MODIFIKUJE PSYCHIATRICKÁ MEDIKACE RIZIKO VZNIKU NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ?

MODIFIKUJE PSYCHIATRICKÁ MEDIKACE RIZIKO VZNIKU NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ? DOES THE PSYCHIATRIC MEDICATION MODIFY THE CANCER RISK? Jan Novotný, Luboš Petruželka Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

SOUHRN Léky používané v psychiatrii způsobují řadu vedlejších neurologických, hormonálních i somatických nežádoucích účinků. S ohledem na dlouhodobé přežívání pacientů s psychiatrickými nemocemi a nutnost opakované a/nebo chronické medikace vyvstává potřeba kriticky zhodnotit kancerogenní potenciál jednotlivých tříd psychiatrických léků. Za nezbytné je potřeba považovat nejen zhodnocení přímého účinku léků na riziko vzniku nádorových onemocnění, ale též možné nepřímé kancerogenní efekty léků cestou modifikace jiných tělesných, např. hormonálních regulací. Do dnešní doby nebylo přesvědčivě prokázáno, že by některá psychiatrická léčiva zvyšovala riziko vzniku nádorových onemocnění, ovšem je třeba upozornit na skutečnost, že tato otázka nebyla studována v dostatečném rozsahu. Klíčová slova: antidepresiva, antipsychotika, nádorová onemocnění, karcinom prsu

SUMMARY Psychiatric medication is accompanied by many neurological, hormonal and somatic side effects. The long term survival of psychiatric patients and the chronic or repeated drug administration emphasize the need for the evaluation of the carcinogenic potential of each class of psychiatric drugs. Not only direct cancer risk of medication must be examined, but also indirect effects mediated by the modification of somatic regulations, such as hormonal dysbalancies, need to be studied. Until now, there is not sufficiently proved, that psychiatric medication incresases the risk of cancer. Key words: antidepressants, antipsychotics, cancer, breast cancer

Novotný J, Petruželka L. Modifikuje psychiatrická medikace riziko vzniku nádorových onemocnění? Psychiatrie 2004;8(Suppl.2):16–19.

Úvod

Nádorová onemocnění patří mezi klasická multifaktoriální civilizační onemocnění způsobená kombinací faktorů hereditárních, faktorů životního stylu, životního prostředí a některých dalších, dosud nepoznaných vlivů. U přibližně 5 % pacientů jsme schopni identifikovat vrozenou genovou poruchu, která je v příčinné souvislosti se vznikem nádoru u přenašeče mutace. Z nejčastějších syndromů jmenujme Li-Fraumeni syndrom (mutace genu p53), syndrom Lynchův (mutace reparačních genů MMR), syndrom familiární adenomatózní polypózy (mutace APC genu) či mutace onkosupresorových genů BRCA1 a BRCA2 predisponující především k nádorovým onemoněním prsu a vaječníku (Kleibl a Novotný, 2003). Z rizikových faktorů životního stylu je na prvním místě nutné jmenovat kouření a nesprávné dietní návyky, pod které zahrnujeme zvýšenou spotřebu alkoholu, sníženou konzumaci ovoce a zeleniny a nesprávnou přípravu pokrmů. Paradoxně sem lze zařadit i nekontrolované užívání mikronutrientů, zejména stopových prvků a antioxidačních vitaminů, které u některých osob paradoxně zvyšují, nikoliv snižují riziko vzniku malignit (Winterhalder et al., 2004). Životní prostředí se na celkové incidenci nádorů podílí zanedbatelným 1 %. Vzhledem k dlouhodobé expozici velkých populačních skupin obyvatelstva určitým xenobiotikům je nutné pozorně studovat možné kancerogenní účinky těchto látek. Do středu zájmu epidemiologů se tak dostávají antihypertenziva, inhibitory cyklooxygenázy, hormonální substituční léčba a samozřejmě také léky užívané v psychiatrických ordinacích.

