Minőségi hibák, reklamációk, gyógyszerhamisítások, termékvisszahívások
Répási János Ph. D. 2016. 03. 19 – 04.16.
SOTE MB II-III. évf
1
2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 17. § (1) A gyógyszer, illetve a gyógyszer gyártási tételére vonatkozó - feltételezett - minőségi hibát, valamint a feltételezhetően hamisított gyógyszerre vonatkozó információt a forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszerek nagykereskedelmében és a lakossági gyógyszerellátásban részt vevő gyógyszerész, vagy a gyógyszertáron kívüli gyógyszerforgalmazást folytató üzlet, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos a tudomásra jutást követően haladéktalanul köteles a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek bejelenteni. (2) A feltételezett minőségi hiba bejelentője a bejelentéssel egyidejűleg köteles a minőség-ellenőrző vizsgálathoz szükséges - a külön jogszabályban (?) meghatározott mennyiségű - gyógyszert is megküldeni. 2
44/2005 (X.19.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek gyártásáról, személyi és tárgyi feltételeiről Hivatkozás: EU Directive 2003/94 Article 13(1) 3.§ e. a gyártó … a gyógyszer gyártásával összefüggő minőségi kifogásokról negyedévente minőségi jelentést küld az OGYÉI-nak. 1. mellékletben: Panaszok, forgalomból való kivonás… (1) Gyógyszerek esetében a gyártó a panaszok rögzítésére és kivizsgálására szolgáló rendszert és a gyógyszereknek a forgalomból történő azonnali kivonása végrehajtására szolgáló hatékony rendszert alakít ki. A gyártó minden hibára vonatkozó panaszt rögzít és kivizsgál. A gyártó minden olyan hibáról tájékoztatja az OGYIÉ-t, amely forgalomból való kivonást eredményezhet, vagy amely a forgalmazás rendkívüli korlátozását vonhatja maga után, és amennyiben lehetséges, megjelöli a rendeltetési országokat is, ahova a termék kiszállításra került. A forgalomból való kivonást a Gytv.-ben, ebben a rendeletben és a külön jogszabályban (?) –az eredeti Dir. a 2001/83 Dir. 123. cikkelyére hivatkozik - meghatározott előírásokkal összhangban kell végezni. 3
EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines Az 1. fejezet 1.2 pontjában: X. A már piacra került termékekkel kapcsolatos panaszokat vizsgálják ki, a minőségi hibák okát tárják fel, intézkedjenek a hibás tételek sorsáról, és akadályozzák meg a hiba megismétlődősét.
8. fejezet Panaszok és forgalomból való kivonás 8.7 Különleges figyelmet kell fordítani annak megállapítására, hogy a panasz oka gyógyszerhamisítás volt-e.
16. melléklet (M.Sz. és termékfelszabadítás) 4.8 Bármilyen módon történjen is a gyártási tételek bizonylatolása és felszabadítása, megfelelő intézkedésekkel kell biztosítani a termék azonosíthatóságát és azt, hogy a minőségi hiba folytán veszélyessé vált terméket haladéktalanul vissza lehessen vonni.
