A. Effect of geometrical optimization on the treatment volume and the dose homogenity of biplane interstitial brachytherapy implants. Radiother Oncol 1997; 45: 71-76 42. Arai, T., Nakano, T., Morita, S., Sakashita, K., Nakamura, Y. K., Fukuhisa, K. Highdose-rate Remote Afterloading Intracavitary Radiation Therapy for Cancer of the Uterine Cervix: A 20-year Experience. Cancer 1992; 69: 175-180 43. Atlan, D., Touboul, E., Deniaud-Alexandre, E., Lefranc, JP., Antoine, JM., Jannet, D., Lhuillier, P., Uzan, M., Huart, J., Genestie, C., Antoine, M., Jamali, M., Ganansia, V., Milliez, J., Uzan, S., Blondon, J. Operable Stages IB and II cervical carcinomas: a retrospective study comparing preoperative uterovaginal brachytherapy and postoperative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54:780-793

97 44. Baltas, D., Kolotas, C., Geramini, KG. A conformal index (coin) to evaluate implant quality and dose specification in brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 515-524 45. Bartelink, H., Horiot, JC., Poortmans, PM., Struikmans, H., Van den Bogaert, W., Fourquet, A., Jager, JJ., Hoogenraad, WJ., Oei, SB., Wárlám-Rodenhuis, CC., Pierart, M., Collette, L. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial.J Clin Oncol. 2007; 25:3259-3265 46. Basic Clinical Radiobiology (edit. GG Steel) Edward Arnold Publishers 1993. pp 59, 73. 47. Bassett, LW. Mammographic analysis of calcifications. Radiol Clin North Am. 1992; 30:93-105 48. Besana-Ciani, I., Greenall, MJ. The importance of margins status after breast conservative surgery and radiotherapy in node positive patients: a follow-up of 10-15 years. . Int Semin Surg Oncol. 2008; 5:13 49. Beskow, C., Agren-Cronqvist, AK., Granath, F. Pathologic complete remission after preoperative intracavitary radiotherapy of cervical cancer stage Ib and IIa is a strong prognostic factor for long-term survival: Analysis of the Radiumhemmet data 19891991. Int J Gynecol Cancer 2002; 12:158-170 50. Brenner, DJ., Hall, EJ. Fractionated high dose rate versus low dose rate regimes for intracavitary brachytherapy of the cervix.

General considerations based on

radiobiology. Brit J Radiology 1991; 64:133-144 51. Brierley, J.D., Cummings, B.J.; Wong, C.S., Keane, TJ., Sullivan, B., Catton, CN., Goodman, P. Adenocarcinoma of the rectum treated by radical external radiation therapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31 :255–259 52. Busch, M., Dühmke, E., Kuhn, W. Teichmann, A. Definitive radiation therapy in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Treatment results and prognostic factors. Strahlenther Onkol 1991; 167: 627-637 53. Chow, LW., Cheng, AC., Lam, LK., Ho, CM., Au,GK. Wide margin resection and brachytherapy for post-irradiation breast cancer recurrence. J Surg Oncol 1997; 65: 55-56

98 . 54. Chen, M. S., Lin, F. J., Hong, C. H., Tu, C. P., Lan, J. H., Tang, S. G., Leung, W. M., Wang, T.R. High-dose-rate Afterloading Technique in the Radiation Treatment of Uterine Cervical Cancer: 399 Cases and 9 Years Experience in Taiwan. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 20: 915-919 55. Clark, B.G., Souhami, L., Roman, T.N., Chappell, R., Evans, M.D., Fowler, J.F. The prediction of late rectal complications in patients treated with high dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38(5):989-93 56. Clark R.M, Whelan T, Levine, M., Roberts, R., Willan, A., McCulloch, P., Lipa, M., Wilkinson, RH., Mahoney, LJ. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer: an update. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1659-1664 57. Coatmeur, O., Truc, G., Barillot, I., Horiot, JC. ; Maingon P. Treatment of T1-T2 rectal tumors by contact therapy and interstitial brachytherapy, Radiother Oncol 2004; 70 (2): 177–182 58. Cox, J.D., Stetz, J., Pojak, T.F.:Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1341-1346 59. Dale, R.G. What minimum number of fraction is required with high dose-rate remote afterloading? Brit J Radiol 1987; 60: 300-302 60. Dale, R.G, Jones ,B. The clinical radiobiology of brachytherapy.Br J Radiol 1998; 71: 465-483 61. Dragun, J.B., Brady, L.W. Combined-modality therapy for epithelial uterine malignancies. Advances in Oncology 1992; 8: 9-12 62. Erickson, B., Eifel, P., Moughan, J., Rownd, J., Iarocc, T., Owen, J. Patterns of brachytherapy practice for patients with carcinoma of the cervix (1996-1999): a patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63:1083-1092 63. Einhorn, N., Tropé, C., Ridderheim, M., Boman, K., Sorbe, B., Cavallin-Ståhl, E. A systematic overview of radiation therapy effects in cervical cancer. Acta Oncol. 2003; 42:562-6