Antidepresiva jako rizikový faktor vzniku nádorových onemocnění Preklinické studium vlivu xenobiotik na iniciaci a promoci nádorových onemocnění se provádí metodami in vitro (s využitím např. tkáňových kultur) nebo in vivo (s pomocí zvířecích modelů). Pokusy založené na několika metodických přístupech (tab. 1) přinesly poznání o rozdílném vlivu antidepresiv na rozvoj nádorových onemocnění. Zatímco inhibitory monoaminooxydázy s hydrazinovou skupinou by mohly být potenciálně karcinogenní (Tutton a Barkla, 1975), u klomipraminu, imipraminu a citalopramu byla po jejich podání pozorována potenciace protinádorového účinku chemoterapeutik a zpomalení nádorového růstu (Sternbach, 2003). Konfliktní data byla získána při podání fluoxetinu (zvýšení incidence experimentálního fibrosarkomu, melanomu, feochromocytomu a karcinomu prsu a plic u potkanů versus redukce incidence hypofyzárních adenomů) (Brandes et al., 1992, Bendele et al., 1992).

Antidepresiva a nádory vaječníků Vztah mezi spotřebou antidepresiv a nádorů vaječníků byl hledán ve čtyřech studiích. V nejmenší z nich bylo zjištěno zvýšené riziko onemocnět karcinomem vaječníků (poměr šancí (OR) 2,1, 95 % KI, 0,9–4,8 pro podání antidepresiv 1–6 měsíců před diagnózou malignity a OR 3,5, 95 % KI 1,3–9,2 pro užívání antidepresiv před dosažením 50 let věku) (Harlow a Cramer, 1995). V následné studii stejných autorů (Harlow a Cramer, 1998) nebylo prokázáno zvýšení rizika onemocnět invazivním karcinomem ovarií při podání SSRI, naopak použití antidepresiv ze skupiny dopaminových/noradrenalinových inhibitorů zpětného vychytávání vedlo k elevaci rizika OR na 2,9× (95% KI, 1,3–6,4). Další studie byly svým rozsahem malé, statisticky neprůkazné a tedy netřeba se jimi zabývat.

Antidepresiva a nádory prsu Karcinom prsu je nejčastější malignitou žen ve vyspělých zemích světa. Počátkem 90. let byly publikovány preklinické studie, které poukazovaly na možnost promoce růstu karcinomu prsu při použití jak tricyklických, tak SSRI antidepresiv. Za příčinu těchto pozorování byla považována vazba obou

skupin antidepresiv na intracelulární histaminové receptory, které jsou za fyziologických podmínek vazebným místem pro antiestrogeny (Brandes et al., 1992). V průběhu 90. let bylo realizováno několik epidemiologických studií, které se pokusily objasnit vztah mezi antidepresivy a rizikem vzniku karcinomu prsu. Kvalita všech je bohužel omezena v důsledku nedostatečné stratifikace případů a kontrol z hlediska dalších možných rizikových faktorů pro vznik karcinomu prsu (rodinná zátěž, kouření, spotřeba alkoholu, prekancerózy apod.) (Lawlor et al., 2003). Žádná ze dvou prospektivních studií nehodnotila incidenci karcinomu prsu jako svůj primární cíl. V jedné z těchto studií bylo zjištěno zvýšení relativního rizika (RR) vzniku karcinomu prsu u kohorty 15 000 žen na 1,75 (95% KI; 1,06–2,88), naopak u druhé studie statisticky signifikantního rozdílu mezi skupinami nebylo dosaženo. Tři retrospektivní studie přinášejí důkazy o žádné (HR – poměr hazardů 1,04; 95% KI; 0,87–1,25), příznivé (OR 0,5; 95% KI; 0,3–0,8) a negativní (RR 2,02; 95% KI; 1,34–3,04) interakci mezi antidepresivy a karcinomem prsu. Za podstatné zjištění poslední studie je třeba považovat skutečnost, že zvýšení rizika bylo omezeno pouze na časové období 11–15 let od ukončení užívání antidepresiv do diagnózy karcinomu prsu a na šest genotoxických tricyklických antidepresiv. U dalších 4 negenotoxických antidepresiv (amitriptilin, maprotilin, nortriptilin, protryptilin) nebyl tento negativní jev pozorován (Sharpe et al., 2002, komentář: Kurdyak et al., 2002).