Gyógyszerhatóanyag gyártás – hasonló rendelkezések 4
Minőségi észrevételek/Termékvisszahívások - USA Total US Market Recalls Q1 2008 (All Companies as published by the FDA )
Total :192 Mix-ups, 16; 8% Miscellaneous 56,; 29%
Mislabeling, 16 8% Contamination 16,; 8%
OOS, 24; 13%
Stability, 64 34%
5
Mit vesz észre a felhasználó? Csomagolási probléma Hiányzik a betegtájékoztató Hiányzik a lejárati idő
Alkalmazási probléma Nem tudom letekerni a csavaros kupakot a szemcseppes üvegről Nem ürül le teljesen az infúziós zsák Megtapad a torkomban a tabletta és nem tudom lenyelni Nincs Braille írással készült betegtájékoztató mellékelve
Mechanikai szennyeződés Drótszál (szitaszövet darab) van a tablettába préselve Lebegő fekete részecskék vannak az injekcióban
Hiányzó egységek Öt doboz hiányzik a gyűjtőből Két bliszter hiányzik a faltkartonból Egy szem hiányzik a bliszterből 6
Mit vesz észre a felhasználó Sérült egységek Szivárog az infúziós zsák Egérrágta a tabletták széle
Elszíneződés Sárgább az injekció a szokásosnál Fekete pöttyök vannak a tabletta felületén
Kiválások Kristálykiválás van az infúziós üveg alján
Hatástalanság érzet Nem újult meg a hajam ettől a… Továbbra is tetvesek a gyerekeim, pedig… Nem szűnt meg a migrénes fájdalmam, holott…
Vélt vagy valós mellékhatás Szédültem tőle Pirogén hatás, hidegrázás, anafilaxiás sokk volt megfigyelhető
7
Mit nem vesz észre a felhasználó? Az előírtnál alacsonyabb, vagy magasabb hatóanyag-tartalom Keresztszennyeződés Mikrobiológiai szennyeződés Hacsak nem penészes a termék
Nagy mennyiségű vagy ismeretlen (esetleg toxikus) bomlástermék Hogyan tárolta?
Gyógyszercsere Más termék, más hatáserősség Hacsak nem nyilvánvaló vizuálisan is –más méret, más szín, más felirat
Hamisítás 8
Hamisított Viagra
9
Hamisítás ez is.... FDA Public notifications Rejtett szintetikus hatóanyagok a „természetgyógyászati” készítményekben: „Extreme Body Slim” Contains Hidden Drug Ingredient „Fat Zero” Contains Hidden Drug Ingredient „Fruit & Plant Slimming” Contains Hidden Drug Ingredient „Royal Dragon Herbal Tonic Balls” Contains Hidden Drug Ingredient „Nights to Remember” Contains Hidden Drug 10 Ingredient
Mi a hamis gyógyszer? Bármilyen gyógyszer, amelyen az alábbiak valamelyike hamisan van feltüntetve (Dir 2001/83/EC 1.cikk 33. pont): a) azonossága, beleértve a csomagolását és a címkézését, a megnevezését, valamint az egyes összetevők – a segédanyagokat is beleértve – és azok hatáserőssége szempontjából feltüntetett összetételét; b) eredete, beleértve a gyártóját, a gyártó országát, a származási országát vagy a forgalombahozatali engedély jogosultját; c) előtörténete, beleértve az alkalmazott forgalmazási lánc azonosítását lehetővé tevő nyilvántartásokat és dokumentumokat. Vegyük észre: a „substandard” gyógyszerekre nincs közvetlen utalás!
11
Hamisítások - Veszélyek A gyógyszer nem tartalmaz hatóanyagot, mert azt kispórolták belőle.
A készítmény hatástalan, a kezelni akart tünetek súlyosbodnak.
A készítmény az előírtnál kevesebb hatóanyagot tartalmaz.
A készítmény hatástalan lehet, vagy nem éri el a kívánt hatást. Antibiotikumok esetén ellenálló baktériumtörzsek kifejlődéséhez vezethet.
Az előírtnál több hatóanyagot tartalmaz a gyógyszer.
Olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek maradandó károsodással járnak, vagy akár halálosak is lehetnek.
Szennyezett, nem megfelelő minőségű A készítmény hatástalan lehet, vagy hatóanyagot használnak a gyártás nem éri el a kívánt hatást. során. Ugyanakkor a szennyeződések súlyos, mellékhatásokat is okozhatnak. 12
Hamisítások - Veszélyek Szabálytalan gyártási eljárás – a helyes komponensek is hatástalanok lehetnek, ha rossz, hibás technológiával készül a gyógyszer.
A hiba jellegétől függően a készítmény hatástalan lehet, illetve olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek maradandó károsodással járnak, vagy akár halálosak is lehetnek.