99 64. Falkenberg, E., Kim, R.Y., Meleth, S., De Los Santos, J., Spencer, S.: Low-dose-rate vs. high-dose-rate intracavitary brachytherapy for carcinoma of the cervix: The University of Alabama at Birmingham (UAB) experience. Brachytherapy. 2006; 5:4955 65. Fentiman, I.S., Poole, C., Tong, D., Winter, P.J., Gregory, W.M., Mayles, H.M., Turner, P., Chaudary, M.A., Rubens, RD. Inadequacy of iridium implant as a sole radiation treatment for operable breast cancer. Eur J Cancer 1996; 32: 608-611 66. Ferrigno, R., dos Santos, Novaes, P.E., Pellizzon, A.C., Maia, M.A., Fogarolli, R.C., Gentil, A.C., Salvajoli, J.V. High-dose-rate brachytherapy in the treatment of uterine cervix cancer. Analysis of dose effectiveness and late complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50 :1123-35 67. Fisher, B., Anderson, S., Redmond, C.K., Wolmark, N., Wickerham, D.L., Cronin, W.M. Reanalysis and results after 12 years of follow up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995; 333:1456-1461 68. Fisher, E.R., Anderson, S., Redmond, C. Fisher, B. Ipsilateral breast tumor recurrence and survival following lumpectomy and irradiation: pathological findings from NSABP Protocol B-06. Semin Surg Oncol 1992; 8:161-166 69. Fodor, J., Major, T., Polgár, C,. Tóth, J., Németh, G. The impact of radiotherapy on the incidence and time of occurrence of local recurrence in early-stage breast cancer after breast conserving therapy.Neoplasma. 2000; 47:181-6 70. Forrest, P., Stewart, H., Everington, D., et al. Randomized controlled trial of conservation therapy for breast cancer: 6-year analysis of the Scottish trial. Lancet 1996; 348:708-713 71. Fortier, G.A., Constable, W.C., Meyers, H.;. Wanebo, H.J. Preoperative radiation therapy for rectal cancer. An effective therapy in need of a clinical trial, Arch Surg 1986; 121:1380–1385 72. Fowler, J.F. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989; 62: 679-694 73. Franckena, M., Stalpers, L.J., Koper, P.C., Wiggenraad, R.G., Hoogenraad, W.J., van Dijk, J.D., Wárlám-Rodenhuis, C.C., Jobsen, J.J., van Rhoon, G.C., van der Zee, J.

100 Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70:1176-82 74. Girinsky, T., Rey, A., Roche, B., Haie, C., Gerbaulet, A, Randrianarivello, H., Chassagne, D. Overall treatment time in advanced cervical carcinoma, a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 1051-1056 75. Grigsby, P.W: Cervical cancer: combined modality therapy. Cancer J (Suppl l) 2001; 47-50 76. Grisaru, D., Covens, A., Chapman, B. Shaw, P., Colgan, T., Murphy, J., De Petrillo, D., Lickrish, G., Laframboise, S., Rosen, B. Does histology influence prognosis in patients with early-stage cervical carcinoma? Cancer 2001; 92: 2999-3004 77. Halverson, K.J., Perez, C.A,, Kuske, R.R., Garcia, D.M., Simpson, J.R., Fineberg, B. Isolated local-regional

recurrence of breast cancer following mastectomy:

radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990; 19:851-858 78. Hannoun-Levi, J.M., Azria, D., Belkacémi, Y., Marsiglia, H., Dubois, J.B. Accelerated partial breast irradiation in 2008: Interrogations and perspectives Cancer Radiother. 2008; 12 : 374-379 79. Hammer, J., Mazeron, J.J., Van Limbergen, E. Breast boost--why, how, when...? Strahlenther Onkol. 1999; 175:478-483 80. Hammer, J., Seewald, D.H., Track, C. Zoidl, J.P., Labeck, W. Breast cancer: primary treatment with external-beam radiation therapy and high-dose-rate iridium implantation. Radiology 1994; 193: 573-577 81. Hammer, J., Track, C., Seewald, DH. Breast cancer: external beam radiotherapy and interstitial iridium implantation-10 year clinical results. EJC 1998; 34, Suppl, 1:32. abstract 82. Hammer, J., Track, C., Seewald, DH.192-iridium HDRboost in breast cancer treatment - experience from 644patients (1984-1995). Radiother Oncol 2000; 55 (Suppl.1):32 83. Harms, W., Krempien, R., Grehn, C., Hensley, F., Berns, C., Wannenmacher, M., Debus, J. Reirradiation of chest wall local recurrences from breast cancer. Zentralbl Gynakol. 2004; 126:19-23

101 84. Harris, J.R., Levene, M.B., Svensson, G., Hellmann, S. Analysis of cosmetic results following primary radiotherapy for stages I and II carcinomas of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979; 5:257-261 85. Healey, E.A., Osteen, R.T., Schnitt, S.J., Gelman, R., Stomper, PC., Connolly, JL., Harris, JR. Can the clinical and mammographic findings at presentation predict the presence of an extensive intraductal component in early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989; 17:1217-1222 86. Henschke, U., Hilaris, B., Mahan, D. Afterloading in interstitial and intracavitary radiation therapy. Am.J. Roentgen 1963; 90: 386-395 87. Hoskin, P.J., de Canha, S.M., Bownes, P., Bryant L.; Glynne Jones R. High dose rate afterloading intraluminal brachytherapy for advanced inoperable rectal carcinoma, Radiother Oncol 2004; 73 : 195–198 88. Höckel, M., Baussmann, E., Mitze, M., Knapstein, P.G. Are pelvic side-wall recurrences of cervical cancer biologically different from central relapses? Cancer. 1994; 74: 648-55. 89. Höckel, M., Knapstein, P.G., Katzner, J. A novel combined operative and radiotherapeutic treatment approach for recurrent gynecologic malignant lesions infiltrating the pelvic wall. Surg Gynecol Obstet 1991; 173: 297-302 90. Höckel, M., Schlenger, K., Hamm, H., Knapstein, G., Hohenmfellner R, Rösler H: Five-year experience with Combined Operative and Radiotherapeutic Treatment of recurrent gynecologic tumors infiltrating the pelvic wall. Cancer 1996; 77:1918-33 91. Höckel, M., Vordren, B., Schlenger, K., Bausmann, E., Knapstein P.G. Tumor oxygenation: a new predictive parameter in localy advanced cancer of the uterina cervix. Gynecol Oncol 1993; 51: 141-149 92. International Commission on Radiological Units. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. 1985; Report No 38. Washington DC: ICRU Publications 93. International Commission on Radiological Units. Dose and volume specification for reporting interstitial therapy. Report 1999; No 58. Washington DC: ICRU Publications

102 94. Jacobs, H. HDR afterloading experience in breast conservation therapy. Selectron Brachytherapy J 1992; 6:14-17 95. Jakobsen, A., Mortensen, J.P., Bisgaard, C., Lindebjerg, J., Hansen, J.W., Rafaelsen, S.R., Preoperative chemoradiation of locally advanced T3 rectal cancer combined with an endorectal boost, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64 : 461–465 96. Jobsen, J.J., van der Palen, J., Ong, F. Effect of external boost volume in breastconserving therapy on local control with long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71:115-22 97. Joslin, C. A. The Cathetron as Part of the Radical Management of Cervix Cancer. In High Dose-Rate Afterloading in the Treatment of Cancer of the Uterus. Eds., Bates, T. D., Berry, R. J. Br. J. Radiol. 1980; 17: 11-16 (Suppl 17) 98. Joslin, C.A., Smith, C.W., Mallik, A. The treatment of cervix cancer using high activity 60 Co sources. Br J Radiol. 1972; 45:257-70 99. Kim, Y.S., Shin, S.S., Nam, J.H., Kim, Y.T., Kim, Y.M., Kim, J.H., Choi, E.K. Prospective randomized comparison of monthly fluorouracil and cisplatin versus weekly cisplatin concurrent with pelvic radiotherapy and high-dose rate brachytherapy for locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol. 2008; 108:195-200 100.