Antidepresiva a jiná nádorová onemocnění V jediné studii nebylo nalezeno signifikantní zvýšení rizika vzniku karcinomu jícnu u pacientů či zdravých kontrolních osob, kterým byla podávána antidepresiva (Vaughan et al., 1998). V jiné populační studii (Dalton et al., 2000), které se účastnilo 39 807 osob, nebylo zjištěno zvýšení rizika vzniku maligních onemocnění u pacientů užívajících SSRI, ovšem medián doby sledování nebyl dostatečný k tomu, aby se eventuální kancerogenita SSRI mohla projevit. Ve stejném souboru byl nalezen zvýšený výskyt nehodgkinských lymfomů u nemocných dlouhodobě léčených tricyklickými antidepresivy.

Antipsychotika jako rizikový faktor vzniku nádorových onemocnění Antipsychotika mohou potenciálně působit jako rizikový faktor vzniku nádorových onemocnění buď

přímo jako kancerogeny, nebo nepřímo ovlivněním jiných regulačních pochodů v organizmu, např. lipidového metabolizmu nebo hormonálních působků. Na rozdíl od celé řady preklinických studií zaměřených na studium kancerogenního efektu antidepresiv je literatura týkající se možného přímého pronádorového účinku antipsychotik v databázích MEDLINE, EMBASE, COCHRANE a PROQUEST nedohledatelná. Při hodnocení antipsychotik jako rizikového faktoru pro vznik zhoubných nádorů je tedy nezbytné vycházet přímo z retrospektivních epidemilogických studií případů a kontrol.

Antipsychotika a karcinom děložního těla V jediné dosud publikované studii (Yamazawa et al., 2003) popsali autoři na souboru 41 nemocných s karcinomem endometria a 123 kontrolních osob RR 5,4 pro vznik tohoto nádoru u pacientek užívajících antipsychotika. Vzhledem ke skutečnosti, že tento závěr byl učiněn na souboru pouhých 8 osob užívajících antipsychotika, je třeba považovat studii za statisticky podceněnou a její závěry nemohou být základem pro tvrzení uváděná autory.

Antipsychotika a karcinom prsu Studium vlivu podávání antipsychotik na incidenci karcinomu prsu proběhlo dosud v jedenácti retrospektivních studiích. Prakticky všem publikovaným studiím chybí odpovídající statistická výpovědní hodnota (malé soubory nemocných), důkladná stratifikace populací z hlediska rizika vzniku karcinomu prsu a mnohdy jsou hodnocena léčiva, jejichž podání již není z dnešního pohledu aktuální (Wang et al., 2002). Od uvedených studií se především svým rozsahem odlišuje Wangova studie. Případy tvořilo 52 819 žen užívajících antipsychotika, kontrolní skupina byla složena z 55 289 žen, které antipsychotika nikdy neužívaly. Studie přináší dva důležité závěry: – Podání antagonistů dopaminu způsobilo elevaci rizika vznika karcinomu prsu o 16 % (HR 1,16; 95% KI; 1,07–1,29). Tento nárůst rizika byl při podskupinové analýze omezen pouze na nemocné ve dvou kvartilech s nejvyšší spotřebou studovaných léků. – Podskupinová analýza prokázala elevaci rizika vzniku karcinomu prsu pouze pro nemocné léčené fenothiaziny, nikoliv butyrofenony. Skupina atypických neuroleptik nebyla v uvedené studii vůbec hodnocena. Uvedená epidemiologická studie odpovídá na otázku modifikace rizika vzniku karcinomu prsu, neodpovídá však na otázku, jaká je příčina uvedených jevů. Proto je třeba dále posuzovat možné mechanizmy uvedeného pozorování, a těmi jsou především obezita a hyperprolaktinemie.

Antipsychotika a kolorektální karcinom Ve výše citované Wangově studii byla sledována také incidence kolorektálního karcinomu, statisticky významná změna rizika vzniku této malignity však pozorována nebyla (HR 1,0; 95 % KI; 0,86–1,17).