Mérgező anyagokat tartalmaz a szer – a rosszul megválasztott ható- és segédanyagok, a szakszerűtlen gyártási eljárások, a lejárt szavatosság vagy a hibás tárolás miatt.
Súlyos, esetenként halálos mérgezéseket okozhat.
13
Ráharapott a média is… Gyógyszer a betonkeverőből… Szerencsés a beteg ha csak kréta vagy téglaport kap gyógyszer gyanánt… A hamis gyógyszer kábítószert vagy rákkeltő anyagokat is tartalmazhat… Özönlenek a pocsék gyógyszerek… Évente több ezer áldozat… Tehetetlen kormányzat, érdektelen politikusok… Moziban kampányol a Pfizer az internetes gyógyszerterjesztés ellen… 14
Ráharapott a média is...
15
A médiában….
May 7, 2007 80 children die in Haiti due to contaminated glycerin in acetaminophen syrup
16 16
Hamisítások The Economic Impact of Counterfeiting and Piracy, OECD Report, 2007 WHO – a piaci forgalom kb. 10 %-a hamisítvány Ennek értéke kb. 80 Md USD Az Unióban vámvizsgálatok során feltartóztatott hamis gyógyszerek mennyisége 2005 és 2007 között 628 százalékkal nőtt Leggyakrabban hamisított gyógyszerek: életmódgyógyszerek, fogyást segítők, testépítő hormonok, étrend kiegészítők Ma már azonban durvább dolgok is vannak…. 2008-ban az EU vámellenőrei 34 millió hamis tablettát foglaltak le (antibiotikumok, koleszterincsökkentők, malária, AIDS és rák elleni szerek is) 17
Hamisított gyógyszerek okozta tragédiák Nigéria – nyolcvan csecsemő halála dietilén-glikol tartalmú terméktől Kínában két halott, számos megbetegedés hamis diabétesz gyógyszer szedése miatt (gliblenklamid túladagolás) Haitin 89, Indiában 30 gyermek halt meg dietilén-glikol tartalmú paracetamol sziruptól Kambodzsában 30 haláleset hamisított antimaláriás készítmény miatt 81 halott az USA-ban (a világon összesen kb. 200) szennyezett heparin készítménytől Számos haláleset az USA-ban szennyezett gentamicin tartalmú készítmény miatt Szörnyű adatok Angola, Libanon, Mexikó, Fülöp-szigetek, Dominika, Kenya, Peru, Oroszország, Nigéria, India, Kína, Venezuela stb. gyógyszerpiacáról De ez csak a jéghegy csúcsa… 18
A Szabályos Gyógyszergyártás (GMP) vagy valami más…
19
Hamisítások - reagálások FDA: Counterfeit Drug Task Force Anti-Counterfeiting Trade Agreement (ACTA) Medicrime ( a gyógyszerhamisítást bűncselekménnyé kell nyilvánítani, az érintett jogi személyt is büntetni kell, a szankció hatásos, arányos legyen, biztosítani kell a pénzügyi nyomozást is) Magyarország is aláírta az Isztambulban tartott értekezleten (2009. nov. 25.) European Commission: Public consultation in preparation of a legal proposal to combat counterfeit medicines for human use (Draft Directive) WHO: IMPACT – International Medicinal Products AntiCounterfeiting Taskforce Hamisítás Elleni Nemzeti Testület (HENT) – Magyarország (hamisgyogyszer.hu) Független szerveződések - European Alliance for access to Safe Medicines 20
Miértek – A WHO által felsorolt okok A határtalan emberi kapzsiság, a tudatlanság és a mérhetetlen szegénység. Elégtelen a nemzetközi jogi szabályozás keretrendszere, nem elég súlyosak a büntetési tételek. Gyenge az adminisztratív háttér, hiányzik a kellő kapacitás a nagyszámú ellenőrzéshez és az ügyek végig viteléhez. A gyógyszerek gyártásának, kereskedelmének ellenőrzése nem megfelelő. Az ellenőrző és bűnüldöző hatóságok munkája között gyenge az összehangoltság, akadozik az információcsere. Alacsony fokú az együttműködés a magán- és a közszféra szereplői között. Akadályozott a hozzáférés az egészségügyi szolgáltatásokhoz és a megbízható gyógyszerekhez. Nem megfelelő társadalombiztosítási modellek. Az egészségügyi helyett a gazdaságossági szempontokra fókuszáló nemzeti gyógyszerpolitikák. Elaprózott értékesítési csatornák. Jogilag „senki földjén” található kereskedési helyek. Szabályozatlan internetes kereskedelem. Szabályozatlanul kiszervezett gyártási műveletek.