Knauerhase, H., Strietzel, M., Gerber, B., Reimer, T., Fietkau, R. Tumor

Location, Interval Between Surgery and Radiotherapy, and Boost Technique Influence Local Control After Breast-Conserving Surgery and Radiation: Retrospective Analysis of Monoinstitutional Long-Term Results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72 :1048-55 101.

Kolotas, C., Röddiger, S., Strassmann, G., Martin, T., Tselis, N., Aebersold,

D.M., Baltas, D., Zamboglou, N. Palliative interstitial HDR brachytherapy for recurrent rectal cancer. Implantation techniques and results Strahlenther Onkol 2003; 179:458-63 102.

Kottmeier, H.L. Statements of results obtained in 1948 to 1957 inclusived

(collated in 1960) Stockholm: Editorial Office 1960 103.

Kovacs, A., Hadjiev, J., Lakosi, F., Glavak, C., Antal, G., Bogner, P., Horvath,

A., Repa, I. Comparison of Photon with Electron Boost in Treatment of Early Stage Breast Cancer. Pathol Oncol Res. 2008; 14: 193-197

103 104.

Köteles, Gy. (szerk.) Sugáregészségtan. Medicina Könyvkiadó Rt. Budapest,

2002; pp 63 105.

Kucera, H., Pötter, R., Knocke, T.H., Baldass, M., Kucera, E.: High-dose versus

low-dose-rate brachytherapy in definitive radiotherapy of cervical cancer Wien Klin Wochenschr. 2001; 113:58-62 106.

Lin, L.L., Mutic, S., Low, D.A., LaForest, R., Vicic, M., Zoberi, I., Miller, T.R.,

Grigsby, P.W. Adaptive brachytherapy treatment planning for cervical cancer using FDG-PET Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67:91-96 107.

Lorvidhaya, V., Tonusin, A., Changwiwit, W., Chitapanarux, I. High dose-rate

Afterloading Brachytherapy in Carcinoma of the Cervix:and Experience of 1992 Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 1185-1191 108.

Maciejewski, B., Preuss-Bayer, G., Trott, KR. The influence of the number of

fraction and of overall treatment time on local controll and late complication rate in squamous cell carcinoma of the larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 321-328 109.

Marijnen, CA: External beam radiotherapy and high dose rate brachytherapy for

medically unfit and erderly patients. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007; 19:706-710 110.

Mendenhall, W.M., Rout W.R., Vauthey J.N., Haigh, L.S., Zlotecki, R.A.,

Copeland, E.M. 3rd. Conservative treatment of rectal adenocarcinoma with endocavitary irradiation or wide local excision and postoperative irradiation. J Clin Oncol 1997; 15 : 3241–3248 111.

Molls, M., Adam, F., Stadler, P., Zeilhofer, H.F., Gabalski, E., Terris, D.,

Feldman, H.: The impact of tumour oxigenization on clinical radiation oncology 5365. In: Vaupel P., Kelleher D. (Eds) Tumor Hypoxia. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1999 112.

Morris, M., Eifel, P.J., Lu, J., Grigsby, P.W., Levenback, C., Stevens, R.E.,

Rotman, M., Gershenson, D.M., Mutch, D.G. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. . N Engl J Med. 1999; 340:1137-1143 113.

Nag, S. High dose rate brachytherapy: its clinical application and treatment

guidelines. Technology in Cancer Research and Teratment 2004; 3:269-287

104 114.

Nag, S. The evolving role of brachytherapy in breast cancer. Am J Clin Oncol

1995; 18: 353-357 115.

Nag, S., Orton, C., Young, D., Erickson, B. The American Brachytherapy

Society survey of brachytherapy practice for carcinoma of the uterine cervix in the United States. Gynecol Oncol 1999; 73:111-118 116.

Neumanova, R., Petera, J., Frgala, T., Dusek, L., Jarkovsky, J., Kuricka, R.

Long-term outcome with interstitial brachytherapy boost in the treatment of women with early-stage breast cancer. Neoplasma 2007; 54:413-23 117.

Neuschatz, A.C., DiPetrillo, T., Safaii, H., Price, L.L., Schmidt-Ullrich, R.K.,

Wazer, D.E. Long-term follow-up of a prospective policy of margin-directed radiation dose escalation in breast-conserving therapy.Cancer 2003; 97:30-39 118.