Nepřímý účinek antipsychotik na rozvoj nádorových onemocnění Hyperprolaktinemie jako rizikový faktor vzniku karcinomu prsu

Hyperprolaktinemie patří mezi obvyklé nežádoucí účinky léčby antipsychotiky. U atypických antipsychotik je tento nežádoucí účinek popisován (tab. 2) u risperidonu a amisulpridu, méně často u klozapinu, olanzapinu a quetiapinu. Naproti tomu hyperlipidemie nebo obezita jsou frekventnější u klozapinu a olanzapinu. Oba tyto faktory mohou přispívat k modifikaci rizika vzniku karcinomu prsu nebo jiných nádorových onemocnění. Hyperprolaktinemie byla popsána jako rizikový faktor vzniku experimentálního karcinomu prsu na zvířecích modelech (Welsch a Nagasawa, 1977).

Výsledky epidemiologických studií u lidí jsou však značně protichůdné. Publikování deseti retrospektivních studií s 6–66 případy karcinomu prsu a 16–59 kontrolami je neopodstatněné jakkoliv komentovat pro jejich nízkou statistickou validitu (Clevenger et al., 2003). Podobně 6 o málo rozsáhlejších prospektivních studií neprokázalo žádný vztah mezi hyperprolaktinemií a následným vznikem karcinomu prsu, neboť žádný takový vztah ani prokázat nemohlo. Do dnešní doby byla provedena pouze jediná rozsáhlá studie. Celkem 32 826 zdravotním sestrám bylo odebráno a zamrazeno sérum v letech 1989–1990. V průběhu následujících let byl u 306 z nich diagnostikován karcinom prsu. K těmto ženám bylo identifikováno 448 kontrolních zdravých žen, a následně byla stanovena koncentrace prolaktinu v archivovaných vzorcích séra. Mezi koncentrací prolaktinu a následným vývojem nádorového onemocnění prsu byla prokázána pozitivní korelace (RR 2,03; 95% KI; 1,24–3,31 pro horní v. dolní kvartil) (Hankinson et al., 1999). Jinak vyjádřeno, tento vztah byl prokázán pouze pro čtvrtinu žen s nejvyššími sérovými koncentracemi, pro ženy ostatní nedosáhl hladiny statistické významnosti. A bohužel – opět nerovnováha v podstatných modifikujících rizikových faktorech – rodinné anamnéze a výskytu benigních onemocnění prsu – vyvolává potřebu znovu se věnovat této problematice v kvalitnější studii.

Obezita jako rizikový faktor vzniku karcinomu prsu Obezita je spojena se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu, především u postmenopauzálních žen neužívajících hormonální substituční léčbu. V rozsáhlé WHI studii byla definována váha obezity jakožto rizikového faktoru pro vznik karcinomu prsu 2,85 (95% KI; 1,81–4,49) pro ženy vážící více než 82,2 kg ve srovnání se ženami vážícími méně než 58,7 kg. Z pohledu onkologa je tedy nutné věnovat obezitě, která může být indukována např. antipsychotiky, minimálně stejnou, spíše však větší pozornost, neboť relativní riziko tohoto rizikového faktoru je vyšší než relativní riziko hyperprolaktinemie. Z výzkumného hlediska je vhodné ozřejmit podíl obézních žen a podíl žen s hyperprolaktinemií v kohortě žen léčených antipsychotiky.

Závěr

V současné době nejsou k dispozici důkazy dostatečné síly, které by jednoznačně prokázaly spojitost mezi psychiatrickou medikací a zvýšeným rizikem vzniku maligních onemocnění. Tento vztah by však měl být předmětem dalšího výzkumu v dobře navržených prospektivních studiích, neboť nepřítomnost důkazu neznamená důkaz nepřítomnosti (studovaného jevu). S ohledem na multifaktoriální etiologii nádorových onemocnění je však nepravděpodobné, že takový důkaz bude podán, neboť navrhnout studii, ve které jediným rozdílným znakem mezi populací případů a kontrol bude spotřeba či nepřítomnost psychiatrické medikace, je prakticky nemožné. Z tohoto důvodu by měla být preskripční praxe psychiatrických léčiv založena na správné indikaci ve vztahu k psychiatrické diagnóze a neměla by být ovlivněna obavami z možných pozdních kancerogeních účinků.