21
Lehetőségek – hamisítás elleni technológiák Azonosítás, nyomjelzés, nyomon követés (tracking and tracing) – ePedigree USA: Drug supply chain and security act FDA: SNI – standardized numerical identifier NDC (55555 333 22) + SNI (8 digit sorszám) minden egyes csomagolási egységen NDC ( gyártó kód + termék kód + csomagolás kód)
RFID (radiofrequency identification) Kétdimenziós vonalkód rendszer – data matrix, serialization
22
Lehetőségek – hamisítás elleni technológiák A leghatékonyabb – ha maga a tabletta kap jelölést On-tablet laser inscription technique (Pharmamark) NanoTechnológia: NanoGuardian, Encrypted MicroTag – egyedi, a filmbevonaton lévő, szabadszemmel nem látható - a felhasználó által egy kézi berendezéssel könnyen leolvasható információk Egyedi tabletta tervezés (szín, alak, benyomott logo) Vizuális azonosítók – Gyöngyházfényű, színjátszó bevonat Képek, vonalkódok a csomagolóanyagokon Rejtett jelölések a csomagolóanyagon (esetleg szándékos hibák) Speciális íz és illatanyagok alkalmazása 23
Lehetőségek - Törvényi szigorítások Az ellátási lánc kontrollja (Kína – 25 online nagykereskedő feketelistán) Parallel import korlátozása (átcsomagolási tilalom)? Magas árszintű országokban több 100 MEuro megtakarítás! A nagykereskedők ellenőrzési kötelezettsége A hatóanyag-beszállítók teljes körű ellenőrzése (Dir. 2011/62/EC) Az Európán csak átmenő forgalom ellenőrzése Egységes európai adatbázisok (nagykereskedők nyilvántartása, inspektálási adatai stb.), Rapid Alert System Nemzeti adatbázisok és követő rendszer – pl. Belgiumban az Aegate rendszer – csomagolási egység azonosítók ellenőrzése a gyógyszertári forgalmazás előtt Drasztikus büntetések Fokozottabb vámellenőrzések 24
Az ellátási lánc
25
Ha hamisítás, akkor kezdjük az API-val Mi is az az API? Először talán lássuk a definíciót: AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2011/62/EU IRÁNYELVE (2011. június 8.) Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvnek a hamisított gyógyszerek jogszerű ellátási láncba való bekerülésének megakadályozása tekintetében történő módosításáról Hatóanyag: Gyógyszer gyártására szánt bármely anyag vagy anyagok keveréke, amely a gyártás során azon készítmény aktív összetevőjévé válik, amelyet farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatás kiváltására szánnak valamely élettani funkció fenntartása, helyreállítása, javítása vagy módosítása, vagy orvosi diagnózis felállítása érdekében. 26
Miért tart olyan nagy érdeklődésre számot az API-val kapcsolatos minden esemény? Egyrészt az előzőek miatt Másrészt a generikus cégek sajátos helyzete, a nagyfokú költségérzékenysége miatt - egy terméknek, egy adott piacon akár 10 versenytársa is akadhat
27
A generikus cégek helyzete
28
Melyik költségelemhez lehet legkönnyebben hozzányúlni? A beépülő anyagok költségeihez, különösen az API árához, mint általában a meghatározó költségösszetevőhöz A kereskedők reakciója: menjünk keletre! Kérdés, hogy mit találunk ott? Vannak dolgok, amelyekből nem lehet várat építeni és vannak API-k, amelyekből nem lehet jó gyógyszert csinálni Hatósági reakció: meg kell győződni az API jóságáról – a beszállítók jóváhagyása 29