Niehoff, P., Dietrich, J., Ostertag, H., Schmid, A., Kohr, P., Kimmig, B.,

Kovács, G. High-dose-rate (HDR) or pulsed-dose-rate (PDR) perioperative interstitial intensity-modulated brachytherapy (IMBT) for local recurrences of previously irradiated breast or thoracic wall following breast cancer. Strahlenther Onkol. 2006; 82:102-7 119.

Nori, D., Bains, M., Hilaris, B.S., Harrison, L., Fass, D., Peretz, D., Donath, D.,

Fuks, Z. New intraoperative brachytherapy techniques for positive or close surgical margins. J Surg Oncol 1989; 42: 54-59 120.

Notani, M., Uchida, N., Kitagak,i H. Role of 10-Gy boost radiation after breast-

conserving surgery for stage I-II breast cancer with a 5-mm negative margin. Int J Clin Oncol. 2007; 12:261-267 121.

Ogino, I., Kitamura, T., Okamoto, N., Yamasita, K., Aikawa, Y., Okajima, H.,

Matsubara, S. Late rectal complication following high dose rate intracavitary brachytherapy in cancer of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995; 31:725-734 122.

Operábilis (St.I/A2,I/B1, I/B”, II/A,II/B) méhnyak daganatok preoperatív

brachyterápiája: prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálat: potokol verzió3. (2004.10.18). ad.10/KO/2005. TUKEB engedély 123.

Orton, C.G. High-dose-rate brachytherapy may be radiobiologically superior to

low-dose-rate due to slow repair of late-responding normal tissue cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 183-189

105 124.

Orton, C.G. High Dose Rate Versus Low Dose Rate Brachytherapy for

Gynecological Cancer. Sem Radiat Oncol 1993; 3: 232-239 125.

Orton, C.G., Seyedsadr, M., Somnay, A. Comparison of high and low dose rate

remote afterloading for cervix cancer and the importance of fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 1425-1434 126.

Papillon, J. New prospects in the conservative treatment of rectal cancer. Dis

Colon Rectum 1984; 27: 695-700 127.

Paterson, R., Parker, H.M. A dosage system for interstitial radium therapy. Br J

Radiol 1938; 1: 252-340 128.

Perera, F., Engel, J., Holliday, R., Scott, L., Girotti, M., Girvan, D., Chisela, F.,

Venkatesan, V. Local resection and brachytherapy confined to the lumpectomy site for early breast cancer: a pilot study. J Surg Oncol 1997; 65:263- 268 129.

Perez, C.A., Grigsby, P.W., Castro-Vita, H., Lockett, M.A. Carcinoma of the

uterine cervix: Impact of prolongation of treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:1275-1288 130.

Petereit, D.G., Sakaria, J.N., Chapell, R., Fowler, J.F., Hartmann, T.J., Kinsella,

T.J., Stitt J.A, Thomadsen, B.R., Buchler, D.A. The adverse effect of treatment prolongation in cervix carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1301-1307 131.

Petereit, D. G., Sarkaria, J. N., Potter, D. M., Schink, J. C. Highdose-rate versus

low-dose-rate brachytherapy in the treatment of cervical cancer: analysis of tumor recurrence – The University of Wisconsin experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 1267-1274 132.

Polgár, Cs., Major, T., Somogyi, A., Fodor, J., Sulyok, Z., Tóth, J., Forrai, G.,

Németh, G. A tumorágy egyedüli brachyterápiája emlımegtartó mőtét után: új sugárterápiás lehetôség a korai emlôrák kezelésében. Orv Hetil 1999; 140:1461-1466 133.

Pötter, R., Dimopoulos, J., Georg, P., Lang, S., Waldhäusl, C., Wachter-

Gerstner, N., Weitmann, H., Reinthaller, A., Knocke, T.H., Wachter, S., Kirisits, C. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol. 2007; 83:148-55 134.

Pötter, R., Haide-Meder, C., Van Limbergen, E., Barillot, I., De Brabandere, M.,

Dimopoulos, J., Dumas, I., Erickson, B., Lang, S., Nulens, A., Petrow, P., Rownd, J.,

106 Kirisits, C. GEC ESTRO Working Group. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol. 2006; 78:67-77 135.

Resch, A., Pötter, R., Van Limbergen, E., Biber, E., Klein, T., Fellner, C.,

Handl-Zeller, L., Langbauer, G., Schürer-Waldheim, H., Staffen, A., Jakesz, R., Kubista, E., Lehr, S., Seitz, W. Long-term results (10 years) of intensive breast conserving therapy including a high-dose and large-volume interstitial brachytherapy boost (LDR/HDR) for T1/T2 breast cancer. Radiother Oncol. 2002; 63:47-58 136.

