MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍ TERAPIE PŘI IMUNOLOGICKY PODMÍNĚNÝCH PORUCHÁCH PLODNOSTI

MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍ TERAPIE PŘI IMUNOLOGICKY PODMÍNĚNÝCH PORUCHÁCH PLODNOSTI

Karin Malíčková, Terezie Fučíková

VFN a 1. LF UK Praha

15. SEVEROČESKÝ IMUNOLOGICKÝ SEMINÁŘ, ÚSTÍ NAD LABEM 21.-22.9.2007

Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

Účinek imunointervenční terapie na zvýšení „pregnancy rate“ a „live birth rate“ u žen s imunologicky podmíněnou infertilitou, u kterých byly vyloučeny známé neimunologické faktory infertility a které nebyly léčeny jinou než imunointervenční terapií. 23 klinických studií Cochrane and Childbirth Group Trial Register 2005 Cochrane Central Register of Controlled Trials 2004 MEDLINE 1966-2004 EMBASE 1980 – 2004

1. intravenózní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. další imunomodulátory 7. plazmaferéza

8. perspektivy?


8. perspektivy?

IVIG 1 gram IVIG - cca 4x1018 molekul IgG

mechanismy působení závislé na Fc fragmentu •blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách •inhibice produkce prozánětlivých cytokinů •snížení funkční aktivity NK buněk •ovlivnění Fc receptorů na B-lymfocytech

závislé na F(ab)2 fragmentech •neutralizace různých (super, auto) antigenů •antiidiotypová aktivita •inhibice diferenciace B-lymfocytů

IVIG první dokumentované použití IVIG při léčbě poruchy plodnosti s imunologickou příčinou 1988 pacientka se SLE, 9 spontánních potratů •IVIG 400 mg/kg/den po dobu 5 dnů v měsíci, do 17. tt. •stejná dávka 2 dny za sebou ve 22. a 27. tt. předčasný porod ve 36.tt., zdravé dítě

Carreras LO, Lancet 1988

IVIG

Indikace: pre- i postimplantační poruchy plodnosti s imunologickou příčinou

Stricker RB, Clin Appl Immunol Rew, 2005

IVIG

Příklad dávkovacích schémat 2 g/kg 1x měsíčně do 32. tt. (Spinnato RA, Am J Obstetr Gynecol, 1995) 1 g/kg 1x měsíčně od 5. do 33. tt. (Valensie R, Prenatal Diag, 1995) 300 mg/kg 1x/3 týdny do 18. tt. (Marzusch R, Acta Obstet Gynecol Scand, 1999)

300 - 400 mg/kg 1x měsíčně min. do 32. tt. (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Fertil Steril 2006)

v případech opakovaného selhání IVF 300-400 mg/kg 3-10 dnů před ET

IVIG

Způsob podání i.v. během prvních 30 minut počáteční rychlostí podání 0,5 ml/kg/hod je-li dobře snášen, lze pro zbytek infuze rychlost podání postupně zvýšit na maximum přibližně 8,0 ml/kg/hod Je-li infuze dobře snášena, je možno zvýšit rychlost podání následných infuzí na maximum 15 ml/kg/hod

IVIG

Nežádoucí účinky • v případě příliš rychlého podávání infuze; • u pacientek s hypo- nebo agamaglobulinémií, s deficiencí IgA; • u pacientek, kterým je lidský normální imunoglobulin podáván poprvé, nebo ve výjimečných případech přechodu na jiný přípravek lidského normálního imunoglobulinu

IVIG

Nežádoucí účinky Ojediněle: zimnice, bolest hlavy, horečka, zvracení, nauzea, bolesti kloubů, nízký krevní tlak a bolesti zad Vzácně: náhlý pokles krevního tlaku a v jednotlivých případech anafylaktický šok, a to i v případech, kdy se při předchozím podání u pacienta nevyskytly žádné známky přecitlivělosti. Velmi vzácně: reverzibilní aseptická meningitida, reverzibilní hemolytická anémie/hemolýza, přechodné kožní reakce Bylo pozorováno zvýšení hladiny kreatininu nebo akutní renální selhání. Trombotické příhody byly hypovolemických pacientů.

zaznamenány

u

pacientů

s

nadváhou

a

u

IVIG - „take-home messages“

1

2

3


8. perspektivy?