API-t érintő szabályozások EU GMP 5.fejezet 5.26: „A kiindulási anyagokat csak a vásárlandó anyag minőségi előírásait megadva, ismert és jóváhagyott szállítóktól szerezzék be, és amennyiben lehet, közvetlenül a gyártóktól vásároljanak.” FDA-USA cGMP §211.184: „The name and location of the prime manufacturer, if different from the supplier, shall be listed if known.” ISO 9001:2000 7.4.1: „The organization shall evaluate and select suppliers…Criteria for selection, evaluation and reevaluation shall be established.” EMEA guidelines és 2004/27/EC direktíva „A gyártási engedély tulajdonosai nyilatkozatot kell kiállítsanak a gyártáshoz felhasznált hatóanyagok gyártóinak GMP megfelelőségéről” – jól megfigyelhető a nyilatkozat szövegének evolúciós fejlődése! 30
Egyik eszköz: a kérdőív (részlet) -
-
A gyártáshoz használt készülékek célszerűek-e a tervezett felhasználásra? Igen/Nem Rendelkeznek-e programmal a kritikus gyártási folyamat(ok) mérőműszereinek kalibrálására? Igen/Nem Megőrzik-e a kritikus gyártási folyamat(ok) mérőműszerei kalibrálási dokumentumait? Igen/Nem A berendezéseket kizárólag annak a terméknek a gyártására használják-e, amelyet nekünk is szállítanak Igen/Nem Amennyiben az előző kérdésre "Nem" a válasz, rendelkeznek-e Önök olyan ellenőrzési módszerrel, amely biztosítja, hogy a berendezés tisztítása után nem következik be keresztszennyeződés? Igen/Nem Vannak-e írásbeli útmutatások a berendezés tisztítására vonatkozóan? Igen/Nem 31
Mire jó a kérdőív? Jó-e valamire?
Auditok (a késztermék gyártó kötelezettsége) Marad az audit, mint valamennyire használható eszköz A fontosságát a jogszabály alkotó is felismerte Az MAH/a késztermék gyártó a felelős az auditok lefolytatásáért és az API gyártó megfelelőségét deklarálja a QP! Néha a hatóság is elmegy inspektálni Nézzük, ki mit tapasztal! 32
De előtte még tisztázzuk: Hol kezdjük az auditot (GMP körülmények)? Az emberi találékonyság határtalan: a kész API bázist valaki, valahogy megcsinálja, és én, mint API gyártó, GMP-nek megfelelően dolgozva: sót képezek és ez lesz az API! Hatósági reagálás: definiáljuk az API kiindulási anyagát, a kulcs intermediert: szignifikáns strukturális részlet!? Nincs éles határvonal… Növekvő GMP követelmények API kiindulási anyagának gyártása
API kiindulási anyagának bevezetése a gyártási folyamatba
Intermedierek gyártása
Izolálás, tisztítás
Fizikai folyamatok, csomagolás 33
Visszatérve az eredményekre, tapasztalatokra Vannak jó, kevésbé jó és gyenge cégek (további jelzők is találhatók a magyar nyelvben) EDQM risk based inspection: 2008 34% of sites - serious GMP deficiencies 2009 34% of sites - serious GMP deficiencies Egy kínai eset: Hol volt, hol nem volt… Egy indiai eset: Hamarabb utolérik a hazug embert, mint a sánta kutyát…. 34
Konfliktusok Mi van akkor, ha mi jónak találjuk az adott céget, a hatóság pedig nem? Súlyos következmények: készlet megsemmisítés, termékvisszahívás A nagy kérdés: korrekt ez a rendszer vagy nem korrekt? Nem, mert… ,de …. És úgy láttuk, hogy valamennyire működik 35
És akkor jött az újabb kavarás… A kimondott ok: növekvőben a gyógyszerhamisítások – erről már beszéltünk De említsünk meg a téma politikai aspektusát is: Ma az EU-ban felhasznált API-k 80%-át nem az EU-ban gyártják Számos EU-s API gyártó tönkrement, bezárt A meglévők is küszködnek és egyenlőtlen versenyhelyzetről beszélnek Sohasem jó, ha a szakmai érvek és a politikai érdekek keverednek!