Ribeiro, G., Magee, B., Swindell, R., Harris, M., Banerjee, S.S. The Christie

Hospital breast conservation trial: An update at 8 years from inception. Clin Oncol R Coll Radiol 1993; 5:278-283 137.

Richards, G.M., Tomé, WA., Robins, H.I., Stewart, J.A., Welsh, J.S., Mahler,

P.A., Howard, S.P. Pulsed reduced dose-rate radiotherapy: a novel locoregional retreatment strategy for breast cancer recurrence in the previously irradiated chest wall, axilla, or supraclavicular region. Breast Cancer Res Treat. 2008 Apr 4. 138.

Romestaing, P., Lehingue, Y., Carrie, C., Coquard, R., Montbarbon, X., Ardiet,

J.M., Mamelle, N., Gérard, J.P. Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 1997; 15:963–968 139.

Roth, S.L., Horiot, J.C., Calais, G., Nabid, A., Bone-Lepinoy, M.C. Prognostic

factors in limited rectal cancer treated with intracavitary irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 1445-1450 140.

RTOG/EORTC. LENT SOMA scales for all anatomic sites. Breast. Int J Radiat

Oncol Biol Phys 1995; 31:1065 141.

Schoeppel, S.L., Ellis, J.H., La Vigne, M.L, Schea, R.A., Roberts, J.A. Magnetic

resonance imaging during intracavitary gynecologic brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23:169-174

107 142.

Serkies, C., Kobierska, A., Konopa, K. Sawicki, T., Jassem, J. Phase I-II study

on continuous seven-day-a-week external beam radiation in localy advenced cervical cancer: a report on acute toxicity. Radiother Oncol 2001; 61: 197-202 143.

Special issue of Int J Radiat Oncol Biol Phys Late effects of normal tissues

consensus conference (Eds. Rubin P, Constine L.S, Fajardo L.F, Philipp T.L, Wasserman T.H) 1995; 31: 1035-1357 144.

Steel, G.G.: The dose-rate effect: brachytherapy. In: Steel G.G, (editor) Basic

clinical radiobiology. (2nd ed). London: Edward Arnold. 1997: 163-172. 145.

Stewart, A.J., Viswanathan, A.N. Current controversies in high-dose-rate versus

low-dose-rate brachytherapy for cervical cancer. Cancer. 2006; 107:908-915 146.

Sun Myint, A., Grieve, R.J., McDonald, A.C., Levine, E.L., Ramani, S., Perkins,

K., Wong, H., Makin, C.A., Hershman, M.J. Combined modality treatment of early rectal cancer: the UK experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007; 19:674-681 147.

Tod, M., Meredith, W.J. Treatment of cancer of the cervix uteri, a revised

Manchester method. Br J Radiol. 1953; 26:252-257 148.

Touboul, E., Belkacemi, Y., Lefranc, J.P., Uzan, S., Ozsahin, M., Korbas, D.,

Buffat, L., Balosso, J., Pene, F., Blondon, J. Early breast cancer: influence of type of boost (electrons

vs iridium-192 implant) on local control and cosmesis after

conservative surgery and radiation therapy. Radiother Oncol 1995; 34: 105-113 149.

Trott, K.R. Der Einfluss der Dosisleistung auf die therapeutische Wirkung von

Co60-Gammabestrahlung beim Adenokarzinom der Maus. Strahlenth 1978; 154: 656658 150.

Turesson, I. Radiobiological aspects of continous low-dose-rate irradiation.

Radiother Oncol 1990; 19: 1-16 151.

van der Zee, J. Gonzales, D.G., van Rhoon, G.C. van Dijk, J.D., van Putten,

W.L., Hart, A.A. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. The Lancet 2000; 355: 1119-1125 152.

Van Dongen, J.A., Bartelink, H., Fentiman, I.S., Lerut, T., Mignolet, F., Olthuis,

G., van der Schueren, E., Sylvester, R., Winter, J., van Zijl, K. Randomized clinical

108 trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer, EORTC 10801 trial. J Nat Cancer Int Monogr 1992; 11:15–18 153.