MUDr. Jan Novotný, Ph.D. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK U nemocnice 2 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected]

LITERATURA Bendele RA, Adams ER, Hoffman WP, Gries CL, Morton DM. Carcinogenicity studies of fluoxetine hydrochloride in rats and mice. Cancer Res 1992;52:6931–6935.+ Brandes LJ, Arron RJ, Bogdonavic RP, Tong J, Zaborniak CL, Hogg GR, Warrington RC, Fang W, LaBella FS. Stimulation of malignant growth in rodents by antidepressant drugs at clincally relevant doses. Cancer Res 1992;52:3796–3800. Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA. The role of prolactin in mammary carcinoma. Endocrine Reviews 2003;24:1–27. Dalton SO, Johansen C, Mellemkjaer L, Norgard B, Sorensen HT, Olsen JH. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003;163:59–64. Hankinson SE, Willet WC, Michaud DS, Manson JE, Colditz GA, Longcope CH, Rosner B, Speizer FE. Plasma prolactin levels and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer inst 1999;91:629–634. Harlow BL, Cramer DW, Baron JA, Titus-Ernstoff L, Greenberg ER. Psychotropic medication use and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:697–702. Harlow BL, Cramer DW. Self-reported use of antidepressants or benzodiazepine tranquilizers and risk of epithelial ovarian cancer: evidence from two combined case-control studies. Cancer Causes Control 1995;6:130–134. Kleibl Z, Novotný J. Hereditární nádorové syndromy. Praha: Triton, 2003. Kurdyak PA, Gnam WH, Streiner DL Antidepressants and the risk of breast cancer. Can J Psychiatry 2002;47:966–967. Lawlor DA, Juni P, Ebrahim S, Egger M. Systematic review of the epidemiological and trial evidence of an association between antidepressant medication and cancer. J Clin Epidemiol 2003;56:155–163. Morimoto LM, White E, Chen Z, Chlebowski RT, Hays J, Kuller L, Lopez AM, Manson J, Margolis KL, Muti PC, Stefanick ML, McTiernan A. Obesity, body size, and risk of postmenopausal breast cancer: the

Women’s Health Initiative (United States). Cancer Causes Control 2002;13:741–751. Sharpe CR, Collet JP, Belzile E, Hanley JA, Boivin JF. The effects of tricyclic antidepressants on breast cancer risk. Br J Cancer 2002;8:92–97. Sternbach H. Are antidepressants carcinogenic? A review of preclinical and clinical studies. J Clin Psychiatry 2003;64:1153–1162. Tutton PJ, Barkla DH. A comparison of cell proliferation in normal and neoplastic intestinal epithelia following either biogenic amine depletion or monoamine oxidase inhibition. Virchows Arch B Cell Pathol 1976;21:161–168. Vaughan TL, Farrow DC, Hansten PD, Chow WH, Gammon MD, Risch HA, Stanford JL, Schoenberg JB, Mayne ST, Rotterdam H, Dubrow R, Ahsan H, West AB, Blot WJ, Fraumeni JF Jr. Risk of esophageal and gastric adenocarcinomas in relation to use of calcium channel blockers, asthma drugs, and other medications that promote gastroesophageal reflux. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:749–756. Wang PS, Walker AM, Tsuang MT, Orav J, Glynn RJ, Levin R, Avorn J. Dopamine antagonists and development of breast cancer. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1147–1154. Welsch CW, Nagasawa H. Prolactin and murine mammary tumorigenesis: a review. Cancer Res 1997; 37: 951–963. Winterhalder RC, hirsch FR, Kotantoulas GK, Franklin WA, Bunn PA. Chemoprevention of lung cancer – from biology to clinical reality. Ann Oncol 2004;15:185–196. Yamazawa K, Matsui h, Seki K, Sekiya S. A cas-control study of endometrial cancer after antipsychotics exposure in premenopausal women. Oncology 2003;64:116–123.