36
Mi következett a kavarásból? Megszületett az a bizonyos EU direktíva Ismételjük meg a címét: AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2011/62/EU IRÁNYELVE (2011. június 8.) Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvnek a hamisított gyógyszerek jogszerű ellátási láncba való bekerülésének megakadályozása tekintetében történő módosításáról Érvénybe lépett: 2013. július 2. 37
Jogilag egyértelművé válik a QP deklaráció követelménye a törzskönyvi beadványokhoz 8. (ha) cikk bekerül: Írásos nyilatkozat arról, hogy a gyógyszer gyártója a 46. cikk f) pontjával összhangban elvégzett ellenőrzések során meggyőződött arról, hogy a hatóanyag gyártója eleget tett a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó elveknek és iránymutatásoknak. Az írásos nyilatkozatnak tartalmaznia kell az ellenőrzés napjára való utalást, valamint egy olyan nyilatkozatot, miszerint az ellenőrzés eredménye megerősíti, hogy a gyártás megfelel a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó elveknek és iránymutatásoknak. 38
Bővül az a bizonyos 46. f pont A végtermék gyártója: „betartja a gyógyszerekre vonatkozó helyes gyártási gyakorlat elveit és iránymutatásait, és csak olyan hatóanyagot használ fel, amelyet a hatóanyagok helyes gyártási gyakorlata alapján gyártottak és a hatóanyagok helyes forgalmazási gyakorlatának megfelelően forgalmaztak. E célból a gyártási engedély jogosultjának a hatóanyagok gyártójának és forgalmazóinak gyártási és forgalmazási létesítményeiben végzett vizsgálatok során ellenőriznie kell, hogy a hatóanyagok gyártója és forgalmazói eleget tesznek-e a helyes gyártási gyakorlatnak és a helyes forgalmazási gyakorlatnak. Ezen ellenőrzést a gyártási engedély jogosultja saját maga, vagy az ezen irányelvben előírt felelősségének sérelme nélkül az ő nevében valamely személy szerződés alapján végzi”. 39
Mikor hozható be a hatóanyag az EU-ba? 46.b. cikk „a) a hatóanyagok gyártása a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó előírásoknak megfelelően történt, amely előírások legalább az Unió által a 47. cikk harmadik bekezdése szerint meghatározottakkal egyenértékűek; és b) a hatóanyagokat az exportáló harmadik ország hatáskörrel rendelkező hatóságától származó írásos nyilatkozat kíséri, amely a következőket igazolja: i. az exportált hatóanyagot gyártó üzemre a helyes gyártási gyakorlatot illetően olyan szabványok alkalmazandóak, amelyek legalább egyenértékűek az Unió által a 47. cikk harmadik bekezdése szerint meghatározott előírásokkal; és ii. a szóban forgó gyártó üzem rendszeres, szigorú és átlátható ellenőrzés alatt áll, és hatékonyan érvényesíti a helyes gyártási gyakorlatot, többek között ismétlődő és bejelentés nélküli vizsgálatok révén, és ezáltal biztosítja a közegészségügy Unióban nyújtott védelmével legalább egyenértékű védelmét; és iii. amennyiben a szabványok megsértését tapasztalják, az ezzel kapcsolatos információkat az exportáló harmadik 40 ország haladéktalanul átadja az Uniónak.”