Veronesi, U., Marubini, E., Del Vecchio, M., Manzari, A., Andreola, S., Greco,

M., Luini, A., Merson, M., Saccozzi, R., Rilke, F. Local recurrence and distant metastases after conservative breast cancer treatments: partly independent events. J Nat Cancer Inst 1995; 87:19–27 154.

Vicini, F.A., Kestin, L.L., Goldstein, N.S. Defining the clinical target volume for

patients with early-stage breast cancer treated with lumpectomy and accelerated partial breast irradiation: a pathologic analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60:722-30 155.

Vicini, F.A., Kini, V.R., Chen, P., Horwitz, E., Gustafson, G., Benitez, P.,

Edmundson, G., Goldstein, N., McCarthy, K., Martinez, A. Irradiation of the tumor bed alone after lumpectomy in selected patients with early-stage breast cancer treated with breast conserving therapy. J Surg Oncol 1999; 70:33-40 156.

Wang, C.., Huang, E.Z., Sun, L.M. Chen, H.C., Fang, F.M., Hsu, H.C.,

Changchien, C.C., Leung, S.W. Clinical comparison of two linear-quadratic modelbased isoeffect fractionation schemes of high-dose-rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 179-189 157.

Vinh-Hung, V., Verschraegen, C. Breast conserving surgery with or without

radiotherapy: pooled-analysis for risk of ipsilateral breast tumor recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 115-121 158.

Wambersie, A., Batterman, J.J. Dose specification and reporting: the ICRU

recomendations. In Joslin CAF; Flynn A, Hall EJ (eds). Principles and practice of brachytherapy 2001; Arnold. London, 81-102 159.

Wazer, D.E., Kramer, B., Schmid, C. Ruthazer, R., Ulin, K., Schmidt-Ullrich, R.

Factors determining outcome in patients treated with interstitial implantation as a radiation boost for breast conservation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 381-393 160.

Wazer, D.E., Schmidt-Ullrich, R.K., Ruthazer, R., Schmid, C.H., Graham, R.,

Safaii, H., Rothschild, J., McGrath, J., Erban, J.K. Factors determining outcome for

109 breast-conserving irradiation with margin-directed dose escalation to the tumor bed. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40:851-858 161.

White, J.R., Wilson, J.F. Brachytherapy and breast cancer. Semin Surg Oncol

1997; 13: 190-195

ÉRTEKEZÉS

TÉMÁJÁBAN

TARTOTT

FONTOSABB

NEMZETKÖZI

KONGRESSZUSI ELİADÁSOK, IMPAKTFAKTOROS ÖSSZEFOGLALÓK 1. Mayer, Á., Katona, E., Németh, Gy. Post-operatíve radiation treatment of rectum carcinomas after being operated in the conservative way. ECCO-4 Madrid, 1987. Proceeding book: 203 2. Mayer, Á. Management of advanced and recurrent endometrial cancer. The role of radiotherapy.

Recent

advances

in

gynaecological

oncology

(First

Budapest

Symposium). Budapest, 1990. Proceeding book: 47-50 3. Mayer, Á., Németh, Gy., Ritter, L. HDR-afterloading-therapie konservativ- operierter Rektumtumoren. Erste klinische Erfahrungen. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Radioonkologie. Salzburg, November 23-24. 1990 4. Mayer, Á. Hystological results of preoperative HDR-afterloading therapy in comparison to the radium therapy by cervix carcinoma. International High Dose Rate Remote Afterloading Conference. Norfolk, April 29-May 2. 1990 5. Mayer, Á., Németh, Gy. Early results of cervical cancer with praeoperativ high dose rates afterloading treatment. J. of Cancer Research and Clinical Oncology Supplement Springer International 1990; 116: 716 (IF: 1,153) 6. Mayer, Á. Primary and preoperative HDR afterloading therapy of cervix cancer (preliminary results) 6th International High Dose Rate Remote Afterloading Conference. Budapest, May 2-4. 1991 7. Mayer, Á. Recent principles for the radiotherapy of cervix carcinoma Stage III A-B. 7th International Brachytherapy Conference. Luzern, May 6-9. 1992.