KORTIKOSTEROIDY

KORTIKOSTEROIDY Účinky glukokortikoidů na imunitní systém: •snížení množství cirkulujících lymfocytů a eosinofilů (indukcí apoptotické smrti) •zmenšení lymfoidní tkáně •inhibice fosfolipázy A v plazmatických membránách •inhibice komplexu antigen-protilátka •inhibice tvorby komplementu •snížení produkce cytokinů (IL-1, TNF- a, IL-2) •ovlivnění leukocytů před působením cytokinů a jiných mediátorů •inhibice infiltrace zánětlivé tkáně neutrofily •snížení kapilární i cévní permeability •bránění hypoxii a tvorbě superoxidů •snížení exprese adhezivních molekul •Inhibice exprese HLA-II •blok tvorby metabolitů kyseliny arachidonové

KORTIKOSTEROIDY

•zahajovací dávka (≅ 0,3 mg/kg/den) •poté se dávky postupně snižují až na nejnižší dávku (≅5 mg/den)

diurnální aplikace, tj. podat celou denní dávku v ranních, nejpozději poledních hodinách nebo alternativní aplikace – jeden den dvojnásobná denní dávka, následující den se léčivo nepodává nebo intermitentní typ aplikace – léčivo se podává 3 – 4 týdny, poté následuje 2-3 týdenní pauza

„Imunodeviační terapie“ = ovlivnění funkce Th1 a Th2 lymfocytů Ghoreschi K, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004

KORTIKOSTEROIDY Systém

Nežádoucí účinky

Imunitní

Snížení rezistence vůči bakteriálním, virovým, mykotickým a parazitárním infekcím

Pojivový

Potlačení fibroplastických procesů: Zpomalené hojení ran, atrofie podkoží a kůže

Endokrinní pankreas

Manifestace, event. dekompenzace diabetu mellitu

CNS

Nespavost, motorický neklid, vertigo, cefalea

Oční

Indukce glaukomu, zadní kapsulární katarakta

Gastrointestinální

Exacerbace vředové choroby (především žaludeční), žaludeční hemoragie, střevní perforace, indukce

trakt

akutní pankreatitidy, zastření manifestace náhlých příhod břišních

Pohybový

Steroidní myopatie, osteoporóza, aseptická kostní nekróza

Kardiovaskulární

Hypertenze, steroidní kardiomyopatie, zvýšená koagulabilita s tendencí k TEN, hypokalemií způsobené poruchy srdečního rytmu

Metbolismus

Retence sodíku a vody s otoky, hypokalemická alkalóza, hyperlipidemie, indukce dysproporční obezity

Endokrinní

Amenorea, útlum osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinová kůra

Kožní

Kožní atrofie, nitrokožní krvácení, hirzutismus, akné, pletora

i při dlouhodobém podávání nízkých dávek Scheinost M., Pavelka K.: Vliv terapie glukokortikoidy na kostní metabolismus. Čes. Revmatol, 2006

KORTIKOSTEROIDY

Monitorování bezpečnosti léčby pravidelné kontroly TK prevence gastropatie antiporotická léčba u pacientek s trombofilními stavy pravidelná kontrola D-dimerů

KORTIKOSTEROIDY

Potlačení endogenní sekrece kortikoidů Za dávky, které netlumí osu hypotalamus – hypofýza – nadledvinová kůra jsou považovány dávky do 7,5 mg prednisonu či ekvivalentu denně. Vznik dlouhodobého útlumu je však velmi individuální a individuální je i délka jeho trvání. Posouzení endogenní sekrece stanovením sérového event. plazmatického kortizolu z odběru před prvou ranní dávkou glukokortikoidů: hodnoty pod 180 nmol/l jsou známkou útlumu nadledvinové kůry

KORTIKOSTEROIDY - „take-home messages“

1

2

3

Marek J. Doporučené postupy. MZ ČR & ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3.


8. perspektivy?

GESTAGENY

Imunomodulační účinek • • • • • •

inhibují aktivaci lymfocytů regulují funkce uterinních NK buněk omezují proliferaci makrofágů potlačují tvorbu volných kyslíkových radikálů inhibují tvorbu (auto)protilátek snižují tvorbu prozánětlivých Th1 cytokinů

„imunosteroidy, přirozená imunosupresiva“

Arck P., Am J Reprod Immunol, 2007

GESTAGENY

2 x 100 mg progesteronu (Utrogestan) vaginálně NEJENOM

jako suplementace luteální fáze během spontánních nebo indukovaných cyklů či při prokázané luteální insuficienci ALE ROVNĚŽ

jako imunomodulátor při prokázané Th1 odpovědi na antigeny trofoblastu, s klinickými projevy opakovaných potratů, do 12.tt. Pouze v 1. trimestru!