Nem kell a b. pont szerint eljárni, ha egy ország értékelés alapján felkerül a „white list”-re 111.b cikk „az értékelés magában foglalja a harmadik ország szabályozási rendszerének helyszíni vizsgálatát és szükség esetén az adott harmadik ország egy vagy több hatóanyagok gyártására szolgáló telephelyének szemle útján történő ellenőrzésének megfigyelését. Az értékelés során külön figyelmet kell fordítani a következőkre: a) az adott ország helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó szabályai; b) a helyes gyártási gyakorlatnak való megfelelés ellenőrzésének rendszeressége; c) a helyes gyártási gyakorlat érvényesítésének hatékonysága; d) a vonatkozó előírásokat be nem tartó hatóanyaggyártókról szóló, a harmadik ország által történő információszolgáltatás rendszeressége és gyorsasága.” 41
Reakciók a 3. országok részéről Némi aktivitás tapasztalható India lassan lépked (hallani bizonyos dolgokat) Kína – éles bírálat Weng Xinyu a kínai FDA képviseletében: 1573 jóváhagyott kínai API gyártó Miért vesznek az európaiak nem jóváhagyott gyártóktól API-t? Nem az API exportáló, hanem az importáló ország hatóságának feladata a GMP megfelelés biztosítása! The EudraGMP database states:“The European legislation does not require mandatory routine GMP inspections for active substance.” Kínától miért várnak többet? Agreement on Technical Barriers to Trade, WTO: nem írhatunk elő szigorúbb követelményeket más országoknak, mint magunknak! 42
Reakciók a 3. országok részéről Svájc, Ausztrália, Japán, USA, Izrael, Brazília: az ekvivalencia jóváhagyva (2015. júliusi állapot) Dél-Korea, Szingapúr: beadta kérelmét az ekvivalencia megállapítására Mexikó, Dél-Afrika, India, Kína, Tajvan, Kanada: a „written confirmation”-t választja? Sok országról még semmit nem lehet tudni – de a helyzet napról-napra változik
43
Már van kiskapu is?
Kivételesen és a gyógyszerek hozzáférhetősége biztosításának szükségessége esetén bármely tagállam felfüggesztheti az e cikk (2) bekezdésének b) pontjában meghatározott követelményt a helyes gyártási gyakorlatról kiállított tanúsítvány érvényességi idejét meg nem haladó időszakra, ha valamely kivitel céljából hatóanyagot előállító üzemben tagállami ellenőrzést hajtottak végre, és megállapították, hogy megfelel a helyes gyártási gyakorlatnak 44
További feladat 52.a. „(1) A hatóanyagok Unióban letelepedett importőrei, gyártói és forgalmazói bejelentik tevékenységüket azon tagállam hatáskörrel rendelkező hatóságának, amelyben letelepedtek. – (2) A nyilvántartásba vételi lapnak legalább a következő információkat kell tartalmaznia: – i. név vagy cégnév és állandó cím; – ii. az importálni, gyártani vagy forgalmazni kívánt hatóanyagok; – iii. a tevékenységükhöz felhasználandó helyiségekre és műszaki berendezésre vonatkozó részletesebb információk
A hatáskörrel rendelkező hatóság kockázatelemzés alapján úgy határozhat, hogy ellenőrzést folytat le. „ 45
Mi várható a hamisítás elleni küzdelem vonatkozásában? Javít a helyzeten a 2011/62-es direktíva? Nem remélem, hogy sokat változik a helyzet Gondoljunk csak vissza a gyógyszerhamisítások okaira Melyik tényezőre tudunk ezekkel az intézkedésekkel hatni? A kapzsiságra? A butaságra? A szegénységre?