110 8. Nemeskéri, Cs., Mayer, Á., Németh, Gy. Unsere mit LDR Brachytherapy erzielten Resultate nach der brusterhaltenden Operationen. 9. Jahrestagung der Österreichischen Geselschaft für Radioonkologie. Linz, Oktober 23-24.1992 9. Mayer, Á., Polgár, I. Brachytherapy of irresectable recidive-tumours of small pelvis. XVI. International Cancer Congress 1994 New Delhi (India) Abstract PSGY1-21 (pp 226) 10. Balogh, I., Duffek, I., Nagy, Z., Mayer, Á., Csengıdy, J., Bajtay, A., Bor, K., Csikely, J. What is the diagnostic value of immunoscintigraphy with IN-lll oncoscint CR-103 in primary colorectal cancer and recurrent disease? Eur J. Nucl. Med. Suppl 1994; 21: 9 (IF.: 2,69O) 11. Patyánik, M., Mayer, Á., Ungár, L. Early experiences with combined (surgery and brachytherapy) treatment of gynecological recurrences infiltrating the pelvic wall. 8th International Brachytherapy Conference. Linz, 1995 Abstract book: 25 12. Nemeskéri, Cs., Sipos, L., Mayer, Á. Treatment of single brain metastasis by high dose rate interstitial brachytherapy and whole brain radiotherapy. 2. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. Baden-Baden, 1996 Strahlenther Onkol. 172 Suppl 122. (P425) 13. Mayer, Á. Results after differently fractionated brachy- and teletherapy in advanced carcinoma of the cervix (Stage II and III). 9th International Brachytherapy Conference. Boston, 1997 Abstract book: 27 14. Mayer, Á., Naszály, A., Patyánik, M., Polgár, I. Perioperative Brachytherapie von Lokalrezidiven an der Thoraxwand und im kleinen Becken – Frühergebnisse. 3. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. Leipzig, 1997 Strahlenther Onkol. 173 Suppl 571 (V139) 15. Naszály, A., Mayer, Á, Kegye, A. Endobronchiales HDR-Afterloading bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen. 3. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. Leipzig, 1997 Strahlenther Onkol. 173 Suppl 571 (V136) 16. Mayer, Á., Polgár, I., Patyánik, M. Intraoperative (perioperative) brachytherapy of local recurrence of the chest wall at breast cancer. 17th International Cancer Congress. Rio de Janeiro, 1998 Abstract book: 294

111 17. Mayer, Á., Nemeskéri, Cs., Szabó, Z. Efficiency study of pre-/postoperative HDR AL brachytherapy in endometrium carcinoma of 149 patients of stage IB. 4. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. Nürnberg, 1998 Strahlenther Onkol. 174 Suppl 95 (V3905) 18. Lovey, K., Mayer, A., Nemeskeri, C., Nagykalnai, T. Effectivity of boost irradiation on the local control after breast conserving surgery and external radiotherapy.

Eur J

Cancer 34: PP29 Suppl 1998 19. Mayer, Á., Patyánik, M., Szabó, Z. Comparative study of the praeoperative vs. prae/postoperative (sandwich) megavoltage therapy in rectum carcinoma. 6. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. München, 2000 Strahlenther Onkol. 176 Suppl 16l (P15.6/06) (IF: 2,846) 20. Mayer, Á. Lokale Dosiseskalation durch interstitielle After-Loading-Therapie bei Mammakarzinom. Radioonkologie im Wandel (Herausforderungen und Perspektiven) Symposium, Leipzig, 14 Dezember 2001 21. Mayer, Á., Naszály, A. Primäre Strahlentherapie des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms – Vergleiche von kontinuierlichen und squentiellen Behandlungsschemata. 9. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. Essen, 28.Juni-01.Juli 2003 22. Mayer, Á., Naszály, A. Akzelerierte Teilbrustbestrahlung nach brusterhaltener Therapie. Aktuelle Konzepte und Entwicklungstendenzen in der Strahlentherapie. Leipzig, 19 Marz 2004 23. Naszály, A., Patonay, P., Mayer, Á. Experiences with intraluminal HDR-afterloading and radiochemotherapy of irresectable oesophageal cancer. 10. Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik. Erfurt, 2004 Strahlenther Onkol 180 Suppl 50 (P059) (IF: 2,634)

112

Az értekezés témakörében a közlemények impakt faktora: 32,548

Összes közlemények impakt faktora: 35,807

Összes független idézetek száma: 196

Összes idézetek száma: 249

Semmelweis Egyetem Központi Könyvtára (Dr.Vasas Lívia 2009. augusztus 27.)