Dosiou C, Endocrin Rew, 2005


8. perspektivy?

INHIBITORY PDE

Fosfodiesteráza - enzym regulující intracelulární koncentraci cAMP a cGMP

5 izoenzymů PDE I-V

zablokováním funkce fosfodiesteráz se zvýší koncentrace štěpené látky v buňce a prodlouží aktivita cAMP a cGMP

INHIBITORY PDE

• zvýšení průtoku krve cévním řečištěm uteru zásahem do reologických vlastností krve a mírnou vazodilatací • inhibice PDE3 a PDE4 v autoreaktivních lymfocytech indukuje apoptózu těchto buněk • snížení tvorby TNFalfa a IL-2 •inhibice aktivace neutrofilů Prakticky se léčebně používá pentoxyfilin (nespecifický inhibitor PDE), existují však i studie s vaginálním a perorálním podáním sildenafilu a perorálním podáním rolipramu.

INHIBITORY PDE

pentoxifylin (Agapurin) 1.týden léčby - iniciální dávka 3x 400 mg nebo 2x 600 mg, v případě nežádoucích účinků (bolesti hlavy, pokles krevního tlaku) lze iniciální dávku snížit na 2x 400 mg. Při dlouhodobé léčbě a dobré snášenlivosti 1-2x 400 mg.


8. perspektivy?

ASA

ASA

• protizánětlivý účinek • inhibice produkce antigen - protilátkových komplexů • stabilizace kapilární permeability

ASA

50-100 mg/den opakované spontánní potraty + opakované IVF/ET neúspěchy V klinické studii Coulamové a kol. stoupl při kontinuální léčbě ASA u výše uvedených skupin nemocných podíl klinicky prokázaných těhotenství („pregnancy rate“) z cca 15% až trojnásobně (na hodnotu 50%) a podíl spontánních abortů v uvedených rizikových skupinách poklesl ze 60% na 15%. V monoterapii je však efekt ASA nižší než při kombinované léčbě s heparinem a/nebo kortikosteroidy.

Coulam CB,J Assist Reprod Genet. 2006


8. perspektivy?

DALŠÍ IMUNOMODULÁTORY

Pacientka M.D. * 1973 • primární idiopatická sterilita • nechráněný styk se současným partnerem od roku 2003 • od roku 2005 v péči CAR • všechna provedená vyšetření obou partnerů byla v normě • v osobní anamnéze ženy je těžká hnisavá furunkulóza s postižením kůže obličeje, dif. dg. acne conglobata neúspěch

Léčba v CAR: 2x IUI AIH 1x IVF ET

únor 2007

únor – duben 2007 IMUNOR 8 dávek v týdenních intervalech

duben 2007

srpen 2007

DALŠÍ IMUNOMODULÁTORY

fyziologická koncepce fyziologická gravidita, nyní 22.tt

IMUNOR?


8. perspektivy?

PLAZMAFERÉZA

Princip separace plazmy a její substituce cizí plazmou

Indikace porucha plodnosti při systémovém autoimunitním onemocnění (SLE, APS) těžké rezistentní případy, refrakterní na terapii, zvláště spojené s vysokou hypergamaglobulinémií a vysokými cirkulujícími imunokomplexy

PLAZMAFERÉZA

Náklady plazmaferéza 5 dnů IVIG 150 g

USA

ČR

3000 – 6000 USD přímé náklady cca 100.000 Kč + práce 3750 USD

150.000 Kč

1. intravenózní imunoglobuliny 2. kortikosteroidy 3. gestageny 4. inhibitory fosfodiesterázy 5. kyselina acetylsalicylová 6. plazmaferéza

7. Perspektivy?

PERSPEKTIVY?

Imunoabsorpce

PERSPEKTIVY?

blokáda embryotoxických cytokinů a prostaglandinů monoklonálními protilátkami a selektivními inhibitory? aplikace embryo podporujících cytokinů (CSF-1, GM-CSF, IL-3)?

DĚKUJI ZA POZORNOST.

MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍ TERAPIE PŘI IMUNOLOGICKY PODMÍNĚNÝCH PORUCHÁCH PLODNOSTI

Recommend Documents