A fő hangsúlyt az emberi hozzáállás befolyásolására, az oktatásokra –a hamis gyógyszerek veszélyeinek ismertetésére, valamint a rászorulók erősen támogatott árú gyógyszerekkel történő ellátására kellene helyezni 46
Mit vesz észre a gyártó? A gyártás, vizsgálat, felszabadítás során észlelt, kivizsgált deviációból, minőségi hibából (pl. OOS) nem lesz reklamáció Utólag is felfedezhetünk olyan gyártási problémát, vizsgálati hibát, beépülő anyag nem-megfelelőséget, amely a már forgalomban lévő tételek minőségére is hatással lehet Stabilitási nem-megfelelőségek 47
Mit nem vesz észre a gyártó? Ami a minőségbiztosítási rendszerében ilyen vagy olyan okokból rejtve marad és ez lehet: Sporodikus vagy sorozatos Szándékos vagy véletlen Személyi hiba vagy rendszer hiba A fejlesztési fázisban el nem végzett, vagy rosszul elvégzett tesztekhez köthető problémák, melyek olyan paraméterekre hatnak, amiket a rutinellenőrzés során általában nem vizsgálunk (egy lehetséges tényező pl.: a felhasználási gyakorlat ismeretének hiánya a fejlesztés során) 48
Vállalati szabályozás A dokumentációs rendbe illeszkedő egy vagy kétszintű Politika (általános kérdések) Eljárás (részletes szabályok)
Egy vagy két dokumentum a Minőségi kifogások Termékvisszahívások kezelésére
Szorosan összefüggő folyamatok 49
A reklamáció kezelése Háttér információ (termék, gyártási szám, gyártási folyamat, terápiás terület stb.) A reklamáció története ( ki, mikor, mit észrevételezett) A reklamáció oka Idegen anyag (golyóstoll, óra, pénzérme stb.) - annak leírása Szennyeződés (tisztítószer, gépolaj stb.) – a szennyeződés szintje, MSDS adatok OOS eredmény (stabilitási adatokból) – milyen paraméter, milyen mértékű az eltérés Csomagolási, címkézési hiba – mi a hiba jellemzője
A gyártási dokumentáció részletes elemzése (beépülő anyagok, technológiai folyamat, IPC adatok, operátorok kikérdezése stb.) Ellenminták, referencia minták ellenőrzése Hasonló minőségi problémák áttekintése További tételek, amelyek érintettek lehetnek 50
A reklamáció kezelése Javító és megelőző intézkedések (CAPA) – a probléma gyökerének megkeresése és kiküszöbölése – erre még visszatérünk A jelenlegi készletnagyság Az elosztási adatok Kockázatbecslés – a nem formális is jó Ajánlás a termékvisszahívással kapcsolatban (igen /akkor a besorolás/, nem, résztétel, több tétel is) Összefoglalás Utóélet: a javító intézkedések követése, a reklamációk statisztikai kezelése, kategóriákba sorolása, trendek figyelése stb. 51
Egy kis kitérő – De mit tesz a panaszos? Nagyon gyakran semmit Nem ad részletes információt, nem küld vissza hibát reprezentáló mintát Nem ad segítséget a kórház, a klinika az eset körülményeinek kivizsgálásához A gyártó érzése: gyakorlatilag semmilyen felelősség nem jelenik meg a felhasználó oldaláról, pedig… Mit tehet ezzel kapcsolatban a hatóság? 52
CAPA: Be kell avatkoznunk a minőségszabályozás hierarchikus rendszerébe Minőség-szabályozás Megfelelőség-szabályozás
minőség megfelelőség
Folyamat-szabályozás beavatkozó Gyártás
Mérés
Megfelelőségmegállapítás Termék
Fogyasztás 53
Valamit másképpen kell csinálnunk, mint eddig Egy gyakorlati példa - Live line clearance •Ha az ellenőr nem talál tablettát akkor az operátor, az ellenőr vagy mindkettő jól vagy rosszul végezte munkáját •Tabletta imitációk elrejtése a kockázatos helyekre
54
Line clearance
55
Új megközelítéseket kell alkalmaznunk Demonstrálnunk kell az egész rendszer mélyebb ismeretét beleértve az anyagokat, a folyamatokat és ezek kölcsönhatásait ICH Q8, Q9, Q10, Q11 stb. Design space, Lean, 6σ stb...
56
A cél voltaképp mi is… Olyan termékek gyártása és felszabadítása, amelyek minden egyes esetben megfelelnek a szándékolt célnak és így megelégedéssel töltik el a felhasználókat, hozzásegítik őket az egészség megóvásához, visszaállításához, vagy egy jobb életminőséghez
57
